JPH0248526A - インドメタシン注射剤およびその製造方法 - Google Patents
インドメタシン注射剤およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はインドメタシンの実用的な注射剤およびその製
造方法に関するものである。本発明注射剤は、たとえば
後天性免疫不全症候群(AIDS:aquired i
mmune deficiency syndrome
)およびAIDS関連症候群(ARC: A I DS
relatedcowρIex)の治療、予防等に有
用である。
造方法に関するものである。本発明注射剤は、たとえば
後天性免疫不全症候群(AIDS:aquired i
mmune deficiency syndrome
)およびAIDS関連症候群(ARC: A I DS
relatedcowρIex)の治療、予防等に有
用である。
〔従来技術・発明が解決しようとする課題]インドメタ
シンは従前より主に消炎剤、解熱剤、鎮痛剤として臨床
の場で広く用いられている薬剤であり、癌の治療剤とし
ての試みもあるが近時はAIDSおよびARCの治療剤
としても多くの関心が集められている。
シンは従前より主に消炎剤、解熱剤、鎮痛剤として臨床
の場で広く用いられている薬剤であり、癌の治療剤とし
ての試みもあるが近時はAIDSおよびARCの治療剤
としても多くの関心が集められている。
AIDSは極めて高い致命率を有する重症の免疫抑制状
態でヘルパーT細胞の著明な涸渇を特徴とし、患者の大
部分は日和見感染または癌で死亡するに至る疾病であり
、本疾病は社会的にも重大な問題となっている。、ID
s患者から新しいレトロウィルスとしてヒト免疫不全症
ウィルス(HI V : human inuwuno
deficiency viruS)が分離されており
、このウィルスは特に変異が著しく、免疫系で中心的な
役割を果たすCD4リンパ球が主な宿主細胞とされてい
る。さらに、AIDS発症メカニズムについてはHIV
以外にも深く関与する因子の存在が考えられてはいるが
、未だ不明の部分が多い。
態でヘルパーT細胞の著明な涸渇を特徴とし、患者の大
部分は日和見感染または癌で死亡するに至る疾病であり
、本疾病は社会的にも重大な問題となっている。、ID
s患者から新しいレトロウィルスとしてヒト免疫不全症
ウィルス(HI V : human inuwuno
deficiency viruS)が分離されており
、このウィルスは特に変異が著しく、免疫系で中心的な
役割を果たすCD4リンパ球が主な宿主細胞とされてい
る。さらに、AIDS発症メカニズムについてはHIV
以外にも深く関与する因子の存在が考えられてはいるが
、未だ不明の部分が多い。
最近に至って、AIDSおよびARCの患者のリンパ球
を用いたin vitroにおける評価であるが、シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン合成阻害
剤であるインドメタシンがAIDSおよびARCの患者
に対する治療剤としてその有用性が示唆されるに至った
(F、 H,Valoneら。
を用いたin vitroにおける評価であるが、シク
ロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジン合成阻害
剤であるインドメタシンがAIDSおよびARCの患者
に対する治療剤としてその有用性が示唆されるに至った
(F、 H,Valoneら。
J、 C11n、 1mn+uno1.,4.383−
387 (1984)および−。
387 (1984)および−。
M、 Reddyら、 Internal、 J、
Immunopharmacol、+ヱ。
Immunopharmacol、+ヱ。
917−921(1985) ) 、さらにin vi
voずなわち臨床への応用も試みられている。AIDS
またはARC患者にインドメタシンを経口投与するとき
、発熱、倦怠感、食欲不振、その他の臨床症状が消失ま
たは改善されるとともに体重が増加し、さらに食道カン
ジダ症を併発している患者については真菌治療を施すこ
となくカンジダ症が消失することが明らかにされている
CJ、 Ram1rezら、 Lancet。
voずなわち臨床への応用も試みられている。AIDS
またはARC患者にインドメタシンを経口投与するとき
、発熱、倦怠感、食欲不振、その他の臨床症状が消失ま
たは改善されるとともに体重が増加し、さらに食道カン
ジダ症を併発している患者については真菌治療を施すこ
となくカンジダ症が消失することが明らかにされている
CJ、 Ram1rezら、 Lancet。
Sep、 6.570 (1986)およびM、 H,
Griecoら。
Griecoら。
Internal、 J、 1mmunother、、
11.295−300(1986))。
11.295−300(1986))。
これらの患者のうちある程度免疫機能が残っている患者
についてはインドメタシンを経口投与することにより免
疫機能の回復が認められている。また、プロスタグラン
ジン合成阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤について
in vitroにおける評価でHIVに対する効果を
確認し、これをAIDSに対する処置剤とした発明(特
開昭第62−190130号公報)もある、しかしなが
ら、この発明ではAIDSに対する効果がプロスタグラ
ンジン合成阻害剤の薬物の種類によりどのように違うの
かが、またin vitroでの評価と臨床効果の関係
も不明である。
についてはインドメタシンを経口投与することにより免
疫機能の回復が認められている。また、プロスタグラン
ジン合成阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤について
in vitroにおける評価でHIVに対する効果を
確認し、これをAIDSに対する処置剤とした発明(特
開昭第62−190130号公報)もある、しかしなが
ら、この発明ではAIDSに対する効果がプロスタグラ
ンジン合成阻害剤の薬物の種類によりどのように違うの
かが、またin vitroでの評価と臨床効果の関係
も不明である。
AIDSおよびARCの治療薬はHIV宿主細胞の存在
する循環器系に効率よく到達させることが不可欠である
。Ram1rez らの報告では、AIDS患者に8時
間毎にインドメタシン75mgを4〜8週間経口投与し
たとき、その臨床効果が確認されており、さらに長期間
インドメタシンによる治療を続けた時の免疫機能の回復
が期待されている。
する循環器系に効率よく到達させることが不可欠である
。Ram1rez らの報告では、AIDS患者に8時
間毎にインドメタシン75mgを4〜8週間経口投与し
たとき、その臨床効果が確認されており、さらに長期間
インドメタシンによる治療を続けた時の免疫機能の回復
が期待されている。
しかし、−i的には経口投与による治療が望まれてはい
るものの、大量に長期にわたる投薬は安全性の観点から
極めて困難と考えられる。またインドメタシンを経口投
与する場合、安全な投与量ではAIDSおよびARCの
治療薬として効果を発揮せしめるのに十分な血中濃度に
到達させることが困難である。これに対して注射投与で
は効率的かつ安全にインドメタシンを循環器系、さらに
は中枢神経系にも有効量を正確に投与することが可能で
ある。
るものの、大量に長期にわたる投薬は安全性の観点から
極めて困難と考えられる。またインドメタシンを経口投
与する場合、安全な投与量ではAIDSおよびARCの
治療薬として効果を発揮せしめるのに十分な血中濃度に
到達させることが困難である。これに対して注射投与で
は効率的かつ安全にインドメタシンを循環器系、さらに
は中枢神経系にも有効量を正確に投与することが可能で
ある。
従って、インドメタシンを、より効率よく循環器系、中
枢神経系に投与するために注射剤の開発が強く望まれて
いる。
枢神経系に投与するために注射剤の開発が強く望まれて
いる。
しかしながら、インドメタシンの注射剤は製造技術上困
難な点が多い。ひとつにはこのものがpKa約4の弱酸
であり、水に対する溶解性が低いばかりでなく、酸・塩
基触媒によりアシル基が加水分解されるという問題点が
ある。
難な点が多い。ひとつにはこのものがpKa約4の弱酸
であり、水に対する溶解性が低いばかりでなく、酸・塩
基触媒によりアシル基が加水分解されるという問題点が
ある。
凍結乾燥法による注射剤の製造が当該問題点の有効な解
決手段と考えられるが、−船釣にインドメタシンの可溶
性塩類の水溶液は凍結操作等の物理的操作を経ることに
よって、その再溶解性が不完全となり、水?8液となし
た場合に沈澱等を生じる。この再溶解性の不完全性は無
機イオンを成分とする緩衝剤の添加によって改善されう
る。ところが、無機イオンよりなる緩衝剤を用いた場合
、酸・塩基触媒によってインドメタシンが加水分解され
て、アシル基が脱離し、薬効の低下をきたすのみならず
酸化分解によって着色変化をきたすためこれを使用する
ことができない。
決手段と考えられるが、−船釣にインドメタシンの可溶
性塩類の水溶液は凍結操作等の物理的操作を経ることに
よって、その再溶解性が不完全となり、水?8液となし
た場合に沈澱等を生じる。この再溶解性の不完全性は無
機イオンを成分とする緩衝剤の添加によって改善されう
る。ところが、無機イオンよりなる緩衝剤を用いた場合
、酸・塩基触媒によってインドメタシンが加水分解され
て、アシル基が脱離し、薬効の低下をきたすのみならず
酸化分解によって着色変化をきたすためこれを使用する
ことができない。
これらの問題を解決するため、本発明者らは溶解補助剤
として塩基性アミノ酸を、注射用非水溶媒としてジメチ
ルアセトアミドあるいはグリコフロールを用いたインド
メタシンの安定な注射液の製造法(特公昭第44−92
91号公報)、また凍結乾燥法による製造法であって、
注射剤に使用可能なエチレンジアミン、アルカノールア
ミン類、塩基性アミノ酸等の有機アミン類を添加するこ
とを特徴とした再溶解性のよい安定なインドメタシン注
射剤の製造法(特公昭第45−37560号)等を、既
に提案している。
として塩基性アミノ酸を、注射用非水溶媒としてジメチ
ルアセトアミドあるいはグリコフロールを用いたインド
メタシンの安定な注射液の製造法(特公昭第44−92
91号公報)、また凍結乾燥法による製造法であって、
注射剤に使用可能なエチレンジアミン、アルカノールア
ミン類、塩基性アミノ酸等の有機アミン類を添加するこ
とを特徴とした再溶解性のよい安定なインドメタシン注
射剤の製造法(特公昭第45−37560号)等を、既
に提案している。
しかしながら、これらの製剤は主として用いた添加剤に
よる副作用、安全性等に懸念があり、実用化するには至
っていない。また、最近に至って凍結乾燥法によって製
造したインドメタシンナトリウム三水塩を含む注射剤が
9産児の動脈管開存症治療薬として開発された。この製
剤は外観変化を起こしやすく、淡い黄色から濃い黄色ま
で製品の色のバラツキが指摘されており(K、E、 Z
enkらAmer、 J、 Ho5pt1. Phar
m、、 43.874−878 (1986))、安定
性、品質等にも問題点があると考えられている。
よる副作用、安全性等に懸念があり、実用化するには至
っていない。また、最近に至って凍結乾燥法によって製
造したインドメタシンナトリウム三水塩を含む注射剤が
9産児の動脈管開存症治療薬として開発された。この製
剤は外観変化を起こしやすく、淡い黄色から濃い黄色ま
で製品の色のバラツキが指摘されており(K、E、 Z
enkらAmer、 J、 Ho5pt1. Phar
m、、 43.874−878 (1986))、安定
性、品質等にも問題点があると考えられている。
また、注射剤として用いる薬剤は副生物、分解物等の夾
雑物の混入を避け、高純度であることが必須である。
雑物の混入を避け、高純度であることが必須である。
それ故に、以上の諸問題を解決した実用的なインドメタ
シン注射剤の開発には多くの困難を・伴う。
シン注射剤の開発には多くの困難を・伴う。
以上の通り、AIDSおよびARCの治療剤に対する社
会的な要求を考慮すれば、安全性が高く、化学的に高純
度かつ安定で、その再溶解性に優れた実用的なインドメ
タソン注射剤の開発が強く窒まれているのが実情である
。
会的な要求を考慮すれば、安全性が高く、化学的に高純
度かつ安定で、その再溶解性に優れた実用的なインドメ
タソン注射剤の開発が強く窒まれているのが実情である
。
従って、本発明の目的は安全性が高く、化学的に高純度
かつ安定で、凍結乾燥製剤の再溶解性に優れた実用的な
インドメタシン注射剤を提供することである。
かつ安定で、凍結乾燥製剤の再溶解性に優れた実用的な
インドメタシン注射剤を提供することである。
本発明の他の目的は上記の特性を有するインドメタシン
注射剤を効率よく製造する方法を提供することである。
注射剤を効率よく製造する方法を提供することである。
上記目的を達成すべく本発明者らは鋭意研究を重ねた結
果、新規なインドメタシンナトリウム塩無水物を創製す
ることに成功し、さらに当該化合物について検討を重ね
たところ当該インドメタシンナトリウム塩無水物自体な
いしは当該化合物を含有する注射剤が化学的に安定で着
色変化等の問題がなく、またその凍結乾燥製剤の再溶解
性に優れていることを見出し、また緩和な条件で効率的
に、かつ高純度のインドメタシンナトリウム塩無水物を
含む注射剤を製造する方法を見出し、さらに上記注射剤
の有用性をヒトで確認することによって本発明を完成す
るに至った。
果、新規なインドメタシンナトリウム塩無水物を創製す
ることに成功し、さらに当該化合物について検討を重ね
たところ当該インドメタシンナトリウム塩無水物自体な
いしは当該化合物を含有する注射剤が化学的に安定で着
色変化等の問題がなく、またその凍結乾燥製剤の再溶解
性に優れていることを見出し、また緩和な条件で効率的
に、かつ高純度のインドメタシンナトリウム塩無水物を
含む注射剤を製造する方法を見出し、さらに上記注射剤
の有用性をヒトで確認することによって本発明を完成す
るに至った。
即ち、本発明は(1)インドメタシンナトリウム塩無水
物を含有する注射剤および(2)インドメタシン溶液に
ナトリウムの炭酸塩類の水〆客演を滴加してインドメタ
シンナトリウム塩溶液となし、ついで加温して凍結乾燥
することを特徴とするインドメタシンナトリウム塩無水
物を含有する注射剤の製造方法に関する。
物を含有する注射剤および(2)インドメタシン溶液に
ナトリウムの炭酸塩類の水〆客演を滴加してインドメタ
シンナトリウム塩溶液となし、ついで加温して凍結乾燥
することを特徴とするインドメタシンナトリウム塩無水
物を含有する注射剤の製造方法に関する。
本発明の製剤中における、インドメタシンナトリウム塩
無水物は、その水分含有量が4%以下、好ましくは2%
以下のものであり、化学的にはインドメタシンナトリウ
ム塩無水物である。因みにインドメタシンナトリウム塩
三水塩の理論水分壜は12.46%である。
無水物は、その水分含有量が4%以下、好ましくは2%
以下のものであり、化学的にはインドメタシンナトリウ
ム塩無水物である。因みにインドメタシンナトリウム塩
三水塩の理論水分壜は12.46%である。
本発明における注射剤は、当該インドメタシンナトリウ
ム塩無水物が水に対して不安定であるところから、実質
的に水の不存在下に、通常密閉して保存され、用時に注
射用の水性溶媒に溶解して使用されるものである。当該
用時溶解用の水性溶剤としては従来既知のものを使用す
れば十分であり、たとえば注射用蒸留水が例示される。
ム塩無水物が水に対して不安定であるところから、実質
的に水の不存在下に、通常密閉して保存され、用時に注
射用の水性溶媒に溶解して使用されるものである。当該
用時溶解用の水性溶剤としては従来既知のものを使用す
れば十分であり、たとえば注射用蒸留水が例示される。
本発明の注射剤は、たとえば次のようにして製造される
。即ち、インドメタシンを安全性上許容される溶媒、好
ましくは水溶性、かつ揮発性の溶媒(たとえば、低級ア
ルコール、低級ケトン等、即ちメタノール、エタノール
、イソプロパツール、アセトン、メチルエチルケトン等
が例示され、特に好ましくはエタノールが使用される)
に溶解した後、ナトリウムの炭酸塩類の水溶液を加える
ことによってインドメタシンナトリウム塩となし、必要
に応じて、たとえば適当な賦形剤(たとえば、マンニッ
トのような糖類など)、等張化剤等の添加剤を加え、イ
ンドメタソンナトリウム塩を無水物として得るため加温
することを条件として凍結乾燥することによって製造さ
れる。その加/!!温度は、通常10〜60°C1好ま
しくは20〜40°Cであり、加温は通常、大部分の水
が除去された後に行われる。
。即ち、インドメタシンを安全性上許容される溶媒、好
ましくは水溶性、かつ揮発性の溶媒(たとえば、低級ア
ルコール、低級ケトン等、即ちメタノール、エタノール
、イソプロパツール、アセトン、メチルエチルケトン等
が例示され、特に好ましくはエタノールが使用される)
に溶解した後、ナトリウムの炭酸塩類の水溶液を加える
ことによってインドメタシンナトリウム塩となし、必要
に応じて、たとえば適当な賦形剤(たとえば、マンニッ
トのような糖類など)、等張化剤等の添加剤を加え、イ
ンドメタソンナトリウム塩を無水物として得るため加温
することを条件として凍結乾燥することによって製造さ
れる。その加/!!温度は、通常10〜60°C1好ま
しくは20〜40°Cであり、加温は通常、大部分の水
が除去された後に行われる。
上記ナトリウムの炭酸塩類としては、具体的には炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウムが例示され、特に好まし
くは炭酸水素ナトリウムが使用される。
素ナトリウム、炭酸ナトリウムが例示され、特に好まし
くは炭酸水素ナトリウムが使用される。
当該インドメタシンとナトリウムの炭酸塩類との反応は
、特に副生物、分解物等の夾雑物の混入を避けるため、
できる限り緩和な条件下で短時間のうちに完了させるこ
とが好ましく、通常反応時間は5〜60分程度であり、
反応温度は通常lO〜40゛C程度である。その際、通
常インドメタシンナトリウム塩はインドメタシン溶液に
ナトリウムの炭酸塩類の水溶液をインドメタシンの結晶
が析出しない速度で滴加させることによって調製される
。また、凍結乾燥製剤の再溶解性に優乳、かつ有効成分
が化学的に安定な注射剤を製造するために、インドメタ
シンとナトリウムの炭酸塩類との当檀比は1〜2、特に
1〜1.5とすることが好適である。
、特に副生物、分解物等の夾雑物の混入を避けるため、
できる限り緩和な条件下で短時間のうちに完了させるこ
とが好ましく、通常反応時間は5〜60分程度であり、
反応温度は通常lO〜40゛C程度である。その際、通
常インドメタシンナトリウム塩はインドメタシン溶液に
ナトリウムの炭酸塩類の水溶液をインドメタシンの結晶
が析出しない速度で滴加させることによって調製される
。また、凍結乾燥製剤の再溶解性に優乳、かつ有効成分
が化学的に安定な注射剤を製造するために、インドメタ
シンとナトリウムの炭酸塩類との当檀比は1〜2、特に
1〜1.5とすることが好適である。
本発明の注射剤における水分含存星は低いほどインドメ
タシンナトリウム塩無水物の安定性にとって好ましい。
タシンナトリウム塩無水物の安定性にとって好ましい。
また、当該化合物は吸湿性が強く、水雰囲気下に曝され
ないよう製造上、取扱い上の工夫を行うことが好ましい
。
ないよう製造上、取扱い上の工夫を行うことが好ましい
。
(作用・効果)
本発明のインドメタシンナトリウム塩無水物を含有する
注射剤は、A11)S、ARC,癌、炎症などの治療剤
として使用され、その投与量は症状、体重等によって変
わりうるが、たとえばAIDSの治療のためには、イン
ドメタシン25〜200■に対応するインドメタシンナ
トリウム塩無水物を筋肉内または静脈内に連日または隔
日投与する。
注射剤は、A11)S、ARC,癌、炎症などの治療剤
として使用され、その投与量は症状、体重等によって変
わりうるが、たとえばAIDSの治療のためには、イン
ドメタシン25〜200■に対応するインドメタシンナ
トリウム塩無水物を筋肉内または静脈内に連日または隔
日投与する。
本発明の方法により製造したインドメタシンナトリウム
塩無水物を含有する注射剤は夾雑物の含量〔液体クロマ
トグラフ法による定N値〕が1%以下と高純度であり、
収量もほとんど定量的であり、高収率で得られる。また
この注射剤は化学的にも極めて安定で、再溶解性にも優
れ、かつ安全性も高い実用的なインドメタシン注射剤で
ある。
塩無水物を含有する注射剤は夾雑物の含量〔液体クロマ
トグラフ法による定N値〕が1%以下と高純度であり、
収量もほとんど定量的であり、高収率で得られる。また
この注射剤は化学的にも極めて安定で、再溶解性にも優
れ、かつ安全性も高い実用的なインドメタシン注射剤で
ある。
インドメタシンナトリウム三水塩は化学的に安定性が懸
念され、着色変化等をきたし、そのため副作用の懸念も
十分考えられ、実用的ではないので、本発明によりはじ
めて実用的なインドメタシン注射剤の提供が可能となっ
た。
念され、着色変化等をきたし、そのため副作用の懸念も
十分考えられ、実用的ではないので、本発明によりはじ
めて実用的なインドメタシン注射剤の提供が可能となっ
た。
たとえば、インドメタシン50mgをヒトに経口投与し
た場合、公知の文献によればインドメタシンの最高血漿
中濃度は約1.4μg/m(螢光光度法による定量値)
(H,B、 Huckerら、 J、Pharmac
ol。
た場合、公知の文献によればインドメタシンの最高血漿
中濃度は約1.4μg/m(螢光光度法による定量値)
(H,B、 Huckerら、 J、Pharmac
ol。
Exptl、 Therap、、 153.237−2
49 (1966))および約3μg/mlc?&体ク
ロマトグラフ法による定量値) (J、に、 Coo
perら、 J、 Chromatogr、、 233
+289−296 (1982))等の報告がある。大
昔にインドメタシンを経口投与すればさらに血中4度を
上げることは可能と考えられるが、それに伴って消化管
障害等重篤な副作用が発現しかねず、安全な投与Vでは
経口投与によりインドメタ7ンをAIDSおよびARC
の治療に十分な血中潤度に到達せしめることは極めて困
難である。また、インドメタシン50mgを坐剤の形で
ヒトに直腸投与した場合の最高血漿中41fは約1.3
μg / rnQとされている。これに対して、本発明
のインドメタシンナトリウム塩無水物50mgを含む注
射剤をヒトに静脈投与した場合、後記試験例3に示ず如
(投与後2.5分後にインドメタシンの血清中濃度は約
17μビ/ml(液体クロマトグラフ法による定量値)
に達することが明らかとなった。しかも、末剤の投与に
よりインドメタシンの血中濃度がこのように上昇するに
もかかわらず、インドメタシンを経口投与した場合に指
摘されている頭痛、めまい、ふらつき感等の副作用は全
く見られなかった。従って、本発明の注射剤は安全性面
でも問題なく、さらに大量に投与することも十分可能で
ある。これらの結果からもインドメタシンは経口剤、坐
剤に比べて注射剤に格段の有用性が認められる。従って
、本発明のインドメタシン注射剤はAIDSおよびAR
Cの治療剤等として極めて有用な薬剤であるといえる。
49 (1966))および約3μg/mlc?&体ク
ロマトグラフ法による定量値) (J、に、 Coo
perら、 J、 Chromatogr、、 233
+289−296 (1982))等の報告がある。大
昔にインドメタシンを経口投与すればさらに血中4度を
上げることは可能と考えられるが、それに伴って消化管
障害等重篤な副作用が発現しかねず、安全な投与Vでは
経口投与によりインドメタ7ンをAIDSおよびARC
の治療に十分な血中潤度に到達せしめることは極めて困
難である。また、インドメタシン50mgを坐剤の形で
ヒトに直腸投与した場合の最高血漿中41fは約1.3
μg / rnQとされている。これに対して、本発明
のインドメタシンナトリウム塩無水物50mgを含む注
射剤をヒトに静脈投与した場合、後記試験例3に示ず如
(投与後2.5分後にインドメタシンの血清中濃度は約
17μビ/ml(液体クロマトグラフ法による定量値)
に達することが明らかとなった。しかも、末剤の投与に
よりインドメタシンの血中濃度がこのように上昇するに
もかかわらず、インドメタシンを経口投与した場合に指
摘されている頭痛、めまい、ふらつき感等の副作用は全
く見られなかった。従って、本発明の注射剤は安全性面
でも問題なく、さらに大量に投与することも十分可能で
ある。これらの結果からもインドメタシンは経口剤、坐
剤に比べて注射剤に格段の有用性が認められる。従って
、本発明のインドメタシン注射剤はAIDSおよびAR
Cの治療剤等として極めて有用な薬剤であるといえる。
本発明によりインドメタシンを循環器系、さらには中枢
神経系等へ高濃度に効率よく投与することがはじめて可
能となった。また、本発明の注射剤によれば医師による
AIDSおよびARCの病B診断に応じた的確な投薬ス
ケジュールが立てやすくなる等、AIDSおよびARC
の治療、予防、その他に多大に寄与するものと考えられ
る。
神経系等へ高濃度に効率よく投与することがはじめて可
能となった。また、本発明の注射剤によれば医師による
AIDSおよびARCの病B診断に応じた的確な投薬ス
ケジュールが立てやすくなる等、AIDSおよびARC
の治療、予防、その他に多大に寄与するものと考えられ
る。
〔実施例・試験例]
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明し、試
験例により本発明の効果を明らかにするが、本発明はこ
れらによって何ら限定されるものではない。
験例により本発明の効果を明らかにするが、本発明はこ
れらによって何ら限定されるものではない。
災施侭土
インドメタシン 17.5 g炭酸水素ナト
リウム 6.2gマンニット
50g (インドメタシンおよび炭酸水素ナトリウムの当量比は
1:1.5) 上記インドメタシンをエタノール150 mlに溶かし
た液を室温(約25°C)で攪拌しながら、これに上記
炭酸水素ナトリウムを注射用蒸留水300m1に溶かし
た液を約10分間で滴加した後、さらに5分間撹拌して
反応を完結させた。これに適当量の旺射用広留水を加え
て希釈し、上記マンニントを加えて溶かし、活性炭1g
および注射用蒸留水を加えて金星をINとし、濾過した
。この液を33°Cで2時間予備凍結した後、−33°
Cで13時間−次乾燥、次いで20°Cで25時間二次
乾燥を行い、インドメタシンナトリウム塩無水物を含む
凍結乾燥注射剤を製造した。
リウム 6.2gマンニット
50g (インドメタシンおよび炭酸水素ナトリウムの当量比は
1:1.5) 上記インドメタシンをエタノール150 mlに溶かし
た液を室温(約25°C)で攪拌しながら、これに上記
炭酸水素ナトリウムを注射用蒸留水300m1に溶かし
た液を約10分間で滴加した後、さらに5分間撹拌して
反応を完結させた。これに適当量の旺射用広留水を加え
て希釈し、上記マンニントを加えて溶かし、活性炭1g
および注射用蒸留水を加えて金星をINとし、濾過した
。この液を33°Cで2時間予備凍結した後、−33°
Cで13時間−次乾燥、次いで20°Cで25時間二次
乾燥を行い、インドメタシンナトリウム塩無水物を含む
凍結乾燥注射剤を製造した。
X差1ト亀
インドメタシン 16.7 g炭酸水素ナト
リウム 4.7gマンニット
50g (インドメタシンおよび炭酸水素ナトリウムの当量比は
1:1.2) 上記インドメタシンをエタノール150 dに?容かし
た液を室温(約25°C)で攪拌しながら、これに上記
炭酸水素ナトリウムを注射用蒸留水300dに溶かした
液を約10分間で滴加した後、さらに5分間撹拌して反
応を完結させた。この液について減圧下でエタノールを
留去し、適当量の注射用蒸留水を加えて希釈し、上記マ
ンニットを加えて溶かし、活性炭1gおよび注射用蒸留
水を加えて全量を11とし、濾過した。この液を一33
°Cで2時間予(@2]!結した後、0°Cで2時間−
次乾燥、次いで20°Cで6時間、40°Cで7時間、
25゛cで11時間、40゛Cで5時間順次二次乾燥を
行い、インドメタシンナトリウム塩無水物を含む凍結乾
燥注射剤を製造した。
リウム 4.7gマンニット
50g (インドメタシンおよび炭酸水素ナトリウムの当量比は
1:1.2) 上記インドメタシンをエタノール150 dに?容かし
た液を室温(約25°C)で攪拌しながら、これに上記
炭酸水素ナトリウムを注射用蒸留水300dに溶かした
液を約10分間で滴加した後、さらに5分間撹拌して反
応を完結させた。この液について減圧下でエタノールを
留去し、適当量の注射用蒸留水を加えて希釈し、上記マ
ンニットを加えて溶かし、活性炭1gおよび注射用蒸留
水を加えて全量を11とし、濾過した。この液を一33
°Cで2時間予(@2]!結した後、0°Cで2時間−
次乾燥、次いで20°Cで6時間、40°Cで7時間、
25゛cで11時間、40゛Cで5時間順次二次乾燥を
行い、インドメタシンナトリウム塩無水物を含む凍結乾
燥注射剤を製造した。
n−外主
インドメタシン 16.7 g炭酸水素ナト
リウム 4.3gマンニット
50g (インドメタシンおよび炭酸水素ナトリウムの当量比は
1:1.1) 実施例2と同様に操作し、Iv液を一32°Cで2時間
予備凍結した後、−30°Cで24時間−次乾燥、次い
で20°Cで10時間、40°Cで5時間順次二次乾燥
を行い、インドメタシンナトリウム塩無水物を含む凍結
乾燥注射剤を製造した。
リウム 4.3gマンニット
50g (インドメタシンおよび炭酸水素ナトリウムの当量比は
1:1.1) 実施例2と同様に操作し、Iv液を一32°Cで2時間
予備凍結した後、−30°Cで24時間−次乾燥、次い
で20°Cで10時間、40°Cで5時間順次二次乾燥
を行い、インドメタシンナトリウム塩無水物を含む凍結
乾燥注射剤を製造した。
1i!d州土
インドメタシン 16.7 g炭酸水素ナト
リウム 4.7g(インドメタシンおよび炭酸
水素ナトリウムの当量比は1:1.2) 上記インドメタシンをエタノール150mに溶かした液
を室温(約25°C)で攪拌しながら、これに上記炭酸
水素ナトリウムを注射用蒸留水300m1に溶かした液
を約10分間で満加した後、さら・に5分間撹拌して反
応を完結させた。この液について減圧下でエタノールを
留去し、活性炭1gおよび注射用蒸留水を加えて全量を
lnとし、t!、i!lした。この液を一32°Cで2
時間予備凍結した後、−30°Cで21時間−次乾燥、
次いで20°Cで17時間、40°Cで5時間順次二次
乾燥を行い、インドメタシンナトリウム塩無水物を含む
凍結乾燥注射剤を製造した。
リウム 4.7g(インドメタシンおよび炭酸
水素ナトリウムの当量比は1:1.2) 上記インドメタシンをエタノール150mに溶かした液
を室温(約25°C)で攪拌しながら、これに上記炭酸
水素ナトリウムを注射用蒸留水300m1に溶かした液
を約10分間で満加した後、さら・に5分間撹拌して反
応を完結させた。この液について減圧下でエタノールを
留去し、活性炭1gおよび注射用蒸留水を加えて全量を
lnとし、t!、i!lした。この液を一32°Cで2
時間予備凍結した後、−30°Cで21時間−次乾燥、
次いで20°Cで17時間、40°Cで5時間順次二次
乾燥を行い、インドメタシンナトリウム塩無水物を含む
凍結乾燥注射剤を製造した。
実施例5
インドメタシン 50g
炭酸水素ナトリウム 14g
(インドメタシンおよび炭酸水素ナトリウムの当量比は
l:1.2) 上記インドメタシンをエタノール45(1+j!に溶か
した液を室温(約25°C)で撹拌しながら、これに上
記炭酸水素ナトリウムを注射用蒸留水150m1に溶か
した液を約10分間で滴加し、さらに5分間攪拌して反
応を完結させた後、減圧下でエタノールを留去した。次
にアセトン500dを加えてインドメタシンナトリウム
塩三水塩を析出させ、これを濾取し、減圧乾燥した。乾
燥したケーキ8.9gを注射用蒸留水400戚に溶かし
、活性炭0.5gおよび注射用蒸留水を加えて全’it
500 aftとし、濾過した。この液を実施例4と
同様の条件で凍結乾燥し、インドメタシンナトリウム塩
無水物を含む凍結乾燥注射剤を製造した。
l:1.2) 上記インドメタシンをエタノール45(1+j!に溶か
した液を室温(約25°C)で撹拌しながら、これに上
記炭酸水素ナトリウムを注射用蒸留水150m1に溶か
した液を約10分間で滴加し、さらに5分間攪拌して反
応を完結させた後、減圧下でエタノールを留去した。次
にアセトン500dを加えてインドメタシンナトリウム
塩三水塩を析出させ、これを濾取し、減圧乾燥した。乾
燥したケーキ8.9gを注射用蒸留水400戚に溶かし
、活性炭0.5gおよび注射用蒸留水を加えて全’it
500 aftとし、濾過した。この液を実施例4と
同様の条件で凍結乾燥し、インドメタシンナトリウム塩
無水物を含む凍結乾燥注射剤を製造した。
八属■1
実施例1〜5で製造したインドメタシンナトリウム塩無
水物の凍結乾燥製剤についてカールフィンシャー法によ
る水分測定値を表1に示す。この測定値から明らかなよ
うに水分は最も高い製剤でも1.3%であり、大部分の
実施例の製剤は1%以下であった。さらに実施例4で’
X1la L/たインドメタシンナトリウム塩無水物お
よび実施例5で中間住成物として得たインドメタシンナ
トリウム三水塩(濾取したインドメタシンナトリウムは
三水塩である)の赤外吸収スペクトルを測定し、それら
の結果を第1図に示す。測定は、流動パラフィンを用い
たペースト法によった。これらの赤外吸収スペクトルを
対比すると、特に3000〜3700cm−’付近の水
に基づく吸収帯の差異が顕著に認められる。即ち、本発
明の製剤中のインドメタシンナトリウム塩無水物はこの
吸収帯をほとんど認めず、三水塩ではこの吸収帯が顕著
である。これらの試験結果から、本発明により製造した
製剤中に含有されるインドメタシンナトリウム塩は無水
物であることが確認できた。
水物の凍結乾燥製剤についてカールフィンシャー法によ
る水分測定値を表1に示す。この測定値から明らかなよ
うに水分は最も高い製剤でも1.3%であり、大部分の
実施例の製剤は1%以下であった。さらに実施例4で’
X1la L/たインドメタシンナトリウム塩無水物お
よび実施例5で中間住成物として得たインドメタシンナ
トリウム三水塩(濾取したインドメタシンナトリウムは
三水塩である)の赤外吸収スペクトルを測定し、それら
の結果を第1図に示す。測定は、流動パラフィンを用い
たペースト法によった。これらの赤外吸収スペクトルを
対比すると、特に3000〜3700cm−’付近の水
に基づく吸収帯の差異が顕著に認められる。即ち、本発
明の製剤中のインドメタシンナトリウム塩無水物はこの
吸収帯をほとんど認めず、三水塩ではこの吸収帯が顕著
である。これらの試験結果から、本発明により製造した
製剤中に含有されるインドメタシンナトリウム塩は無水
物であることが確認できた。
八属11
実施例1〜5で製造したインドメタシンナトリウム塩無
水物の凍結乾燥製剤を室温で保存し、液体クロマトグラ
フ法により定量した結果、表2に示すごとく1年間保存
しても本発明のインドメタシン注射剤は定量値に変化を
認めず極めて安定であり、性状も全く変化を認めなかっ
た。従って、本発明により製造したインドメタシン注射
剤は安定で、実用的な注射剤であることが確認できた。
水物の凍結乾燥製剤を室温で保存し、液体クロマトグラ
フ法により定量した結果、表2に示すごとく1年間保存
しても本発明のインドメタシン注射剤は定量値に変化を
認めず極めて安定であり、性状も全く変化を認めなかっ
た。従って、本発明により製造したインドメタシン注射
剤は安定で、実用的な注射剤であることが確認できた。
なお、表中の数値は各条件で保存した製剤のインドメタ
シン定量値を保存開始時に対する残存率(%)で示す。
シン定量値を保存開始時に対する残存率(%)で示す。
また(−)は性状が微黄色の塊状の粉末であることを示
す。
す。
1且
本発明の実施例1で製造したlバイアル当たりインドメ
タシン50mHに対応するインドメタシンナトリウム塩
無水物を含む凍結乾燥製剤に注射用法留水3 mlを加
えて再溶解し、その全量を体重56kgの成人男子ボラ
ンティア(50歳)の右腕部静脈に注射投与した。投与
後2.5分後に左腕部静脈より、以降所定時間後に経時
的に採血し、それぞれの検体についてインドメタシンの
血清中濃度を液体クロマトグラフ法により定量した。
タシン50mHに対応するインドメタシンナトリウム塩
無水物を含む凍結乾燥製剤に注射用法留水3 mlを加
えて再溶解し、その全量を体重56kgの成人男子ボラ
ンティア(50歳)の右腕部静脈に注射投与した。投与
後2.5分後に左腕部静脈より、以降所定時間後に経時
的に採血し、それぞれの検体についてインドメタシンの
血清中濃度を液体クロマトグラフ法により定量した。
その結果を第2図に示すが、投与後2.5分後にはイン
ドメタシンの血清中濃度は約17μg/rdに達するこ
とがはじめて明らかになった。ここで明らゐ・になった
静脈投与後の血中濃度の推移およびCooperらによ
り報告されている同用量を経口投与したときのそれとを
比較すると、静脈投与では3μg/rtd1以上の血中
濃度を約90分間確保しうる(第2図中のa −d参照
)のに対し、経口投与ではこの血中濃度まで到達しない
。さらに2μg/−以上の血中濃度を確保しうる時間は
静脈投与で約135分(第2図中のa −g参照)およ
び経口投与で約45分(第2図中のC−6参照)であり
、1μg / m1以上のそれは静脈投与で約200分
(第2M中のa −h参照)および経口投与で約85分
(第2図中のb−f参照)であった。しかも静脈投与に
よりインドメタシンの皿中濃度がこのように上昇するに
もかかわらず、頭痛、めまい、ふらつき感等の副作用は
全く見られなかった。
ドメタシンの血清中濃度は約17μg/rdに達するこ
とがはじめて明らかになった。ここで明らゐ・になった
静脈投与後の血中濃度の推移およびCooperらによ
り報告されている同用量を経口投与したときのそれとを
比較すると、静脈投与では3μg/rtd1以上の血中
濃度を約90分間確保しうる(第2図中のa −d参照
)のに対し、経口投与ではこの血中濃度まで到達しない
。さらに2μg/−以上の血中濃度を確保しうる時間は
静脈投与で約135分(第2図中のa −g参照)およ
び経口投与で約45分(第2図中のC−6参照)であり
、1μg / m1以上のそれは静脈投与で約200分
(第2M中のa −h参照)および経口投与で約85分
(第2図中のb−f参照)であった。しかも静脈投与に
よりインドメタシンの皿中濃度がこのように上昇するに
もかかわらず、頭痛、めまい、ふらつき感等の副作用は
全く見られなかった。
これらの結果から本発明のインドメタシン注射剤はAI
DSおよびARCの治療剤として極めて有用な薬剤であ
るものと考えられる。
DSおよびARCの治療剤として極めて有用な薬剤であ
るものと考えられる。
〔以下余白]
表
三水塩を用いて測定した結果である。
第1図(al及び(b)は、それぞれインドメタシンナ
トリウム塩無水物およびインドメタシンナトリウム塩三
水塩の赤外吸収スペクトルを示す図である。 第2図は本発明のインドメタシン注射剤をヒトに静脈投
与した時の血清中濃度を経時的に測定した結果を示すグ
ラフである。実線は本発明の注射剤投与例であり、点線
はインドメタシンを経「]投LしジたCooperらの
報告(J、 ChromaLogr、、 233289
−296 (1982))に記載のデータを転記したも
のである。 特許出願人 住友′TA薬株式会社
トリウム塩無水物およびインドメタシンナトリウム塩三
水塩の赤外吸収スペクトルを示す図である。 第2図は本発明のインドメタシン注射剤をヒトに静脈投
与した時の血清中濃度を経時的に測定した結果を示すグ
ラフである。実線は本発明の注射剤投与例であり、点線
はインドメタシンを経「]投LしジたCooperらの
報告(J、 ChromaLogr、、 233289
−296 (1982))に記載のデータを転記したも
のである。 特許出願人 住友′TA薬株式会社
Claims (2)
- (1)インドメタシンナトリウム塩無水物を含有する注
射剤。 - (2)インドメタシン溶液にナトリウムの炭酸塩類の水
溶液を滴加してインドメタシンナトリウム塩溶液となし
、ついで加温して凍結乾燥することを特徴とするインド
メタシンナトリウム塩無水物を含有する注射剤の製造方
法。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63197627A JPH0248526A (ja) | 1988-08-08 | 1988-08-08 | インドメタシン注射剤およびその製造方法 |
US07/388,474 US4990530A (en) | 1988-08-08 | 1989-08-02 | Indomethacin injections and their production method |
EP89114503A EP0354502A1 (en) | 1988-08-08 | 1989-08-05 | Indomethacin injections and their production method |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63197627A JPH0248526A (ja) | 1988-08-08 | 1988-08-08 | インドメタシン注射剤およびその製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0248526A true JPH0248526A (ja) | 1990-02-19 |
Family
ID=16377630
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63197627A Pending JPH0248526A (ja) | 1988-08-08 | 1988-08-08 | インドメタシン注射剤およびその製造方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4990530A (ja) |
EP (1) | EP0354502A1 (ja) |
JP (1) | JPH0248526A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6431998B1 (en) * | 1999-02-10 | 2002-08-13 | Bridgestone Sports Co., Ltd. | Solid golf ball |
JP2008207838A (ja) * | 2007-02-27 | 2008-09-11 | Toppan Printing Co Ltd | 平面状に分解容易なトレー容器 |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5173287A (en) * | 1988-01-19 | 1992-12-22 | Smith Walton J | Carboxylic acid compositions |
JP2003530437A (ja) * | 2000-04-13 | 2003-10-14 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ | Aβ42低下物質 |
US20030027867A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-02-06 | Myriad Genetics, Incorporated | Use of R-NSAID compounds for anti-HIV treatment |
WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
CA2532207A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-07-21 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease |
WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
WO2005108683A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-17 | Keystone Retaining Wall Systems, Inc. | Veneers for walls, retaining walls and the like |
WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
WO2006020853A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
NZ564789A (en) * | 2005-07-22 | 2010-07-30 | Myriad Genetics Inc | High drug load formulations and dosage forms |
EP2046119A2 (en) * | 2006-07-07 | 2009-04-15 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3592902A (en) * | 1967-04-13 | 1971-07-13 | Sumitomo Chemical Co | Injection |
US3845210A (en) * | 1968-05-09 | 1974-10-29 | Y Mito | Solid composition comprising indolylaliphatic acid derivatives for forming an injection |
FR2008122A1 (ja) * | 1968-05-09 | 1970-01-16 | Sumitomo Chemical Co | |
DK244179A (da) * | 1978-06-13 | 1979-12-14 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk natrium og kaliumindomethacin og trihydrater deraf |
JPH0610141B2 (ja) * | 1986-02-14 | 1994-02-09 | 新技術事業団 | エイズウイルス性疾患処置剤 |
FR2598081B1 (fr) * | 1986-04-30 | 1990-02-02 | Chauvin Blache Lab | Procede de preparation d'une solution pharmaceutique aqueuse d'un principe actif constitue par un acide organique |
-
1988
- 1988-08-08 JP JP63197627A patent/JPH0248526A/ja active Pending
-
1989
- 1989-08-02 US US07/388,474 patent/US4990530A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-05 EP EP89114503A patent/EP0354502A1/en not_active Withdrawn
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6431998B1 (en) * | 1999-02-10 | 2002-08-13 | Bridgestone Sports Co., Ltd. | Solid golf ball |
JP2008207838A (ja) * | 2007-02-27 | 2008-09-11 | Toppan Printing Co Ltd | 平面状に分解容易なトレー容器 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4990530A (en) | 1991-02-05 |
EP0354502A1 (en) | 1990-02-14 |
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