JPH023665A - レニンを阻害するアミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は天然の酵素であるレニンの作用を阻害するアさ
ノ酸誘導体およびそれらの製造法およびそれらの使用に
関する。

ヨーロツノ＃特許出ｍ第２３４７３４号明細書には硫黄
を含有する基により置換され、そし【レニン阻害作用を
有する５−アミノ−４−ヒＰ胃キシバレリル誘導体が開
示されている。

今般、驚（べきことＫはヨーロッパ特許出願筒２３６，
７３４号明細書に記載された化合物とは特ＫＣ’−末端
構成部分の構造において異なる化合物が試験管内および
生体内の両方において極めて有効なレニン阻害剤である
ことを発見した。

本発明は式■ ０Ｒ？ （ここで式中、Ａは式■ ■（コ 〔ここで式中、 Ｒ４はａ）式■ Ｒ７−８（０）　ｔ−（Ｒ／） （ただし式中、Ｒ７は１個または数個の官能基たとえば
オキシ、ヒドロキシル、エステル化されたとＰロキシル
たとえば（Ｃ１〜Ｃ，６）−アルコキシたとえばメトキ
シまたはエトキシ、またはフェニルオキシたより置換さ
れ得る（Ｃ１〜Ｃ１ａ）−アルキル；エステル化すレタ
ヒｒロキシルたとえば（０１〜Ｃ６）−アルカノイルオ
キシたとえばアセトキシ；ハロゲンたとえば塩素マたは
臭素；ヒｒロキシスルホニルオキシ；カルボキシル：エ
ステル化されたカルボキシルタトエハ（０１〜Ｃ４）−
アルコキシカルボニルたとえばメトキシ−またはエトキ
シカルボニル；アミｒ化されたカルボキシルたとえばカ
ルバモイルまたはモノ−またはジー（Ｃ１〜Ｃａ）−ア
ルキルカルバモイルたとえばメチル−またはクメチルカ
ルパモイル；シアノ；アミノ：置換されたアミノたとえ
ばモノ−（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキルアミノまたはジー（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ；アシルアミノまたはそ
のアミノ基が１個または２個の窒素原子を、そして所望
により１個の酸素または硫黄原子を含有する５員または
６員の複素環の一部分であるような置換されたアミノ；
（Ｃ２〜Ｃａ）−アルケニル、（０２〜Ｃａ）−フルキ
ニル（それらは両方ともアルキルの場合と同様に置換さ
れ得る）；ヒト党争シル：（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ
：（０３〜Ｃ３）−シクロアルキル；　（Ｃ１〜Ｃ１ａ
）−ビシクロアルキル；　（Ｃ１〜Ｃ１ａ）−トリシフ
薗アル＊　ル；　（ＩＩ’５−Ｃ３）−’／１０フルキ
ルー（Ｃ１〜Ｃｚｏ）−フルキル；（Ｃ６〜Ｃ１４）−
アリール、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールオキシ、（０６
〜Ｃ１４）−了り−ルー（Ｃ１〜Ｃｌ０）−アルキル（
それらはアリール部分において同一または異なる弗素、
塩素、臭素、ヒドロキシル、（０１−Ｃ７）−アルコキ
シ、（０１〜Ｃ７）−アルキル、（０１〜Ｃ７）−アル
コキシカルボニル、アミノまたはトリフルオロメチルか
らなる群中より選ばれた１個または２個の基により場合
により置換されている）：少なくとも１個の炭素原子、
１〜４個の窒素原子および／または１個の硫黄または酸
素原子を環原子として含有し、そして弗素、塩素、臭素
、ヒドロキシル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシ、（０１
〜Ｃ７）−アルキル、（０１〜Ｃ７）−アルコキシカル
ボニル、アミノ、フェニルまたはトリフルオロメチルか
らなる群中より選ばれた１個、２個または３個の、好ま
しくは１個または２個の同一のまたは異なつた基により
置換された飽和されているか、芳香族性であるかまたは
単環性、双環性または五環性となり５る部分的に芳香族
性である複素環、アミノ、置換されたアミノたとえばモ
ノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（ＣｒＣ４
）−アルキルアミノ、アシルアミノまたはそのアミノ基
が１個または２個の窒素原子を、そし【所望により１個
の酸素または硫黄原子を含有する５員またはる員の複素
環の一部分であるような置換されたアミノまたはオキソ
により置換されたアミノであり； ｔは０．１または２である）の基を表わすか；または ｂ）それぞれの場合に１個の硫黄原子またはＳＯまたは
８０２基を有し、それぞれ１個または２個の（０１〜Ｃ
６）−アルキル、（０６〜０１４）−アリールまたは（
Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル
基（それは場合によりそれぞれの了り−ル部分けａ）に
記載されたよ５に置換されていてもよい）により置換さ
れ得る飽和のまたは一部不飽和の４員ないし１０員の単
環性または７員ないし１１員の双環性複素環を表わし； Ｒ５はフェニル、２−または３−チエニル、２−３−ま
たは４−ピリジル、１−２−または４−イミダゾリル、
１−または２−ナフチルまたは２−または３−ベンゾ（
ｂ）チエニル（それらは場合によりそれぞれヒＰロキシ
ル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
コキシ、塩素、弗素、臭素、ニトロ、アミノ、アセトア
ミＰ、トリフルオロメチルからなる群中より選ばれた１
個、２個または３個の基または１個のメチレンジオキシ
基により置換されている）を表わし； ｍは０．１．２または３を表わし； ｎけ０．１または２を表わし； ｐは０．１または２を表わす〕 の基を表わし： Ｂはフェニルアラニン、ヒスチ・シン、チロシン、トリ
プトファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、ア
スノ臂うギン、アスノ’５４ｙ酸、β−２−チエニルア
ラニン、β−３−チエニルアラニン、β−２−フリルア
ラニン、β−３−７１７ｋ　７５ニン、’　ＩＪ　Ｊン
、オルニチン、ノぐリン、アラニン、２．４−ジアミー
ノ酪酸、アルギニン、４−クロロフェニルアラニン、メ
チオニ／スルホン、メチオニンスルホキシＰ。

２−ピリジルアラニン、３−ピリジルアラニン、シクロ
ヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、１ｍ−メ
チルヒスチジン、０−メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチ
ロシン、〇−第３ブチルチロシン、フェニルグリシン、
１−ナフチルアラニ／、２−ナフチルアラニン、４−ニ
トロフェニルアラニン、ノルバリン、β−２−ベンＹ（
ｂ）チエニルアラニン、β−３−ペン／　（ｆｉ）チエ
ニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フ
ルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニ
ン、ノルロイシン、システィン、Ｓ−メチルシスティン
、　　１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、Ｐ−パ（ＤＯＰ
Ａ）　、　Ｏ−ジメチル−ＤＯＰＡ、２−アミノ−４−
（２−チエニル）　酪酸、ベンゾジオキソール−５−イ
ルアラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、２−アミノ−４−
（３−チエニル）酪酸、３−（２−チエニル）セリン、
（２）−デヒ）１四フエニルアラニン、（Ｅ）−デヒド
ロ７エエルアラニン、１．３−−／オキソラン一２−イ
ルアラニン、Ｎ−ピロリル７５ニン、１−３−または４
−♂ラゾリルアラニンかような基を表わし； Ｒ１は水素、（Ｃ１〜０１０）−アルキル、（Ｃａ−Ｃ
７）−シクロアルキル、（Ｃａ−Ｃ７）−シクａアルキ
ル−（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１４）−ア
リール、（０６〜Ｃ１４）−アリール−（０１〜Ｃ４）
−アルキルまたは１，３−ジチオラン−２−イル−（０
１〜Ｃ４）−アルキルを表わし； Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ１ａ）−アルキル、（Ｃｄ　〜
０１４）−アリールまたは（０６〜Ｃ１４）−アリール
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルを表わし； Ｒ５は弐■ −（ＣＨ２）Ｑ−（Ｘ）ｒ−（ＣＨ２）８−　Ｒ’　　
　　（ＩＩＩ）〔ここで式中、Ｒ６は水素、ヒＰロキン
ル、アミノまたは少なくとも１個の炭素原子、１〜４個
の窒素原子および／または１個の硫黄または酸素原子を
環原子として含む５員または６員の単環性または９員ま
たは１０員の双環性の芳香族性複素環を表わし、 Ｘは−ＣＦ２−　−Ｃｏ−または−Ｃ’ＨＲ８−（ココ
テ式中Ｒ８Ｆｉ（０１〜０７）−アルキル、（０１〜Ｃ
５）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルチオ、（
（Ａ〜Ｃ５）−アルキルアミノ、−０）（、−Ｎｓ、−
Ｆ　、　−ＣＬ　、　−Ｂｒまたは一工を表わす）を表
わし； ｑおよびＳは互いに独立して０．１．２．３または４を
表わし； ｒは０または１を表わすが、ただしＲ４が式Ｒ７−５（
ｏ）ｔ−（ＩＶ）　（ただしｔは２である）の基を表わ
す場合にはｒは０であるか、またはｎは０ではない（式
■）ものとする） の基を表わし；そして Ｒ９は水素；（Ｃ１〜Ｃｌ０）−アルキル；（０１〜Ｃ
ｄ）−アルカノイル；（０６〜Ｃ９）−シフ四アルカノ
イル；それぞれ場合により芳香環において（Ｃ１〜０４
）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃａ）−アルコキシ、Ｃｔ％Ｆ
。

Ｂｒ　、ニトロ、トリフルオロメチルからなる群中より
選ばれた１個、２個または５個の基または１個のメチレ
ンジオキシにより置換されたフェニル、フェニル−（０
１〜０４）　−フルキルまたはベンゾイル、（０１〜Ｃ
４）−アルカノイルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル
、（０１〜Ｃ５）−アに関する。

弐■の化合物におけるキラル中心はＲまたはＢまたはＲ
，８配置を有することができる。

アルキルは直鎖または分枝鎖であってもよい。

同様のことはそれから誘導された基たとえばアルコキシ
、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アルカノイルおよびアラルキルに対しても言える。

シクロアルキルにはアルキルで置換された基たとえば４
−メチルシクロヘキシルまたは２，３−ジメチルシフ党
ペンチルが含まれるものと理解されるべきである。

（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリールの例はフェニル、ナフチル
、ビフェニリルまたはフルオレニルでアルが、フェニル
が好ましい。同様のことはそれから誘導された基たとえ
ばアリールオキシ、アロイル、アラルキルおよびアラル
キルオキシに対しても言える。アラルキルは置換されて
いないかまたは置換された（０６〜Ｃ１４）−了り−ル
基でありそれは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルたとえばベン
ジル、α−およびβ−ナフチルメチル、ハロベ／ジルお
よびアルコキシベンジルに結合していると理解すべきで
あるが、アラルキルは上記の基に限定されるものではな
い。

ビシクロアルキルの例としてはビシクロアキル、−へエ
チル、−オクチル、−ノニルまたは一デシルでありたと
えばビシクロ（３，１，０）ヘキサ−１−−２−または
−３−イル、ビシクロ（４，１，０）へブタ−１−また
は−７−イル、ビシクロ（２，２，１）へブタ−２−イ
ルたとえば二ンＰ−またはエキソ−ノルボルニル、ビシ
クロ（３，２，１）オクタ−２−イル、ビシクロ（３，
３，０）オクタ−３−イルまたはビシクロ（３，３，１
）ノナ−９−イルならびにα−またはβ−デカとＰロナ
フチルが挙げられる。

トリシクロアルキルはたとえば８〜１０個の炭素原子を
含有し、たとえばトリシクロ（５，２゜１．０２・６〕
デカ−８−イルまたはアダマンチルたとえば１−アダマ
ンチルである。少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の
窒素原子および／または１個の硫黄または酸素原子を環
原子として含有する５員または６員の単環性または９員
または１０員の双環性の芳香族性複素環の例としてはピ
ロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル
、オキサシリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、
キノキサリニル、β−カルボリニルまたはこれらの基の
ベンゾ縮合誘導体またはシクロペンタ−、シクロヘキサ
−またはシクロヘプタ−縮合誘導体が挙げられる。この
複素環は１個の窒素原子上でオキシｒ、　　（Ｃ１〜Ｃ
６）−アルキルたとえばメチルまたはエチル、フェニル
まタハフェニルー（０１〜０４）　−アルキルたとえば
ベンジルにより置換されていてもよく、モして／または
１個または数個の炭素原子上で（０１〜０４）−アルキ
ルたとえばメチル、フェニル、フェニル−（０１〜０４
）　−フルキルタトえばベンジル、へ四ゲンたとえば塩
素、とＰロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシたとえ
ばメトキシ、フェニル−（０１〜Ｃ４）−アルコキシ？
、＝　ト、ｔ　ハペンジルオキシ、またはオキソにより
置換されていてもよく、そして一部飽和されていてもよ
い。それらの例は２−または３−ピロリル、フェニルピ
ロリルたとえば４−または５−７二二ルー２−ピロリル
、２−フリル、２−チエニル、４−イミダゾリル、メチ
ルイミダゾリル、たとえば１−メチル−２−−４−また
は−５−イミダゾリル、１，５−チアゾール−２−イル
、２５−または４−ピリジル、２−３−または４−ピリ
ジル１−オキシＰ、２−ピラジニル、２−１．４−また
は５−ピリミジニル、２−３−または５−インドリル、
置換された２−インドリルたとえば１−メチル−５−メ
チル−５−メトキシ−５−ベンジルオキシ−５−クロロ
−または４．５−ジメチル−２−インドリル、１−ペン
・クルー２−または−３−インドリル、４．５，６．７
−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロヘプタ（ｂ）
　−５−ピロリル、２−３−または４−キノリル、４−
ヒＰロキシー２−キノリル、１−３−または４−イソキ
ノリル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノ
リル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル、２−
ベンズオキサシリル、２−ベンゾチアゾリル、ペンツ〔
ｅ〕インドール−２−イルマタハβ−カルボリンー３−
イルである。

アルカノイルオキシアルキルはたとえばアセトキシメチ
ル、アセトキシエチル、ピパロイルオキシメチル、ピパ
ロイルオキシエチルまたは２．２−ジメチルブチリルオ
キシメチルであると理解スべきであり、そしてアルコキ
シカルボニルオキシアルキルはたとえばエトキシカルボ
ニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、
第３ブトキシカルボニルオキシメチルおよび第３ブトキ
シカルボニルオキシエチルであると理解すべきである。

Ｒ４ＩＣ対する適当なｓ−ｓｏ−または８０２を含有す
る複素環の例としてはジヒＰロチオフエン、テトラヒＰ
ロチオフエン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テト
ラヒドロチオピラン、ヘキサヒドロチエピン、オクタヒ
ドロチオシン、オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕チオフ
ェン、オクタヒＰロシクロペ／りＣＣ）チオフェン、シ
ヒＰロペンゾチオフエン、オクタヒＰロペンゾチオフエ
ン、オクタヒＰロイソペンゾチオフエン、ジヒドロイソ
ベンゾチオフェン、デカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕チオ
フェン、デカヒＰロシクロヘブタ〔ｃ〕チオフェンおよ
びそれらのＳＯおよび８０２類似体が挙げられる。

式Ｉの化合物の塩は特に薬学的に利用可能なまたは無毒
性の塩であると理解すべきである。

この型の塩はたとえば酸性基たとえばカルボキシルを含
有する式■の化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類
金属たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムおよ
びカルシウムならびに生理学的に許容しうる有機アミン
たとえばトリエチルアミンおよびトリ＝（２−ヒドロキ
シエチル）アミンと反応させることにより生成される。

塩基性の基たとえばアミノ基またはグアニジノ基を含有
する式■の化合物は無機酸たとえば塩酸、硫酸または燐
酸とおよび有機カルボン酸またはスルホン酸たとえば酢
酸、くえん酸、安息香酸、マレイン酸、フマール酸、酒
石酸およびｐ−）ルエンスルホン酸との塩を形成する。

式Ｉの好ましい化合物はＡが式■ 〔ここで式中、 Ｒ４はａ）式■ （ここで式中、Ｒ７はメチル、エチル、イソプロピル、
第３ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチ
ル、２−フェノキシエチル、２−アセトキシエチル、カ
ルボキシメチル、２−カルボキシエチル、メトキシカル
ボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、エトキ
シカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、
カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−ア
ミノエチル、２−ジメチルアミンエチル、２−モルホリ
ノエチル、２−ピペリジノエチル、２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノエチル、２−第３ブトキシカルボニル
アミノエチル、２−オキソプロピルまたは２−オキシエ
チル、ビニル、アリルまたは２−または３−ブテニル、
エチニル、１−７’ロピニル、マたＲ２−ｆロピニル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、！？
、ｔｊニジクロヘキシル、ビシクロ（２，２゜１〕へブ
タ−２−イル、１−アダマンチル、シクロブチルメチル
、シクロブチルメチル、シクロベンチルメチルマタハシ
クロヘキシルメチル、フェニル、１−または２−ナフチ
ル、ｏ−ｍ−またはｐ−メチルフェニル、０−ｍ−’！
たはｐ−ヒＰロキシフェニルマタハ０ｍ−１たはｐ−ア
ミノフェニル、ベンジル、２−フェニルエチルまたはα
−またはβ−す７チルメチル、置換されていないかまた
は置換されたヘテロアリールたとえば２−または３−ピ
ロリル、２−フリル、２−チエニル、２−または４−イ
ミダゾリル、１−メチルー２−−４−または−５−イミ
ダゾリル。

１，３−チアゾール−２−イル、２−３−または４−ピ
リジル、２−３−または４−ピリジル１−オキシ￥、２
−ｔラジニル、２−４−または５−ピリミジニル、２−
３−または４−キノリル、１−３−または４−イソキノ
リルまたは２−ベンズオキサシリル、ヒＰロキシル、置
換されたヒＰロキシルたとえばメトキシ、エトキシまた
はｎ−ブトキシ、またはアリールオキシたとえばフェノ
キシ、４−ヒドロキシフェノキシまたは５．４−メチレ
ンジオキシフェノキシ、アミノまたは置換されたアミン
たとえばメチルアミン、エチルアミノ、インプロピルア
ミノ％ｎ−または第３級ブチルアミノ、ジメチルアミノ
、またはジエチルアミノ、または１個の窒素原子を、そ
して所望により１個の酸素原子を含有する５員または６
員環の一部分としてのアミンたとえば１−ピロリジニル
、１−ピペリジニルまたは４−モルホリニルであり；そ
してしは０．１または２である）の基を表わすか、また
は ｂ）それぞれ１個の硫黄原子またはＳＯまたはｓｏ２基
を有する、飽和のまたは一部不飽和の４員ないし７員の
単環性複素環または７員ないし１０員の双環性複素！（
単環性複素環に対しては１個または２個の（０１〜Ｃ４
）−アルキルまたはフェニル基により置換されていても
よい）を表わし： Ｒ５はそれぞれ場合によりメチル、エチル、イソグロビ
ル、第３級ブチル、メトキシ、ヒｒロキシル、　弗素、
塩素、ニトロ、トリフルオロメチルからなる群中より選
ばれた１個、２個または３個の基または１個のメチレン
ジオキシ基により置換されている？エニル、２−チエニ
ル、２−ピリジル、１−す７チル、２−ペンツ〔ｂ〕チ
エニル！？、：は３−ペン／　（ｂ）チエニルを表わし
； ｍは０．１または２であり； ｎは０または１であり： ｐけ０または１を表わす〕 の基を表わし； Ｂがフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
トファン、メチオニ／、ロイシン、イソロイシ／、アス
パラギン、アスパライン酸。

β−２−ｆエニルアラニン、β−５−ｆ二ニルアラニン
、β−２−７リルアラエン、リジン、オルニチン、２，
４−ジアミノ酪酸、アルイニン、ノルバリン、４−クロ
ロ７エエルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニン
スルホキシＰ、２−ピリジルアラニン、３−ピリジルア
ラニン、シクロヘキシル７５二／、シクロヘキシルグリ
シン、１ｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン、
０−ベンジルチロシン、Ｏ−第５ｆチル−チロシン、フ
ェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−す７チル
アラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノルロイシン
、バリン、アラニン、システィン、Ｓ−メチルシスティ
ン、Ｎ−メチルアミン・ジン、ベンゾジオキソール−５
−イル−アラニン、１．２．５．４−テトラヒｒロイソ
キノリンー３−カルボン酸、ホモフェニル−アラニン、
２−アミノ−４−（２−チエニル）酪酸、　（Ｚ）−デ
ヒＰロフェニルアラニン、（Ｅ）−シヒｒロフェニルア
ラニンまたは１．３−ジオキソラン−２−イルアラニン
からなる群中より選ばれた２価の基を表わし； Ｒ１がイソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチ
ルを表わし； Ｒ２が水素、メチル、インプロピルまたはインジチルで
あり； Ｒ３が弐■〔ただし式中、Ｒ６は水素、ヒＰロキシル、
アミノまたは少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒
素原子および／または１個の硫黄または酸素原子を環原
子として有する５員または６員の単環性または９員また
は１０員の双環性の芳香族性複素環を表わし； Ｘは−ＣＦ２−　−Ｃｏ−または−〇ＨＲ８−（ただし
式中、Ｒ８は（０１〜Ｃ４）−アルキルたとえばメチル
、エチル、ｎ−プロピルまたはインプロピル、（Ｃ１〜
Ｃ４）−アル；キシたとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシまたはインプロポキシ、−ＯＢ、−Ｎ５、−
Ｐまたは−ｃｔを表わす）であり； ｑおよび８は互いに独立して０．１．２または３であり
； ｒ　ｔｒｉ　Ｏまたは１であるが、ただしＲ４が式■（
ただしｂは０である）の基を表わす場合にはｒは０であ
るか、またはｎは０ではない（式■）ものとする〕の基
を表わし；そして Ｒ９ｆ）’＝水素、アセトキシメチル、アセトキシエチ
Ａ／　、　ｋ’　バクイルオキシメチル、ピバロイルオ
キシエチル、２．２−ジメチルブチリルオキシメチル、
エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニル
オキシエチル、第３ブトキシカルボニルオキシメチルま
たは第３ブトキシカルボニルオキシエチルを表わス場合
の化合物ならびにそれらの生理学的に許容しうる塩であ
る。

特に好ましい式Ｉの化合物はＡが式■ 〔ここで式中、 Ｒ４はａ）弐■ （ここで式中　Ｒ７はメチル、エチル、イソプロピル、
第３ブチル、２−ヒＰロキシエチル、２−メトキシエチ
ル、２−フェノキシエチル、２−アセトキシエチル、カ
ルボキシメチル、２−カルボキシエチル、メトキシカル
ボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、エトキ
シカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、
カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−ア
ミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−モルホリ
ノエチル、２−ピペリジノエチル、２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノエチル、２−第５ｆトキシカルボニル
アミノエチル、２−オキソプロピルまたは２−オキソブ
チル、ビニル、アリルまたは２−または３−ブテニル、
エチニル、１−プロピニル、ｆ、タハ２−プロピニル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロインチルまたは
シクロヘキシル、ビシクロ（２，２，１）へブタ−２−
イル、１−アダマンチル、シクロプロピルメチル、シク
ロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘ
キシルメチル、フェニル、１−または２−ナフチル、ｏ
−ｍ−またはｐ−メチルフェニル、〇−ｍ−またけｐ−
ヒＰロキシフェニルまたハ。

ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ベンジル、２−フェニ
ルエチルまたはα−またはβ−ナフチルメチル、置換さ
れていないかまたは置換されたヘテロアリールたとえば
２−または３−ピロリル、２−フリル、２−チエニル、
２−または４−イミダゾリル、１−メチル−２−−４−
または−５−イミダゾリル、１．３−チアゾール−２−
イル、２−３−または４−ピリジル、２−３−または４
−ピリジル１−オキシド、２−ピラジニル、２−４−ま
たは５−ピリミジニル、２−５−または４−キノリル、
１−３−または４−イソキノリルまたは２−ベンズオキ
サシリル、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシルたと
えばメトキシ、エトキシまたはｎ−ブトキシ、またはア
リールオキシたとえばフェノキシ、４−ヒＰロキシフェ
ノキシまたは３．４−メチレン・クオキシフエノキシ、
アミノまたは置換されたアミノたとえばメチルアミノ、
エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−または第３級
ブチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノま
たは１個の窒素原子を、そして所望により１個の酸素原
子を含有する５員または６員環の一部分としてのアミノ
たとえば１−ピロリジニル、１−ピペリ・ジニルまたは
４−モルホリニルであり；そして は０．１または２である）の基を表わすか；または ｂ）　　テトラヒＰロチオフエン、テトラヒＰロチオピ
ラ／、ヘキサヒドロチエビン、オクタヒＰロシクロペン
タ（ｂ）チオフェン、オクタヒｒロシクロペンタＣＣ）
チオフェン、オクタヒドロベンゾチオフェンまたはオク
タヒＰロイソベンゾチオフエンのジオキシドを表わし、 Ｒ５はそれぞれ場合によりヒドロキシル、ジヒＰロキシ
、メトキシ、ジメトキシ、エトキシ、インプロポキシ、
弗素、塩素またはメチレンジオキシにより置換されたフ
ェニル、２−チエニル、２−ピリジル、１−ナフチルを
表わし； ｍは１または２であり； ｎは０を表わし、そして ｐは０または１を表わす〕 の基を表わし、 Ｂ　カフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリ
プトファン、メチオニン、ロイシン、インロイシン、ア
スパライン、アスパライン酸。

β−２−チエニルアラニン、β−３−チエニルアラニン
、β−２−７リルアラニン、９ジン、オルニチン％２，
４−ジアミノ酪酸、アルギニン、ノルバリン、４−クロ
ロフェニルアラニン、メチオニンスルホン、メチオニン
スルホキシｆ、　２−ピリジルアラニン、３−ピリジル
アラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグ
リシン、１ｍ−メチルヒスチジン、０−メチルチロシン
、Ｏ−ベンジルチロシン、０−第５ブチルチロシン、フ
ェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチル
アラニン、４−ニトロフェニルアラニン、ノルロイシン
、ノ櫂リン、アラニン、システィン、Ｓ−メチルシステ
ィン、Ｎ−メチルヒスチジン、ベンゾジオキソール−５
−イルアラニン、１，２，３．４−テトラヒｒロイソキ
ノリンー３−カルボン酸、ホモフェニルアラニン、２−
アミノ−４−（２−チエニル）酪酸、（２）−デヒドロ
フェニルアラニン、（ｇ）−デヒドロフェニルアラニン
または１，３−ジオキソラン−２−イル−アラニンから
なる群中より選ばれた２価の基を表わし； Ｒ１カインブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチ
ルを表わし； Ｒ２が水素、メチル、イソプロピルまたはイソブチルで
あり： Ｒ５が弐■〔ただし式中、Ｒ６は少なくとも１個の炭素
原子、１個または２個の窒素原子および／または１個の
硫黄または酸素原子を環原子として有する５員または６
員の単環性または９員または１０員の双環性の芳香族性
複素環を表わし； Ｘは−ＣＦ２−−Ｃｏ−または−Ｃ！ＨＲ８−（ただし
式中、Ｒｅ　ａ　メチル、エチル、インプロピル、メト
キシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ，−Ｎｓまた
は−Ｆを表わす）であり； ｑおよび８は互いに独立して１．２または３であり； ｒは０または１であるが、ただしＲ４が弐Ｆ／（ただし
式中、もは２である）の基を表わす場合にはｒは０であ
るものとする〕 の基を表わし；そして Ｒ９カ水素、アセトキシメチル、アセトキシエチル、ピ
パロイルオキシメチル、ピパロイルオキシエチル、２，
２−ジメチルブチリルオキシメチル、エトキシカルボニ
ルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、第
３級ブトキシカルボニルオキシメチルまたハｔｌ、３級
ブトキシカルボニルオキシエチルを表わス場合の化合物
ならびにその生理学的に耐容しうる塩である。

また本発明は式Ｉの化合物の製造法に関するものであり
、それは末端カルボキシル基を有するフラグメントまた
はその反応性誘導体を遊離のアミノ基を有する適当なフ
ラグメントにカップリングさせ、適当な場合には他の官
能基を保護するために一時的に導入された保護基を除去
し、そして適当な場合にはこの方法で得られた化合物を
その生理学的に許容しうる塩に変換することからなる。

末端カルボキシル基を有する式Ｉの化合物のフラグメン
トは下記の式Ｖａおよびｖｂを有する。

Ａ　−ｏＨ（Ｖａ）　　　　　Ａ　−Ｂ　−ＯＨ（Ｖｂ
）末端アミノ基を有する式Ｉの化合物のフラグメントは
下記の式Ｖｉａおよびｖｔｂを有する。

ＯＲ？ ０Ｒ？ アミＰ結合を製造するのに適当な方法はたとえばＨｏｕ
ｂｅｎ−Ｗｅｙ１氏著ｒ　Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　
ｏｒｇａｎｉａｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅＪ　　　Ｂｏｄａ
ｎａｚｋｙ氏ら著ｒＰｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓＪ第２版（ウィリーアンｒサン社、ニューヨーク、１
９７６年出版）、またはＧｒｏｓｓ、　Ｍａｉｅｎｈｏ
ｆｅｒ氏著ｒ　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ｂｉｏｌｏｇｙ　
Ｊけカブミックブレス社、ニューヨーク、１９７９年出
版）Ｋ記載されている。つぎの方法すなわちＮ−ヒＰロ
キシスクシンイミＰをエステル成分として用いる活性エ
ステル法、カルボジイミＰたとえばジシクロへキシルカ
ルボジイミＰまたはプロパンホスホン酸無水物を用いる
カップリングおよびピパロイルクロリＰを用いる混合酸
無水物法が好ましく使用される。

出発化合物として使用される式■ Ｒ９ （ここで式中、ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３およびＲ９は上記に定
義されたとおりである）の光学活性のアミンの製造は、
光学活性のび一アミノ酸から出発しその不斉中心を保持
して行われる。Ｎが保護されたアミノアルデヒｒはこの
ために知られている方法で製造され、それをアルＰ−ル
様付加により適当なヘテロアリールアルキル構成部分に
カップリングさせ、セしてＮ−保護基を除去したのちに
式■（Ｒ９＝Ｈ）のアミノアルコールが得られる。別法
としては本来既知の方法で保護されたアミノアルデヒド
からアリルアミンを経てエポキシＰが製造される。゛こ
れらのエポキシＰは適当なアリールアルキル求核試薬と
直接に反応させるか、または最初にアセトニトリル中で
トリメチルシリルクロリＰおよび沃化ナトリウムを用い
てエポキシドを開環し、弗化セシウムを用いてシリルエ
ーテルを開裂し、そして酸触媒下で２，２−ジメトキシ
ゾロ・ソ／を用いてオキサゾリジンとしてヨー・ジＰを
保護することができる。このヨージＰは反応性の弱い求
核試薬と反応させることができる。ＣＨ２基が１個だけ
延長されたアリールアルキルで置換されたアミノアルコ
ールの合成はたとえばＢｏｃ−ＡＣＨＰＡ−ＯＥｔｒ　
Ｊ、　Ｍ１３（１，Ｃｈｅｍ、第２８巻第１７７９頁（
１９８５年）」と同様にして製造される）から出発して
行われる。最初ＶｃＮ、０を保護し、つぎにエステル基
を還元し、そして最後にヒＰロキシル基をゾロミｒＶｃ
変換し、それをすでに記載した求電子試薬と同様の条件
下でアリールアルキル求核試薬と反応させることができ
る。適当なアリールアルキル求核試薬の例はアセチルア
ミンおよびアセチルヒドラゾンである。延長されたＣＨ
２基を有するアリールアルキルで置換されたアミノアル
コールの他の化合物は、連鎖延長のために通常使用され
る一般的方法により得ることができる。選ばれた合成経
路によりＯＲ９を有する中心に関してジアステレオマー
が得られる場合には、本来既知の方法でたとえば分別結
晶またはクロマトグラフィーによりこれらを分離するこ
とができる。ジアステレオマーの純度は高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）　Ｋより調べることができ、
そして鏡像異性体の純度は一既知の方法でモシャー（Ｍ
ｏｓｈｅｒ）誘導体に変換することにより調べることが
できる。（Ｈ，８，Ｍｏｓｈｅｒ氏ら著Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、第３４巻第２５４３頁（１９６９年））Ｎが
保護されたアミノアルデヒＰはＢ、Ｃａａｔｒ。

氏ら著ｒ８ｙｎｔ、ｈｅａｉｇ　１９８３年第６７６頁
」により記載されたようＫして製造される。

アリールアルキル求核試薬の上記のにが保護された求電
子試薬（保護基は好ましくはＮ−第３級ブトキシカルボ
ニルおよびペン・クルオキシカルボニルである）への付
加は、塩基に対して不活性である溶媒たとえばエーテル
、テトラヒＰロアラン、トルエン、ジメチルホルムアミ
Ｐ。

ジメチルスルホキシＰまたはジメトキシエタン中で行わ
れる。

ヘテロアリールアルキル成分を脱プロトン化するために
使用することができる塩基は、アルカリ金属アルコレー
トたとえばカリウム第３級ブチレートまたはナトリウム
メチレート、アルカリ金属水素化物たとえば水素化ナト
リウムまたはカリウム、有機金属塩基たとえばｎ−ブチ
ルリチウム、Ｓ−ブチルリチウム、メチルリチウムまた
はフェニルリチウム、ナトリウムアミｒおよび有機窒素
塩基たとえばリチウムジイソプロピルアミＰのアルカリ
金属塩である。

得られる式■の化合物においてチオ基をスルフィニルま
たはスルホニル基に、またはスルフィニル基をスルホニ
ル基に酸化することができる。

スルホニル基を得るための酸化は通常使用される大抵の
酸化剤を用いて行うことができる。

式１の化合物における他の官能基たとえばアミＰ基およ
びヒＰロキシル基の存在下でチオ基またはスルフィニル
基を選択的に酸化するような酸化剤たとえば芳香族また
は脂肪族のペルオキシカルボン酸たとえば過安息香酸、
モノ過フタール酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過
蟻酸またはトリフルオロ過酢酸を使用するのが好ましい
。

式■の化合物を製造するために必要な前および後の操作
たとえば保護基の導入および除去は文献既知であり、た
とえば’ｒ、ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ氏著ｒＰｒｏ−ｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　８ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊに記載されている。塩形成基を有す
る式■の化合物の塩は、本来既知の方法でたとえば塩基
性の基を有する式■の化合物を化学量論量の適当な酸と
反応させることＫより製造される。立体異性体の混合物
特にラセミ形の酸ＡまたはＢが使用される場合に生成す
るジアステレオマーの混合物は、本来既知の方法で分別
結晶またはクロマトグラフィーにより分離することがで
きる。

本発明による式！の化合物は酵素阻害作用を有する。特
にそれらは天然の酵素であるレニンの作用を阻害する。

レニンはアスパルチルグロテアーゼの群に属する蛋白分
解酵素であり、種種の刺激（容量喪失、ナトリウム欠乏
、β−受容体刺激）により腎臓の傍系球体細胞から血液
循環中に分泌される。それはそこで肝臓により分泌され
たアンギオテンシノゲンから生成したデカペプチドであ
るアンギオテンシンＩを除去する。アンギオテンシンＩ
はアンイオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）　Ｋよりアンイ
オテンシンＵに変換される。アンギオテンシン■は血管
収縮により直接血圧を増大させるので、血圧調節におけ
るかなりの部分に寄与する。さらＫそれは副腎からのア
ルＰステロンの分泌を刺激し、そしてナトリウム***を
抑制し、このような方法で細胞外体液容量を増大させ、
その結果血圧を増大させることになる。レニンの酵素活
性に対する阻害剤はアンギオテンシンＩの生成を減少さ
せ、その結果アンイオテンシン■の生成全減少させる。

この活性ペプチドであるホルモンの濃度減少はレニン阻
害剤の血圧低下作用の直接の原因である。

レニン阻害剤の活性は試験管内での試験により調べるこ
とができる。これらは種々の系（ヒト血漿、ブタレニン
）でのアンイオテンシン！の生成の減少を測定すること
である。このためにはたとえばレニンおよびアンギオテ
ンシノゲンの両方を含有するヒト血漿を試験用化合物と
ともに３７℃でインキエペートする。つぎにインキュベ
ーションの間に生成したアンギオテンシンＩの濃度をラ
ジオイムノアッセイを使用して測定する。本発明におい
て記載された一般式１の化合物は、使用された試験管内
での試験において約１０　〜１０　　　モル／リットル
の濃度で阻害作用を示す。

レニン阻害剤は塩喪失動物において血圧の低下をもたら
す。ヒトレニンは他の種のし二ンとは異なるので、レニ
ン阻害剤の生体内試験においては霊長類（キヌデル、ベ
ンガルデル）が使用される。霊長類のレニンおよびヒト
のレニンはそれらの順序においては実質的に同一である
。

レニンの内因性分泌は７０セミＦｌの静脈内注射により
刺激される。つぎに連続注入により試験化合物を投与し
、そして血圧に及ぼすそれらの作用および心拍数を測定
する。この試験において本発明の化合物は約０．１〜５
η勺の範囲の静脈内投与量で活性である。本発明におい
て記載された一般式ｌの化合物は抗高血圧剤として、そ
して心不全を治療するために使用することができる。

従って本発明はまた式■の化合物の医薬品としての使用
、これらの化合物を含有する薬学的組成物ならびｋそれ
らの製造性に関する。霊長類特にヒ）において使用する
のが好ましい。

薬学的製剤は薬学的に有用な無機または有機の賦形剤と
ともに有効量の式Ｉの活性物質を含有する。投与は鼻内
Ｋか、静脈内にか、皮下ｋか、または経口的に行うこと
ができる。活性物質の投与量は温血動物の種類、体重お
よび年令および投与方法による。

本発明の薬学的製剤は本来既知の溶解、混合、造粒また
はコーティング工程により製造される。

経口投与のための形態の場合には、活性化合物をこのた
めに通常使用される添加物たとえば賦形剤、安定剤また
は不活性希釈剤と混合し、そして通常の方法により適当
な投薬形態たとえば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプ
セル、水性、アルコール性または油性懸濁物または水性
、アルコール性または油性溶液にする。使用することが
できる不活性賦形剤の例はアラビアジム、マグネシア、
炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、ラクトース、グルコ
ース、マグネシウムステアリルフマレートまたは殿粉特
にとうもろこし殿粉である。この製造は乾式および湿式
顆粒のどちらであってもよい。適当な油性賦形剤または
溶媒の例は植物油または動物油たとえばひまわり油およ
び魚の肝油である。

皮下または静脈内に投与するためＫは活性化合物または
その生理学的に耐容し５る塩を所望によりこのために通
常使用される物質たとえば安定剤、乳化剤または他の補
助剤とともに溶液。

懸濁物または乳濁液にする。適当な溶媒の例は水、生理
食塩溶液またはアルコールたとえばエタノール、プロパ
ンジオールまたはグリセロール、ならびに糖溶液たとえ
ばグルコースまたはマンニトール溶液または上記種々の
溶媒の混合物である。

使用される略号の一覧 ＣＨＰＡ ｏｃ ｕＬｉ ’Ｉ’ＬＣ ＣＣ ＣＩ ＩＰ ＮＰ ＭＦｌｉ ＭＦ ＯＰＡ Ａ Ｉ ＡＢ ）１０８ｔ （３８，４８）　−４−アミノ−３−ヒＰロキシー５−
シｐロヘキシルペンタン酸 第３級ブトキシカルボニル ブチルリチウム 薄層クロマトグラフィー ジシクロへキシルカルボジイミド 脱着化学イオン化 ジイソプロピルエーテル ２．４−ジニトロフェニル リメトキシエタン ジメチルホルムアミド ３．４−−／ヒドロキシフェニルアラニン酢酸エチル 電子衝撃 高速原子衝撃 ｎ−へキサン １−ヒｒロキシペンゾトリアゾール Ｍ　　　分子ピーク ＭａＯＨメタノール ＭＳ　　　　マススペクトル ＭＴＢ　　　メチル第３級ブチルエーテルＮＥＭ　　　
Ｎ−エチルモルホリン Ｒ，Ｔ、　　　室温 ｍ、ｐ・　　融点 ＴＨＦ　　　テトラヒＰロアラン アミノ酸に対して使用される他の略号はベデチＰ化学に
おいて通常使用され、そしてたとえばｒＥｕｒｏｐ、　
Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ第１３８巻第９〜３７頁（１９８
４年）」に記載されている３文字の、コーＰに相当する
。特に明確に記載しない限りアミノ酸は常ＩＣＬ配置を
有する。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。

実施例　１ Ｎ−（２（Ｂ）−ヘン・クルー５−ｍ５−）チルスルホ
ニル−プロピオニル）　−Ｈｌｓ　−１（８）−シクロ
ヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−ピ
リジル）−ペンチルアミＰおよび Ｎ−（２（Ｓｌ−ベンジル−３−第３ブチルスルホニル
−プロピオニル）　−Ｈｌａ　−、１（８）−シクロヘ
キシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２−ピリ
ジル）−ペンチルアミｒ Ｎ　−２（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−第３ブチルスルホ
ニル−プロピオニル）　−Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）　−１（
Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２（８）−ヒＰロキシー
５−（２−ピリジル）−ペンチルアミｙ　２４０　＃を
ア篭トニトリルＳｄ中でチオフェノール１００ダととも
に室温で４時間攪拌する。この混合物を濃縮し、つぎに
−）クロロメタン／濃アンモニアで飽和したメタノール
（１２：１）を使用してシリカゲルのクロマトグラフィ
ーに付す。

極性がより小さい（旬異性体５０ダおよび極性がより大
きい（Ｓ）異性体４０９が得られる。

（Ｒ）異性体：　ＲｆＯ，１６ＭＳ　（ＦＡＢ）　：　
６８０（Ｍ＋１）（８）異性体：　ＲｆＯ，Ｉ　　ＭＳ
　（ＦＡＢ）　：　６８０（Ｍ＋１）ａ）　　Ｎ　−（
２（Ｒ，８）−ベンジル−３−第５ブチルスルホニル−
プロピオニル）　−Ｈｌｓ（ＤＮＰ）−１（８）−シク
ロヘキシルメチル−２（Ｓ）−とＰロキシー５−（２−
ぎり・クル）−ペンチルアミド Ｈ−Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）　−１（８）−シクロヘキシル
メチル−２（８）−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル）
−ペンチルアミド２２０１１１ＦをＤＭＦ　４罵ｌ中で
２−（Ｒ，８）−ベンジル−３−第３ｉブチルスルホニ
ルプロピオン酸１１５Ｗ９、ＤＣＣ８２Ｔａｇ、ＨＯＢ
ｔ　６１９およびＮＥＭ　９２　＃とともに室温で２０
時間攪拌する。この混合物を一過し、つぎに酢酸エチル
で希釈し、３％炭酸水素ナトリウム、１０％くえん酸、
３％炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化す）　ＩＪウム
でそれぞれ１回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして濃縮する。標題化合物２４０１１Ｐが樹脂状物質
として得られる〔異性体の混合物、Ｒｆ値０．６および
０．５５（メチレンクロリド／メタノール＝１０：１）
）。

ｂ）　　Ｈ−ＨｌＢ　（ＤＮＰ）　−１（Ｓ）−シクロ
ヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒｒロキシー５−（２−ピ
リジル）−ペンチルアミＰ塩酸塩 Ｂｏｃ　−Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）　−１（８）−シクロヘ
キシルメチル−２（８）−ヒドロキシ−５−（２−ピリ
ジル）−（ンチルアミｙ　２３０　Ｉｆを飽和のＤ鴻鹿
ＣＬ５　ｗＬｌ中で９０分間攪拌し、つぎに濃縮する。

標題化合物２２０りが樹脂として得られる。

Ｒｆ（メチレンクロリド／メタノール＝１０：１）０．
１ｃ）　　Ｂｏａ　７　Ｈｉｓ　（ＤＮＰ）　−１（８
）−シクＱ−１％、キシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５−（２−ピリジル）−ペンチルアミｒ メチレンクロリＰ５０ｗＬｌ中のＢｏａ−Ｈｌｓ（ＤＮ
Ｐ）−ＯＨ１，９Ｆ、ビリジ７　！１６０　ｐｉおよび
Ｎ−ｚチルピペリジン６２０μｅにピパロイルクロリｒ
５５０μｌを一５℃で摘部して加える。−５℃で１０分
間保持したのちこの混合物を＋１０℃で１０分間攪拌す
る。それを再び一５℃に冷却し、つぎにメチレンクロリ
Ｐ２〇−中の１　（８１−シクロヘキシルメチル−２（
Ｓ）−ヒｒロキシー５−（２−ピリジル）−ペンチルア
ミン１．３　ｆ　（ｂ）に記載された方法により、そし
てつぎに炭酸ナトリウムで遊離させることにより３−　
Ｂｏｃ　−４（８１−シクロヘキシルメチル−２，２−
ジメチル−５−（３−（２−ピリジル）プロピル）オキ
サゾリジン１．７２から製造される〕を加える。−５℃
で１時間保持したのちその混合物を室温で１６時間放置
する。飽和炭酸す）ＩＪウム溶液５０−を加え、そして
その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。

合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃
縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥＡ／′Ｍ
ｅＯＨ１０：１）に付すと標題化合物が得られる。

Ｒｆ（ＥＡ／′ＭｅＯＨ１０：　１　）　＝０゜２５、
Ｍ８（ＦＡＢ）　＝　６８０（Ｍ＋１） ｄ）　　３−　Ｂｏｃ　−４（８）−シクロヘキシルメ
チル−２，２−ジメチル−５−（３−（２−ピリジル）
プロピル）オキサゾリジン 無水テトラヒドロフラン中のｎ−ブチルリチウムを用い
て２−ピコリン３６７μｌを脱プロトン化する。この深
赤色の溶液に一５０℃でテトラヒドロフラン１〇−中の
３−　ＢＯＣ−４（ｓ）−シクロヘキシルメチル−２，
２−ジメｆルー５−（２−ブロモエチル）オキサゾリジ
ン５００呼を加える。１５分後に水を加え、そしてその
混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、つぎに濃縮し、そして残留物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：トルエン／ＥＡ３
：１）に付す。

Ｒｆ　（）ルエン／ＥＡ　　３　：　１　）＝０．２５
　、ＭＳ＝４１７（Ｍ＋１）ｅ）　　３−　Ｂｏｃ　−
４（８１−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−
５−（２−ブロモエチル）オキサゾリジン メチレンクロリ）’１５ｍＪ中の３−　Ｂｏｃ　−１（
８）−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５−
（２−ヒドロキシエチル）−オキサゾリジン６９０９、
）リフェニルホスフィン２．６ｆおよびビリジニウムブ
ロミｙ１．６ｔＶｃアルゴン下２０℃でジエチルアゾジ
カルボキシレート１．６　ｍｌを滴下して加える。室温
で１６時間保持したのち水を加え、そしてその混合物を
メチレンクロリＰ１００ＷＬｌで希釈する。有機相を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、そして飽和塩化ナト
リウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥し、濃縮し、残留物を少量の酢酸エチルに溶解
し、そして濾過してトリフェニルホスフィ／を除去する
。シリカゲル上で精製すると標題化合物が得られる（溶
出剤：　Ｖ甑１５：１）。

Ｒｆ　（）ＭＥＡ　１５　：　１　）＝０．３、Ｍ８４
０４（Ｍ）ｆ）　　３−　ＢｏＣ−４（Ｓ）−シクロヘ
キシルメチル−２，２−ジメチル−５−（２−ヒドロキ
シエチル）−オキサゾリジン Ｂｏｃ　−ＡＣＨＰＡ　−ＯＥｔ　１０　ｆ％ｐ−トル
エンスルホン酸５００９およびジメトキシプロノ臂ンＺ
２ｄをトルエン１６０ａｌ中アルプン下８０℃で２時間
加熱する。つぎにこの混合物を濃縮する。その残留物を
テトラヒＰロフラン２０〇−中水素化アルミニウムリチ
ウム２ｆの懸濁物１ｃＯ℃で滴下して加える。０℃で２
．５時間保持したのち５％硫酸水素す）　ＩＪウム溶液
１００−を加え、そしてその混合物を酢酸エチルで３回
抽出する。合した有機相を飽和の炭酸水素ナトリウム溶
液で１回洗浄する。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、つ
ぎに濃縮し、そしてクロマトグラフィーに付す（溶出剤
：ＶＴ２Ａ２：１）。

Ｒｆ（Ｈ／１１ｉＡ　４　：　１　）＝０．１、ＭＳ＝
３４２（Ｍ＋１）実施例　２ Ｎ−（２（（２）−ベンジル−３−シクロヘキシルスル
ホニル−プロピオニル）　−Ｈｌｓ　−１（８）−シク
ロヘキシルメチル−２（８１−ヒドロキシ−５−（２−
ピリジル）−ペンチルアミドおよび Ｎ−（２（Ｓ）−ベンジル−３−シクロヘキシルスルホ
ニル−プロピオニル）　−Ｈｌｓ　−１（Ｓ）−シクロ
ヘキシルメチル−２（８）−ヒドロキシ−５−（２−ピ
リジル）−にンチルアミＰ Ｎ　−２（’Ｒ，８）−ベンジル−３−シクロヘキシル
スルホニル−プロピオニル’）　−Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）
　−１−（Ｓ）−シクロヘキシルメチル）　−２（ｓ）
−ヒＰロキシー５−（２−ピリジル）−ペンチルアミｙ
　２７０　＃をアセトニトリル３ｒＩＬｌ中でチオフェ
ノール１００■とともに２時間攪拌する。この混合物を
濃縮し、つぎにジクロロメタン／メタノール／濃アンモ
ニア（１０：１：０．１）を使用してシリカゲルのクロ
マトグラフィーに付す。

つぎの化合物すなわち極性がより小さい（騰異性体８０
ダ（ＨＰＬＣ：咥１１，０分（ヌクレオシルＣｌ８（７
μ））、移動相アセトニトリル／水３４：６６（０，１
％ＴＦＡ）　１５Ｊ／ｍｉｎ　）および極性がより大き
い（ｓ）異性体４０■、ｍ、ｐ、１５８〜１６１℃（Ｈ
ＰＬＣ：　ｔＲ＝　１４．５分、（■異性体と同じ条件
）が得られる。

ａ）　　Ｎ　−２（Ｒ，８）−ベンジル−３−シクロヘ
キシルスルホニルプロピオニルーＨ１ｓ（ＤＮＰ）−１
−（８１−シクロヘキシルメチル−２（Ｂ）　−ヒｒロ
キシー５−（２−ピリジル）−インチルアミｒ 実施例１ａ）Ｋ記載された操作と同様にしてＨ−Ｈｌｓ
　（ＤＮＡ）　−１（ｓ）−シクロヘキシルメチル−２
（Ｓ）−ヒＰロキシー５−（２−ピリジル）−インチル
アミド１８０■を２　（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−シク
ロヘキシルスルホニルプロピオン酸６０ダと反応させる
。標題化合物２８０ダが帯黄色樹脂として得られる。

Ｒｔ（５ｉｏ２　；メチレンクロリド／メタノール１０
：１）＝０．５ ｂ）　　２−　（Ｒ，８）−ベンジル−３−シクロヘキ
シルスルホニルプロピオン酸 エチル２−　（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−シクロヘキシ
ルスルホニルプロピオネ−）　３．２　ｔを５Ｎ塩酸５
０ａｆｆ中で８時間還流する。この混合物をジクロロメ
タンで抽出し、そしてその抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥する。濃縮すると標題化合物１．１ｆが油状物として
得られる。

Ｃ）エチル２−　（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−５−シクロヘ
キシルスルホニルグロビオネート 乾燥ジクロロメタン５０ｓｄ中のエチル２−（Ｒ，８）
　−ヘンシル−３−シクロヘキシルチオプｑピオネ−）
　４．１　ｆを３−クロロ過安息香酸６．９ｔと混合す
る。室温で３時間放置したのちさらＶｃ３−クロロ過安
息香酸４ｆを加える。さらに４時間後にこの混合物を吸
引−過し、Ｐ液を飽和亜硫酸水素す）　ＩＪウム溶液お
よび炭酸す）　ＩＪウム溶液でそれぞれ１回ずつ洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮する。標題の
化合物１２１が油状物として得られる。

Ｒｒ　（５ｉ０２　、酢酸エチル／シクロヘキサン（１
：１））＝　０．５５ ｄ）エチル２−　（Ｒ，８）−ベンジル−３−シクロヘ
キシルチオプロピオネート エチル２−ベンジルアクリレ−）３ｆをシクロヘキシル
メルカプタン１８２および水素化ナトリウム０．２ｔと
ともに乾燥エタノール５〇−に溶解する。室温で４８時
間放置したのちこの混合物を２Ｎ塩酸で酸性にし、そし
てエーテルで抽出する。標題化合物４．１ｆが油状物と
して得られる。

Ｒｒ　（５ｉ０２　；酢酸エチル／シクロ、ヘキサン１
：４）＝０．１６ ｅ）　　エチル２−ベンジルアクリレートジエチル２−
ベンジルマロ＊−）１２７．６？を乾燥エタノール１１
中で水酸化ナトリウム２ｏ、４ｆとともに還流する。８
時間後に溶媒を除去し、残留物を２Ｎ塩酸に溶解し、そ
してその溶液をエーテルで抽出する。有機相を乾燥し、
そして濃縮する。残留物を冷却し、そしてジエチルアミ
ン５１．２ｍ／および３６％ホルムアルデヒＰ溶液４３
．７ｄを加える。この混合物を一夜放置し、つぎにエー
テルで抽出し、抽出液を乾燥し、そして濃縮する。生成
物を蒸留する。

ｂ、ｐ、７Ｑ℃（０，０１ｍ）、収量５６９実施例　３ Ｎ−（２（（２）−ベンジル−３−フェニルスルホニル
−プロピオニル）　−Ｈｌｓ　−１（Ｓ）−シクロヘキ
シルメチル−２（Ｓ）−ヒＰロキシー５−（２−ピリジ
ル）−ペンチルアミドおよび Ｎ−（２（Ｓ）−ペン・クルー３−フェニルスルホニル
ーグロピオニル）　−Ｈｌｓ　−１（８１−シクロヘキ
シルメチル−２（Ｓ）−ヒＰロキシー５−（２−ピリジ
ル）−ペンチルアミＰ Ｎ　−（２（Ｒ，８）−ベンジル−３−フェニルスルホ
ニル−プロピオニル）　−Ｒ１８（ＤＮＰ）　−１（ｓ
ｌ−シクロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒＰロキシー５
−（２−ピリジル）−ペンチルアミｙ　３２０　ｑをア
セトニトリル３−中でチオフェノール１２０ダとともに
２時間攪拌する。ジクロロメタン、／メタノール／濃ア
ンモニア（１０：１：０．１）を使用してシリカゲルの
クロマトグラフィーに付すと（Ｒ１異性体５０ダおよび
（ｓｌ異性体６０ダが得られる。

（旬異性体：　ｔＲ（ＨＰＬＣ１実施例２と同じ条件）
：８．５分 （８１異性体：ｔ、Ｒ＝１１．８分 ａ）　　Ｎ　−（２（Ｒ，８）−ベンジル−３−フェニ
ルスルホニルーグロピオニル）　−Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）
−１（８）−シクロヘキシルメチル−２（ｓ）−ヒＰロ
キシー５−（２−ピリジル）−ペンチルアミｒ 実施例１！Ｌ）に記載された操作と同様にして、Ｈ−Ｈ
ｌｓ　（ＧＮＰ）　−１（８）−シクロヘキシルメチル
−２（Ｓ）−ヒＰロキシー５−（２−ピリジル）−ペン
チルアミＰ１８０ダを２　（Ｒ，８）−ベンジル−３一
フエニルスルホニルグロピオンａ６０Ｍ１１と反応させ
る。標題化合物３２０呼が得られる。

Ｒｆ（５ｉ０２、メチレンクロリＰ／メタノール１０：
１）＝０．４５ ｂ）　　２　（Ｒ，８）−ベンジル−３−フェニルスル
ホニルプロピオン酸 標題化合物は実施例２ｂ−ｄＫ記載された操作と同様に
して、チオフェノールおよびエチル２−ベンジルアクリ
レートから製造される。

Ｒｆ（８１０２，メチレンクロリＰ／メタノール１０：
１）＝０．３ 実施例　４ Ｎ−（２−（（２）−（４−メトキシ−ベンジル）−５
−第５ブチルスルホニル−プロピオニル〕−Ｈ１８−１
（８）−シクロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−５−（２−ピリジル）−ペンチルアミＰおよび Ｎ−（２−（８）−（４−メトキシ−ベンジル）−３−
第３プチルスルホニルーグロビオニル〕−Ｈｌｓ　−１
（８）−シクロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒＰロキシ
ー５−（２−ピリジル）−ペンチルアミ　　ｒ Ｎ　−（２−（Ｒ，８）　−（４−メトキシ−ベンジル
）−ｓ−第ｓブチルスルホニループロピオニル）　−Ｈ
ｌａ　（ＤＩＪＰ）　−１−（８）−シクロヘキシルメ
チル−２（Ｓ）−ヒＰロキシー５−（２−ぎり・クル）
−（ンチルアミｙｑ　４Ｗ９をアセトニトリル４ゴ中で
チオフェノール３７μｌとともに２時間攪拌する。濃縮
して得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー
〔移動相：メチレンクロリＰ／メタノール（１０：１）
）に付す。（Ｒ）異性体２２ダおよび（８１異性体２９
■が得られる。

（（２）異性体：、Ｒｆｏ、　１７　（酢酸エチル／メ
タノール＝１０：　ｉ　）　；ＭＳ（ＦＡＢ）　：　７
１０　（Ｍ＋１　）（（２）異性体：Ｒｆｏ、１１（酢
酸エチル／メタノール＝１０：１）；ＭＳ（ＦＡＢ）ニ
ア１０（Ｍ＋１）ａ）　　Ｎ　−（２−（Ｒ，８）　−
（４−メトキシベンジル）　−５−第３ブチルスルホニ
ル−プロピオニル）　−ａｉｓ　（ＤＮＰ）　−１−（
８１−シクロヘキシルメチル−２（Ｓ）−ヒＰロキシー
５−（２−ピリジル）−ペンチルアミＰ 実施例１　ａ）に記載された操作と同様にして、Ｈ−Ｈ
ｌｓ　（ＤＮＰ）　−１（ｓ）−シクロヘキシルメチル
−２（８）−ヒＰロキシー５−（２−ピリジル）−ペン
チルアミｒ１３０＃ｔ２−　（Ｒ，８）　−（４−メト
キシベンジル）　−３−第３ブチルスルホニルプロピオ
ン酸６０■と反応させる。標題化合物９４■は異性体混
合物として得られる。

Ｒｆ（ＳｉＯ２；　ｌチＶンクロリＹ／ｉｐノール＝１
０：１）０．４３および０．３６ ｂ）　　２−　（Ｒ，８）　−（４−メトキシベンジル
）−５−第３ブチルスルホニルプロピオン酸標題化合物
は実施例２ｂ−ｅに記載された操作と同様にして、第３
ブチルメルカプタンおよヒシエチル２−（４−メトキシ
ベンジル）マロネートから製造される。

Ｒｆ（ＳｉＯ２：メチレンクロリド／メタノール１０：
２）＝　０．２２ 実施例　５ Ｎ　−（２−（Ｒ，８）　−（２−チエニル−メチル）
−３−第３ブチルスルホニル−プロピオニル〕−Ｈｌｓ
　−１−（８１−シクロヘキシルメチル−２−（８１−
ヒＰロキシー５−（２−ピリジル）−ペンチルアミＰ 標題化合物は実施例１と同様にしてＮ−（２−（Ｒ，８
）　−（２−チエニルメチル）−５−第３プチルスルホ
ニルーグロピオニル）　−Ｉ（１８（ＤＮＰ）−１−（
Ｓ）−シクロヘキシルメチル−２−（Ｓ）−ヒドロキシ
−５−（２−ピリジル）−ペンチルアミＰおよびチオフ
ェノールから製造される。

Ｒｆ（８１０２；酢酸エチル／メタノール５：ｆ）＝０
．１　　；　ＭＳ　（ＦＡＢ）＝６８６（Ｍ＋１　）ａ
）　　Ｍ　−（２−（Ｒ，Ｓ）　−（２−チエニルメチ
ル）−３−第３ブチルスルホニル−プロピオニル）　−
Ｈ２Ｓ　（ＤＮＰ）　−１−（ｓ）−シクロヘキシル−
２−（８）−ヒＰロキシー５−（２−ピリジル）−ペン
チルアミド 標題化合物は実施例１　ａ）に記載された操作と同様に
して、Ｈ−Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）　−１−（Ｓ）−シクロ
ヘキシルメチル−２−（８１−とＰｏΦシー５−（２−
ピリジル）−ペンチルアミｒおよび（Ｒ，Ｓ）　−２−
（２−チエニルメチル）−３−第３ブチルスルホニルプ
ロピオン酸から製造される。

ｂ）　　（Ｒ，８）　−２−（２−チエニルメチル）−
３−第６ブチルスルホニルプロピオン酸 標題の化合物は実施例２　ｂ　−ｅに記載された操作と
同様にしてジエチル２−（２−チエニルメチル）マロネ
ートおよび第３ブチルメルカプタンから製造される。

実施例　６ Ｎ−（２−（（２）−ベンジル−５−（２−フリルメチ
ルスルホニル）プロピオニル）　−Ｈｌｇ　−１＋Ｓ）
−シクロヘキシルメチル−２（８１−ヒＰロキシー５−
（２−ピリジル）−ペンチルアミドおよびＮ−（２−（
８１−ペン・ジル−３−（２−フリルメチルスルホニル
）−クロピオニル）　−Ｈｌｓ　−１（８１−シクロヘ
キシルメチル−２−（８１−ヒｒロキシー５−（２−ピ
リジル）−ペンチルアミド標題化合物は実施例ＩＫ記載
された操作と同様にしてＮ　−（２−（Ｒ，Ｓ）−ベン
・ジル−３−（２−フリルメチルスルホニル）−プロピ
オニル〕−Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）　−１（８）−シクロヘ
キシルメチル−２（Ｓ）−ヒＰロキシー５−（２−ピリ
ジル）−ペンチルアミドおよびチオフェノールから製造
される。

（（２）異性体：　Ｒｆ（ＳｉＯ２；メタノール／酢酸
エチル１：５　）＝０．２５　；Ｍ８（ＦＡＢ）　ニア
０４（Ｍ＋１　’）（８１異性体二Ｒｆ（８１０２；メ
タノール／酢酸エチル１：５）＝０．１５；Ｍ８（ＦＡ
Ｂ）ニア０４（Ｍ＋１）ａ）　　Ｎ−（２−（Ｒ，８）
−ベンジル−３−（２−フリルメチルスルホニル）−ク
ロピオニル〕−Ｈｌｓ　（ＤＮＰ）　−１−（８）−シ
クロヘキシルメチル−２−＋８１−ヒＰロキシー５−（
２−ピリジル）−ペンチルアミＰ 標題化合物は実施例１　ａ）に記載された操作と同様に
してＨ−Ｈｉｓ　（ＤＮＰ）　−１（ｓ）−シクロヘキ
シルメチル−２−（８１−ヒドロキシ−５−（２−ピリ
・クル）−ペンチルアミドおよび（Ｒ，８）　−２−ヘ
ンシル−３−（２−７１Ｊルメチルスルホニル）−プロ
ピオン酸から製造される。

ｂ）　　（Ｒ，Ｓ）　−２−ペン・クルー３−（２−フ
リルメチルスルホニル）−プロピオン酸 標題化合物は実施例２ｆｉ−ｄに記載された操作と同様
にして、エチル２−ベンジルアクリレートおよび２−フ
リルメチルメルカプタンから製造される。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛ここで式中、Ａは式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔ここで式中、 Ｒ＾４はａ）式IV Ｒ＾７−Ｓ（Ｏ）＿ｔ−（IV） （ここで式中、Ｒ＾７は１個または数個の官能基たとえ
   ばオキソ、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコ
   キシ、フェニルオキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノ
   イルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシスルホニルオキシ、
   カルボキシル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル、カルバモ
   イル、モノ−またはジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   カルバモイル、シアノ、アミノ、モノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルアミノ、アシルアミノまたは アミノ基が１個または２個の窒素原子を含有し、そして
   所望により１個の酸素または硫黄原子を含有する５員ま
   たは６員の複素環の一部分である置換されたアミノによ
   り置換され得る（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；両
   方とも上記アルキルと同様に置換され得る（Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿８）−アルケニル、または（Ｃ＿２〜Ｃ＿８）−アル
   キニル；ヒドロキシル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキ
   シ；（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル；（Ｃ＿５〜
   Ｃ＿１＿０）−ビシクロアルキル；（Ｃ＿８〜Ｃ＿１＿
   ０）−トリシクロアルキル；（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−シク
   ロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；アリ
   ール部分において同一または異なる、弗素、塩素、臭素
   、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−ア
   ルコキシカルボニル、アミノまたはトリフルオロメチル
   から成る群中より選ばれた１個または２個の基で場合に
   より置換された（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール、（
   Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリールオキシ、または（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）
   −アルキル；少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒
   素原子および／または１個の硫黄または酸素原子を環原
   子として含有し、 そして弗素、塩素、臭素、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿７）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルコキシカルボニル、アミノ、
   フェニルまたはトリフルオロメチルからなる群中より選
   ばれた１個、２個または３個の同一または異なつた基に
   より置換された、飽和されているか、芳香族性であるか
   、または単環性、双環性または三環性となり得る部分的
   に芳香族性である複素環； アミノ、置換されたアミノたとえばモノ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルアミノ、アシルアミノまたはアミノ基が１個また
   は２個の窒素原子を含有し、そして所望により１個の酸
   素または硫黄原子を含有する５員または６員の複素環の
   一部である置換されたアミノであり、そして ｔは０、１または２である）の基を表わすか、 または ｂ）それぞれの場合に１個の硫黄原子または１個のＳＯ
   またはＳＯ＿２基を有し、それぞれ１個または２個の（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）
   −アリールまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル基により置換され得る飽
   和のまたは一部不飽和の４員ないし１０員の単環性複素
   環または７員ないし１１員の双環性複素環（場合により
   それらはそれぞれの場合にそのアリール部分はａ）に記
   載されたように置換されていてもよい）を表わし、 Ｒ＾５はそれぞれ場合によりヒドロキシル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ
   、塩素、弗素、臭素、ニトロ、アミノ、アセトアミド、
   トリフルオロメチルからなる群中より選ばれた１個、２
   個または３個の基または１個のメチレンジオキシ基によ
   り置換されたフエニル、２−または３−チエニル、２−
   、３−または４−ピリジル、１−、２−または４−イミ
   ダゾリル、１−または２−ナフチルまたは２−または３
   −ベンゾ〔ｂ〕チエニルを表わし、 ｍは０、１、２または３を表わし、 ｎは０、１または２を表わし、 ｐは０、１または２を表わす〕 の基を表わし、 Ｂはフエニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
   トファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アス
   パラギン、アスパラギン酸、β−２−チエニルアラニン
   、β−３−チエニルアラニン、β−２−フリルアラニン
   、β−３−フリルアラニン、リジン、オルニチン、バリ
   ン、アラニン、２，４−ジアミノ酪酸、アルギニン、 ４−クロロフエニルアラニン、メチオニンスルホン、メ
   チオニンスルホキシド、２−ピリジルアラニン、３−ピ
   リジルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シクロヘキ
   シルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチ
   ロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ−第３ブチルチロシ
   ン、フェニルグリシン、１−ナフチルアラニン、２−ナ
   フチルアラニン、４−ニトロフエニルアラニン、ノルバ
   リン、 β−２−ベンゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、β−３−ベン
   ゾ〔ｂ〕チエニルアラニン、２−フルオロフエニルアラ
   ニン、３−フルオロフエニルアラニン、４−フルオロフ
   ェニルアラニン、ノルロイシン、システイン、Ｓ−メチ
   ルシステイン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
   リン−３−カルボン酸、ホモフエニルアラニン、ドーパ
   （ＤＯＰＡ）、Ｏ−ジメチル−ＤＯＰＡ、２−アミノ−
   ４−（２−チエニル）酪酸、ベンゾジオキソール−５−
   イルアラニン、Ｎ−メチルヒスチジン、２−アミノ−４
   −（３−チエニル）酪酸、３−（２−チエニル）セリン
   、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラニン、（Ｅ）−デヒド
   ロフエニルアラニン、１，３−ジオキソラン−２−イル
   アラニン、Ｎ−ピロリルアラニン、１−、３−または４
   −ピラゾリルアラニンからなる群中より選ばれたアミノ
   酸のＮ−末端をＡに、そしてＣ−末端を▲数式、化学式
   、表等があります▼に結合する基を表わし； Ｒ＾１は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル、（
   Ｃ＿４〜Ｃ＿７）−シクロアルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿７
   ）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿４）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまた
   は１，３−ジチオラン−２−イル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキルを表わし；Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−−アリー
   ルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿４）−アリール−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキルを表わし；Ｒ＾３は式III −（ＣＨ＿２）＿ｑ−（Ｘ）＿ｒ−（ＣＨ＿２）＿ｓ−
   Ｒ＾６（III）〔ここで式中、Ｒ＾６は水素、ヒドロキ
   シル、アミノまたは少なくとも１個の炭素原子、 １〜４個の窒素原子および／または１個の硫黄または酸
   素原子を環原子として含む５員または６員の単環性また
   は９員または１０員の双環性芳香族性複素環を表わし； Ｘは−ＣＦ＿２−、−ＣＯ−または−ＣＨＲ＾８−（こ
   こで式中Ｒ＾８は（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルキル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿５）−アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−ア
   ルキルチオ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキルアミノ、−
   ＯＨ、−Ｎ＿３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを表
   わす）を表わし； ｑおよびｓは互いに独立して０、１、２、３または４を
   表わし； ｒは０または１を表わすが、ただしＲ＾４が式Ｒ＾７−
   Ｓ（Ｏ）＿ｔ−（IV） （ただしｔは２である）の基を表わす場合にはｒは０で
   あるか、または ｎは０ではない（式II）ものとする〕 の基を表わし；そして Ｒ＾９は水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル； （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿９
   ）−シクロアルカノイル；それぞれ場合により芳香環が
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ニトロ、トリフルオロメ
   チルからなる群中より選ばれた１個、２個または３個の
   基または１個のメチレンジオキシにより置換されたフェ
   ニル、フエニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたは
   ベンゾイル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイルオキシ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−
   アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼を表
   わす｝の化合物ならびにその生理学的に許容しうる塩。 ２）特許請求の範囲第１項記載の式 I ｛ここで式中、Ａは式II 〔ここで式中、 Ｒ＾４はａ）式IV （ここで式中、Ｒ＾７はメチル、エチル、イソプロピル
   、第３ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエ
   チル、２−フェノキシエチル、２−アセトキシエチル、
   カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、メトキシカ
   ルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、エト
   キシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル
   、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２−
   アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−モルホ
   リノエチル、２−ピペリジノメチル、２−ベンジルオキ
   シカルボニルアミノエチル、２−第３ブトキシカルボニ
   ルアミノエチル、２−オキソプロピルまたは２−オキソ
   ブチル、ビニル、アリルまたは２−または３−ブテニル
   、エチニル、１−プロピニル、または２−プロピニル、
   シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、また
   はシクロヘキシル、ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−２
   −イル、１−アダマンチル、シクロプロピルメチル、シ
   クロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロ
   ヘキシルメチル、フェニル、１−または２−ナフチル、
   ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−、ｍ−また
   はｐ−ヒドロキシフェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ−
   アミノフエニル、ベンジル、２−フェニルエチルまたは
   α−またはβ−ナフチルメチル、２−または３−ピロリ
   ル、２−フリル、２−チエニル、２−または４−イミダ
   ゾリル、１−メチル−２−、−４−または −５−イミダゾリル、１，３−チアゾール−２−イル、
   ２−、３−または４−ピリジル、２−、３−または４−
   ピリジル１−オキシド、２−ピラジニル、２−、４−ま
   たは ５−ピリミジニル、２−、３−または４−キノリル、１
   −、３−または４−イソキノリルまたは２−ベンズオキ
   サゾリル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシまたはｎ
   −ブトキシ、フェノキシ、４−ヒドロキシフェノキシま
   たは３，４−メチレンジオキシフェノキシ、アミノまた
   はメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、
   ｎ−または第３ブチルアミノ、ジメチルアミノまたはジ
   エチルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルま
   たは４−モルホリニルであり；そして ｔは０、１または２である）の基を表わすか、または ｂ）それぞれ１個の硫黄原子またはＳＯまたはＳＯ＿２
   基を有する、飽和のまたは一部不飽和の４員ないし７員
   の単環性複素環または７員ないし１０員の双環性複素環
   （単環性複素環に対しては１個または２個の（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルまたはフェニル基により置換されて
   いてもよい）を表わし； Ｒ＾５はそれぞれ場合によりメチル、エチル、イソプロ
   ピル、第３ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、弗素、塩
   素、ニトロ、トリフルオロメチルからなる群中より選ば
   れた１個、２個または３個の基または１個のメチレンジ
   オキシ基により置換されているフエニル、２−チエニル
   、２−ピリジル、１−ナフチル、２−ベンゾ〔ｂ〕チエ
   ニルまたは３−ベンゾ〔ｂ〕チエニルを表わし； ｍは０、１または２であり； ｎは０または１であり； ｐは０または１を表わす〕 の基を表わし； Ｂはフェニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
   トファン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アス
   パラギン、アスパラギン酸、β−２−チエニルアラニン
   、β−３−チエニルアラニン、β−２−フリルアラニン
   、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、アルギ
   ニン、ノルバリン、４−クロロフエニルアラニン、メチ
   オニンスルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジ
   ルアラニン、３−ピリジルアラニン、シクロヘキシルア
   ラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉｍ−メチルヒスチ
   ジン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、Ｏ
   −第３ブチル−チロシン、フェニルグリシン、１−ナフ
   チルアラニン、２−ナフチルアラニン、４−ニトロフエ
   ニルアラニン、ノルロイシン、バリン、アラニン、シス
   テイン、Ｓ−メチルシステイン、Ｎ−メチルヒスチジン
   、ベンゾジオキソール−５−イル−アラニン、１，２，
   ３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、
   ホモフェニル−アラニン、２−アミノ−４−（２−チエ
   ニル）酪酸、 （Ｚ）−デヒドロフェニルアラニン、（Ｅ）−ジヒドロ
   フェニルアラニンまたは１，３−ジオキソラン−２−イ
   ルアラニンからなる群中より選ばれた２価の基を表わし
   ； Ｒ＾１はイソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメ
   チルを表わし； Ｒ＾２は水素、メチル、イソプロピルまたはイソブチル
   であり； Ｒ＾３は式III 〔ここで式中、Ｒ＾６は水素、ヒドロキシル、アミノま
   たは少なくとも１個の炭素原子、１〜４個の窒素原子お
   よび／または １個の硫黄または酸素原子を環原子として有する５員ま
   たは６員の単環性または９員または１０員の双環性芳香
   族性複素環を表わし； Ｘは−ＣＦ＿２−、−ＣＯ−または−ＣＨＲ＾８−（こ
   こで式中、Ｒ＾８は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、−ＯＨ、−Ｎ＿３、−
   Ｆまたは−Ｃｌを表わす）であり； ｑおよびｓは互いに独立して０、１、２または３であり
   ； ｒは０または１であるが、ただしＲ＾４が式IVの基（こ
   こでｔは０である）を表わす場合にはｒは０であるか、
   またはｎは０ではない（式II）ものとする〕の基を表わ
   し； そして Ｒ＾９は水素、アセトキシメチル、アセトキシエチル、
   ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、２
   ，２−ジメチルブチリルオキシメチル、エトキシカルボ
   ニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、
   第３ブトキシカルボニルオキシメチルまた は第３ブトキシカルボニルオキシエチルを表わす｝ の化合物ならびにその生理学的に許容しうる塩。 ３）請求項１）〜２）記載の式 I ｛ここで式中、Ａは式II 〔ここで式中、 Ｒ＾４はａ）式IV （ここで式中、Ｒ＾７はメチル、エチル、イソプロピル
   、第３級ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシ
   エチル、２−フェノキシエチル、２−アセトキシエチル
   、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、メトキシ
   カルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、エ
   トキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチ
   ル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、２
   −アミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、２−モル
   ホリノエチル、２−ピペリジノエチル、２−ベンジルオ
   キシカルボニルアミノエチル、２−第３ブトキシカルボ
   ニルアミノエチル、２−オキソプロピルまたは２−オキ
   ソブチル、ビニル、アリルまたは２−または３−ブテニ
   ル、エチニル、１−プロピニル、または２−プロピニル
   、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまた
   はシクロヘキシル、ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタ−２
   −イル、１−アダマンチル、シクロプロピルメチル、シ
   クロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロ
   ヘキシルメチル、フェニル、１−または２−ナフチル、
   ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルフェニル、ｏ−、ｍ−また
   はｐ−ヒドロキシフェニルまたはｏ−、ｍ−またはｐ−
   アミノフェニル、ベンジル、２−フェニルエチルまたは
   α−またはβ−ナフチルメチル、２−または３−ピロリ
   ル、２−フリル、２−チエニル、２−または４−イミダ
   ゾリル、１−メチル−２−、−４−または−５−イミダ
   ゾリル、１，３−チアゾール−２−イル、２−、３−ま
   たは４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジル１−
   オキシド、２−ピラジニル、２−、４−または５−ピリ
   ミジニル、２−、３−または４−キノリル、１−、３−
   または４−イソキノリルまたは２−ベンズオキサゾリル
   、ヒドロキシル、 メトキシ、エトキシまたはｎ−ブトキシ、フェノキシ、
   ４−ヒドロキシフェノキシまたは３，４−メチレンジオ
   キシフェノキシ、アミノまたはメチルアミノ、エチルア
   ミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−または第３ブチルアミ
   ノ、ジメチルアミノまたは１−ピロリジニル、１−ピペ
   リジニルまたは４−モルホリニルであり；そして ｔは０、１または２である）の基を表わすか；または ｂ）テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン
   、ヘキサヒドロチエピン、オクタヒドロシクロペンタ〔
   ｂ〕チオフェン、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕チオ
   フェン、オクタヒドロベンゾチオフエンまたはオクタヒ
   ドロイソベンゾチオフエンのジオキシドを表わし； Ｒ＾５はそれぞれ場合によりヒドロキシル、ジヒドロキ
   シル、メトキシ、ジメトキシ、エトキシ、イソプロボキ
   シ、弗素、塩素またはメチレンジオキシにより置換され
   たフェニル、２−チエニル、２−ピリジル、１−ナフチ
   ルを表わし； ｍは１または２であり； ｎは０を表わし、そして ｐは０または１を表わす〕 の基を表わし、 Ｂはフエニルアラニン、ヒスチジン、チロシン、トリプ
   トフアン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、アス
   パラギン、アスパラギン酸、β−２−チエニルアラニン
   、β−３−チエニルアラニン、β−２−フリルアラニン
   、リジン、オルニチン、２，４−ジアミノ酪酸、アルギ
   ニン、ノルバリン、４−クロロフェニルアラニン、メチ
   オニンスルホン、メチオニンスルホキシド、２−ピリジ
   ルアラニン、３−ピリジルアラニン、 シクロヘキシルアラニン、シクロヘキシルグリシン、ｉ
   ｍ−メチルヒスチジン、Ｏ−メチルチロシン、Ｏ−ベン
   ジルチロシン、Ｏ−第３ブチルチロシン、フェニルグリ
   シン、１−ナフチルアラニン、２−ナフチルアラニン、
   ４−ニトロフェニルアラニン、ノルロイシン、バリン、
   アラニン、システイン、Ｓ−メチルシステイン、Ｎ−メ
   チルヒスチジン、ベンゾジオキソール−５−イルアラニ
   ン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
   カルボン酸、ホモフェニルアラニン、２−アミノ−４−
   （２−チエニル）酪酸、（Ｚ）−デヒドロフェニルアラ
   ニン、（Ｅ）−デヒドロフェニルアラニンまたは１，３
   −ジオキソラン−２−イル−アラニンからなる群中より
   選ばれた２価の基を表わし； Ｒ＾１はイソブチル、ベンジルまたはシクロヘキシルメ
   チルを表わし； Ｒ＾２は水素、メチル、イソプロピルまたはイソブチル
   であり； Ｒ＾３は式III 〔ここで式中、Ｒ＾６は少なくとも１個の炭素原子、１
   個または２個の窒素原子および／または１個の硫黄また
   は酸素原子を環原子として有する５員または６員の単環
   性または９員または１０員の双環性芳香族性複素環を表
   わし； Ｘは−ＣＦ＿２−、−ＣＯ−または−ＣＨＲ＾８− （ここで式中、Ｒ＾８はメチル、エチル、イソプロピル
   、メトキシ、エトキシ、イソプロボキシ、−ＯＨ、−Ｎ
   ＿３または−Ｆを表わす）であり；ｑおよびｓは互いに
   独立して１、２または３であり； ｒは０または１であるが、ただしＲ＾４が式IV（ただし
   式中、ｔは２である）の基を表わす場合にはｒは０であ
   るものとする〕 の基を表わし；そして Ｒ＾９は水素、アセトキシメチル、アセトキシエチル、
   ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、２
   ，２−ジメチルブチリルオキシメチル、エトキシカルボ
   ニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル、
   第３級ブトキシカルボニルオキシメチルまたは第３級ブ
   トキシカルボニルオキシエチルを表わす） の化合物ならびにその生理学的に許容しうる塩。 ４）末端カルボキシル基を有するフラグメントまたはそ
   の反応性誘導体を遊離のアミノ基を有する適当なフラグ
   メントにカップリングさせ、適当な場合には他の官能基
   を保護するために一時的に導入された保護基を除去し、
   そして適当な場合にはこの方法で得られた化合物をその
   生理学的に許容しうる塩に変換することからなる、請求
   項１）〜３）に記載の式 I の化合物の製造法。 ５）請求項１）〜３）に記載の式 I の化合物の医薬品
   としての使用。 ６）請求項１）〜３）に記載の式 I の化合物の高血圧
   症の治療のための使用。 ７）請求項１）〜３）に記載の式 I の化合物を含有す
   る薬剤。