WO2006064906A1 - 非晶質性組成物 - Google Patents

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WO2006064906A1
WO2006064906A1 PCT/JP2005/023140 JP2005023140W WO2006064906A1 WO 2006064906 A1 WO2006064906 A1 WO 2006064906A1 JP 2005023140 W JP2005023140 W JP 2005023140W WO 2006064906 A1 WO2006064906 A1 WO 2006064906A1
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pain
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amorphous
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compound
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PCT/JP2005/023140
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Hideo Masuda
Hikaru Sugihara
Akio Nishiura
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an amorphous composition.
  • the present invention relates to amorphous (2R) -N- (1-benzylpiperidine mono-4-yl) 3 cyclohexylmethylthio-2- [(4R) 3-t-butoxycarbonyl
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising thiazolidine 4-ylcarbolamino] propanamide or a salt thereof and an amorphous polymer.
  • Compound (I) or a salt thereof is effective as a preventive and Z or therapeutic agent for diseases based on retinal ischemia (such as glaucoma, diabetic retinopathy, macular degeneration, or retinal vascular occlusion) ( (See Patent Document 2).
  • retinal ischemia such as glaucoma, diabetic retinopathy, macular degeneration, or retinal vascular occlusion
  • BA bioavailability
  • compound (I) is metabolized by the metabolic enzyme CYP 3A4
  • oral administration has a first-pass effect in the small intestine and liver, which is thought to be the cause of low BA.
  • the amount of metabolic enzyme varies greatly among individuals, when administered orally, the variation in plasma concentration varies greatly, making it difficult to use as an oral preparation.
  • the crystalline compound can withstand long-term storage that is resistant to changes over time, the solubility in a solvent such as water in the crystalline state is higher than that in the amorphous state. Generally not high.
  • the amorphous form generally has a high solubility unlike the crystal form and is easily taken into the living body. Therefore, in order to increase the absorption of the drug, the amorphous form is maintained for a long period of time.
  • a stable formulation that can be desirable is desirable.
  • Patent Document 1 International Publication No. 00Z00470 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No.02Z51431
  • Patent Document 3 Specification of Patent 2984661
  • Patent Document 4 International Publication No.04Z113332 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a novel pharmaceutical composition in which the above-mentioned problems of compound (I) or a salt thereof are improved.
  • an object of the present invention is to provide compound (I) or a salt thereof as an amorphous composition with improved chemical and physical stability, and as a result, compound (I) The BA can be improved.
  • composition according to the above item [1] which is an amorphous polymerized hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate or hydroxypropylcellulose;
  • composition according to the above item [1] which is an amorphous polymerized hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate,
  • composition according to [3] which is a preparation for nasal administration
  • composition according to [7] wherein the powder has an average particle size of 100 ⁇ to 150 / ⁇ m
  • composition according to [8] above which is an oral mucoadhesive tablet or oral mucosa-adherent film preparation
  • composition according to [3] above which is a spray-dried granulated product or a stirred granulated product
  • composition according to [3] above which is a therapeutic and / or preventive agent for pain
  • Compound (I) or a salt thereof can be produced according to a known method, for example, the method described in WO 00Z00470.
  • stability refers to the degree to which a state is physically and theoretically maintained.
  • the stability depends on the influence of the external environment such as temperature and humidity, the temperature dependence of the chemical reaction of the drug product itself, that is, the magnitude of the activation energy of the reaction, and the temperature dependence of the material's container permeability. to differ greatly.
  • physical stability refers to the degree to which the compound (I), which is an active ingredient of a pharmaceutical, is not crystallized and maintains an amorphous state.
  • chemical stability means that a compound serving as an active ingredient of a pharmaceutical is oxidized and transferred.
  • the degree to which the compound remains without being subjected to changes in the chemical structure such as dehydration that is, the degree to which the compound remains after being stored under a certain period of time (residual rate)
  • a compound in a stable state for example, a crystalline form
  • a solubility in water and other solvents in the crystalline state is generally not high compared to the amorphous state.
  • the amorphous form generally dissolves and is immediately taken into the living body unlike the crystal form! Therefore, in order to maintain high drug absorption, this amorphous form is maintained. To be able to A preparation that can be prepared is desirable.
  • the nasal preparation can avoid the first-pass effect, it contributes to the improvement of BA as compared with oral administration, and at the same time, it can suppress variation in absorption among individuals due to a difference in genes such as metabolic enzymes.
  • the pain to be treated by Compound (I) or a salt thereof for example, neuropathic pain, cancer pain, intractable pain, postoperative pain, acute pain , Chronic pain, neuralgia, infectious pain, etc.
  • it does not require water when taking, it is easy to handle, so it is also suitable for use.
  • oral mucosa absorbents for example, oral mucosa-adhering tablets, oral mucosa-adhering film agents, etc.
  • the oral mucosa-absorbing preparation is a dosage form in which the preparation is applied to the oral mucosa such as gums, heels, and soft palate for the purpose of local or systemic action, and high BA is achieved by avoiding the first-pass effect. I can expect. In addition, no water is required for taking, and patient compliance can be kept high. There is also an advantage that no special device is required. Therefore, the oral mucosa absorbent of compound (I) or a salt thereof can be a useful preparation.
  • the “amorphized polymer” includes all compounds (I) or salts capable of being converted into an amorphous form.
  • amorphized polymer for example, HPMCAS and HPC (hydroxypropylcellulose) are preferred, and HPMCAS is particularly preferred. Yes.
  • HPMCAS refers to (1) two types of ether substituents (methyl and / or 2-hydroxypropyl) and (2) two types of ester substituents ( Acetyl and Z or succinyl), and chemically represented as O- (2-hydroxypropyl) -O-methyl-cellulose acetate succinate.
  • HPMCAS A commercially available product can be used as HPMCAS.
  • HPMCAS include Shin-Etsu AQOAT—LF, Shin-Etsu AQOAT—MF, Shin-Etsu AQOAT—HF, Shin-Etsu AQOAT—LG, Shin-Etsu AQOAT—MG, Shin-Etsu AQOAT—HG Manufactured).
  • HPMCAS is available from many manufacturers, but it can also be produced, for example, by treating O (hydroxypropyl) O methylcellulose with acetic anhydride and succinic anhydride (Carbohydrate 222, (1991 ), 25 5-259 and U.S. Pat. No. 4385078).
  • HPC hydroxypropyl cellulose, which is made from cellulose (pulp) that exists widely in nature, treated with sodium hydroxide, and then ether such as propylene oxide. It is a nonionic cellulose ether obtained by reacting with an agent.
  • HPC include HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-M, and HPC-H. These can be obtained as commercial products.
  • Compound (I) is hardly soluble in water, but its water solubility increases under acidic conditions.
  • a composition ie, a solid solution
  • HPMCAS which is an acidic polymer
  • the solubility in water is approximately 1.25 / z gZmL for the crystals of Compound (I)
  • the amorphous composition obtained by granulating this compound with HPMCAS is about 30.3 ⁇ gZmL, An increase of more than 20 times in apparent solubility can be obtained.
  • HPMCAS Hydrophilicity
  • compound (I) or a salt thereof can maintain an amorphous state for a long period of time (see Test Examples 1 and 3).
  • compound (I) can be stabilized as an amorphous substance, and an amorphous preparation containing compound (I) using HPMCAS as an active ingredient is stable. .
  • [0047] represents a mixture of any ratio of the compounds bonded to the 13-position and the ⁇ -position
  • Examples of the salt of compound (I) include pharmaceutically acceptable salts, which can be produced by known methods.
  • pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts, acid addition salts and the like.
  • the salt is preferably water-soluble with little toxicity.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (strium, sodium, etc.), alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium).
  • -Um Trietil Salt of amine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl D glucamine, etc. Can be mentioned.
  • the acid addition salt is less toxic and preferably water-soluble.
  • Suitable acid addition salts include, for example, hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, phosphates, inorganic salts such as nitrates, acetates, lactates, tartrates.
  • Organic acids such as benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dulconate .
  • Compound (I) or a salt thereof can also be converted to a solvate by a known method.
  • Solvates are less toxic and are preferably water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water and alcohol solvents (for example, ethanol).
  • the amorphous composition of the present invention can be obtained using Compound (I) or a salt thereof and an amorphous polymer such as HPMCAS or HPC, but is further pharmaceutically acceptable.
  • Additives can be mixed as appropriate.
  • the pharmaceutically acceptable base and Z or additives include various organic or inorganic substances conventionally used as a pharmaceutical material. Examples include excipients, lubricants, binders, disintegrants, thickeners, suspending agents, emulsifiers, isotonic agents, buffers, soothing agents, stabilizers and the like. If necessary, additives such as preservatives (preservatives), pH adjusters, cooling agents, antioxidants, wetting agents and the like can be used.
  • additives that can be prepared as necessary in the preparation of the present invention include the following.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-manntol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous key acid, and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, Examples include droxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polybutylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropylcellulose, and the like.
  • Examples of the thickener include polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol, senore mouths such as methylcellulose, canoleboxymethinoresenorelose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, polyvinyl alcohol, Polyvinyl pyrrolidone, carboxyvinyl polymer, strength Noreboxy methinoresenorelose sodium, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and other hydrophilic polymers, sodium alginate, chondroitin Examples include sulfuric acid, cyclodextrin, d-a-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinic acid, polyethylene glycol, and the like.
  • polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol
  • senore mouths such as methylcellulose
  • canoleboxymethinoresenorelose hydroxypropinoremethinoresenorelose
  • suspending agent examples include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil , Surfactants such as polysorbate, polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol, saccharides such as sorbitol, mannitol and sucrose, celluloses such as methylcellulose, carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone , Canoleboxyvininole polymer, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropinoresenore mouth Hydrophilic polymer such as glucose, chondroitin sulfate and the like.
  • Surfactants such as polysorbate, polyhydric alcohols such as g
  • Examples of the soothing agent include benzyl alcohol, chlorobutanol, propylene glycol, ethyl aminobenzoate, lidocaine and the like.
  • Examples of the stabilizer include sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, sodium metasulfite, sodium thiosulfate, Rongalite, thioglycerol, thioglycolic acid, thiolactic acid, cysteine, dartathione, thioacetic acid, methionine, thione.
  • Sulfur compounds such as sorbitol, thioglucose, thiourea, boric acid, borax, phosphoric acid, metaphosphoric acid, sodium carbonate
  • Inorganic acids such as lithium and sodium bicarbonate and their salts, organic acids such as formic acid, oxalic acid, tartaric acid, citrate and edetic acid and their salts (sodium edetate), acetoamide, decylacetoamide, Acid amides such as nicotinamide, urea and valpital, urea derivatives, polyhydric alcohols such as glycol, propylene glycol, glycerin, polyethylene glycol, glucose and ascorbic acid, saccharides, phenol, thymol, quinone, coumarone, isocoumarone, etc.
  • Examples include amino acids such as phenols, dibutylhydroxytoluene, glycine, glutamic acid, lysine, ferrolanine, casein
  • emulsifiers examples include glycerin esters (glyceryl monooleate), saponins (such as genjusaponin, quilla extract, soybean saponin), sucrose fatty acid esters, lecithin (plant lecithin, egg yolk lecithin, soybean lecithin, etc.).
  • Polyhydric alcohols oleyl alcohol, stearyl alcohol, cetyl alcohol, etc.
  • fatty esters eg octyldodecyl myristate
  • medium chain fatty acid triglycerides MCT
  • various surfactants alkylbenzene sulfonate type emulsifiers, benzalkco chloride) -Um, sorbitan sesquioleate, dodecylbenzenesulfonic acid, etc.
  • triethanolamine triethanolamine
  • preservative examples include para-benzoic acid esters such as propyl noraoxybenzoate and butyl noraoxybenzoate, parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylbaraben and butylparaben, benzalkoxy chloride , Benzethonium chloride, chlorohexidine dalconate, reverse sarcophagus such as cetylpyridium chloride, alcohol derivatives such as chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbic acid, sodium sorbate, etc. Organic acids and salts thereof, and phenols such as parachloromethoxyphenol and parachloromethalesol.
  • para-benzoic acid esters such as propyl noraoxybenzoate and butyl noraoxybenzoate
  • parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylbaraben and
  • Examples of the pH adjuster include sodium hydroxide, potassium hydroxide, trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, hydrochloric acid, nitric acid, citrate, boric acid, acetic acid, phosphate buffer and the like. Can be mentioned.
  • Examples of the refreshing agent include 1 menthol, dl-menthol, camphor, and hot water.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, citrate, sodium edetate, and the like.
  • wetting agent examples include propylene glycol, polysorbate, macrogol, and glycerin.
  • Examples of the pressure-sensitive adhesive include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, and polyethylene oxide.
  • the amorphous composition of the present invention is preferably a solid agent or powder.
  • the additive used in the amorphous composition of the present invention is preferably a binder, which is crystalline cellulose, sucrose, D-manntol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polybulu. Pyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose are all preferred, and more preferred is hydroxypropylmethylcellulose.
  • the amorphous composition is obtained by, for example, converting the compound (I) or a salt thereof and a mixture of the amorphous polymer to an amorphous polymer by a method such as spray drying. It can be obtained by hesitation.
  • the spray-drying method is also called spray-drying method, and it is obvious to those skilled in the art that the liquid mixture is made into small droplets (atomization) and the solvent is removed from the mixture in a container (spray-drying device). Represents a process that involves rapid removal.
  • the method for converting the compound (I) into an amorphous form is not limited to the spray drying method, but the evaporator solvent distillation method, the heating and melting method, the etastruder method, the supercritical method, Methods such as mixed grinding and adsorption are also included.
  • the amorphous composition obtained by the intensive method is, for example, uniformly dispersed or adhered to a solid physiologically acceptable additive, or formulated by granulation.
  • an amorphous composition comprising Compound (I) or a salt thereof and an amorphized polymer, or further an excipient, a binder, a disintegrant or other Add appropriate additives and mix evenly, then use appropriate methods such as extrusion granulation (granulation with an etustruder), extrusion granulation with heating, and stirring granulation (for example, mixing and stirring).
  • Grain method High speed mixing and agitation granulation method, etc.
  • fluidized bed granulation method rolling agitation fluidized bed granulation method
  • rolling granulation method dry (compression) granulation method
  • crushing granulation method spray drying granulation method
  • the amorphous composition of the present invention may be further coated with a coating agent.
  • the coating agent include ethyl acrylate 'methyl methacrylate copolymer dispersion, aminoalkyl methacrylate copolymers, ethyl cellulose, carboxymethyl ethyl cellulose, dry methacrylic acid copolymer LD, cellulose acetate phthalate, dimethylamino.
  • Ethyl metatalylate 'methyl metatalylate copolymer stearic acid, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, partially alpha starch, pullulan, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polybutyl alcohol, methacrylic acid copolymers And magnesium aluminate metasilicate.
  • the amorphous composition of the present invention preferably comprises a mixture of compound (I) or a salt thereof and HPMCAS in water and Z or an organic solvent (ethanol, acetone, isopropanol, etc., preferably ethanol and acetone). And the powdered amorphous composition can be granulated.
  • the content of compound (I) is, for example, about 0.01 to about 60%, preferably about 3 to about 50% per formulation weight. It is preferable to do.
  • amorphous composition of the present invention about 100 to about 350 parts by weight of HPMCAS is preferred with respect to 100 parts by weight of Compound (I), more preferably about 150 to about 300 parts by weight.
  • the amorphous composition of the present invention can make the absorption pattern in the nasal cavity constant by appropriately adjusting the average particle diameter.
  • the BA was high. Specifically, it is preferably about 50 to about 300 ⁇ m, more preferably about 50 to about 200 ⁇ m, even more preferably about 75 to about 180 ⁇ m, and particularly preferably about 100 to about 150 ⁇ m. If high BA is obtained by formulation, it is possible to reduce the dose of the drug and improve patient compliance.
  • the average particle size refers to a particle size that represents a group of particles when the group of particles has a large number of non-uniform particle forces.
  • the average particle diameter is the number average form, length average form, area average form, volume average diameter, etc. There is a diameter.
  • the amorphous composition of the present invention includes those capable of ensuring the identity within the scope of the objects and effects of the present invention.
  • the physical stability that is, the amorphous state
  • the proportion of amorphous to the total composition is preferably about 30 to about 100%, more preferably about 50 to about 100%, and even more preferably about 70 to about 100%.
  • the chemical stability of the compound (I) or a salt thereof is maintained over a long period of time.
  • the compound (I) or The residual ratio of the salt is preferably about 90 to about 100%, more preferably about 95 to about 100%, and still more preferably about 97 to about 100%.
  • the bioavailability (BA) of compound (I) or a salt thereof is preferably about 2 to about 60%. More preferably from about 5 to about 50%, even more preferably from about 7 to about 40%.
  • Preferable administration methods are nasal administration and oral mucosal adhesion administration.
  • the masking effect for eliminating the odor derived from the compound, or the odor that is stronger than the odor derived from the drug in order to enhance patient compliance is added a fragrance that has an aromatic effect to cover the odor!
  • flavoring agents having a masking effect include trehalose, phosphoric acid, maltose, potassium dalconate, vanilla essential oil, vanilla essential oil, cardamom essential oil, and the like.
  • a flavoring agent having a fragrance effect that is, a fragrance, herbal medicine ingredients (cinnamon powder, thin powder powder, Camphor powder, wikiweed powder, ginger powder, rosemary powder, perilla leaf powder, etc., natural aroma oil or extract (peppermint oil, spearmint oil, hearth oil, bergamot oil, tangierin oil, ylang ylang oil, rose oil, gelanum Oil, orange extract, turpentine oil, thiodi oil, lemon powder, vanilla essence, peppermint essence, eucalyptus oil, etc., various aromatic components (1-menthol, dl-menthol, camphor, vanillin, limonene, butanol, isobutyl alcohol, hexanol) , Hexanal, trans 2-hexenal, cinnamic alcohol, phenol propyl alcohol, cis-3-hexenol, ethyl butyrate, butyl acetate, butyl but
  • the surface of the preparation can be treated with a masking agent (flavoring agent), or a powder or liquid extract having an aromatic effect before preparation is kneaded, It can be used as a preparation.
  • a masking agent flavoring agent
  • a powder or liquid extract having an aromatic effect before preparation is kneaded
  • the compounding amount of compound (I) or a salt thereof in the amorphous composition of the present invention may be selected according to the amount necessary for activity and treatment, but in the unit dosage composition, However, it is preferable that the compound is formulated in consideration of the amount of the compound. In addition, for example, when the same container force is administered multiple times in various dosage forms, it is preferable that the dosage per dosage can be administered at a normal dosage or more.
  • the amorphous composition of the present invention is administered nasally to mammals such as humans, it is widely used. It is possible to use a nasal powder sprayer such as a sanszer (Teijin), an insufflator (Phisons), a jet riser (Hitachi), and Bidose (Phifer).
  • a nasal powder sprayer such as a marina, a slitol, a slitol, a slitota, or a jet riser (Hitachi), and Bidose (Phifer).
  • the dose of compound (I) or a salt thereof contained in the composition to a human is about 5 to about 150 mgZ. More preferably, it is about 10 to about 90 mgZ, more preferably about 15 to about 50 mgZ.
  • the amorphous composition of the present invention can be further tableted into a tablet to form an oral mucosa-adherent tablet.
  • An oral mucosa-adherent tablet is a tablet that is intended for absorption from the oral mucosa and is affixed to the gingiva, heel, soft palate, etc. with the expectation of local or systemic effects.
  • an amorphous composition that is a mixture of compound (I) or a salt thereof and HPMCAS is further added to excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.). ), Binders (hydroxypropylcellulose, polyburpyoridone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (calcium cellulose glycolate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizing agents ( It may be mixed with glutamic acid, aspartic acid, etc.) and used after tableting and formulation according to conventional methods. If necessary, it may be coated with a coating agent (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers.
  • excipients lacatatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • Binders hydroxy
  • the amorphous composition of the present invention can also be made into an oral mucosa-adhesive film formulation by being applied or embedded in a base.
  • An oral mucosa-adhesive film preparation is a drug with active ingredients applied or embedded in the base, and is intended for absorption from the oral mucosa and is fixed to the gingiva, heel, soft palate, etc. with the expectation of local or systemic effects.
  • a film agent is a drug with active ingredients applied or embedded in the base, and is intended for absorption from the oral mucosa and is fixed to the gingiva, heel, soft palate, etc. with the expectation of local or systemic effects.
  • an amorphous composition that is a mixture of compound (I) or a salt thereof and HPMCAS can be applied or embedded in the base polymer.
  • the base polymer is preferably, for example, carboxybule polymer, sodium carboxymethylcellulose, carrageenan, sodium alginate, propylene glycol alginate, xanthan gum, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, tara gum, guagum, locust bean gum.
  • Hydroxyethyl cellulose Hydroxyethyl cellulose, hydroxypropenoresenorelose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, methinoresenorelose, dielan gum Gelatin, curdlan, gum arabic, agar, pectin, polyvinyl alcohol, pullulan and the like.
  • the excipients lubricants, binders, disintegrants, thickeners, suspending agents, emulsifiers, isotonic agents, buffers, soothing agents, stabilizers, preservatives. (Preservatives), PH adjusters, refreshing agents, antioxidants, wetting agents, flavoring agents (masking agents) and other additives.
  • the amorphous composition of the present invention is used as an oral mucosa-adhesive tablet or oral mucosa-adhesive film preparation for mammals such as humans, the compound (I) or a salt thereof contained in the entire composition is applied to humans.
  • the dosage is about 1 to about 150 mgZ. More preferably, it is about 5 to about 90 mgZ, more preferably about 10 to about 50 mgZ. This preparation can be administered 5 times 1-5 times per day.
  • the amorphous composition of the present invention has been found to exhibit a very high V BA and excellent physical properties.
  • the amorphous composition of the present invention has very low toxicity and is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the amorphous composition of the present invention can reduce the dose by improving the BA of compound (I) or a salt thereof, and as a result, can be safely administered as a medicament.
  • the compound (I) exhibits an excellent N-type calcium channel inhibitory action on mammals, particularly humans, and therefore has an N-type calcium channel-mediated disease such as pain (for example, neuropathic pain, cancer Pain, refractory pain, postoperative pain, acute pain, chronic pain, neuralgia, infectious pain, etc.), cerebral infarction, transient ischemic attack, cerebrospinal injury after cardiac surgery, spinal vascular disorder, stress Useful for prevention and Z or treatment of hypertension, neurosis, epilepsy, asthma, frequent urination, eye diseases (e.g. glaucoma, diabetic retinopathy, macular degeneration, retinal vascular occlusion, etc.)
  • eye diseases e.g. glaucoma, diabetic retinopathy, macular degeneration, retinal vascular occlusion, etc
  • neuropathic pain examples include postherpetic neuralgia (eg, postherpetic pain). Diabetic neuropathy, AIDS pain, trigeminal neuralgia, neuropathic back pain, etc. are particularly preferred.
  • the amorphous composition of the present invention includes 1) prevention and Z or enhancement of Z or therapeutic effect of compound (I) or a salt thereof, and 2) kinetics of compound (I) or a salt thereof. It may be administered in combination with other drugs to improve absorption, reduce dosage, and reduce side effects of Z or 3) Compound (I) or its salts.
  • the combination composition of the amorphous composition of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one nasal preparation, or in a separate preparation. It may take the form of administration.
  • simultaneous administration and administration by time difference are included.
  • administration by time difference may be such that the preparation of the present invention is administered first and the other drug may be administered later, or the other preparation may be administered first and the preparation of the present invention may be administered later.
  • Each method of administration may be the same or different.
  • oral administration and parenteral administration for example, eye drops, inhalation, poultice, sticking, etc.
  • the other drug may be a low molecular compound or a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. Etc.
  • the dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination and the like. For example, 0.01 to 100 parts by weight of another drug may be used with respect to 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the other drugs may be administered by combining one or two or more kinds arbitrarily selected from the following homogeneous groups and heterogeneous groups in an appropriate ratio.
  • the disease that exerts the preventive and Z or therapeutic effect by the above concomitant agent is not particularly limited as long as it is a disease that complements and / or enhances the preventive and Z or therapeutic effect of the compound of the present invention.
  • drugs for complementing and / or enhancing the effect of compound (I) or a salt thereof on pain include, for example, narcotic or non-narcotic analgesics, non-steroid anti-inflammatory drugs
  • Antipyretic analgesic, antiepileptic, antiarrhythmic, antidepressant, anxiolytic, anti Examples include psychotic drugs, corticosteroids, antihistamines, local anesthetics, NMDA antagonists, unilateral pain treatments, painful diabetic neuropathy treatments, and calcium channel inhibitors.
  • Narcotic or non-narcotic analgesics include, for example, opium, opium altoloids, opium alkaloids, opium alkaloids. Atoguchi pin, opium alkaloids 'scopolamine, morphine hydrochloride, morphine' Atoguchi Pin, ethyl morphine hydrochloride, compound oxycodone, compound oxycodone 'at mouth pin, codin phosphate, dihydrocodeine phosphate, oximetebanol, ***e hydrochloride, pethidine hydrochloride, fental citrate, pentazocine, pentazocine hydrochloride, tramadol hydrochloride , Butorphanol tartrate, buprenorphine hydrochloride, and eptazocine hydrobromide.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, Sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin 'dialuminate combination, diflu-sal, suprofen, ufenamate, dimethyl isopropylazulene, bufae exac, fuerbinac, tolmetin sodium, Talinolyl, napmetone, ibuprofen piconol, ketofenilbutazone, oxifenbutazone, napageln ointment, sulpyrine, migrenin, salidone, cedes G, amypiro-N, sorbone, pilin-type cold medicine, acetaminophen, phenacetin, methinoreic acid dimethothine Citride combination, non-pyrine cold remedy, salicylamide, flufenamic acid, flufenamic acid aluminum, mefenamic acid, mefenamic acid aluminum, fructaphenine, tolf
  • antipyretic analgesics examples include sulpyrine, acetaminophen, dimethothiazine mesylate and the like.
  • Antiepileptic drugs include, for example, qui-toin, ethotoin, phenobarbital, pheno Examples include sodium valpital, mehobarbital, metalbital, trimethadione, ethosuximide, acetylphenetride, primidone, sodium valproate, carbamazepine, zo-samide, acetazolamide, diazepam and the like.
  • Antiarrhythmic drugs include, for example, apuridine hydrochloride, amiodarone hydrochloride, 1-isoprenalin, quinidine sulfate, dizoviramide, disoviramide phosphate, cibenzoline succinate, pyrmethanol hydrochloride, flecaide acetate, pillicide hydrochloride, Examples include hydrochloric acid pro-amide, propaphenone hydrochloride, mexiletine hydrochloride, lidocaine and the like.
  • antidepressant examples include desipramine hydrochloride, nortriptyline hydrochloride, amoxapine, maprotiline hydrochloride, imibramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, clomipramine hydrochloride, trimipramine maleate, oral fepramine hydrochloride, doslevine hydrochloride, trazodone hydrochloride, fluvoxamine maleate, Examples include paroxetine hydrochloride hydrate, milnacipran hydrochloride, and mianserin.
  • Anti-anxiety drugs include, for example, alprazolam, etizolam, oxazolam, cloxazolam, clothiazebam, chlordiazepoxide, diazepam, fluzazepam, bromazepam, medazepam, ethylazepamate, lorazepam, hydroxyzine hydrochloride, vamoic acid Hydroxidine, flutazolam, tofuisobam and the like can be mentioned.
  • Antipsychotics include, for example, chlorpromazine hydrochloride, thioridazine hydrochloride, probericazine, perphenazine, fluphenazine decanoate, levomepromazine maleate, spiperone, timiperone, neuroperidonore, decanoperole decanoate, bromperidole
  • Examples include etatone, sulpiride, zotepine, pimozide, mosapramine hydrochloride, risperidone, perospyrone hydrochloride hydrate, taetiapine fumarate, and olanzapine.
  • corticosteroids examples include dexamethasone, dexamethasone palmitate, triamcinolone acetonide, hydrocortisone, fludocortisone acetate, prednisolone betamethasone, methylprednisolone, and the like.
  • Antihistamines include, for example, clemastine fumarate, d-chlorfelamine maleate, cyproheptadine hydrochloride, promethazine hydrochloride, homochlorcyclidine hydrochloride, mequitazine, diphenhydramine hydrochloride, ebastine, cetirizine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, Examples include fluorinated sophenazine.
  • Examples of the local anesthetic include ***e hydrochloride, bupiva hydrochloride inn, pro forcein hydrochloride, mepiba hydrochloride hydrochloride, dibu force in hydrochloride, tetracaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, sotalol hydrochloride and the like.
  • Examples of the NMDA antagonist include ketamine, dextromedorphan, and the like.
  • migraine treatment drugs include dihydroergotamine mesylate, lomerizine hydrochloride, sumatributane succinate, and the like.
  • Examples of the therapeutic agent for painful diabetic neuropathy include mexiletine hydrochloride and the like.
  • Examples of calcium channel inhibitors include gabapentin, technotide, tregilobaline, pregaparin and the like.
  • the compound (I) or a salt thereof is preferably mixed with an amorphous polymer (for example, HPMCAS) so that the storage stability (physical and physical stability) is suitably improved.
  • an amorphous polymer for example, HPMCAS
  • HPMCAS amorphous polymer
  • An excellent amorphous state can be provided.
  • the plasma concentration transition between individuals as a preparation for nasal administration or an oral mucosa-absorbing preparation oral mucosa-adhering tablet or oral mucosa-adhering film preparation
  • BA can be improved by reducing the difference and improving absorption in the body.
  • the present invention provides a nasal preparation with improved compliance with reduced irritation in the nasal cavity by controlling the particle size of the composition. Furthermore, the present invention provides an oral mucosa-adhesive preparation that avoids irritation in the nasal cavity.
  • FIG. 1 This shows the change in blood concentration over time when the preparations produced in Comparative Example 4 and Preparation Example 3 were administered nasally.
  • the ⁇ mark is the formulation of Comparative Example 4 using HPMC
  • the ⁇ mark is the formulation of Formulation Example 3 using HPMCAS.
  • FIG. 2 shows the time course of blood concentration of Compound (I) according to each particle size distribution of the preparation.
  • ⁇ mark is 10 6—150 / ⁇ ⁇ , 0 ⁇ ] [53-106 111, A 150-300 m particle size distribution.
  • FIG. 3 Amorphous nasal preparation (0.03 mgZkg, 0.1 lmgZkg and 0.33 mgZkg) of HPMCAS and control preparation (HPMCAS) of compound (I) prepared in Formulation Example 5 for spinal nerve ligature monkeys ) Represents the change in the latency of pain response.
  • HPMCAS trade name: AQOAT—LF (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
  • the solution obtained by adding 3 g) was spray-dried to obtain an amorphous powder.
  • test example 1 Stability test test implementation method
  • Amorphous powders from Formulation Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 3 produced in Formulation Example 1 were each sealed in silica gel with an aluminum pillow and sealed, and tested for stability under conditions after storage at 60 degrees Celsius for one month. Went. After completion of the test, chemical stability was evaluated (purity test), and physical stability was evaluated (X-ray diffraction analysis, differential scanning calorimetry (DSC)). The results of the chemical stability test are shown in Table 1 below, and the results of the physical stability test are shown in Table 2.
  • “Amorphization (%)” in Table 2 is calculated by calculating the crystallization rate (%) of the endothermic peak force of the melting point obtained by DSC. (100—crystallization rate (%)) This is the value obtained in, and indicates the degree of amorphization. “Halo” represents an amorphous shape with no visible crystalline peak. In addition, as will be apparent to those skilled in the art, the ratio of amorphous ions can be calculated from the height of the crystalline peak in X-ray diffraction.
  • HPMCAS or PVP are suitable for maintaining the point stability of physical stability.
  • HPMCAS and HPC which are amorphized polymers, are suitable as the polymer that can ensure both chemical and physical stability, and HPMC AS is the most suitable.
  • HPMCAS trade name: AQOAT—LF; 30 g
  • HPMCAS trade name: AQOAT—LF; 30 g
  • the mixture was sieved with a sieve having an opening of 300 m
  • compound (I) (10 g) was dissolved in the sieved liquid to form a spray liquid, and spray-dried to obtain a powder.
  • Magnesium stearate (80 mg) was added to the spray-dried powder (8 g), mixed with a mortar / pestle, and compressed with a roller compactor to obtain flakes. The flakes were crushed with a mortar 'pestle and sieved to obtain a fraction of 45 to 150 m to prepare a preparation.
  • HPMCAS amorphous preparation (1. 406 g) produced in Formulation Example 3 and 75-106 ⁇ m fraction lactose for direct compression (8. 594 g) obtained by sieving Were mixed and filled into 2 capsules, one capsule per nose so that the dose of compound (I) was 0.4 mgZkg, and this was used as an HPMCAS-containing preparation.
  • BA represents ((Nasal AUCZ Nasal Dose) Z (Intravenous AUCZ Intravenous Dose) X 100) (%), AUC is the blood concentration-time curve Represents the lower area (ng, hrZ mL).
  • the results are shown in Figure 1.
  • the BA values of the preparations of Comparative Example 4 and Preparation Example 3 are 1.8% and 10.1%, respectively.
  • Comparative Example 4 and Preparation Example 3 were weighed into glass test tubes, respectively, capped, put in an aluminum pyrophore together with silica gel, and heat sealed. These were stored for 1 month in a thermostat (60 degrees Celsius) for stability testing. Thereafter, quantitative measurement, purity test, DSC and powder X-ray diffraction measurement were performed. Table 3 shows the results of physical stability and Table 4 shows the results of chemical stability.
  • Absolute ethanol: Acetone 1: 1 (vZv) Dissolve HPMCAS (40g) in a mixed solution (lOOOmL) and then dissolve the compound (I) (20g). After spray-drying, the solution is 40 degrees Celsius overnight. Dry under reduced pressure.
  • the resulting spray-dried powder (7.5 g) is mixed with Avicel PH101 (2.4 g) and magnesium stearate (lOOmg), mixed with a mortar and pestle, compressed into tablets and compressed into a molded product. Obtained.
  • the molded body was crushed with a mortar and pestle, and fractions of 53 to 106, 106 to 150, 150 to 180 / ⁇ ⁇ were obtained by sieving. Each fractionated powder (lg) [magnesium stearate (10. lmg) was added to prepare a preparation.
  • an amorphous composition having a particle size distribution of 106 to 150 ⁇ m has particularly excellent BA. From this, an amorphous composition having an average particle diameter in the range of about 100 to about 150 m, and an amorphous composition mainly containing these average particle diameters, that is, an average particle diameter of about 70 Amorphous compositions that are ⁇ 150 m are expected to have excellent BA values as well.
  • Tablets were formed using the amorphous composition (spray-dried powder) produced in Formulation Example 4 to obtain tablets having the respective compositions shown in Table 7.
  • the amorphous composition (spray-dried powder) produced in Formulation Example 4 and other components are uniformly dispersed in hexane so that the solid content is 10% by weight, and the dispersion is supported on a support ( PE film # 9720; made by 3M Healthcare Co., Ltd.) and spread with a baker applicator (made by Tester Sangyo Co., Ltd.) to a uniform thickness. This was dried under reduced pressure at room temperature for 18 hours, and the coated surface was covered with the inner surface of the liner (PET film “single-sided release # 1022; manufactured by 3M Healthcare Co., Ltd.”) to obtain a film preparation having the compositional power shown in Table 8.
  • a physically and chemically stable amorphous composition can be obtained by granulating the compound (I) using a suitable amorphized polymer such as HPMCAS.
  • a suitable amorphized polymer such as HPMCAS.

Abstract

［課題］　Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬として有用な（２Ｒ）－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－３－シクロヘキシルメチルチオ－２－［（４Ｒ）－３－ｔ－ブトキシカルボニルチアゾリジン－４－イルカルボニルアミノ］プロパンアミドの吸収性、化学的および物理的安定性を改善した経鼻投与または口腔粘膜付着投与用の非晶質性組成物を提供すること。 ［解決手段］ 　本発明の非晶質性組成物からなる製剤は、物理的安定性および化学的安定性に優れ、経鼻製剤または口腔粘膜付着製剤として有用であることが見出された。その結果得られた製剤は高いＢＡ値を有し、疼痛（神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛、急性痛、慢性痛、神経痛、感染性疼痛等）をはじめとするＮ型カルシウムチャネル介在性疾患の予防および／または治療に有用である。

Description

非晶質性組成物
技術分野
[0001] 本発明は非晶質性組成物に関する。
[0002] 本発明は、非晶質である（2R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 3 シ クロへキシルメチルチオ一 2— [ (4R) 3— t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジン一 4 ーィルカルボ-ルァミノ]プロパンアミドまたはその塩および非晶質ィ匕高分子を含有し てなる医薬組成物に関する。
背景技術
[0003] 式（I)
[0004] [化 1]
Figure imgf000002_0001
[0005] で示される (2R)— N— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 3 シクロへキシルメ チルチオー2— [ (4R)— 3—t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジンー4ーィルカルボ二 ルァミノ]プロパンアミド（CAS登録番号： 253306-39-7 ;以下、化合物（I)という。）また はその塩が N型カルシウムチャネル阻害作用を有し、脳梗塞、一過性脳虚血発作、 心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高血圧、神経症、てんかん、 喘息、頻尿等の予防および Zまたは治療薬として有効であり、また鎮痛薬として有用 であることが知られて 、る（特許文献 1参照)。
[0006] 化合物 (I)またはその塩は網膜虚血に基づく疾患 (緑内障、糖尿病性網膜症、黄 斑変性症、または網膜血管閉塞症等)の予防および Zまたは治療薬としても有効で ある (特許文献 2参照)。 [0007] 化合物 (I)は水に対する溶解度が約 1. 25 μ gZmLと低いため、注射剤としては必 ずしも適当ではない。またィ匕合物 (I)を経口投与した場合、生物学的利用能 (BA)が 約 0. 2%と非常に低いという問題点を有している。化合物 (I)は代謝酵素である CYP 3A4で代謝されるため、経口投与では小腸や肝臓での初回通過効果を受け、これが 低 BAの原因と考えられる。また、代謝酵素の量は個人差が大きいことから、経口投 与した場合には血漿中濃度推移の個人差が大きくなり、経口剤として使用することは 困難である。
[0008] また、結晶形の化合物は経時変化に強ぐ長期間の保存にも耐えうるが、その一方 で、結晶状態での水等の溶媒への溶解性は、非晶質状態と比べて一般的に高くな い。
[0009] 逆に化合物が非晶質 (アモルファス)である場合、エネルギー状態が高いために不 安定である傾向があるが、その一方で水等の溶媒へ溶解させた場合に過飽和状態 になりやすぐ見かけの溶解度は一般的に高い。
[0010] このように非晶質形は一般に結晶形と違って溶解性が高ぐ生体内に取り込まれや すいことから、薬物の吸収を高くするためにはこの非晶質形を長期間維持することが できる安定な、製剤が望ましい。
[0011] 力かることから、上記問題点を改善しうる安定な非晶質性医薬組成物の開発が切 望されている。
[0012] 一方、製剤基剤として知られている HPMCASを用いて、難溶性薬物の BAを経口 剤として向上させる方法が知られている（特許文献 3参照)。なお、 HPMCASは一般 的に腸溶性ポリマーとして用いられるが、これを経鼻製剤に適用した報告はない。 また、初回通過効果の影響を受けない投与方法として、化合物 (I)を経鼻製剤として 用いるアプローチがなされて 、る（特許文献 4参照)。
[0013] 特許文献 1：国際公開第 00Z00470号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 02Z51431号パンフレット
特許文献 3 :特許 2984661号明細書
特許文献 4:国際公開第 04Z113332号パンフレット
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0014] 本発明の目的は化合物 (I)またはその塩の上記問題点を改善した新規医薬組成 物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0015] 前記課題に鑑み、本発明者らが鋭意検討を行った結果、化合物 (I)またはその塩 および非晶質ィ匕高分子の混合物を非晶質性組成物とし、その非晶質性組成物は溶 解性ならびに化学的および物理的安定性に優れていることを見出した。またさらに検 討を進めた結果、鼻腔の嗅覚部位と薬物との接触を最小限に抑えるため、粒子径を 適切に設計することによって本組成物を経鼻投与した際に BAの向上した製剤となる ことを見出し、本発明を完成した。
[0016] また初回通過効果を回避できる製剤を検討した結果、化合物 (I)またはその塩およ び非晶質ィ匕高分子の混合物力 なる非晶質性組成物を打錠して製した錠剤ゃフィ ルム上に塗布したフィルム製剤力 意外なことに口腔粘膜付着投与により BAの向上 した製剤とすることを見出し、本発明を完成した。
[0017] 従って、本発明の目的は、化合物 (I)またはその塩をィ匕学的および物理的安定性 が向上した非晶質性組成物として提供することであり、その結果化合物 (I)の BAを向 上させることができる。
[0018] すなわち、本発明は
[1] 非晶質である（2R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 3 シクロへ キシルメチルチオー2— [ (4R)—3—t—ブトキシカルボ-ルチアゾリジンー4ーィル カルボニルァミノ]プロパンアミドまたはその塩および非晶質ィ匕高分子を含有してなる 医薬組成物、
[2] 非晶質化高分子力ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート またはヒドロキシプロピルセルロースである前項 [ 1 ]記載の組成物、
[3] 非晶質化高分子力ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート である前項 [ 1 ]記載の組成物、
[4] 経鼻投与用製剤である前項 [3]記載の組成物、
[5] 粉末状である前項 [4]記載の組成物、 [6] 粉末の平均粒子径が πι〜180 /ζ mである前項 [5]記載の組成物、
[7] 粉末の平均粒子径が 100 πι〜150 /ζ mである前項 [5]記載の組成物、 [8] 口腔粘膜吸収製剤である前項 [3]記載の組成物、
[9] 口腔粘膜付着錠剤または口腔粘膜付着フィルム製剤である前項 [8]記載の組 成物、
[10] (2R) -Ν- (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル）—3 シクロへキシルメチル チォー2— [ (4R)—3—t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジンー4ーィルカルボニルァ ミノ]プロパンアミド 100重量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一 トスクシネートが 100〜350重量部である前項 [3]記載の組成物、
[11] 摂氏 60度で 1月間保存後における非晶質の割合が 30%〜100%である前 項 [3]記載の組成物、
[12] 摂氏 60度で 1月間保存後における（2R) -N- (1 ベンジルピペリジン 4 —ィル）—3—シクロへキシルメチルチオ— 2— [ (4R)—3—t—ブトキシカルボ-ル チアゾリジンー4ーィルカルボ-ルァミノ]プロパンアミドの残存率が 95%〜100%で ある前項 [3]記載の組成物、
[13] (2R)— N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル）—3 シクロへキシルメチル チォー2— [ (4R)—3—t—ブトキシカルボ二ルチアゾリジンー4ーィルカルボニルァ ミノ]プロパンアミドの生物学的利用能が 5%〜50%である前項 [3]記載の組成物、 [14] 摂氏 60度で 1月間保存後における非晶質の割合が 30%〜100%であり、同 温度で 1月間保存後における（2R) N— (1 ベンジルピペリジン 4 ィル） 3 -シクロへキシルメチルチオ 2— [ (4R)—3—t ブトキシカルボ-ルチアゾリジン 4ーィルカルボ-ルァミノ]プロパンアミドの残存率が 95%〜100%であり、かつそ の生物学的利用能が 5%〜50%である前項 [3]記載の組成物、
[15] 噴霧乾燥造粒物または撹拌造粒物である前項 [3]記載の組成物、
[16] 疼痛の治療および Zまたは予防剤である前項 [3]記載の組成物、
[17] 疼痛が、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛、急性痛、慢性痛、 神経痛または感染性疼痛である前項 [16]記載の組成物、
[18] ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを用いることを特徴 とする、非晶質である（2R) -N- (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル）—3 シクロ へキシルメチルチオー2— [ (4R)—3—t—ブトキシカルボ-ルチアゾリジンー4ーィ ルカルボ-ルァミノ]プロパンアミドの安定ィ匕方法および
[19] ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを用いることを特徴 とする、安定な非晶質である（2R)— N— (1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ー3— シクロへキシルメチルチオ 2— [ (4R)— 3 t ブトキシカルボ-ルチアゾリジン― 4 —ィルカルボ-ルァミノ]プロパンアミドを含有する医薬組成物の製造方法に関する。
[0019] 化合物 (I)またはその塩は、公知の方法、例えば国際公開第 00Z00470号明細 書に記載された方法に従って、製造することができる。
[0020] 医薬品において安定性は、有効性および安全性に直結すること、および医薬品の シェルフライフは通常 3年以上を要求されることが多 、ことから、きわめて重要である。
[0021] 一般的に安定性とは、ある状態が物理的およびィ匕学的に保持される程度をいう。安 定性は、温湿度等の外部環境の影響や製剤自身の化学反応の温度依存性、すなわ ち反応の活性化エネルギーの大小、材料'容器の透過性の温湿度依存性等によつ て大きく異なる。
[0022] 特に本発明にお 、て物理的安定性とは、医薬品の有効成分となる化合物 (I)が結 晶化されず、非晶質状態を維持する程度をいう。
[0023] 本発明にお 、て化学的安定性とは、医薬品の有効成分となる化合物が酸化、転移
、脱水等の化学構造の変化を受けず維持する程度、すなわち一定期間ある条件で 保存後の当該化合物の残存する程度 (残存率)を 、う。
[0024] 例えば、安定な状態、例えば結晶形である化合物は経時変化に強ぐ長期間の保 存にも耐えうる。その一方で、結晶状態での水等の溶媒への溶解性は、非晶質状態 と比べて一般的に高くない。
[0025] 逆に化合物が非晶質 (アモルファス)である場合、エネルギー状態が高いために不 安定である傾向があるが、その一方で水等の溶媒へ溶解させた場合に過飽和状態 になりやすぐ見かけの溶解度は一般的に高い。
[0026] このように非晶質形は一般に結晶形と違って溶解しやすぐ生体内に取り込まれや す!、ことから、薬物の吸収を高く維持するためにはこの非晶質形を維持することがで きる製剤が望ましい。
[0027] 一方、嗅覚部位では神経が剥き出しになっており、経鼻製剤を投与する際に神経 に薬物が接触すると一過性の強い刺激を引き起こす。そこで、粒子径を制御すること によって薬剤の飛散距離を制御し、嗅覚部位での接触を未然に防止することで、刺 激を最小限に抑えることができ、患者の服薬コンプライアンスを大きく改善することが できる。また、飛散距離を制御し刺激を最小限にするための粒子径は、溶解および 吸収に適した粒子径でもあり、粒子径を制御することによって刺激を最小限にすると ともに BAを向上させることが可能である。
[0028] 経鼻製剤は初回通過効果を回避できることから経口投与に比べて BAの向上に資 すると同時に代謝酵素等の遺伝子の差に起因する個体間の吸収のばらつきを抑え ることができる。また、投与後迅速に血中濃度が上昇することから化合物 (I)またはそ の塩が治療対象とする疼痛 (例えば、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後 痛、急性痛、慢性痛、神経痛、感染性疼痛等）については即効性が期待できる。また 服用時に水を必要としな 、ために取り扱 、が容易であることから、頓服使用にも適す る。
[0029] これらより、化合物 (I)またはその塩を経鼻製剤とすることは物性に由来する問題点 を解決するだけでなぐ患者の服薬コンプライアンスの改善にも寄与することができ、 きわめて有用な薬剤を提供することができる。
[0030] また、経口投与による初回通過効果を回避する手段として、口腔粘膜吸収剤 (例え ば、口腔粘膜付着錠剤、口腔粘膜付着フィルム剤等)が挙げられる。
[0031] 口腔粘膜吸収製剤とは、局所または全身作用を目的として、例えば製剤を歯肉、 頰裏、軟口蓋等の口腔粘膜に貼付させる剤形であり、初回通過効果を回避すること で高 BAを期待できる。また服用にあたり水が不要であり、患者のコンプライアンスを 高く保つことができる。また特殊なデバイスも必要としないという利点もある。従って、 化合物 (I)またはその塩の口腔粘膜吸収剤も有用な製剤となりうる。
[0032] 本発明にお 、て、「非晶質化高分子」としては、化合物 (I)またはその塩を非晶質ィ匕 することができるものすべてが含まれる。非晶質化高分子としては、例えば、 HPMC ASおよび HPC (ヒドロキシプロピルセルロース）が好ましぐ HPMCASが特に好まし い。
[0033] 本明細書中で使用する「： HPMCAS」とは、（1) 2つのタイプのエーテル置換基 (メ チルおよび/または 2—ヒドロキシプロピル）および（2) 2つのタイプのエステル置換 基 (ァセチルおよび Zまたはスクシ-ル）を有することのできるセルロース誘導体を表 し、化学的には、 O— (2—ヒドロキシプロピル）—O—メチルーセルロースアセテート スクシネートと表される。
[0034] HPMCASは、市販品を用いることもできる。市販されている HPMCASとしては、 信越 AQOAT— LF、信越 AQOAT— MF、信越 AQOAT— HF、信越 AQOAT— LG、信越 AQOAT— MG、信越 AQOAT— HG (いずれも商品名、信越ィ匕学工業 株式会社製)等が挙げられる。 HPMCASは多くのメーカー力 入手することができ るが、例えば、 O （ヒドロキシプロピル） O メチルセルロースを無水酢酸と無水コ ハク酸で処理することによつても製造することができる（Carbohydrate 222, (1991), 25 5-259および米国特許 4385078号参照）。
[0035] 本発明中で使用する「HPC」とは、ヒドロキシプロピルセルロースを表し、天然に広く 存在するセルロース (パルプ)を原料とし、これを水酸化ナトリウムで処理した後、プロ ピレンオキサイド等のエーテル化剤と反応して得られる非イオン性のセルロースエー テルである。 HPCとしては、例えば HPC— SSL、 HPC— SL、 HPC— L、 HPC— M 、 HPC— H等が挙げられる。これらは市販品として入手することができる。
[0036] 例えば、本発明にお!/、て、化合物（I)またはその塩および HPMCASの混合物を 溶媒に溶解後噴霧乾燥し、さらにその噴霧乾燥物を造粒すると、長期間にわたって 化合物 (I)の非晶質状態 (すなわち物理的安定性)を維持するとともに化学的安定性 も維持することができる。 HPMCASは化合物 (I)またはその塩との混合物にお！/、て 固溶体を形成し、非晶質性を維持することができる。
[0037] 化合物 (I)は水には難溶であるが、酸性条件では水溶性が上昇する。酸性ポリマー である HPMCASとの組成物（すなわち固溶体）とすることによって、局所での pHが 低くなり、薬物の溶解性が向上すると考えられる。水に対する溶解度は化合物 (I)の 結晶が約 1. 25 /z gZmLであるのに対し、本ィ匕合物を HPMCASと造粒した非晶質 性組成物 (製剤例 3中にお ヽて噴霧乾燥して得た粉末）は約 30. 3 μ gZmLであり、 見かけの溶解度において 20倍以上の向上を得ることができる。
[0038] 物理的安定性につ!、ては、 HPMCASと化合物（I)またはその塩の組合せでは非 晶質状態を長期間にわたって維持することができる (試験例 1および 3参照)。
[0039] また、化学的安定性については一定期間経過後の薬物含量、不純物数等の面か ら分解しにくぐ安定性が改善する (試験例 1および 3参照)。
[0040] 従って、 HPMCASを用いることによって化合物 (I)を非晶質として安定ィ匕すること ができ、 HPMCASを用いた化合物 (I)を有効成分として含有する非晶質性製剤は 安定である。
[0041] 本発明にお 、て、記号
[0042] [化 2]
、
[0043] は当業者にとって明らかなように、特に断わらない限り紙面の手前（|8位）に結合して いることを表し、記号
[0044] [化 3]
"""%
[0045] は、特に断わらない限り紙面の向こう側（ひ位）に結合していることを表し、記号
[0046] [化 4]
[0047] は、 13位および α位に結合して 、る化合物の任意の割合の混合物であることを表す
[0048] 化合物 (I)の塩としては、薬学的に許容される塩が挙げられ、それらは公知の方法 で製造することができる。
[0049] 本明細書中、薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属 塩、アンモニゥム塩、アミン塩、酸付加塩等が挙げられる。
[0050] 塩は毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（力 リウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、ァ ンモ -ゥム塩、薬学的に許容される有機アミン (テトラメチルアンモ-ゥム、トリェチル ァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチ ルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチ ル）ァミノメタン、リジン、アルギニン、 N—メチル D グルカミン等）の塩が挙げられ る。
[0051] 酸付加塩は毒性の少な 、、水溶性のものが好ま 、。適当な酸付加塩としては、例 えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無 機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホ ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチ オン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
[0052] また、化合物 (I)またはその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもでき る。
[0053] 溶媒和物は毒性の少な 、、水溶性のものが好ま 、。適当な溶媒和物としては、例 えば水、アルコール系の溶媒 (例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる
[0054] 本発明の非晶質性組成物は、化合物 (I)またはその塩および HPMCAS、 HPC等 の非晶質ィ匕高分子を用いて得ることができるが、さらに薬学的に許容される添加剤を 適宜混合することもできる。薬学的に許容される基剤および Zまたは添加物としては 、製剤素材として慣用の各種有機または無機物質が挙げられる。例えば賦形剤、滑 沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤 、安定化剤等が挙げられる。また必要に応じて保存剤 (防腐剤)、 pH調整剤、清涼化 剤、抗酸化剤、湿潤化剤等の添加物を用いることもできる。
[0055] さらに本発明における製剤において、必要に応じてカ卩えることのできる添加剤として は、以下のものが挙げられる。
[0056] 賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、 D—マン-トール、澱粉、コーンスターチ、結 晶セルロース、軽質無水ケィ酸等が挙げられる。
[0057] 滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タル ク、コロイドシリカ等が挙げられる。
[0058] 結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、 D マン-トール、デキストリン、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリド ン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム 等が挙げられる。
[0059] 崩壊剤としては、例えば、澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ ルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ ム、 Lーヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
[0060] 増粘剤としては、例えば、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、メチルセル ロース、カノレボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース等のセノレ口 ース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビ二ルポリマー、力 ノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、 ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、アル ギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、 d— a—トコフェリルポリエ チレングリコール 1000コハク酸、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
[0061] 懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界 面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マン-トール 、ショ糖等の糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、 カノレボキシビニノレポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース 、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口 ース等の親水性高分子、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。
[0062] 無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリ コール、ァミノ安息香酸ェチル、リドカイン等が挙げられる。
[0063] 安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水 素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ロンガリット、チォグリセロール、チォグリコール酸、 チォ乳酸、システィン、ダルタチオン、チォ酢酸、メチォニン、チォソルビトール、チォ グルコース、チォ尿素等の硫黄化合物、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、メタリン酸、炭酸ナト リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸およびその塩類、ギ酸、シユウ酸、酒石酸、ク ェン酸、ェデト酸等の有機酸およびその塩類 (ェデト酸ナトリウム等）、ァセトアミド、ジ ェチルァセトアミド、ニコチン酸アミド、尿素、バルピタール等の酸アミド、尿素誘導体 、グリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ブドウ糖、ァ スコルビン酸等の多価アルコール、糖類、フエノール、チモール、キノン、クマロン、ィ ソクマロン等のフエノール類、ジブチルヒドロキシトルエン、グリシン、グルタミン酸、リ ジン、フエ-ルァラニン、カゼイン、ェデスチン等のアミノ酸、タンパク質等が挙げられ る。
[0064] 乳化剤としては、例えば、グリセリンエステル (モノォレイン酸グリセリン）、サポニン（ ェンジュサポニン、キラャ抽出物、ダイズサポニン等）、ショ糖脂肪酸エステル、レシチ ン（植物レシチン、卵黄レシチン、大豆レシチン等）、多価アルコール（ォレイルアルコ ール、ステアリルアルコール、セチルアルコール等）、脂肪エステル（ミリスチン酸オタ チルドデシル等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド (MCT)、各種界面活性剤（アルキルベン ゼンスルホン酸塩型乳化剤、塩化ベンザルコ-ゥム、セスキォレイン酸ソルビタン、ド デシルベンゼンスルホン酸等）、トリエタノールァミン等が挙げられる。
[0065] 保存剤（防腐剤）としては、例えば、ノラオキシ安息香酸プロピル、ノ ラオキシ安息 香酸ブチル等のパラォキシ安息香酸エステル類、メチルパラベン、ェチルパラベン、 プロピルバラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べ ンゼトニゥム、ダルコン酸クロルへキシジン、塩化セチルピリジゥム等の逆性石鹼類、 クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール等のアルコール誘導 体、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその 塩類、パラクロルメトキシフエノール、パラクロルメタタレゾール等のフエノール類等が 挙げられる。
[0066] pH調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、リン酸三ナトリウム、 リン酸水素ニナトリウム、塩酸、硝酸、クェン酸、ホウ酸、酢酸、リン酸緩衝液等が挙げ られる。
[0067] 清涼化剤としては、例えば、 1 メントール、 dl—メントール、カンファー、ハツ力水等 が挙げられる。 [0068] 抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、クェン酸、ェデト酸ナトリウ ム等が挙げられる。
[0069] 湿潤化剤としては、プロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール、グリセリン 等が挙げられる。
[0070] 粘着剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、カルボキシビ二ルポリマー、ポリエチレンォキシド等が挙げられる。
[0071] 本発明の非晶質性組成物は固形剤、また粉末状であることが好ましい。本発明の 非晶質性組成物にお 、て用いる添加剤として好ましくは結合剤であり、結晶セル口 ース、白糖、 D—マン-トール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセル ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのいずれも好ましぐさらに好ましくはヒ ドロキシプロピルメチルセルロースである。
[0072] 本発明にお 、て、非晶質性組成物は、例えば、噴霧乾燥法等の方法によって化合 物 (I)またはその塩と非晶質ィ匕高分子の混合物を非晶質ィ匕することによって得ること ができる。
[0073] 噴霧乾燥法は、スプレードライ法とも称され、当業者には明らかではあるが、液体混 合物を小さな液滴にし (微粒化)、容器 (噴霧乾燥装置）中で混合物から溶媒を速や かに除去することを含むプロセスを表す。
[0074] また、本発明にお 、て化合物 (I)を非晶質ィ匕する方法は噴霧乾燥法に限られず、 エバポレーター溶媒留去法、加熱溶融法、エタストルーダー法、超臨界法、混合粉 砕法、吸着法等の方法も含まれる。
[0075] 力かる方法によって得られた非晶質性組成物は、例えば、固形状の生理学的に許 容される添加剤に均一に分散もしくは付着結合させるか、または造粒により製剤化す ることちでさる。
[0076] 造粒方法としては、例えば、化合物 (I)またはその塩および非晶質化高分子からな る非晶質性組成物を、またはさらに賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な 添加剤を加えて均等に混和した後、適当な方法、例えば、押出し造粒法 (エタストル ーダ一による造粒)、加熱下押出し造粒法、撹拌造粒法 (例えば、混合撹拌造粒法、 高速混合撹拌造粒法等)、流動層造粒法、転動撹拌流動層造粒法、転動造粒法、 乾式 (圧縮)造粒法、破砕造粒法、噴霧乾燥造粒法等によって造粒物とし、それらを 必要に応じて乾燥によって粉末または微粒状とし、篩い等によってなるべく粒子径の 大きさを揃えたものである。
[0077] 本発明の非晶質性組成物はさらにコーティング剤で被覆してもよい。コーティング 剤としては、例えば、アクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノア ルキルメタクリレートコポリマー類、ェチルセルロース、カルボキシメチルェチルセル口 ース、乾燥メタクリル酸コポリマー LD、酢酸フタル酸セルロース、ジメチルアミノエチ ルメタアタリレート'メチルメタアタリレートコポリマー、ステアリン酸、ヒドロキシプロピル メチルセルロースフタレート、部分アルファ一化デンプン、プルラン、ポリオキシェチレ ン（105)ポリオキシプロピレン（5)グリコール、ポリビュルアルコール、メタクリル酸コポ リマー類、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
[0078] 本発明の非晶質性組成物は、好ましくは、化合物 (I)またはその塩と HPMCASの 混合物を水および Zまたは有機溶媒 (エタノール、アセトン、イソプロパノール等、好 ましくはエタノールとアセトンの混合物）に溶解したものを噴霧乾燥し、得られた粉末 の非晶質性組成物を造粒することによって製造することができる。
[0079] 本発明の非晶質性組成物を製剤化するにあたり、化合物 (I)の含有量は、例えば 製剤重量あたり約 0. 01〜約 60%、好ましくは約 3〜約 50%を配合するのが好まし い。
[0080] 本発明の非晶質性組成物においては、化合物 (I) 100重量部に対して HPMCAS 約 100〜約 350重量部が好ましぐより好ましくは約 150〜約 300重量部である。
[0081] 鼻腔内で良好な吸収を得るための検討を行ったところ、本発明の非晶質性組成物 は、平均粒子径を適宜調整することによって鼻腔内の吸収パターンを一定にすること ができ、その結果 BAが高くなることが見出された。具体的には、好ましくは約 50〜約 300 μ mであり、より好ましくは約 50〜約 200 μ mであり、さらに好ましくは約 75〜約 180 μ mであり、特段好ましくは約 100〜約 150 μ mである。製剤化によって高い BA が得られる場合、薬物の投与量を減らすことができ、患者の服薬コンプライアンスも向 上すると考えられる。 [0082] 平均粒子径とは、粒子群が不均一な多くの粒子力 構成される場合に、その粒子 群を代表させる粒子径をいう。平均粒子径には個数平均形、長さ平均形、面積平均 形、体積平均径等の重みづけ平均と粒子の平均表面積および平均体積を有する仮 想球の直径を考えた平均表面積径、平均体重径がある。
[0083] 本発明の非晶質性組成物には本発明の目的および効果の及ぶ範囲で同一性を 担保できるものも含まれる。例えば、化合物 (I)またはその塩および非晶質ィ匕高分子 を含有してなる組成物において、物理的安定性 (すなわち非晶質状態)が長期にわ たって維持されることが好ましぐ例えば、摂氏 60度で 1月間保存後、組成物全体に 対する非晶質の割合は、好ましくは約 30〜約 100%であり、より好ましくは約 50〜約 100%であり、さらに好ましくは約 70〜約 100%である。さらに、一定条件下で例え ば 3月、 6月、 1年、 2年、 3年間経過後も所定の非晶質状態の割合を維持することが 好ましい。
[0084] 本発明にお 、て、化合物 (I)またはその塩の化学的安定性が長期にわたつて維持 されることが好ましぐ例えば摂氏 60度で 1月間保存後の化合物 (I)またはその塩の 残存率は好ましくは約 90〜約 100%であり、より好ましくは約 95〜約 100%であり、 さらに好ましくは約 97〜約 100%である。さらに、一定条件下で例えば 3月、 6月、 1 年、 2年、 3年間経過後も所定の残存率を維持することが好ましい。
[0085] 本発明の非晶質性組成物をヒト等の哺乳類に投与した場合における化合物 (I)ま たはその塩の生物学的利用能 (BA)として好ましくは約 2〜約 60%であり、より好まし くは約 5〜約 50%であり、さらに好ましくは約 7〜約 40%である。投与方法として好ま しくは、経鼻投与、口腔粘膜付着投与である。
[0086] また本発明の非晶質性組成物を製剤化するにあたり、化合物に由来する臭いを消 すマスキング効果、または患者のコンプライアンスを高めるために薬物由来の臭いよ りも強 、香りでその臭!、を覆う芳香効果を有する矯臭剤を加えてもょ 、。
[0087] マスキング効果を有する矯臭剤、すなわちマスキング剤としては、トレハロース、リン ゴ酸、マルトース、ダルコン酸カリウム、ァニス精油、バニラ精油、カルダモン精油等が 挙げられる。
[0088] 芳香効果を有する矯臭剤、すなわち芳香剤としては、生薬成分 (桂皮末、薄荷末、 樟脳末、ウイキヨゥ末、ショウガ末、ローズマリー末、シソ葉末等）、天然ァロマオイルま たは抽出物（ペパーミント油、スペアミント油、ハツ力油、ベルガモット油、タンジエリン 油、イランイラン油、ローズ油、ゼラニゥム油、オレンジエキス、テレビン油、チヨウジ油 、レモンパウダー、バニラエッセンス、ペパーミントエッセンス、ユーカリ油等）、各種芳 香成分（1—メントール、 dl—メントール、カンファー、バニリン、リモネン、ブタノール、 イソブチルアルコール、へキサノール、へキサナール、トランス 2—へキセナール、 シンナミックアルコール、フエ-ルプロピルアルコール、シス— 3—へキセノール、酪 酸ェチル、酢酸ブチル、酪酸ブチル、ィロン、ベンジルアルコール、リナロール、ゲラ 二オール、タゲトン、ジヒドロタゲトン、 3—メチル 5— (2—メチルプロピル） 2 フ ランカルボアルデヒド、酢酸ベンジル、 メチルァ-ソール、安息香酸メチル、安息 香酸ベンジル、酢酸リナリル、ネロリドール、ネロール、インドール、 13ーィオノン、 γ ーデカラクトン、リナロールオキサイド、桂皮酸メチル、メチルアンスラ-レート、シンナ ミックアルデヒド、ベンズアルデヒド、オイゲノール、フエ-ルエチルアルコール、サリチ ル酸ベンジル、シトロネロール、 1一へキサデセン、ァニスアルデヒド、ノ レミチルアル デヒド、ァ -シル酸、ェナント酸、キヤリオフィレン、タービネオール、 γ タービネン、 ライラックアルコール、 α—ピネン、オシメン、メチルベンジルエーテル、ヒドロキノンジ メチルエーテル、ァ-スアルデヒド、フィトール、メチルジャスモネート、シスジャスモン 、ローズオキサイド、ダマセノン等）が好適に用いられる。
[0089] 本発明にお ヽては、マスキング剤 (矯臭剤）で製剤品の表面を処理することもできる し、製剤前の粉体状または液状の芳香効果を有するエキス類そのものを練りこみ、製 剤ィ匕することちできる。
[0090] 本発明の非晶質性組成物における化合物 (I)またはその塩の配合量は、活性およ び治療に必要な量に応じて選択すればょ 、が、単位投与組成物中には通常投与さ れたィ匕合物が完全に吸収されるわけではな 、こと、すなわち化合物の ΒΑを考慮して 配合することが好ましい。また、例えば種々の投与形態で同一容器力も複数回の投 与を行う場合には、 1回あたりの投与量が通常薬用量あるいはそれよりも多めに投与 できるようにすることが好ま U、。
[0091] 本発明の非晶質性組成物をヒト等の哺乳類に経鼻投与する際には、広く用いられ る鼻腔内粉末噴霧器、例えばパブライザ一（帝人）、インサフレーター（ファイソンズ） 、ジェットライザ一（日立製作所)、ビドース (ファイファー)等を用いることが可能である 。この場合の組成物中に含まれる化合物 (I)またはその塩のヒトへの投与量としては、 約 5〜約 150mgZ人である。より好ましくは約 10〜約 90mgZ人であり、さらに好まし くは約 15〜約 50mgZ人である。
[0092] 本発明の非晶質性組成物はさらに、打錠して錠剤とし、口腔粘膜付着錠とすること ができる。 口腔粘膜付着錠とは、口腔粘膜からの吸収を目的とし、局所または全身効 果を期待して、歯肉、頰裏、軟口蓋等に貼付する錠剤をいう。
このような口腔粘膜付着錠においては、化合物 (I)またはその塩と HPMCASの混合 物である非晶質性組成物にさらに賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微 結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピ 口リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシゥ ム等）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァ スパラギン酸等)等と混合されていてもよぐ常法に従って打錠、製剤化して用いられ る。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆して 、てもよ 、し、また 2以上 の層で被覆して 、てもよ 、。
[0093] 本発明の非晶質性組成物はまた、基剤に塗布または埋め込むことで、口腔粘膜付 着フィルム製剤とすることができる。 口腔粘膜付着フィルム製剤は、基剤に活性成分 が塗布または埋め込まれた薬剤であり、口腔粘膜からの吸収を目的とし、局所または 全身効果を期待して、歯肉、頰裏、軟口蓋等に固定するフィルム剤をいう。
[0094] このような口腔粘膜付着フィルム製剤においては、基剤高分子に化合物 (I)または その塩と HPMCASの混合物である非晶質性組成物を塗布または埋め込むことがで きる。基剤高分子として好ましくは、例えば、カルボキシビュルポリマー、カルボキシメ チルセルロースナトリウム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレ ングリコールエステル、キサンタンガム、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、タラ ガム、グァガム、ローカストビーンガム、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピ ノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロース、ジエランガム 、ゼラチン、カードラン、アラビアガム、寒天、ぺクチン、ポリビニルアルコール、プルラ ン等が挙げられる。また必要に応じて前記の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘 剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、安定化剤、保存剤 (防腐剤） 、 PH調整剤、清涼化剤、抗酸化剤、湿潤化剤、矯臭剤 (マスキング剤)等の添加物を 用いることちでさる。
[0095] これらの口腔粘膜付着製剤は嚥下能の低い小児や老人にとって服用しやすい、 Q OLを高めた製剤である。
[0096] 本発明の非晶質性組成物をヒト等の哺乳類に口腔粘膜付着錠または口腔粘膜付 着フィルム製剤とする場合、組成物全体に含まれる化合物 (I)またはその塩のヒトへ の投与量としては、約 1〜約 150mgZ人である。より好ましくは約 5〜約 90mgZ人 であり、さらに好ましくは約 10〜約 50mgZ人である。本製剤を 1日あたり 1〜5回 5投 与することができる。
[0097] 以下の製剤例および試験例に示すように、本発明の非晶質性組成物は、非常に高 Vヽ BAを示し、すぐれた物性を有することが見出された。
[毒性]
本発明の非晶質性組成物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するた めに十分安全である。
[医薬品への適用]
本発明の非晶質性組成物は、化合物 (I)またはその塩の BAを改善することにより 投与量を減らすことができ、その結果医薬として安全に投与することができる。またィ匕 合物 (I)は哺乳動物、とりわけヒトに対して、優れた N型カルシウムチャネル阻害作用 を示すため、 N型カルシウムチャネル介在性疾患、例えば疼痛 (例えば、神経因性疼 痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛、急性痛、慢性痛、神経痛、感染性疼痛等)、脳 梗塞、一過性脳虚血発作、心臓手術後の脳脊髄障害、脊髄血管障害、ストレス性高 血圧、神経症、てんかん、喘息、頻尿、眼疾患 (例えば、緑内障、糖尿病性網膜症、 黄斑変性症、網膜血管閉塞症等)等の予防および Zまたは治療剤として有用である
[0098] 神経因性疼痛としては、例えば、帯状疱疹後神経痛 (例えば、ヘルぺス後疼痛等） 、糖尿病性神経障害、エイズ疼痛、三叉神経痛、神経障害性背痛等が特に好ましい
[0099] 本発明の非晶質性組成物は、 1)化合物 (I)またはその塩の予防および Zまたは治 療効果の補完および Zまたは増強、 2)化合物 (I)またはその塩の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、および Zまたは 3)化合物 (I)またはその塩の副作用の軽減のために 他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
[0100] 本発明の非晶質性組成物と他の薬剤の併用剤は、 1つの経鼻製剤中に両成分を 配合した配合剤の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつ てもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による 投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の製剤を先に投与し、他の薬剤 を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の製剤を後に投与してもか まわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。例えば、他の薬剤の投 与方法としては、経口投与、非経口投与 (例えば、点眼、吸入、湿布、貼付等)等が 好適に用いられる。
[0101] 該他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、ポ リヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、または ワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準 として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与 対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等によ り適宜選択することができる。例えば、本発明化合物 1重量部に対し、他の薬剤を 0.0 1〜100重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意 に選択される 1種または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
[0102] 上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず 、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾 患であればよい。
[0103] 例えば、化合物 (I)またはその塩の疼痛に対する効果に対して補完および Zまたは 増強するための他の薬剤としては、例えば麻薬性または非麻薬性鎮痛薬、非ステロ イド系抗炎症薬、解熱鎮痛薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗 精神病薬、副腎皮質ホルモン、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬、 NMDA拮抗薬、片頭 痛治療薬、有痛性糖尿病性神経障害治療薬、カルシウムチャネル阻害薬等が挙げ られる。
[0104] 麻薬性または非麻薬性鎮痛薬としては、例えばァヘン、ァヘン'トコン散、塩酸ァへ ンアルカロイド、ァヘンアルカロイド.アト口ピン、ァヘンアルカロイド 'スコポラミン、塩 酸モルヒネ、モルヒネ 'アト口ピン、塩酸ェチルモルヒネ、複方ォキシコドン、複方ォキ シコドン'アト口ピン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコデイン、ォキシメテバノール、塩 酸コカイン、塩酸ペチジン、クェン酸フェンタ -ル、ペンタゾシン、塩酸ペンタゾシン、 塩酸トラマドール、酒石酸ブトルファノール、塩酸ブプレノルフィン、臭化水素酸ェプ タゾシン等が挙げられる。
[0105] 非ステロイド系抗炎症薬としては、例えばサザピリン、サリチル酸ナトリウム、ァスピリ ン、アスピリン 'ダイアルミネート配合、ジフル-サル、スプロフェン、ゥフエナマート、ジ メチルイソプロピルァズレン、ブフエキサマク、フエルビナク、トルメチンナトリウム、タリ ノリル、ナプメトン、イブプロフェンピコノール、ケトフエ二ルブタゾン、ォキシフェンブタ ゾン、ナパゲルン軟膏、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデス G、アミピロ— N、ソル ボン、ピリン系感冒薬、ァセトァミノフェン、フエナセチン、メシノレ酸ジメトチアジン、シメ トリド配合剤、非ピリン系感冒薬、サリチルアミド、フルフエナム酸、フルフエナム酸ァ ルミ-ゥム、メフエナム酸、メフエナム酸アルミニウム、フロクタフェニン、トルフエナム酸 、ジクロフエナク、ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、フェンブフェン、アンフエナクナ トリウム、インドメタシン、インドメタシン フアルネシル、マレイン酸プログルメタシン、ァ セメタシン、ナブメトン、エトドラク、モフエゾラク、イブプロフェン、ケトプロフェン、フル ルビプロフェン、フルルビプロフェン アキセチル、ォキサプロジン、フエノプロフェン カルシウム、チアプロフェン酸、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナト リウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、ブコローム、ピロキシカム、アンピロキシ カム、テノキシカム、ェピリゾール、塩酸チアラミド、ェモルファゾン等が挙げられる。
[0106] 解熱鎮痛薬としては、例えばスルピリン、ァセトァミノフェン、メシル酸ジメトチアジン 等が挙げられる。
[0107] 抗てんかん薬としては、例えばフエ-トイン、エトトイン、フエノバルビタール、フエノ バルピタールナトリウム、メホバルビタール、メタルビタール、トリメタジオン、エトスクシ ミド、ァセチルフエネトライド、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピン、ゾ- サミド、ァセタゾラミド、ジァゼパム等が挙げられる。
[0108] 抗不整脈薬としては、例えば塩酸ァプリンジン、塩酸アミオダロン、 1—イソプレナリ ン、硫酸キ-ジン、ジゾビラミド、リン酸ジソビラミド、コハク酸シベンゾリン、塩酸ピルメ ノール、酢酸フレカイ-ド、塩酸ピルジカイ-ド、塩酸プロ力インアミド、塩酸プロパフ ェノン、塩酸メキシレチン、リドカイン等が挙げられる。
[0109] 抗うつ薬としては、例えば塩酸デシプラミン、塩酸ノルトリプチリン、ァモキサピン、塩 酸マプロチリン、塩酸イミブラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸クロミプラミン、マレイン 酸トリミプラミン、塩酸口フエプラミン、塩酸ドスレビン、塩酸トラゾドン、マレイン酸フル ボキサミン、塩酸パロキセチン水和物、塩酸ミルナシプラン、ミアンセリン等が挙げら れる。
[0110] 抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、ェチゾラム、ォキサゾラム、クロキサゾラ ム、クロチアゼバム、クロルジァゼポキシド、ジァゼパム、フルジァゼパム、ブロマゼパ ム、メダゼパム、口フラゼプ酸ェチル、ロラゼパム、塩酸ヒドロキシジン、バモ酸ヒドロキ シジン、フルタゾラム、トフイソバム等が挙げられる。
[0111] 抗精神病薬としては、例えば塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、プロべリシ ァジン、ペルフエナジン、デカン酸フルフエナジン、マレイン酸レボメプロマジン、スピ ペロン、チミペロン、ノヽロペリドーノレ、デカン酸ノヽロペリドーノレ、ブロムペリドーノレ、クロ フエタトン、スルピリド、ゾテピン、ピモジド、塩酸モサプラミン、リスペリドン、塩酸ぺロス ピロン水和物、フマル酸タエチアピン、オランザピン等が挙げられる。
[0112] 副腎皮質ホルモンとしては、例えばデキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、ト リアムシノロンァセトニド、ヒドロコルチゾン、酢酸フルド口コルチゾン、プレドニゾロンべ タメタゾン、メチルプレドニゾロン等が挙げられる。
[0113] 抗ヒスタミン薬としては、例えばフマル酸クレマスチン、 d—マレイン酸クロルフエ-ラ ミン、塩酸シプロへプタジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジン、メキタジン 、塩酸ジフェンヒドラミン、ェバスチン、塩酸セチリジン、塩酸ォロパタジン、塩酸フエキ ソフエナジン等が挙げられる。 [0114] 局所麻酔薬としては、例えば塩酸コカイン、塩酸ブピバ力イン、塩酸プロ力イン、塩 酸メピバ力イン、塩酸ジブ力イン、塩酸テトラカイン、塩酸リドカイン、塩酸ソタロール等 が挙げられる。
[0115] NMDA拮抗薬としては、例えばケタミン、デキストロメドルフアン等が挙げられる。
[0116] 片頭痛治療薬としては、例えばメシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸ロメリジン、コハク 酸スマトリブタン等が挙げられる。
[0117] 有痛性糖尿病性神経障害治療薬としては例えば、塩酸メキシレチン等が挙げられ る。
[0118] カルシウムチャネル阻害薬としては例えば、ガバペンチン、テクノタイド、トレギロバリ ン、プレガパリン等が挙げられる。
[0119] また、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強す る他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだ けでなく今後見出されるものも含まれる。
発明の効果
[0120] 本発明は、化合物 (I)またはその塩を非晶質ィ匕高分子 (例えば、 HPMCAS)と混 和することによって好適に保存安定性 (ィ匕学的、物理的安定性）に優れた非晶質状 態を提供することができる。また本発明が提供する医薬組成物の粒子径を適宜制御 することにより、経鼻投与用製剤または口腔粘膜吸収製剤（口腔粘膜付着錠剤また は口腔粘膜付着フィルム製剤）として血漿中濃度推移の個体間差を小さくし、体内で の吸収性を向上して、 BAを向上することができる。
[0121] また、本発明は該組成物の粒子径を制御することにより鼻腔における刺激性を軽 減した服用コンプライアンスを向上した経鼻製剤を提供する。さらに本発明は鼻腔に おける刺激性を回避した口腔粘膜付着製剤を提供する。
図面の簡単な説明
[0122] [図 1]比較例 4および製剤例 3で製造した製剤を経鼻投与した際の血中濃度の経時 変化を表す。▲印は HPMCを用いた比較例 4の製剤、〇印は HPMCASを用いた 製剤例 3の製剤である。
[図 2]製剤の各粒度分布による化合物 (I)の血中濃度の経時変化を表す。〇印は 10 6— 150 /ζ πι、 0^]【ま53—106 111、 A ま 150— 300 mの粒度分布の製剤であ る。
[図 3]脊髄神経結紮ァカゲザルに製剤例 5で製造した化合物 (I)の HPMCASを用い た非晶質経鼻製剤（0. 03mgZkg、0. l lmgZkgおよび 0. 33mgZkg)および対 照製剤 (HPMCAS)を投与したときの疼痛反応潜時の変化を表す。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明の効果を、製剤例、比較例および試験例を挙げて詳しく述べるが、 本発明はこれらに限定されるものではなぐまた、本発明の範囲を逸脱しない範囲で 変化させてもよい。
製剤例 ί :HPMCAS含有製剤の ¾告
HPMCAS (商品名： AQOAT— LF (信越ィ匕学工業株式会社製)） (26. 7g)を、ジ クロロメタン Z無水エタノール = 1Z1 (vZv、 600mL)に加えて溶解後、化合物（I) ( 13. 3g)を加えて得た溶液を噴霧乾燥し、非晶質粉末を得た。
比較例 1 :HPMC含有製剤の製诰
化合物（I) (5g)をジクロロメタン Z無水エタノール = 1/1 (vZv、 800mL)混液中 に加えて溶解させ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、 HPMC) (商品名： T c— 5EW (信越ィ匕学工業株式会社製)）（15g)を加えて得た溶液を噴霧乾燥し、非 晶質粉末を得た。
比較例 2 : PVP含有製剤の製诰
化合物（I) (15g)を無水エタノール（500mL)に加えて溶解させ、ポリビュルピロリド ン（以下、 PVP) (商品名：コリドン 30 (BASF武田ビタミン株式会社製)）（45g)を加え て得た溶液を噴霧乾燥し、非晶質粉末を得た。
比 例 3 :アミノアクリルメタァクリレートコポリマー含有製剤の観告
化合物（I) (16. 67g)を無水エタノール（500mL)に加えて溶解させ、アミノアクリ ルメタアタリレートコポリマー（以下、オイドラギット）（商品名：オイドラギット RLPO (デ ダサ社製)）（50g)を加えて得た溶液を噴霧乾燥し、非晶質粉末を得た。
製剤例 2： HPC含有製剤の ¾告
化合物（I) (5g)を無水エタノール（300mL)に加えて溶解させ、ヒドロキシプロピル セルロース（以下、 HPC) (商品名： HPC— L (日本曹達株式会社製)）（15g)を加え て得た溶液を噴霧乾燥し、非晶質粉末を得た。
[0124] なお、製剤例 1乃至 2および比較例 1乃至 3における噴霧乾燥は、以下の条件下に おいて行った。
使用機器：スプレードライヤー GS 310 (ャマト科学株式会社製) Z給気温度：摂氏 12 0度 Z排気温度:摂氏 74 76度 Zオリフィス圧： 0. 7kPaZフィルター圧： 0. 3kPa Zスプレー圧： 0. 05mPaZ送液速度： 8. 3mLZ分
試,験例 1 安定件試,験の実施方法
製剤例 1で製造した製剤例 1乃至 2および比較例 1乃至 3の非晶質粉末をそれぞれ シリカゲルとともにアルミピロ一に入れて密封し、摂氏 60度で 1月間保存後の条件下 にて安定性試験を行った。試験終了後に化学的安定性を評価 (純度試験)し、物理 的安定性を評価 (X線回折分析、示差走査熱量分析 (DSC) )した。化学的安定性試 験の結果を以下の表 1に、物理的安定性試験の結果を表 2に示す。
[0125] [表 1]
Figure imgf000024_0001
[0126] [表 2]
ポリ 期間 非晶質化 （％) X線形状 製剤例 1 初期値 100
( H P M C A S ) 摂氏 60度 1 ヶ月 100 p—
製剤例 2 初期値 22 p—
( H P C ) 摂氏 60度 1 ヶ月 34 結晶性ピーク 比較例 1 初期値 63
( H P M C ) 摂氏 60度 1 ヶ月 60 一部結晶性ピーク 比較例 2 初期値 100 p—
( P V P ) 摂氏 60度 1 ヶ月 96
比較例 3 初期値 100
(オイ ドラギッ ト） 摂氏 60度 1 ヶ月 0 結晶性ピーク [0127] 表 1における数値は、理論値に対する実測値の割合 (重量％)を表し、また括弧内 の数値は初期値に対する残存率を表す。表 1より、噴霧乾燥による溶媒留去法で製 造し、処方中ポリマーとして HPCおよび HPMCASを使用することで初期値に比べ て薬物含量の低下を抑制することができた。すなわち、化学的安定性の点からはこ れらの水溶性高分子が好適である。
[0128] 表 2における「非晶質化 (%)」は、 DSCにより測定して得られた融点の吸熱ピーク 力も結晶化率 (％)を計算し、（100—結晶化率 (％) )で得られた値であり、ァモルフ ァス化の程度を示す。「ハロー」は、結晶性ピークの見えない、非晶質性の形状を表 す。また、非晶質ィ匕の割合は当業者にとって明らかなように、 X線回折における結晶 性ピークの高さからも計算することができる。
[0129] 処方中ポリマーとして HPMCASまたは PVPを使用することで DSCにて吸熱ピーク は認められず、また X線回折分析でもハローピークであったことから摂氏 60度で 1月 間非晶質を維持することができた。すなわち、物理的安定性の点力 非晶質を維持 するためには、 HPMCASおよび PVPが好適である。
[0130] これらの結果を併せて、化学的および物理的安定性をともに担保できるポリマーと しては非晶質化高分子である HPMCASおよび HPCが好適であり、中でも HPMC ASが最適である。
比1^列 4 HPMC含有製剤の ¾告
化合物 (I) (86. 7g)および HPMC (商品名： Tc— 5EW (信越ィ匕学工業株式会社 製） ; 260. Og)を混合し、溶融混練させて非晶質化させた。粗粉砕を行った後、ピン ミル粉砕して非晶質製剤を得た。
製剤例 3 HPMCAS含有製剤の製诰
無水エタノール Zジクロロメタン = 1/1 (v/v)混合液（600mL)中に HPMCAS ( 商品名： AQOAT— LF; 30g)を溶解させた。目開き 300 mの篩いにて篩過し、篩 過液に化合物 (I) (10g)を溶解させてスプレー液とし、噴霧乾燥して粉末を得た。噴 霧乾燥粉末 (8g)にステアリン酸マグネシウム（80mg)を添加して乳鉢 ·乳棒にて混 合し、ローラーコンパクタ一により圧縮してフレークを得た。フレークを乳鉢'乳棒にて 壊砕し、篩い分けにより 45〜150 mの分画を得て製剤とした。 試,験例 2 HPMCまたは HPMCAS含有製剤を経臝投与した場合の BA値測定 比較例 4で製造した HPMCの非晶質製剤（1. 392g)とあら力じめ篩い分けを行つ て得た 75〜106 /ζ πι分画の直打用乳糖 (8. 594g)を混合し、化合物 (I)の投与量 が 0. 4mg/kgとなるように片鼻 1カプセルずつ計 2カプセルのカプセルに充填し、こ れを HPMC含有製剤とした。
[0131] 製剤例 3で製造した HPMCASの非晶質製剤（1. 406g)とあらカゝじめ篩い分けを 行って得た 75〜106 μ m分画の直打用乳糖 (8. 594g)を混合し、化合物 (I)の投与 量が 0. 4mgZkgとなるように片鼻 1カプセルずつ計 2カプセルのカプセルに充填し、 これを HPMCAS含有製剤とした。
[0132] 上記 2製剤を 3頭のァカゲザル (年齢 3〜5)に粉末経鼻投与デバイス (ジェットライ ザ一 (登録商標、 日立製作所製)を用いて、片鼻 1カプセルで両鼻に合計 2カプセル を鼻腔内に投与した (投与量 0. 4mg/kg) 0製剤投与後、所定の時間に大腿静脈 より血液を採血し、化合物 (I)の血漿中濃度を測定し、各製剤の BAの算出も行った。
[0133] BAは（ (経鼻投与の AUCZ経鼻投与の投与量) Z (静脈内投与の AUCZ静脈内 投与の投与量） X 100) (%)を表し、 AUCは血中濃度-時間曲線下面積 (ng，hrZ mL)を表す。結果を図 1に示す。比較例 4および製剤例 3の製剤の BA値はそれぞれ 1. 8%および 10. 1%である。
[0134] 化合物 (I)の HPMCASを用いた非晶質製剤を経鼻投与することで、 HPMCを用 V、た場合に比べて高 、吸収性が得られ、優れた BA値を有することは明らかである。 試験例 3 HPMCAS製剤と HPMC製剤の安定性試験
比較例 4および製剤例 3で製造した製剤をそれぞれガラス試験管に秤量し、蓋をし てシリカゲルとともにアルミピロ一に入れて、ヒートシールを行った。これらを安定性試 験用恒温槽 (摂氏 60度)で 1月間保管した。その後定量、純度試験、 DSCおよび粉 末 X線回折測定を実施した。物理的安定性の結果を表 3、化学的安定性の結果を表 4に示す。
[0135] [表 3]
処方中ポリマー 非晶質化 （％) X線形状
比較例 4 HPMC 60 結晶ピーク
製剤例 3 HPMCAS 100 ノヽ P— [0136] [表 4]
Figure imgf000027_0001
[0137] DSCから求めた非晶質ィ匕の割合と粉末 X線回折測定から、比較例 4で製造した製 剤 (HPMC製剤)では摂氏 60度で 1月間経過後に一部結晶化が見られた。一方、製 剤例 3で製造した製剤 (HPMCAS製剤）では結晶化は見られず、 HPMCASを用い た製剤の方が物理的安定性に優れていることが明らかである。
[0138] またィ匕学的安定性についても、表 4に示される薬物含量および不純物数の値から、 HPMCASを用いた製剤の方が安定性に優れていることが明らかである。
製剤例 4 糠々の粒度分布の HPMCAS非晶皙製剤の製诰
無水エタノール：アセトン = 1： 1 (vZv)混合液（lOOOmL)中に HPMCAS (40g) を溶解し、さらに化合物 (I) (20g)を溶解して調製した液を噴霧乾燥後摂氏 40度で 終夜減圧乾燥した。得られた噴霧乾燥粉末 (7. 5g)にアビセル PH101 (2. 4g)およ びステアリン酸マグネシウム（lOOmg)を添カ卩して乳鉢および乳棒にて混合し、打錠 圧縮して成形体を得た。成形体を乳鉢および乳棒にて壊砕し、篩い分けにより 53〜 106、 106〜150、 150〜180 /ζ πιの分画を得た。それぞれ分画した粉末（lg)【こス テアリン酸マグネシウム（10. lmg)を添加して製剤とした。
,験 f列 4 々の 分布の ^製剤の による BAィ直の沏
製剤例 4で製造した製剤 3種 53〜 106 、 106〜150 /ζ πι、 150〜180 /ζ πιの 粒度分布の製剤（0. 7108)とぁらカじめ篩ぃ分けを行って得た53〜106 111、 106 〜150 /ζ πι、 150〜180 /ζ πι分画の直打用乳糖 (4. 290g)をそれぞれ混合し、化合 物 (I)の投与量が 0. 4mgZkgとなるように片鼻 1カプセルずつ充填し、計 2個のカブ セル製剤とした。
[0139] 上記 3種類の粒度分布を有する製剤を 3頭のァカゲザル (年齢 3〜5)に粉末経鼻 投与デバイス (ジェットライザ一 (登録商標）、日立製作所製)を用いて、片鼻 1カプセ ルで両鼻に合計 2カプセルを鼻腔内に投与した (投与量 0. 4mg/kg) 0製剤投与後 、所定の時間に大腿静脈より血液を採血し、化合物 (I)の血漿中濃度を測定し、各製 剤の BAの算出も行った。結果を表 5および図 2に示す。
[0140] [表 5]
Figure imgf000028_0001
[0141] これらの結果から、 106〜150 μ mの粒度分布を持つ非晶質性組成物を経鼻投与 することで、特に優れた BAを有することが明らかである。このことから、平均粒子径を 約 100〜約 150 mの範囲に有する非晶質性組成物、またこれらの平均粒子径を 大部分に含む非晶質性組成物、すなわち平均粒子径が約 70〜 150 mである非晶 質性組成物も同様に優れた BA値を有することが期待される。
製剤例 5 : HPMCAS含有非晶皙製剤の ¾告
無水エタノール：アセトン = 1： 1 (wZw)混液（18. 5kg)中に HPMCAS (商品名： AQOAT— LF; lkg)およびィ匕合物 (I) (0. 5kg)を溶解して得た液を噴霧乾燥して 粉末を得た。この噴霧乾燥粉末に一定比の乳糖を混合し、 pH7. 4のリン酸緩衝液（ 67mM)を添カロして造粒を行った。造粒物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混 合した。この造粒物を粉砕後、篩い分けを行い、 75〜180 mの分画の顆粒を得た 。この顆粒をカプセルに 30. 5mg充填し非晶質経鼻製剤とした。対照は、 0. 33mg Zkg用製剤の処方のうち、噴霧乾燥粉末の代わりに HPMCASを添加した処方を用 V、た。各製剤作製時の添加重量は以下の表 6に示す。
[0142] [表 6]
Figure imgf000028_0002
早位：
[0143] 試,験 f列 5 ^mm ( 髄神 ¾ァ力ゲザルの ィ乍) ¾)
ァカゲザル 6頭を試験に供し、適量のケタミンとペントバルビタールナトリウムで麻酔 し、 L7脊髄神経を絹糸で結紮した。ァカゲザルに製剤例 5で製造した製剤 (0. 03m gZkg、0. l lmg/kg. O. 33mgZkg (ィ匕合物 (I)の濃度に換算)）および対照製剤 を経鼻投与し、 60分後にサルの後肢足裏に熱刺激を加え、そのとき引き起こされる 逃避行動を疼痛反応の指標として、その反応潜時 (秒)を測定した。投与前の反応潜 時に対して投与後に上昇した反応潜時の割合を上昇率として計算し、その結果を図 3に示す。
[0144] この結果から、化合物 (I)の HPMCASを用いた非晶質性組成物が経鼻投与にお いて痛覚過敏を抑制することが明らかである。
製剤例 6 :口腔粘膜付着錠剤の製诰
製剤例 4で製造した非晶質性組成物 (噴霧乾燥粉末)を用いて、打錠し、表 7の各 組成からなる錠剤を得た。
[0145] [表 7]
Figure imgf000029_0001
卓 ： m g
[0146] 製剤例 7 :口腔粘蹬付羞フィルム製剤の製诰
製剤例 4で製造した非晶質性組成物 (噴霧乾燥粉末)及び他の成分を固形分含量 が重量比で 10%になるようにへキサンに均一に分散させ、その分散液を支持体 (PE フィルム # 9720； 3Mヘルスケア株式会社製）内側面に添カ卩し、ベーカー式アプリケ 一ター (テスター産業株式会社製）にて均一の厚さになるように展延した。これを室温 にて 18時間減圧乾燥させ、ライナー（PETフィルム '片面剥離処理 # 1022 ; 3Mへ ルスケア株式会社製）内側面にて塗布面を覆い、表 8の組成力 なるフィルム製剤を 得た。
[0147] [表 8] 化合物 （ I ) 15
H P MC A S 30
H P C 40
カノレボキシビニノレポリマー 5
プロピレングリコーノレ 10
全量 100 卓 ： m g 産業上の利用可能性
本発明は、化合物 (I)を適した非晶質化高分子、例えば HPMCASを用いて造粒 することにより、物理的にも化学的にも安定な非晶質性組成物とすることができる。そ の結果、かかる組成物を含有する製剤を経鼻投与または口腔粘膜付着投与すること により BAが向上することから、優れた医薬品を提供することができる。

Claims

請求の範囲
[I] 非晶質である（2R) -N- (1 ベンジルピペリジン一 4—ィル） 3 シクロへキシル メチルチオ— 2— [ (4R)— 3— t—ブトキシカルボ-ルチアゾリジン— 4—ィルカルボ -ルァミノ]プロパンアミドまたはその塩および非晶質ィ匕高分子を含有してなる医薬組 成物。
[2] 非晶質化高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートまたは ヒドロキシプロピルセルロースである請求の範囲 1記載の組成物。
[3] 非晶質化高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートである 請求の範囲 1記載の組成物。
[4] 経鼻投与用製剤である請求の範囲 3記載の組成物。
[5] 粉末状である請求の範囲 4記載の組成物。
[6] 粉末の平均粒子径が 75 μ m〜180 μ mである請求の範囲 5記載の組成物。
[7] 粉末の平均粒子径が 100 m〜150 mである請求の範囲 5記載の組成物。
[8] 口腔粘膜吸収製剤である請求の範囲 3記載の組成物。
[9] 口腔粘膜付着錠剤または口腔粘膜付着フィルム製剤である請求の範囲 8記載の組 成物。
[10] (2R)— Ν— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 3 シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4R)— 3— t—ブトキシカルボ-ルチアゾリジン— 4—ィルカルボ-ルァミノ]プ 口パンアミド 100重量部に対してヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシ ネートが 100〜350重量部である請求の範囲 3記載の組成物。
[II] 摂氏 60度で 1月間保存後における非晶質の割合が 30%〜 100%である請求の範 囲 3記載の組成物。
[12] 摂氏 60度で 1月間保存後における（2R)— N— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） — 3 シクロへキシルメチルチオ 2— [ (4R)— 3 t ブトキシカルボ-ルチアゾリ ジン— 4—ィルカルボ-ルァミノ]プロパンアミドの残存率が 95%〜100%である請求 の範囲 3記載の組成物。
[13] (2R)— N— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 3 シクロへキシルメチルチオ一 2— [ (4R)— 3— t—ブトキシカルボ-ルチアゾリジン— 4—ィルカルボ-ルァミノ]プ 口パンアミドの生物学的利用能が 5%〜50%である請求の範囲 3記載の組成物。
[14] 摂氏 60度で 1月間保存後における非晶質の割合が 30%〜100%であり、同温度で 1月間保存後における（2R) -N- (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） 3 シクロ へキシルメチルチオー2— [ (4R)—3—t—ブトキシカルボ-ルチアゾリジンー4ーィ ルカルボ-ルァミノ]プロパンアミドの残存率が 95%〜100%であり、かつその生物 学的利用能が 5%〜50%である請求の範囲 3記載の組成物。
[15] 噴霧乾燥造粒法、エタストルーダー法または混合粉砕法を用いることを特徴とする請 求の範囲 3記載の組成物。
[16] 疼痛の治療および Zまたは予防剤である請求の範囲 3記載の組成物。
[17] 疼痛が、神経因性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術後痛、急性痛、慢性痛、神経痛 または感染性疼痛である請求の範囲 16記載の組成物。
[18] ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを用いることを特徴とする 、非晶質である（2R)— N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル）—3 シクロへキシ ルメチルチオー2— [ (4R)—3—t—ブトキシカルボ-ルチアゾリジンー4ーィルカル ボニルァミノ]プロパンアミドの安定化方法。
[19] ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを用いることを特徴とする 、安定な非晶質である（2R)— N— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル）—3 シクロ へキシルメチルチオー2— [ (4R)—3—t—ブトキシカルボ-ルチアゾリジンー4ーィ ルカルボニルァミノ]プロパンアミドを含有する医薬組成物の製造方法。
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