JPH023646A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

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JPH023646A
JPH023646A JP1048693A JP4869389A JPH023646A JP H023646 A JPH023646 A JP H023646A JP 1048693 A JP1048693 A JP 1048693A JP 4869389 A JP4869389 A JP 4869389A JP H023646 A JPH023646 A JP H023646A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノ酸誘導体に関する。特に、本発明は、
一般式 ％式％ アルコキシまたはヒドロキシによって一置換または多置
換されていてもよい）またはＯ保護基を意味するか、あ
るいは一緒になって環状０保護基を意味し、Ｒ６は基 （ａ）　　　　　　　　　　（ｂ） の１つを意味し、そしてＡは基 式中　Ｒ１は水素またはメチルを意味し　Ｒ２はエチル
、プロピル、イングロビル、イミダゾル−２−イル、イ
ミダゾル−４−イル、ピラゾル−３−イル、チアゾル−
４−イル、チエノー２−イルまたは七−ブトキシを意味
し　Ｒ３はイソブチル、シクロヘキシルメチルまたはベ
ンジルを意味し、Ｒ４およびＲ１は各々独立に水素、ア
ルカノイル（前記基はアミノ、モノアルキルの１つを意
味し、ここでＤはメチン基または窒素原子を意味し、Ｒ
１はアルキル、アリールまたはアリールアルキルを意味
し、そしてＲ８は水素、アルキル、アリールまたはアリ
ールアルキルを意味するか、あるいはＲ７およびＲ８は
、それらが結合する２つの原子と一緒になって、アリー
ル、ヘテロアリール、シクロアルケニルまたはへテロシ
フアルケニルを意味し、Ｒ９は水素またはアルキルを意
味し、そしてＲ１０およびＲ１１は各々独立にアルキル
、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたは
基−ＣＨ！−Ｘ−Ｒ１’ （ｅ） を意味するか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一
緒になって、シクロアルキルまたはへテロシクアキルを
意味し、ただしＲ９がアルキルを意味するとき、Ｒ′。
およびＲ１１はまたアルキルを意味し、点線は追加の結
合を意味するこトカでき　Ｒ１！はフェニル、置換フェ
ニル、ベンジルまたす７チルを意味し、そしてＨｔｓは
水素、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボ
ニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、ヘ
テロシクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカル
ボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、置換アミ
ノカルボニルアルキル、アルコジカルボニルヒドロキシ
アルキル、アルキルカルボニルヒドロキシアルキル、シ
クロアルキルカルボニルヒドロキシアルキル、ヘテロシ
クロアルキルカルボニルヒドロキシアルキル、アリール
カルボニルヒドロキシアルキル、アミノカルボニルヒド
ロキシアルキル、置換アミノカルボニルヒドロキシアル
キル、ジアルコキシホスホルオキシアルキル、ジフェニ
ルオキシホスホルオキシアルキル、アリールアルキル、
アルコキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカル
ボニルアミノ、アルキルチオアルキル、アルキルスルフ
ィニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキルを意
味し、ただしＨｔｚがフェニル、ベンジルまたはα−す
７チルを意味するとき、Ｒ”はアルコキシカルボニルア
ミノまたはアリールアルコキシカルボニルアミノを意味
することはできず、ＹはＮ−末端において２に連結した
Ｎ−および／またはα−メチル化されていてもよいフェ
ニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、チロシン、Ｏ
−メチルチロシン、ａ−ナフチルアラニンまたはホモ７
工ニルアラニンの二価の残基を意味し、Ｚはアシルを意
味し、Ｘは酸素またはイオウ原子または基−ＮＨ−を意
味し、そしてＲ１４は水素、アルキル、シクロアルキル
、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキ
ルカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールアル
キルカルボニルを意味する、 を有し、光学的に純粋なジアステレマー、ジアステレマ
ーの混合物、ジアステレマーのラセミ体またはジアステ
レマーのラセミ体の混合物の形態のアミノ酸誘導体なら
びにこれらの化合物の製薬学的に有用な塩類に関する。
本発明を要約すれば、一般式 ２−イルまたはｔ−ブトキシを意味し、Ｒ３はイソブチ
ル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルを意味し、Ｒ
４およびＲ８は各々独立に水素、アルカノイル（前記基
はアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルカノイルアミノ、アルカノイルオキシアミノ、カルボ
キシ、アルコキシまたはヒドロキシによって一置換また
は多置換されていてもよい）またはＯ保護基を意味する
か、あるいは一緒になって環状Ｏ保護基を意味し、Ｒ１
は基 （ａ）　　　　　　　　　（ｂ） の１つを意味し、そしてＡは基 式中、Ｒ１は水素またはメチルを意味し、Ｒ１はエチル
、プロピル、イソプロピル、イミダゾル−２−イル、イ
ミダゾル−４−イル、ピラゾル−３−イル、チアゾル−
４−イル、チェンーの１つを意味し、ここでＤはメチン
基または窒素原子を意味し　Ｒ７はアルキル、アリール
またはアリールアルキルを意味し、そしてＲ＠は水素、
アルキル、アリールまたはアリールアルキルを意味する
か、あるいはＲ７およびＲａは、それらが結合する２つ
の原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルケニルまたはへテロシフアルケニルを意味し、
Ｒ”は水素またはアルキルを意味し、そしてＲＩＧおよ
びＲ１１は各々独立にアルキル、アリール、アリールア
ルキル、シクロアルキルまたは基−ＣＨ、−Ｘ　−Ｒ” （ｅ） を意味するか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一
緒になって、シクロアルキルまたはへテロシクアキルを
意味し、ただしＲ９がアルキルを意味するとき　−Ｒ１
０およびＲ１１はまたアルキルを意味し、点線は追加の
結合を意味することができ　Ｒｌｍはフェニル、置換フ
ェニル、ベンジルまたす７チルを意味し、そしてＲｌｓ
は水素、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカル
ボニルアルキル、シクロアルキルカルボニルアルキル、
ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、アリールカ
ルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、置換ア
ミノカルボニルアルキル、アルコジカルボニルヒドロキ
シアルキル、アルキルカルボニルヒドロキシアルキル、
シクロアルキルカルボニルヒドロキシアルキル、ヘテロ
シクロアルキルカルボニルヒドロキシアルキル、アリー
ルカルボニルヒドロキシアルギル、アミノカルボニルヒ
ドロキシアルキル、置換アミノカルボニルヒドロキシア
ルキル、ジアルコキシホスホルオキシアルキル、ジフェ
ニルオキシホスホルオキシアルキル、アリールアルキル
、アルコキシカルボニルアミノ、アリールアルコキシカ
ルボニルアミノ、アルキルチオアルキル、アルキルスル
フィニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキルを
意味し、ただしＲ１２がフェニル、ベンジルまたはα−
す７チルを意味するとき　Ｒａ３はアルコキシカルボニ
ルアミノまたはアリールアルコキシカルボニルアミノを
意味することはできず、ＹはＮ−末端において２に連結
したＮ−および／またはα−メチル化されていてもよい
フェニルアラニン、シクロへキシルアラニン、チロシン
、Ｏ−メチルチロシン、ａ−ナフチルアラニンまたはホ
モフェニルアラニンの二価の残基を意味し、２はアシル
を意味し、Ｘは酸素またはイオウ原子または基−ＮＨ−
を意味し、そしてＲ１４は水素、アルキル、シクロアル
キル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアリール
アルキルカルボニルを意味°する、 を有し、光学的に純粋なジアステレマー、ジアステレマ
ーの混合物、ジアステレマーのラセミ体またはジアステ
レマーのラセミ体の混合物の形態の化合物ならびにこれ
らの化合物の製薬学的に有用な塩類は、天然の酵素レニ
ンに対して阻害活性を有し、したがって、高血圧および
心不全の抑制または予防のための製薬学的調製物の形態
で使用できる。それらは、対応する非アシル化ジヒドロ
キシ誘導体から調製することができ、必要に応じて、引
き続いて０−アルカノイル化するか、あるいは〇−保護
誘導体に転化する。
これらの化合物は、新規であり、そして価値ある薬力学
的性質を有する。
本発明の目的は、式Ｉの化合物およびそれらの製薬学的
に有用な塩類それら自体および治療学的活性な物質とし
て使用するため、これらの化合物の製造、これらの化合
物を含有する薬物およびこのような薬物の製造およびこ
のような薬物の使用、ならびに病気の抑制または予防に
おける、あるいは健康の改良、ことに高血圧および心不
全の抑制または予防における式ｌの化合物およびそれら
の製薬学的に有用な塩類の使用である。
本発明の説明において使用する用語「アルキル」は、単
独であるいは組み合わせで、１〜８、好ましくは１〜４
個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化
水素残基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを意味する。用
語「アルコキシ」は、用語「アルキルＪを有するアルキ
ルエーテル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｃ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する。用語「シク
ロアルキル」は、３〜８、好ましくは３〜６個の炭素原
子を有する飽和の環状炭化水素残基、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど意味する。用語「アルカノイル」は、単独である
いは組み合わせで、１〜８、好ましくは１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルカン酸、例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
バレリル、イソバレリルなどを意味する。用語ｒヘテロ
シクロアルキル」は、飽和の３〜８員、好ましくは５ま
たは６員の環状炭化水素残基に関し、ここでｌまたは２
つのメチレン基は１または２つの酸素、イオウあるいは
必要に応じてアルキル−、フェニルアルキル−、アルキ
ルカルボニル−またはアルキルカルボニルオキシ−置換
窒素原子で置換されており、例えば、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、Ｎ−ベンジルピラジニル、モルホリニル、
Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ペンジルモルホリニルな
どである。用語「シクロアルケニル」は、３〜８、好ま
しくは３〜６個の炭素原子を有する不飽和の炭化水素残
基、例えば、ｌ−シクロへキセニル、ｌ、４−シクロへ
キサジェニルなどに関する。用語「ヘテロシクロアルケ
ニル」は、同様な方法で、不飽和の３〜８員、好ましく
は５または６員の環状炭化水素残基に関し、ここで１ま
たは２つのメチレン基は１または２つの酸素、イオウあ
るいは必要に応じてアルキル−、フェニルアルキル−、
アルキルカルボニル−またはアルキルカルボニルオキシ
−置換窒素原子で置換されており、例えば、ジヒドロピ
ラニル、ジヒドロピラリジル、ジヒドロチエニルなどで
ある。用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有
する一環または二環の芳香族炭化水素残基を意味し、前
記残基はアルキル、アルコキシ、アルキルカルボニルオ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリ
フルオロメチルまたはニトロによって一置換または多置
換されていてもよく、例えば、フェニル、α−またはβ
−ナフチル、インデニル、アントリルまたはフエナント
リルなどである。用語「ヘテロアリール」は、部分的に
飽和であってもよい一環または二環の芳香族炭化水素残
基を意味し、ここで１または２つの炭素原子は１または
２以上の窒素原子および／または酸素原子またはイオウ
原子によって置換されており、そして前記残基は窒素原
子上においてアルキル、フェニルまたはフェニルアルキ
ルによっておよび／または１または２以上の炭素原子上
においてアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニルアルコキシま
たはオキソによって置換されていてもよく、例は次のと
おりである：ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリ
ル、プラゾリル、オキサシリル、チアゾリル、ピリジル
、ブラシニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、
イソキノリル、キノキサリニル、β−カルボリニルまた
はそれらのベンズ−融合シクロペンタ−、シクロヘキサ
−またはシクロヘプタ−融合誘導体、例えば、２−また
は３−ピロリル、フェニルピロリル、例工ば、４−また
は５−７エニルー２−ピロリル、２−フリル、２−チエ
ニル、２−イミダゾリル、２−３−または４−ピリジル
、２−３−または５−インドリル、置換２−インドリル
、例えば、ｌ−メチル−５−メチル、５−メトキシ−５
−ベンジルオキシ−５−クロロ−または４．５−ジメチ
ル−２−インドリル、１−ベンジル−２−インドリル、
ｌ−ベンジル−３−インドリル、４゜５．６．７−テト
オラヒドロー２−インドリル、シクロへブタ　［ｂｌ−
５−ピロリル、２−３−または４−キノリル、４−ヒド
ロキシ−２−キノリル、ｌ−３−または４−イソキノリ
ル、ｌ−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イソキノリル
、２−キノキサリニル、２−パンゾ７ラニル、２−ベン
ゾキサゾリル、２−ベンズチアゾリル、ベンズ［ｅ］イ
ンドルー２−イル、β−カルポリン−３−イルなと。用
語「アリールアルキル」は直鎖状もしくは分校鎖状のア
ルキル基を意味し、ここで１または２以上の水素原子は
アリール基によって置換されており、例えば、ベンジル
、ジフェニルメチル、トリチル、α−またはβ−す７チ
ルメチル、２−フェニルエチル、３　　’；’エニルー
２−プロピル、４−７エニルブチル、２−（α−または
β−す７チル）エチル、３−ａ−ナフチル−２−プロピ
ル、４−ａ−ナフチル−３−ブチルなどであり、ここで
芳香族残基は各場合において上に示したように一置換ま
たは多置換されていてもよい。用語「置換アミノ」は、
アルキル、アリールアルキル、アルキルカルボニル、ア
ルコキシカルボニルまたはアリールアルコキシカルボニ
ルによって−または二置換されるでいるか、あるいはＣ
３−Ｃ１−アルキレンによって二置換されており、前記
アルキレンは酸素、イオウまたは任意にアルキル−、フ
ェニルアルキル−、アルキルカルボニルまたはアルキル
カルボニルオキシ−置換窒素原子によって中断されるこ
とができる。用語「ｃ。
−０６−アルキレンは、３〜６個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状の残基、例えば、トリメチレン、
プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレンなどを意味する。用語「アシル」は、カルボン
酸、Ｎ−置換されていてもよいカルバミン酸、スルホン
酸またはＮ−置換されていてもよいアミドスルホン酸の
アシル基を意味し、ことに部分的式Ｒ″−〇〇−（Ｒ・
）（Ｒ９Ｎ−ＣＯ−１Ｒ”−ＳＯ，−または（Ｒ１）（
Ｒ“）Ｎ−３ｏ２−をもつものを意味し、式中Ｒ°は水
素、非置換もしくは置換の飽和の脂肪族、脂環族または
脂環族−脂肪族の炭化水素残基（前記残基は１０個まで
、好ましくは６個までの炭素原子を有し、そしてアミノ
、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルカ
ノイルオキシアミノ置換の芳香族、ヘテロ芳香族、芳香
族−脂肪族またはへテロ芳香族−脂肪族の炭化水素残基
（前記残基は１８個まで、好ましくは１０個までの炭素
原子を有する）または非置換もしくは置換の飽和５また
は６員の複素環の残基を意味する。用語「０保護基」は
、塩基または好ましくは酸で切り放し可能な保護基、例
えば、テトラヒドロピラニルまたはメトキシメチル残基
、アルキルカルボニルオキシメチルまたはアルコキシカ
ルボニルオキシメチル残基などを意味する。「環状０保
護基」の例は、アセタールおよびケタール、例えば、ア
セトンのケタールまたはピバルアルデヒドまたはベンズ
アルデヒドのアセタールである。
非置換もしくは置換の飽和脂肪族、脂環族または脂環族
−脂肪族の炭化水素残基Ｒ“は、例えば、非置換もしく
は置換のアルキル、モノ−ビーまたはトリシクロアルキ
ルまたはシクロアルキルアルキルである。「置換アルキ
ル」は、ｌまたは２つの水素原子がアルコキシ、アルキ
ルカルボニルオキシ、ハロゲン、アミノまたはオキソに
よって置換されることができるアルキル残基を意味し、
ここで置換基は部分的式Ｒ”−Ｇ　Ｏ−中に存在すると
きにのみ、アルキル残基の１−位置に存在する。
置換アルキルの例は、２−ヒドロキシエチル、２−メト
キシメチル、２−メトキシエチル、アセトキシメチル、
２−アセトキシエチル、クロロメチルメチル、ブロモメ
チル、２−クロロ−または２−ブロモエチル、２−オキ
ソプロピル、２−オキソブチルである。
用語「ビシクロアルキル」は、５〜１０、好ましくは６
〜９個の炭素原子を有する二環の飽和炭化水素残基、例
えば、ビシクロ［３，１，Ｏ］ヘキシ−１−イル、ビシ
クロ［３，１，ＯＦヘキシ−２−イノ呟ビシクロ［３，
１，０１ヘキシ−３−イル、ビシクロ［４，１，０］ヘ
プト−１−イル、ビシクロ［４，１，ＯＦヘプト−４−
イル、ビシクロ［２，２，０］ヘプト−２−イル、ビシ
クロ［３，２，１］オクト−２−イル、ビシクロ［３，
３，０］　オクト−３−イル、ビシクロ［３゜３．１１
　ノン−９−イル、σ−またはβ−デカヒドロナフチル
などである。
用語「トリシクロアルキル」は、８〜１０個の炭素原子
を有する二環の飽和炭化水素残基、例えば、ｌ−アダマ
ンチルに関する。
シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル
、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロ
ヘキシルメチルなどである。
前述の脂環族および脂環族−脂肪族残基はアルキルと同
一の置換基によって置換されることができる。
置換されていてもよい芳香族または芳香族−脂肪族炭化
水素残基は、例えば、非置換もしくは置換のアリールま
たはアリールアルキルである。
ヘテロ芳香族またはへテロ芳香族−脂肪族炭化水素残基
において、複素環は一環、二環または二環であり、そし
て１または２つの窒素原子および／または１つの酸素原
子またはイオウ原子を含有し、そして基−ＣＯ−１＞Ｎ
−Ｃ０−−ｓｏｗまたは）Ｎ−５ｏ、−とその環炭素原
子で結合している。このようなヘテロ芳香族炭化水素残
基の例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル
、ピラゾリル、オキサシリル、チアゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イ
ソキノリル、キノキサリニル、β−カルポニリジルたは
これら残基のベンズ融合シクロペンタ−、シクロヘキサ
−またはシクロへブタ−融合誘導体である。ヘテロ芳香
族残基は、窒素原子において、アルキル、フェニルまた
はフェニルアルキル、例えば、ベンジルによっておよび
／または１または２以上の炭素原子において、アルキル
、フェニル、フェニルアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
、アルコキシ、フェニルアルコキシまたはオキソによっ
て置換されることができ、そして部分的に飽和されるで
いることができる。このようなヘテロ芳香族の例は、次
のとおりである：２−または３−ピロリル、フェニルピ
ロリル、例えば、４−または５−フェニル−２−ピロリ
ル、２−フリル、２−チエニル、２−イミダゾリル、２
−３−または４−ピリジル、２−３−または５−インド
リル、置換２−インドリル、例えば、ｌ−メチル−５−
メチル−５−メトキシ−５−ベンジルオキシ−５−クロ
ローマｆ：、　ハ４　。
５−ジメチル−２−インドリル、■−ベンジルー２−イ
ンドリル、１−ベンジル−３−インドリル、４．５．６
．７−テトラヒドロ−２−インドリル、シクロへブタ　
［ｂ］−５−ピロリル、２−３−または４−キノリル、
４−ヒドロキシ−２−キノリル、ｌ−１３−または４−
イソキノリル、ｌ−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−イ
ソキノリル、２−キノキサリニル、２−ベンゾフラニル
、２−ベンゾキサゾリル、２−ベンズチアゾリル、ベン
ズ［６］インドルー３−イル、β−カルポリン−３−イ
ルなど。
ヘテロ芳香族−脂肪族炭化水素残基は、次の通りである
：２−または３−ピロツルメチル、２−３−または４−
ピリジルメチル、２−（２−３−または４−ピリジル）
エチル、４−イミダゾリルメチル、２−　（４−イミダ
ゾリル）エチル、２−インドリル、３−インドリルメチ
ル、２−（３−インドリル）エチル、２−キノリルメチ
ルなど。
飽和Ｓ員または５員の複素環式環は少なくとも１つ炭素
原子、１〜３つの窒素原子および必要に応じて１つの酸
素原子またはイオウ原子を環員とシテ有し、基−ＣＯ−
１）Ｎ−ＣＯ−−Ｓｏ。
−または）Ｎ−３ｏ、−にその環炭素原子で結合してい
る。複素環式環は、その炭素原子上であるいは環窒素原
子上で、アルキルまたはエチル、フェニルまたはフェニ
ルアルキルによって置換されることができ、例えば、ベ
ンジルであり、あるいはその炭素原子の１つ上で、ヒド
ロキシまたはオキソによって置換されることができ、お
よび／または２つの隣接炭素原子上にベンズ融合するこ
とができる。このような複素環式環は、ピロリジン−３
−イル、４−ヒドロキシピロリジン−２−イル、ピペリ
ジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ｌ−メチルピ
ペリジン−２−イル、ｌ−メチルピペリジン−３−イル
、１−メチルピペリジン−４−イル、モルホリン−２−
イル、モルホリン−３−イル、チオモルホリン−２−イ
ル、チオモルホリン−３−イル、１．４−ジメチルピペ
ラジン−２−イル、２−インドリニル、３−インドリニ
ル、１．２，３．４−テトラヒドロキノルー２−３−ま
たは−４−イル、１．２．３．４−テトラヒドロインキ
ツルー２−−３−または−４−イルなど。
用語「製薬学的に有用な塩類」は、無機または有機の＃
類、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、
クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸
、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの
塩類を包含する。このような塩類は、当業者によって塩
に転化すべき化合物の性質を考慮して容易に製造するこ
とができる。
式Ｉの化合物は、少なくとも３つの不斉炭素原子を有し
、したがって光学的に純粋なジアステレオマー、ジアス
テレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体また
はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在す
る。本発明は、すべての形態を包含する。ジアステレオ
マーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジア
ステレオマーのラセミ体は、通常の方法に従い、例えば
、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ、
ＨＰＬＣなどによって分離することができる。
式中Ｒ１が水素である式Ｉの化合物は好ましい。
Ｒ２は好ましくはイミダゾル−２−イル、イミダゾル−
４−イル、チアゾル−４−イル、とくにイミダゾル−４
−イミダシルを意味する。さらに、式中Ｒｓがシクロヘ
キシルメチルを意味する式Ｉの化合物は好ましい。好ま
しくは、Ｒ４およびＲｓの各々は水素またはアルカノイ
ル（前記アルカノイルはメトキシによって一置換されて
いてもよい）を意味するか、あるいは一緒になってビバ
ジルアルデヒドのアセタール、ことの各場合において水
素を意味する。また、式中Ｒ１が基（ｂ）を意味する式
■の化合物は好ましい。同様に、式中人が基（ｃ）であ
る式■の化合物は好ましい。
Ｈｓの好ましい意味は水素である。好ましくは、Ｒ”お
よびＲ１１の各々はアルキルを意味するか、あるいはそ
れらが結合する炭素π子と一緒になってシクロアルキル
、とくにメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを
意味する。Ｒ１２は好ましくはフェニルまたは置換フェ
ニルを意味する。
Ｒ”の好ましい意味は、アルキルカルボニルアルキルま
たはアルキルスルホニルアルキル、好ましくはＣ，−Ｃ
４−アルキルカルボニルメチルまたはＣ，−Ｃ，−アル
キルスルホニルメチルである。
Ａが基（ｄ）を意味するとき、ＹがＮ−末端においてＺ
と結合するフェニルアラニンの二価の残基を意味する式
Ｉの化合物は好ましい。２は好ましくは基Ｒ’−ＧＯ−
（式中Ｒ１２は１０個までの炭素原子を有する置換され
ていてもよい脂肪族炭化水素基または１８個までの炭素
原子を有する置換されていてもよいヘテロ芳香族炭化水
素基である）、とくに基Ｒ“−ＣＯ−（式中Ｒ“は６個
までの炭素原子を有する置換されていてもよい脂肪族炭
化水素基または１０個までの炭素原子を有する置換され
ていてもよいヘテロ芳香族炭化水素基である）を意味す
る。
上から理解されるように、Ｒ１が水素を意味し、Ｒ２が
イミダゾル−４−イルを意味し　Ｒ３がシクロヘキシル
メチルを意味し、Ｒ’およびＲ６の各々は水素を意味し
、Ｒａは基（ｂ）を意味し、Ｒ９は水素を意味し、Ｒｌ
ｏおよびＲ目の各々はメチルまたはエチルを意味するか
、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシ
クロプロピルまたはシクロブチルを意味し、ＲＩ２はフ
ェニルを意味し、そしてＲ目はＣ，−Ｃ，−アルキルカ
ルボニルメチルまたはＣ８−Ｃ４−アルキルスルホニル
メチルを意味する、式■の化合物は好ましい。
式Ｉの特定の化合物は、各記号が次の意味を有するもの
である。Ｒ１は水素を意味し、Ｒ２はプロピル、イミダ
ゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、チアゾル−４
−イル、チエノー２−イルまたはｔ−ブトキシを意味し
、Ｒ”はシクロヘキシルメチルを意味し　Ｒ４およびＲ
１は各々独立に水素またはアルカノイル（前記基はジア
ルキルアミノ、カルボキシまたはアルコキシによって一
置換されていてもよい）を意味するか、あるいは一緒に
なって環状Ｏ保護基を意味し、Ｒ６は基（ａ）または（
ｂ）を意味し、Ａは基（ｃ）または（ｄ）を意味し、Ｄ
はメチン基を意味し、Ｒ７はアルキルを意味し、そして
Ｒａは水素またはアルキルを意味するか、あるいはＲ７
およびＲ６はそれらが結合する２つの原子と一緒になっ
てアリール、ヘテロアリールまたはシクロアルケニルを
意味し、Ｒ’は水素またはアルキルを意味し　Ｒ１゜お
よびＲ目は各々独立にアルキルまたは基（ｅ）を意味す
るか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になっ
てシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを意味し
、Ｒ１２はフェニル、置換フェニル、ベンジルまたはす
７チルを意味し、Ｒ′３はアルキルカルボニルアルキル
、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキＡＩ、アルキ
ルカルボニルヒドロキシアルキル、ジアルコキシホスホ
ルオキシアルキル、アリールアルキノ呟アルキルスルフ
ィニルまたはアルキルスルホニルアルキルを意味し、Ｙ
はＮ−末端において２に連結したフェニルアラニンの二
価の残基を意味し、Ｚはアシルを意味し、そしてＲ口は
水素またはアリールアルキルを意味する。
式ｒの非常に特定の化合物は、各記号が次の意味を有す
るものである。Ｒ１は水素を意味し、Ｒ２はイミダゾル
−２−イル、イミダゾル−４−イルまたはチアゾル−４
−イル、ことにイミダゾル−４−イルを意味し、Ｒ３は
シクロヘキシルメチルを意味し、Ｒ′およびＲ５は各々
独立に水素またはアルカノイル（前記基はメトキによっ
て一置換されていてもよい）を意味するか、あるいは一
緒になってピバルアルデヒドのアセタール、ことに各場
合において、水素を意味し、Ｒ’は基（ｂ）を意味し、
Ａは基（ｃ）を意味し、Ｒ′は水素を意味し、ＲＩＧお
よびＲ１１は各々独立にアルキルを意味するか、あるい
はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロア
ルキル、ことにメチル、エチル、シクロプロピルまたは
シクロブチルを意味し、Ｒ１２はフェニルまたは置換フ
ェニル、ことにフェニルを意味し、そしてＲ”はアルキ
ルカルボニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキ
ル ニルメチルまたはＣ　ＩＧ　４　−アルキルスルホニル
メチルを意味する。
式Ｉのことに好ましい化合物は、次の通りである （ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３ＲＳ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−４−エチル−２゜３−ジヒドロキシ
ヘキシル］−σ−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−
２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミドコイミダゾー
ル−４−プロピオンアミド、 （ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）　−３−シクロヘ
キシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシプロピル］　−α−［（Ｒ）−α−（３，３−
ジメチル−２−オキツブチル）ヒドロシンナムアミドコ
イミダゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペ
ンチル］−α−Ｆ（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２
−オキソブチル）ヒドロシンナムアミドコイミダゾール
−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−α−〔（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−２，
３−ジヒドロキシ−３−７エニルプロビル］イミダゾー
ル−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）　　ａ　　　［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスル
ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド１−Ｎ−［（１
Ｓ、２Ｒ，３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロピルコイミダゾ
ール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ、２
Ｒ，３ＲＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３
−ジヒドロキシ−４゜４−ジメチルペンチルコイミダゾ
ール−４−プロピオンアミド。
（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−
ジヒドロキシ−４−メチルペンチル１イミダゾール−４
−プロピオンアミド、および （Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダ
ゾール−４−プロピオンアミド。
式Ｉのさらにことに好ましい化合物は、次の通りである
： （Ｓ）−α−〔（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
ラメチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，
２Ｒ，３ＲＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，
３−ジヒドロキシ−３−（２−フリル）プロピルコイミ
ダゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒまたは５）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−
［（ＲまたはＳ）−テトラヒドロ−２−フリル〕プロピ
ル］−σ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒ
ドロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンア
ミド、（Ｓ）−α−〔（Ｓ）−α−［（１−ブチルスル
ホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（
１Ｓ，２Ｒ，３ＲまたはＳ、Ｚ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル−４−
へキセニル］イミダゾールー４−プロピオンアミド。
式Ｉのなおさらに好ましい化合物は、次の通りである： （Ｓ）−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｓ）α−［（モルホリノカ
ルボニル）メチル］　ヒドロシンナムアミドコイミダゾ
ール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−α−Ｅ　（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニ
ル）メチル］−１−ナフタレンプロピオンアミド］　−
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）　−１−（シクロヘキシル
メチル）−３−シクロプロピルー２．３−ジヒドロキシ
プロピルコイミダゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−α−［（Ｓ）　−２−［（ｔ−ブチルスルホニ
ル）メチル］　−４−フェニルブチルアミ　ド］　　−
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−３−シクロプロピル−２゜３−ジヒドロキシプ
ロピルコイミダゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ、
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミダ
ゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）　−１−［（２ＲまたはＳ、４Ｒ
，５Ｓ）−２−ｔ−ブチル−５−イソプロピル−１，３
−ジオキソラン−４−イル］−２−シクロヘキシルエチ
ル］−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］　ヒド
ロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミ
ド、（ＩＲ，２Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［［Ｎ−（Ｓ
）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］シンナモ
イル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ１−２−シクロヘキシ
ルエチル］　−２−シクロブチルエ”チレンビス（メト
キシアセテート）。
式■の非常にことに好ましい化合物は、次の通りである
： （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］−σ−［（Ｓ）−α−［（Ｒ）−α−
（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナ
ムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド、 （−５）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニ
ル −Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−ジヒドロ
キシグロビル］イミダゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−α−［（Ｓ）　−ｔｔ−　［（ｔ−ブチルスル
ホニル）メチル１ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［（
Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）　−３−シクロブチル−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２．３−ジヒドロキシプロピルコ
イミダゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）　−Ｎ−［（Ｓ）−１−　［（４Ｒ．５Ｓ）−２
−ｔ−ブチル−５−シクロプロピル−１。
３−ジオキソラン−４−イル］−σ−［（Ｓ）−α−［
（１−ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムア
ミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド、 （１Ｓ，２Ｒ）−　　［（Ｓ）−１−　　［（Ｓ）−ａ
−　［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル
］ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４−プロピオ
ンアミド−２−シクロヘキシルエチル］−１−イソプロ
ピルエチレンビス（メトキシアセテート）、 （Ｓ）−ａ　　　［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホ
ニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［（
Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）　−１−　（シクロヘキシルメチル
）−３−シクロペンチル−２，３−ジヒドロキシプロピ
ルコイミダゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−ａ−　［　（Ｓ）　−ａ−　［　（ｔ−ブチル
スルホニル −Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−シヒドロ
キシプロビル］−４−チアゾールプロピオンアミド、 （Ｓ）−ａ−［（Ｓ）　　ａ　　　［　（ｔ−ブチルス
ルホニル）メチル】ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［
（１５．２ＳまたはＲ，３ＳまたはＲ。
４ＳＲ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２。
３、５−）リヒドロキシペンチル］イミダゾール−４−
プロピオンアミド。
光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの
混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアステレ
オマーのラセミ体の混合物ならびにそれらの製薬学的に
有用な塩類は、 ａ）一般式 Ｒ’　　０ 式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ６は上に記載する意味
を有する、 の化合物を、基 式中、Ｒ”、Ｒ１３、Ｙ、Ｚおよび点線ハ上ニ記載する
意味を有する、 を生成するアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）一
般式 式中、Ｒ３およびＲ６は上に記載する意味を有する、 の化合物を、一般式 式中、Ｒ′、Ｒ２およびＡは上に記載する意味を有する
、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
いは Ｃ）式中Ｒ４およびＲ８の各々が水素を意味し、そして
残りの記号が上に記載する意味を有する式■の化合物を
、アルカノイル化剤（これはアミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルカノ
イルオキシアミノ、カルボキシ、アルコキシまたはヒド
ロキシによって一置換または多置換されていてもよい）
またはＯ保護基を形成する物質と反応させ、そしてｄ）
必要に応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合物を
ジアステレオマーのラセミ体または光学的に純粋なジア
ステレオマーに分割し、および／または ｅ）必要に応［て、ジアステレオマーの混合物を光学的
に純粋なジアステレオマーに分割し、および／または ｆ）必要に応じて、得られた化合物を製薬学的に有用な
塩類に転化する、 ことによって調製することができる。
式ＩＩの化合物のアシル化は、それ自体知られている方
法に従って実施する。ことに適当なアシル化剤は、活性
化誘導体、例えば、エステル、混合物エステル、酸ハラ
イドおよび酸無水物または混合無水物である。この反応
は、反応条件下に約０°Ｃ〜室温の温度において不活性
である、有機溶媒または溶媒混合物中で実施する。溶媒
として、ことに芳香族の炭化水素、例えば、ベンゼン、
トルエンまたはキシレン、塩素化炭化水素、例えば、塩
化メチレンまたはクロロホルム、エーテル、例えば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン
などが考えられる。アシル化剤がジペプチドであるとき
、この反応はペプチド化学において通常の反応条件下に
、すなわち、好ましくは縮合剤、例えば、ＨＢＴＵ　（
０−ベンゾトリアゾリル−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオ口ホス７エート）、
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシビス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
）、ＨＯＢＴ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）　
、ＤＢＵ　（１，８−ジアザビシクロ［５゜４．０１ウ
ンデク−７−エン）　、ＤＣＣ（ジシクロへキシルカー
ポジイミド）、ＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’　−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カーポジイミド塩酸塩）、ヒ
ューニヒ（Ｈｔｉｎ　ｉ　ｇ）塩基（エチルジイソプロ
ピルアミン）などの存在下に実施する。この反応は、便
利には、反応条件下に不活性である有機溶媒または溶媒
混合物中で、約０〜５０℃の温度、好ましくはほぼ室温
において実施する。溶媒として、ことにジメチルホルム
アミド、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロ
７ランなどが考えられる。
式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、また、
ペプチド化学においてそれ自体知られている方法に従っ
て、すなわち、式ＩＩの化合物とジペプチドとの反応に
ついて上に記載した同一の条件下に実施する。式ＩＶの
化合物の適当な活性化誘導体の例は、酸ハライド、酸無
水物、酸アジド、混合無水物、エステル、混合エステル
などである。
Ｒ′およびＲｓの各々が水素を意味する式Ｉの化合物と
アルカノイル化剤との反応は、また、それ自体知られて
いる方法に従って実施する。適当なアルカノイル化剤は
アルカン酸無水物および酸ハライド、好ましくはクロラ
イドである。この反応は、反応条件下に不活性である有
機溶媒または溶媒混合物中において、はぼ室温〜反応混
合物の還流温度において、好ましくはほぼ室温において
実施する。この反応は酸結合剤、例えば、炭酸ナトリウ
ムまたは炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミンな
どの存在下にあるいは不存在下に実施できる。Ｒ４およ
びＲ８の各々が水素を意味する式■の化合物と０保護基
を形成する物質との反応は、また、それ自体知られてい
る方法に従って実施する。こうして、例えば、テトラヒ
ドロピラニルエーテルは酸触媒、例えば、ｐ−トルエン
スルホン酸などの存在下にジヒドロ７ランと反応させる
ことによって調製することができ、そしてアセトンケタ
ールは酸触媒、例えば、Ｉ）−トルエンスルホン酸の存
在下に２．２−ジメトキシプロパンと反応させることに
よって調製することができる。
式１１の出発物質は、新規でありそして、また、本発明
の目的である。これらの化合物は、式１１■の化合物を
Ｎ−メチル化されていてもよいヒスチジン、ロイシン、
ノルロイシン、ノルバリン、チアゾリルアラニン、チェ
ニルアラニまたはｔ−ブトキシセリ〕ｌと反応させるこ
とによって調製することができる。この反応は、また、
ペプチド化学において知られている方法に従って、すな
わち、式ＩＩの化合物とジペプチドとの反応について前
述した反応条件下に実施する。
式１１１の出発物質は、また、新規であり、そして本発
明の目的である。それらは、例えば、般式 ％式％ 式中、Ｂはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカル
ボニルまたはベンジルオキシカルボニルを意味し、そし
てＲ３およびＲ′は上に記載した意味を有する、 の化合物中のアミノ保護基および、必要に応じて、同時
にまた０保護基を切り離すことによって、あるいは一般
式 式中Ｒ３およびＲ６は上に記載した意味を有する、 の化合物を塩基で処理することによって調製できる。
Ｎ保護基および必要に応じてＯ保護基の切り離しは、ま
た、それ自体既知の方法に従って、例えば、反応条件下
に不活性である有機溶媒または溶媒混合物中で約０°Ｃ
〜室温の温度において酸、例えば、塩酸、トリフルオロ
酢酸などを使用して実施する。適当な溶媒は、エーテル
、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、アル
コール、例えば、メタノールまたは塩素化炭化水素、例
えば、塩化メチレンなどである。これらの反応条件下に
、式ＶＩの化合物中のオキサゾリジン環は、既に述べＩ
；ように、同時に切り離される。
式ＶＩＩの化合物と塩基との反応は、また、それ自体既
知の方法に従って、反応条件下に不活性な溶媒まｔ；は
溶媒混合物中でほぼ室温〜還流温度の温度において実施
する。適当な溶媒は、例えば、メタノール、エタノール
、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水またはそれらの
混合物である。塩基として、便利には、ナトリウム、カ
リウムまたはバリウムの水酸化物などである。
式ＩＶの出発物質は、既知であるか、あるいは既知の化
合物の調製に類似するようにして得られる。
式Ｖの化合物および式ＶＩの化合物は、また、新規であ
り、そして本発明の目的である。それらは、例えば、一
般式 ％式％ 式中Ｂ、Ｒ３およびＲ・は上に記載した意味を有する、 の対応するケト化合物を還元することによって調製でき
る。
式ＶＩＩＩまたは式ＩＸのケト化合物の還元は、また、
それ自体既知の方法に従って、例えば、コンプレックス
金属水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウムなどを使
用して反応条件下に不活性な有機溶媒または溶媒混合物
中で約０℃〜はぼ室温の温度において実施する。
式ＶＩＩの化合物は、また、新規であり、そして本発明
の目的である。それらは、例えば、一般υ 式中Ｒｓは上に記載した意味を有する、の対応するホル
ミル化合物を、基Ｒ′を生成する金属有機化合物と、反
応させることによって調製できる。
金属有機化合物との反応は、それ自体既知の方法に従っ
て、例えば、反応条件下に不活性である溶媒、例えば、
エーテル中で、使用する金属有機化合物の性質に依存し
て約−１００℃〜５０℃の温度において実施し、リチウ
ム化合物を使用するとき、反応は好ましくは約−５０°
Ｃ〜−８０°Ｃにおいて実施し、これに対してグリニヤ
ール化合物を使用するとき、反応好ましくはほぼ室温に
おいて実施する。
式ＶＩ　Ｉ　Ｉ、式ＩＸおよび式Ｘは、また、新規であ
り、そして本発明の目的である。新規であり、ＶＩＩＩ
の化合物は、例えば、一般式 ％式％ 式中ＢおよびＲ３は上に記載した意味を有し、そしてＲ
”はアルキルを意味し、そしてＲ”は好ましくはトリメ
チルシリルを意味する、のエステルまたはシアノヒドリ
ンを、一般式％式％ 式中Ｒ６は上に記載した意味を有し、そしてＷは塩素、
臭素またはヨウ素、好ましくは臭素を意味する、 の化合物とグリニヤール反応において反応させることに
よって調製できる。この反応は、また、それ自体既知の
方法に従って、例えば、反応条件下に不活性である溶媒
、例えば、エタノール中で、約０°Ｃ〜５０℃の温度に
おいて、好ましくは室温において実施する。式ＸＩＩの
化合物を使用するとき、中間体として発生するイミンは
弱水性酸、例えば、リン酸で加水分解しなくてはならず
、これにより同時にトリメチルシリル基を切り離す。
式■Ｘの化合物は、例えば、一般式 式中Ｂ、Ｒ”およびＨｌｓは上に記載した意味を有する
、 のエステルを、一般式 ％式％ 式中Ｒ＠は上に記載した意味を有する、のリチウム化合
物と反応させることによって調製できる。この反応は、
また、それ自体既知の方法に従って、例えば、反応条件
下に不活性である溶媒、例えば、エーテル中で、約−１
００°ｃ−ｏ’ｃ。
好ましくは約−７０℃において実施する。
式Ｘの化合物は、また、新規であり、そして本発明の目
的である。それらは、例えば、一般式式中Ｒコは上に記
載した意味を有する、の化合物を還元的にオゾン分解す
ることによって調製できる。オゾンとの反応は、また、
それ自体既知の方法に従って、溶媒として例えば、メタ
ノールまたは塩化メチレン中で約−１００℃〜−２００
０の温度において実施する。引き続くオシニドの還元は
、また、それ自体既知の方法に従って、例えば、ジメチ
ルサルファイドを約−５０℃〜室温の温度において添加
することによって実施する。
式ＸＩ、ＸＩ　１．ＸＩ　Ｉ　１．ＸＩＶ、ＸＶおよび
ＸＶＩの化合物は、既知の化合物の調製に類似する方法
で得ることができる。
式Ｖの化合物を調製する他の方法は、一般式式中Ｂ、Ｒ
”およびＲ４は上に記載した意味を有する、 を酸化することからなる。式ＸＶＩＩの化合物の酸化は
、また、それ自体既知の方法に従って、反応条件下に不
活性である有機溶媒または溶媒混合物中でほぼ室温〜溶
媒または溶媒混合物の沸点、好ましくはほぼ室温におい
て実施する。四酸化オスミウムはことに適当な酸化剤で
ある。溶媒として、ことにピリジンなどが考えられる。
式ＸＶＩＩの化合物は、また、新規であり、それらは本
発明の目的である。それらはそれ自体既知の方法に従っ
て、例えば、一般式 式中ＢおよびＲ３は上に記載した意味を有する、 のアルデヒドを対応するグリニヤール試薬と反応させる
ことによって調製できる。この反応は、また、それ自体
既知の方法に従って、例えば、反応条件下に不活性であ
る溶媒中で、約−５０°Ｃ〜室温の温度において実施す
る。
試薬ＸＶＩＩＩの化合物ならびに対応するウイテッヒ（
Ｗｉｔｔｉｇ）試薬は、既知であるか、あるいは既知の
化合物の調製に類似する方法で得ることができる。
別法に従い、式Ｖｌの化合物は、また、一般式式中Ｂお
よびＲ３は上に記載した意味を有する、 の化合物を、グリニヤール反応にむいて、式ＸＩＩＩの
化合物と、すなわち、弐ＸＩの化合物と弐Ｘ１ｌｌの化
合物との反応について前述したのと同一の条件下に、反
応させることによって調製できる。
式ｘＸｘの化合物は、既知であるか、あるいは既知の化
合物と同様にして調製できる。
式ＸＶＩＩ（７）化合物から式ＩＩＩ、■、ＶＩおよび
Ｖｌｌの化合物を調製する種々の方法を、下の概略に要
約する。
式Ｉの化合物およびそれらの製薬学的に有用な塩類は、
天然の酵素レニンに対して阻害活性を有する。レニンは
腎臓から血液に入り、アンギオテンシノゲンの開裂させ
てデカペプチドのアンギオテンシン■を生成し、次いで
これは肺、腎臓および他の器官の中で開裂してオクタペ
プチドのアンギオテンシンＩＩを生成する。アンギオテ
ンシンＩＩは、動脈の収縮によって直接的に、かつまた
副腎からのナトリウムイオン保持ホルモンのアルデステ
ロンの間接的に血圧を増大させ、これは細胞外流体体積
に関係づけられる。この増加は、アンギオテンシンＩＩ
それ自体に、あるいは開裂生成物としてそれから生成す
るアンギオテンシン■ＩＩに起因する。レニンの実施例
活性を阻害すると、アンギオテンシン■が減少し、その
結果、より少ない量のアンギオテンシンＩＩが生成する
。
この活性ペプチドのホルモンの濃度の減少は、レイン阻
害剤の血圧低下活性の実際の理由である。
レニン阻害剤の活性は、後述する生体外試験によって実
験的に立証することができる。
純粋なヒトレニンを使用する生体外試験この試験はエツ
ペンドル７試験管中で実施する。
インキュベーション混合物は、次の成分から成る：（１
）２〜３ｎｇのアンギオテンシンＩ／ｍｌ／時間のレニ
ン活性のために十分な、緩衝液Ａ（０，１％のウシ血清
アルブミン、０．１％のアジ化ナトリウムおよび１ミリ
モルのエチレンジアミン四酢酸を含有する、Ｏ，１モル
のリン酸ナトリウム溶液、ｐＨ７，４）中のヒトのレニ
ンの１００μｌ；（２）１４５μｍの緩衝液Ａ；（３）
１０ミリモルの塩酸中の１０２モルのヒトのテトラデカ
ペプチドのレニン基質（ｈＴＤ）の３０μｌ；　（４）
阻害剤を含むかあるいは含まないジメチルスルホキシド
の１５μｍ；および（５）水中のヒドロキシキノリンサ
ルフェートの０．０３モルの溶液のｌＯμｌから成る。
試料を３７℃または４℃で３回の反復実験において３時
間インキュベーションする。実験の試験管につき２Ｘ１
００μｌの試料を、・ＲＩＡ（［準のラジオイムノアッ
セイ；臨床的アッセイの同相キット）によってアンギオ
テンシン■の生成を測定する。ＲＩＡにおいて使用する
抗体の交差反応性は次の通りである：アンギオテンシン
Ｉ　　１００％；アンギオテンシンＩＩ　　Ｏ，００１
３％；ｈＴＤ（アンギオテンシンＩ　−Ｖａｌ　−Ｉ　
ｌｅ　−Ｈ１ｓ−５ｅｒ−ＯＨ）０．０９％。アンギオ
テンシンＩの生成は、３７℃における実験および４℃に
おける実験の間の差によって決定する。
次の対照を実施する： （ａ）３７℃および４°Ｃにおけるレニンの不存在下お
よび阻害剤の不存在下のｈＴＤ試料のインキュベーショ
ン。これらの２つの値の差はアンギオテンシン■の基底
値を与える。
（ｂ）レニンは存在するが、阻害剤が存在しない、３７
°Ｃおよび４℃におけるｈＴＤ試料のインキュベーショ
ン。これらの値の差はアンギオテンシン■の産生の最大
値を与える。
試料の各々において、決定したアンギオテンシンＩの生
成からアンギオテンシン■の基底値ヲ減する。最大値と
基底値との間の差は、レニンにょる最大の基質の加水分
解の値（１００％）を与える。
ＩＣ，。値として結果を記載する。ＩＣ，。値は、酵素
活性が５０％だけ阻害される阻害剤の濃度を意味する。
ＩＣ，０値はｌｏｇｉｔ　−ｌｏｇのプロットからの直
線の回帰曲線から決定する。
この試験において得られた結果を下表に要約する。
表 化合物　　　　　　　　ＩＣ，。値（μモル／ｌ）Ａ　
　　　　　　　　　　　　　　０．０２４Ｂ　　　　　
　　　　　　　　　　０．００ＩＣ０，００３ Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　０．００７Ｅ　　　
　　　　　　　　　　　　Ｏ，１７Ｆ　　　　　　　　
　　　　　　　Ｏ，０３８Ｇ　　　　　　　　　　　　
　　　Ｏ，００２ＨＱ、００２ Ａ＝７、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３ＲＳ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−２，３−ジヒ
ドロキシへキシル３−α−［（Ｒ）α−（３，３−ジメ
チル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミドコイミ
ダゾール−４−プロピオンアミド、 Ｂ＝　（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シク
ロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−
ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｒ）−α−（３，３
−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド
コイミダゾール−４−プロピオンアミド、 Ｃ−（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチ
ルペンチル］−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル
−２−オキツブチル）ヒドロシンナムアミドコイミダゾ
ール−４−プロピオンアミド、 Ｄ＝　（ｓ）−α−［（Ｓ〕−α−［（１−ブチルスル
ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１
Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）−１−Ｃシクロヘキシルメチル）−２
，３−ジヒドロキシ−３−７エニルズロピルｊイミダゾ
ール−４−プロピオンアミ　ド、 Ｅ＝　（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスル
ホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（
１Ｓ、２Ｒ，３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロピルコイミダ
ゾール−４−プロピオンアミ　ド、 Ｆ＝　（Ｓ）−α−［（Ｓ）−ａ　−［（ｔ−ブチルス
ルホニル −Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ．３ＲＳ）−１−　（シクロヘ
キシルメチル）−２．３−ジヒドロキシ−４。
４−ジメチルペンチルコイミダゾール−４−プロピオン
アミド、 Ｇ−　（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスル
ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（ｉ
ｓ．２Ｒ．３３）−１−　（シクロヘキシルメチル）−
２．３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル１イミダゾ
ール−４−プロピオンアミ　ド、 Ｈ＝　（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスル
ホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド。
式Ｉの化合物ならびにそれらの製薬学的に有用な塩類は
、薬物として、例えば、製薬学的調製物の形態で使用で
きる。製薬学的調製物は、腸内に、例えば、経口的に、
例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質のゼラ
チンのカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形態で
、鼻内に、例えは、鼻スプレーの形態で、あるいは直腸
内に、例えば、坐薬の形態で投与することができる。し
かしながら、投与は、また、非経口的に、例えば、筋肉
内に、あるいは静脈内に、例えば、注射溶液の形態で実
施することができる。
錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤を
製造するため、式■の化合物ならびにそれらの製薬学的
に有用な塩類を製薬学的に移植体な、無機または有機の
賦形剤で加工することができる。ラクトース、トウモロ
コシ澱粉またはそん誘導体、タルク、ステアリン酸また
はその塩類を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬
質ゼラチンカプセル剤だめのこのような賦形剤として使
用できる。
軟質ゼラチンカプセル剤のために適当な賦形剤は、例え
ば、植物注油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポ
リオールなどである。
溶液およびシロップ剤の製造に適当な賦形剤は、例えば
、水、ポリロール、サッカロース、転化糖、グルコース
などである。
注射溶液のために適当な賦形剤は、例えば、水、アルコ
ール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐薬に適当な賦形剤は、例えば、天然油および硬化油、
ワックス、半液体または液体のポリオールなとである。
そのうえ、製薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度
増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、
香味剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または酸化防止剤を含
有することができる。
式■の化合物およびそれらの製薬学的に有用な塩類は、
高血圧および心不全の抑制または予防において使用でき
る。投与量は広い限界内で変化することができるが、も
ちろん、各特定の場合における個々の要求に適合させる
。一般に、経口的投与の場合において、約３ｍｇ〜約３
ｇｓ好ましくは約１０ｍｇ〜約１ｇ１例えば、はぼ３０
０　ｍｇ／人の一日量は十分であり、これは好ましくは
１〜３単位の投与量に分割し、これらの単位は、例えば
、同一量であることができる。しかしながら、ちょうど
上に記載した上限は、必要とするとき、越えることがで
きる。通常、子供は大人の投与量の半分を与えられる。
次の実施例によって、本発明をさらに例示する。
しかしながら、これらの実施例はいかなる方法において
も限定を意図しない。すべての温度はセ氏である。次の
略号を使用する： Ｈ−Ｈｉｓ　−ＯＨ＝　Ｌ−ヒスチジンＢ　ｏｃ　　　
　　　＝　ｔ−ブトキシカルボニルＦ　ｍｏｃ　　　　
　＝　９−フルオレニルメトキシカルボニル 実施例１ ２０ｍ１のジメチルホルムアミド中の８８０ｍｇ（２，
２３ミリモル）の（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ、
２Ｒ，３ＲＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−
エチル−２，３−ジヒドロキシヘキシル］イミダゾール
−４−プロピオンアミド、６０８ｍｇ（２，４５ミリモ
ル）の（Ｒ）−ｔｒ−（ピバロイルメチル）ヒドロ桂皮
酸［欧州特許比［（ＥＰ−Ａ）第０　１８４　５５０号
参照１．０，３Ｓｍ１（２，フロミリモル）の４−二チ
ルモルホリン、６６２ｍｇ（４，９ミリモル）のＨＢＴ
および５２９ｍｇ（２，フロミリモル）のＥＤＣの混合
物を室温において一夜撹拌する。その後、反応混合物を
高真空下に蒸発乾固し、残留物を氷および２Ｎの重炭酸
ナトリウム溶液の混合物中に注ぎ、そして酢酸エチルで
３回抽出する。抽出液を順次に飽和塩化アンモニウム溶
液および飽和塩化ナトリラム溶液で洗浄し、そして一緒
にする。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を減圧下に蒸発させ、そして残留物（１，０１ｇ）を
、精製のため、７０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニア
の２０：ｌ：０．１混合物で溶離する。このようにして
得られた粗生成物を塩化メチレン／メタノール／エーテ
ルから結晶化すると、９００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｒ５）−１−（シクロヘキシルメチル）−
４−エチル−２゜３−ジヒドロキシへキシル］　−α−
［（Ｒ）−σ（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）
ヒドロシンナムアミド〕イミダゾール−４−グロピオン
アミド、融点１６０°（：！、ＭＳ　：　６２４　（Ｍ
）”が得られる。
出発物質として使用した（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（
１Ｓ，２Ｒ，３ＲＳ）　−１−（シクロヘキシルメチル
）−４−エチル−２，３−ジヒドロキシへキシルコイミ
ダゾール−４−プロピオンアミドは、次のようにして調
製した： ８７．９ｇ（３００ミリモル）の２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３（Ｓ）−シクロへキシルプロピルアル
デヒド［Ｊ、ボウガー（Ｂ　ｏｇｅｒ）ら、ジャーナル
・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ’、　　Ｍｅ
ｄ、　　Ｃｈｅｗ、　）　、２８．１７７９（１９８５
）に記載される方法に従って調製した］、１．２ｇのシ
アン化カリウムおよび１８−クラウン６の混合物および
６５ｍ１（５２０ミリモル）のシアン化トリメチルシリ
ルの混合物を、室温においてアルゴン雰囲気中で１時間
撹拌する。次いで、この反応混合物を蒸発乾固し、残留
物を順次にまずトルエンで２回処理し、その後再び蒸発
乾固する。残留物を２００ｍ１の氷酢酸および２００ｍ
１の脳塩酸の混合物中に溶解し、そしてこの反応混合物
を一夜加熱還流する。その後、この反応混合物を減圧下
に蒸発させ、残留物を８００ｍ１の水および８００ｍ１
のエーテルの間に分配する。有機相を４００ｍ１の水で
２回洗浄し、そして水性洗浄液を水性相と一緒にする。
次いで、水を蒸発させ、残留物を順次にまずトルエンで
洗浄し、その後再び蒸発乾固する。残留物（８３，７ｇ
）に２３．９４ｍ１（３３０ミリモル）の塩化チオニル
（これは１リツトルのメタノール中に溶解されている）
を、アルゴン雰囲気中で撹拌しながら−ｌＯ℃〜−２０
°Ｃの温度において３０分以内に滴々添加する。
添加の完結後、この反応混合物を室温において一夜撹拌
し、次いで減圧下に蒸発乾固する。残留物全順次にまず
トルエンで２回処理し、その後再び蒸発乾固する。５０
０ｍ１のジメチルホルムアミド中のこのようにして得ら
れた残留物、１８８ｍ１（１３５ミリモル）のトリエチ
ルアミンおよび７８ｇ（０，３６ミリモル）のジ−ｔ−
ブチルジカーボネートの混合物を室温において一夜撹拌
し、次いで高真空下に蒸発する。３つの有機抽出液を順
次に各場合９００ｍ１の水冷ＩＮ硫酸、９００ｍ１の２
Ｎの重炭酸ナトリウム溶液および９００ｍ１の水で洗浄
し、一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発
させる。このようにして得られた粗生成物を１．５ｋｇ
のシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエンお
よび酢酸エチルの９２：８混合物で溶離すると、１３．
１４ｇのし一ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メトキシカル
ボニル）エチル］カルバメートが油、ＭＳ：３１５（Ｍ
）、として、ならびに１０．６ｇの極性に劣るエピマー
ｔ−ブチル［（１Ｓ，２ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）
エチル］カルバメートがまた油、ＭＳ：３１５（Ｍ）“
、として得られる。
７０ｍ１のテトラヒドロフラン中の２．７２ｇ（７５７
ミリモル）のむ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メトキシ
カルボニル メートの溶液を、２８０ｍｌのテトラヒドロフラン中の
４４．１８ｍｌ（３４５ミリモル）の３−ブロモペンタ
ン（９７％）および８．３９ｇ（３４５グラム原子）の
マグネシウム削り屑から調製したグリニヤール試薬の溶
液に、約３０℃において滴々添加し、次いでこの反応混
合物を室温においてアルゴン下に７０時間撹拌する。そ
の後、この反応混合物を１００ｍ１の水冷飽和塩化アン
モニウム溶液中に注ぎ、有機相を分離し、そして水性相
をさらに各回３００ｍｔのエーテルで２回抽出する。
２つのエーテル抽出液を各場合１００ｍｔの飽和塩化ア
ンモニウム溶液で洗浄し、一緒にし、および硫酸マグネ
シウムで乾燥する。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、
そして残留物を２５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、ヘキサンおよびエーテルの４：ｌ混合物で
溶離すると、１８Ｑｍｇのｔ−ブチル［（１Ｓ、２Ｒ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−２−ヒ
ドロキシ−３−オキソヘキシル１カルバメートが油、Ｍ
Ｓ＝３５５（Ｍ）＋、として得られる。
１０ｍ１のエーテル中の３２０ｍｇのｔ−ブチル［（１
Ｓ、２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−エチ
ル−２−ヒドロキシ−３−オキソヘキンル１　カルバメ
ートを、３４ｍｇ（０，９ミリモル）のホウ水素化ナト
リウムとともに、室温において３時間撹拌する。その後
、０．５ｍｌのそしてそしてを添加し、この反応混合物
を蒸発させ、そして残留物を各回１５０ｍ１の酢酸エチ
ルで３回抽出する。次いで、３つの有機抽出液を各場合
７０ｍ１の２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液および７０ｍ１
の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、一緒にし、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。
精製のため、残留物を３０ｇのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、ヘキサンおよびエーテルの７＝３混合
物で溶離すると、２６０ｍｇのｔ−ブチル［（１Ｓ、２
Ｒ，３ＲＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−エ
チル−２，３−ジヒドロキシヘキシル］カルバメートが
油、ＭＳ：３５７（Ｍ）！、として得られる。
２０ｍ１のジオキサン中の１．５８Ｎの塩酸中の５４０
ｍｇのし一ブチル［（１Ｓ、２Ｒ，３ＲＳ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ
キシへキシル］カルバメートを、室温において一夜放置
する。その後、この反応混合物を蒸発させ、そして残留
物を順次にまずトルエンで２回処理し、その後再び蒸発
乾固する。２０ｍ１のジメチルホルムアミド中のこうし
て得られた粗生成物と９９５ｍｇ（１，６６ミリモル）
の（Ｆｍｏｃ）ｚ　Ｈｉｓ−ＯＨ，０，４２ｍ１（３，
２２ミリモル）の４−二チルモルホリン、４４９ｍｇ（
３２２ミリモル）のＨＢＴおよび３４７ｍｇ（１゜８１
ミリモル）のＥＤＣの混合物を室温において一夜放置す
る。その後、この反応混合物を高真空下に蒸□発させ、
そして各回１５０ｍ１の酢酸エチルで３回抽出する。３
つの酢酸エチルの抽出液を順次に７０ｍ１の飽和塩化ア
ンモニウム溶液、７０ｍ１の２Ｎの重炭酸ナトリウム溶
液および７０ｍ１の飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液で洗浄
し、一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そ
して蒸発させる。得られる粗生成物（２，２ｇ）を室温
において６０ｍ１の塩化メチレンおよび２ｍｌのピペリ
ジン中で３時間撹拌する。次いで、この反応混合物を蒸
発させ、そして残留物を５０ｍ１のヘキサンで粉砕し、
そしてろ過する。ろ液を７０ｇのシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよびア
ンモニアの８：ｌ：０．１混合物で溶離すると、８８０
ｍｇの（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−２
，３−ジヒドロキシヘキシル］イミダゾール−４−プロ
ピオンアミドが泡、ＭＳ：３５５（Ｍ）”、として得ら
れる。
実施例２ 実施例１に記載する方法に類似する方法で、次の化合物
を調製した： （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２，３−ジヒドロキシグロピル］イミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｒ）−ａ−（ピバロイ
ルメチル）ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２゜３−ジヒドロキシプロピル］　　−
、−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキツブ
チル）ヒドロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロ
ピオンアミド、白色固体、融点〉１７５℃（分解；塩化
メチレン／メタノール／ヘキサンから）、ＭＳ：６３６
（Ｍ）“、として得られる。
（Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−α−［（ｔ−７
’チルスルホニル）メチル１ヒドロ桂皮酸［欧州特許出
願（ＥＰ−Ａ）第０，２３６７３４号参照］から、（Ｓ
）−ａ−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスルホニル）メ
チル］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ
，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシル
メチル）　−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾ
ール−４−プロピオンアミド、ＭＳ：６３６（Ｍ＋１）
＋、が得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３ジヒド
ロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよび（Ｒ）−α−（ピバロイルメチル）
ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）Ｎ−［（ＩＳ、２Ｒ，３Ｓ）
　−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロ
キシ−４−メチルペンチル］−α−［（Ｒ）−α−（３
，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムア
ミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、固体、融
点１５３℃（塩化メチレン／メタノール／ヘキサンから
）、として得られる。
（Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび（Ｓ）−α−［（１−ブチルスル
ホニル）メチル１ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−α−［（
Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］ヒドロ
シンナムアミド］−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｒ，３Ｓ）　−１
−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−
４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プロピオンア
ミド、白色固体、融点１１４℃（分解；塩化メチレン／
エーテルから）、ＭＳ：５９７　（Ｍ＋１）、として得
られる。　出発物質として使用したプロピオンアミドは
、次のようにして調製した：（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−
［（ＩＳ、２Ｒ，３オキサン中において塩酸で切離し、
得られた粗生成物を（Ｆ　ｍｏｃ）　、　Ｈｉｓ　−Ｏ
Ｈと反応させ、そして２つの保護基をピペリジンで切離
す。
実施例１に記載する方法と同様な方法で、ｔ−ブチル［
（１Ｓ，２Ｒ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）エチル］カ
ルバメートを、グリニヤール反応において、シクロヘキ
シルマグネシウムプロミドと反応させて、ｔ−ブチル［
（１Ｓ、２Ｒ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル
］カルバメートを生成し、これをホウ水素化ナトリウム
で還元し、そして実施例１に類似する方法で実施して得
られた異性体をクロマトグラフィーにより分離すると、
ｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロヘキシ
ル−１−（シクロヘキシルメチル）・−２，３−ジヒド
ロキシプロピル］カルバメートが得られる。次いで、再
び実施例１に記載する方法に類似する方法で、Ｂｏｃ保
護基をジこの化合物は、また実施例１に記載する方法に
類似する方法で、Ｌ−ブチル［（１Ｓ、２Ｒ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メト
キシカルボニル）エチル］カルバメートヲイソプロビル
マグネシウムプロミドと反応させ、得られたｔ−ブチル
［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソペンチル］カル
バメートをホウ水素化ナトリウムで還元し、得られた異
性体ヲクロマトグラフィーにより分離し、ＢＯＣ保護基
をｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル
］カルバメートをジオキサン中において塩酸で切離し、
（Ｆｍｏｃ）　、　Ｈｉｓ−ＯＨと反応させ、そして２
つの保護基をピリジンで切離す。
実施例３ 実施例１に記載する方法に類似する方法で、次の化合物
を調製した： （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシ−３−フェニルプロピル］イミダゾール−４−
プロピオンアミドおよび（Ｓ）　−ａ−［（１−ブチル
スルホニル）メチル１　ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−α
−［（Ｓ）　−ａ　−［（ｔ　−ブチルスルホニル）メ
チル］　ヒドロシンナムアミド１−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ
，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジ
ヒドロキシ−４−フェニルプロピルコイミダゾール−４
−プロピオンアミド、白色固体、融点１１２°Ｃ（塩化
メチレン／ジエチルエーテル／ヘキサンから）として、
ならびに（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２゜３−ジヒド
ロキシ−３−フェニルプロピル１イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび（Ｓ）−ａ−［（ｔ−ブチルスル
ホニル）メチル］ヒドロ桂皮酸から、エピマーの（Ｓ）
−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロシ
ンナムアミド１−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−
フェニルプロピルコイミダゾール−４−プロピオンアミ
ド、白色固体、融点１１１’Ｃ（分解；塩化メチレン／
ジエチルエーテルから）として得られる。
（Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３ＲＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２゜３−ジ
ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−α−［（Ｌ−ブ
チルスルホニル）メチル］　ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）
−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチ
ル］　ヒドロシンナムアミ　ド］　　−Ｎ−［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｒ５）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，
３−ジヒドロキシ−４−ジメチルペンチルコイミダゾー
ル−４−プロピオンアミド、白色固体、融点２１０°Ｃ
（塩化メチレン／メタノール／ジエチルエーテルから）
として得られる。
出発物質として使用したプロピオンアミドは、次のよう
にして調製した： ピオンアミド ７．５ｇのし一ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）　−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−（メトキシ
カルボニル）エチル］カルバメートを、５０ｍ１のジメ
トキシプロパン中で、５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン
酸とともに５０℃において一夜撹拌する。その後、この
反応混合物を水冷２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ
、そして各回３００ｍ１のエーテルで３回抽出する。３
つの有機抽出液を水で洗浄し、一緒にし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、および蒸発乾固する。残留油（８，４３
ｇ）を２５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、トルエンおよび酢酸エチルの９５＝５混合物で溶離
すると、７．０６ｇの３−ｔ−ブチル５−メチル（４Ｓ
、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジ
メチル−３，５−オキサゾリジンジカルボキシレートが
油、ＭＳ　：　３５５　（Ｍ）、として得られる。
２．３６ｍ１（２ミリモル）のエーテル中の７エ二ルリ
チウムの０．７６Ｎの溶液を、−７５℃において、２０
＋ｎｌのエーテル中の３５５ｍｇ（１ミリモル）の３−
ｔ−ブチル５−メチル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（、シクロ
ヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−３，５−オキサ
ゾリジンジカルボキシレート中に噴霧し、そしてこの反
応混合物を室温において３０分間撹拌し、次いで５０ｍ
１の飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、そして各回１
５０ｍ１のエーテルで３回抽出する。３つのエーテルの
抽出液を順次に７０ｍ１の２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液
および７０ｍ１の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、一
緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸
発させる。残留油を３０ｇのシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、トルエンおよび酢酸エチルの９８：２混
合物で溶離すると、３００ｍｇのｔ−ブチル（４Ｓ、５
Ｒ）　−５−ベンゾイル−４−（シクロヘキシルメチル
）−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシ
レートが白色固体、ＭＳ：４０１（Ｍ）”、として得ら
れる。
５ｍｌのメタノール中の２９０ｍｇ（０，７２ミリモル
）のし−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−５−ベンゾイル−４−
（シクロヘキシルメチル’）−２，２−ジメチル−３−
オキサゾリジンカルボキシレートを、２７ｍｇ（０，７
ミリモル）のホウ水素化ナトリウムとともに室温におい
て１時間撹拌する。その後、反応混合物を２滴の氷酢酸
で処理し、そして蒸発乾固する。残留物を３０ｇのシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンおよびエ
ーテルの４：ｌ混合物で溶離し、粗生成物の塩化メチレ
ン溶液をこのカラムに適用する。このようにして、６０
ｍｇのｔ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキシ
ルメチル）　−５−［（Ｓ）　−ａ　−ヒドロキシベン
ジル］　−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカル
ボキシレートが白色固体、ＭＳ：４０３（Ｍ）”、とし
て、ならびに２１０ｍｇのエピマーのｔ−ブチル（４Ｓ
、５Ｒ）　−４−（シクロヘキシルメチル）−５−［（
Ｒ）−ａ−ヒドロキシベンジル］−２，２−ジメチル−
３−オキサゾリジンカルボキシレートがまた白色固体、
ＭＳ＝４０３（Ｍ）＋、として得られる。
その後、各場合においてＢｏｃ保護基を２つのエピマー
のカルボキシレートからメタノール性塩酸で切離し、得
られた粗生成物を（Ｆ　ｍｏｃ）　２　Ｈ１ｓ−ＯＨと
反応させ、そして最後に各場合において２つの保護基を
ピペリジンで除去する。
前述の方法に類似する方法で、３−ｔ−ブチル５−メチ
ル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２
，２−ジメチル−３，５−オキサゾリジンジカルボキシ
レートをｔ−ブチルリチウムと反応させることによって
、ｔ−ブチル（４Ｓ。
５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２，２ジメチ
ル−５−ピバロイル−３−オキサゾリジンカルボキシレ
ートを調製し、これをホウ水素化ナトリウムと反応させ
てｔ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメ
チル）−５−［（ＲＳ）＝１−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチルプロピル］−２，２−ジメチル−３−オキサゾリ
ジンカルボキシレートを生成する。Ｂｏａ保護基をメタ
ノール性塩酸で切離し、（ｐｍ□ｃ）　、　Ｈｉｓ−Ｏ
Ｈとカプリングし、そして２つの保護基をピペリジンで
切離すと、（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
３ＲＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジ
ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドが得られる。
実施例４ 実施例１に記載する方法に類似する方法で、次の化合物
を調製した： （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｒ）−α−（ピバロイ
ルメチル）ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ、
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２゜３−ジヒドロキシプロピル１−α−
［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル
）ヒドロシンナムアミド１イミダゾール−４−プロピオ
ンアミドが固体、融点１３６℃（塩化メチレン／エーテ
ル／ヘキサンから）、として得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ、２ｓ。
３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび（Ｓ）−α−［（１−ブチルスル
ホニル）メチル］　ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−α−［
（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル１　ヒ
ドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ
−４−メチルペンチル］イミダゾール−４−プロピオン
アミドが白色固体、融点１１４°Ｃ（分解；塩化メチレ
ン／エーテルから）、として得られる。
（Ｓ）　−ａ−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ。
３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）α−［（Ｅ−ブチ
ルスルホニル）メチル］　ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−
α−［（Ｓ）−α−［（１ブチルスルホニル）メチル］
　ヒドロシンナムアミド］　　−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，
３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２゜３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール
−４−グロピオンアミドが白色固体、ＭＳ：６７３（Ｍ
＋Ｈ）＋、として得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−α−［（１−ブ
チルスルホニル）メチル］　ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）
−α−［（Ｓ−）　−６−［（Ｌ−ブチルスルホニル ミド］　　−Ｎ−　　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｓ）−３−シ
クロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２。
３−ジヒドロキシプロピル１イミダゾール−４−プロピ
オンアミドが白色固体、ＭＳ　：　６７３　（Ｍ＋　Ｈ
　）　４、として得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−　［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｒ，４ＲＳ）−１−　（シクロヘキシルメチル）＝２
，３−ジヒドロキシ−４−メチルへキシルコイミダゾー
ル−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−α−［（１−
ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ
）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メ
チル］ヒドロシンナムアミ　　ド　］　　　−Ｎ−　　
　［（ｉｓ，　　　２Ｒ，　　　３Ｓ，　　　４ＲＳ）
　　　−１−（シクロヘキシルメチル）−２．３−ジヒ
ドロキシ−４−メチルヘキシル］イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドが白色固体、ＭＳ：６４７（Ｍ＋Ｈ）＋
、として得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｒ。
３Ｓ．４ＲＳ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２
，３−ジヒドロキシ−４−メチルへキシルコイミダゾー
ル−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−α−［（１−
ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ
）−α−［（Ｓ）−α−［（Ｌ−ブチルスルホニル）メ
チル］　ヒドロシンナムアミ　ド］　　−　Ｎ−　　［
（ｉｓ，　　　２Ｒ，　　　３Ｒ，　　　４ＲＳ）　　
−１−（シクロヘキシルメチル）−２．３−ジヒドロキ
シ−４−メチルヘキシル］イミダゾール−４−プロピオ
ンアミドが白色固体、ＭＳ　：　６４７　（Ｍ＋Ｈ）“
、として得られる。
（Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−（（ｉｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル１ヘキサンアミドおよび
（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］ヒド
ロ桂皮酸から、（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−［［（Ｉｓ．２Ｒ，３
Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２．３−ジヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル］カルバモイル］ペンチ
ルヘキサンアミドが白色固体、融点１９０°Ｃ（塩化メ
チレン／エーテル／ヘキサンから）、として得られる。
（Ｓ）−σーアミノーＮ−［（１Ｓ，２Ｓ。
３Ｒ）−１．−（シクロヘキシルメチル）−２．３−ジ
ヒドロキシ−４−メチルペンチル１ヘキサンアミドおよ
び（Ｓ）−α−［（Ｌ−ブチルスルホニル）メチル］ヒ
ドロ桂皮酸から、（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニ
ル）メチル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ．２Ｓ
．３ｓ）−ｔ−　（シクロヘキシルメチル）−２．３−
ジヒドロキシ−４−メチルペンチル］カルバモイル］ペ
ンチルヘキサンアミドが白色固体、融点１８２℃（塩化
メチレン／エーテル／ヘキサンから）、として得られる
。
（Ｓ）−σーアミノーＮ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−α−［（１−ブ
チルスルホニル）メチル］　ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）
−α−［（Ｓ）−α−（Ｌ−ブチルスルホニル）メチル
］　ヒドロシンナムアミ　ド］　　−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）　　−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２゜３−ジヒドロキシプロピルコイミ
ダゾール−４−プロピオンアミドが白色固体、融点１０
０℃（分解；塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）
、として得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ。
３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）α−［（１−ブチ
ルスルホニル）メチル］　ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−
α−［（Ｓ）−α−（Ｌ−ブチルスルホニル）メチル］
　ヒドロシンナムアミ　ド］　　−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ
，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロ
プロピル−２゜３−ジヒドロキシグロピル］イミダゾー
ル−４−プロピオンアミドが白色固体、融点１００℃（
分解；塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）、とし
て得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（ＩＲ，２Ｓ。
３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−α−［（Ｌ−ブ
チルスルホニル）メチル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−
α−［（Ｓ）−α−（Ｌ−ブチルスルホニル）メチル１
ヒドロシンナムアミ　ド］　　−Ｎ−［（ＩＲ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２゜３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドが白色固体、融点１００°Ｃ（
分解；塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）、とし
て得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメ
チル）　−２，３−ジヒドロキシプロピル１ヘキサンア
ミドおよび（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メ
チル］とドロ桂皮酸から、（Ｓ）−α−［（Ｌ−ブチル
スルホニル）メチル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−［［（１Ｓ
、２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２，３−ジヒドロキシプロピル１カル
バモイル］ペンチル］　ヒドロシンナムアミドが白色固
体、融点１８７°Ｃ（塩化メチレン／エーテル／ヘキサ
ンから）、として得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（ＩＲ，２Ｓ。
３Ｒ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２，３−ジヒドロキシプロピル１ヘキサンアミ
ドおよび（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチ
ル］ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）ａ−［（１−ブチルスル
ホニル）メチル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−［［（ＩＲ，２
Ｓ、３Ｒ）−３シクロへキシル−１−（シクロヘキシル
メチル）−２，３−ジヒドロキシプロピル１カルバモイ
ル］ペンチル］　ヒドロシンナムアミドが白色固体、融
点１８８°Ｃ（塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから
）、として得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル１
イミダゾール−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−α
−［（ジェトキシホスフィニル）メチル］ヒドロ桂皮酸
［欧州特許出Ｗ（ＥＰ−Ａ）第０　１１７　４２９号参
照］から、ジエチル［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−［［（
１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２゜３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル］カルバモ
イル］−２−イミダゾル−４−イルエチル〕カルバモイ
ル］−３−フェニルプロピル］ホスホネートが白色固体
、融点９８°Ｃ（塩化メチレン／エーテル／ヘキサンか
ら）、として得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ。
３３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３ジヒド
ロキシ−４−メチルペンチル１イミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよびジベンジル酢酸から、［（Ｓ）−Ｎ
−１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル
１カルバモイル］　−α−（２，２−ジベンジルアセト
アミド）イミダゾール−４−プロピオンアミドが白色固
体、融点１９３°Ｃ（塩化メチレン／メタノール／エー
テル／ヘキサンから）、として得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび（ＲＳ）−α−［（１−ブチルス
ルホニル）メチル］−ｍ−メトキシヒドロ桂皮酸から、
［（Ｓ）−α−［（ＲまたはＳ）−α−［（ｔ−７”チ
ルスルホニル）メチルｌ−ｍ−メトキシヒドロボニル）
メチル］−ｍ−メトキシヒドロシンナムアミド］　−Ｎ
−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチルコイ
ミダゾール−４−プロピオンアミドが白色固体、融点１
５３°Ｃ（塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）、
として、およびエピマーの［（Ｓ）−α−［（Ｓまたは
Ｒ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］−ｍ−
メトキシヒドロホニル）メチル］−ｍ−メトキシヒドロ
シンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）　−１
−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−
４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プロピオンア
ミドが白色固体、融点１０８℃（塩化メチレン／エーテ
ル／ヘキサンから）、として得られる。
（Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび（ＲＳ）−ａ−［（１−ブチルス
ルホニル）メチル］−ｐ−メトキシヒドロ桂皮酸から、
［（Ｓ）−α−［（ＲまたはＳ）−α−［（１−ブチル
スルホニル）メチル］−ｐ−メトキシヒドロホニル）メ
チル］−ｐ−メトキシヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−
［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２、３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチルコイミ
ダゾール−４−プロピオンアミドが白色固体、融点１２
１　’Ｃ（塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）、
として、およびエピマーの［（Ｓ）−α−［（Ｓまたは
Ｒ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］−ｐ−
メトキシヒドロホニル）メチル］−ｐ−メトキシヒドロ
シンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４
−メチルペンチル１イミダゾール−４−プロピオンアミ
ドが白色固体、融点１０９°Ｃ（塩化メチレン／エーテ
ル／ヘキサンから）、として得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３ジヒド
ロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよび（Ｓ）−α−［（Ｒ３）−α−［（
１−ブチルスルホニル）メチル１ヒドロ桂皮酸から、（
Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［［（Ｒ３）−ｔ−ブチルス
ルホニルコメチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチルコイミダ
ゾール−４−プロピオンアミドが白色固体、融点１００
℃（分解：塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）、
として得られる。
（Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３３）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒまたは５）−２−ベ
ンジル−３−ヒドロキシ−５゜５−ジメチル−４−オキ
ソヘキサン酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロ
キシ−４−メチルペンチル１−α−［（Ｒ）−α−［（
Ｒまたは５）−１−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−２
−オキソブチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール
−４−プロピオンアミドが白色固体、融点１００°Ｃ（
分解；塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）、とし
て得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プ
ロピオンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒまたは５）−２−ベ
ンジル−３−ヒドロキシ−５゜５−ジメチル−４−オキ
ソヘキサン酸から、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ
）　−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒド
ロキシ−４−メチルペンチル］−α−［（Ｒ）−ａ−［
（ＳまたはＲ）−１−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−
２−オキソブチル］　ヒドロシンナムアミドコイミダゾ
ール−４−プロピオンアミドが白色固体、融点１００℃
（分解；塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）、と
して得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３＝シクロブ
チル−２，３−ジヒドロキシグロピル］イミダゾール−
４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−α−［（１−ブチ
ルスルホニル）メチル］−ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−
α−［（Ｓ）−ζ−［（１−ブチルスルホニル）メチル
］　ヒドロシンナムアミド］　　−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ
，３Ｓ）−３−シクロブチル−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２，３〜ジヒドロキシプロピル］イミダゾール
−４−プロピオンアミドが白色固体、融点１１０℃（分
解；塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）、として
得られる。
（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）　−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチル
ペンチル］−σ−［（３−フェニル−し−アラニル）ア
ミン］イミタソールー４−グロビオンアミドおよび３−
（３−ピリジル）プロピオン酸酸から、（Ｓ）−Ｎ−［
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−２゜３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル〕−σ−
［５）−ａ−（３−ビリジンプロピオンアミド）ヒドロ
シンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド
が白色固体、融点１２０°Ｃ（塩化メチレン／エーテル
／ヘキサンから）、として得られる。
（Ｓ）　　−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチ
ルペンチル］−α−［（３−フェニル−し−アラニル）
アミノ］イミダゾールー４−プロピオンアミド８よび３
−（２−ピリジル）安息香酸から、（Ｓ）　−Ｎ−［（
１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル］−α−［
（Ｓ）−α−（２−ピリジル）ベンズアミド１　ヒドロ
シンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド
が白色固体、融点１２５°Ｃ（塩化メチレン／エーテル
／ヘキサンから）、として得られる。
（Ｓ）−ａ−７ミ／−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび２−（Ｒ３）−ベンジル
−３−モルホリノカルボニルプロピオン酸から、（Ｓ）
−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｒ
）−α−［（モルホリノカルボニル）メチルｊ　ヒドロ
シンナムアミドｊイミダゾール−４−プロピオンアミド
、ＭＳ　：　６２４（Ｍ＋Ｈ）”およびエピマーの（Ｓ
）−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ
）−α−［（モルホリノカルボニル）メチル］　ヒドロ
シンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド
、ＭＳ　：　６２４（Ｍ＋Ｈ）”が得られる。
（Ｓ）−ａ−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｒ３）−［（ｔ−ブチ
ルスルホニル）メチル］−１−ナフタレンスルホン酸か
ら、（Ｓ）−α−［（Ｒ）−α−［（ｔ−ブチルスルホ
ニル）メチル］−１−ナフタレンプロピオンアミド］　
−Ｎ−［（ｉｓ。
２Ｒ，３Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミ
ダゾール−４−プロピオンアミドが泡、ＭＳ　：　６８
１　（Ｍ＋Ｈ）＋として、およびエピマーの（ｓ）　　
ａ　　　［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メ
チル］−１−ナフタレンプ口ピオンアミド］　　−Ｎ−
［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピ
ル１イミダゾール−４−プロピオンアミドが泡、ＭＳ：
６８１（Ｍ＋　Ｈ）　＋、として得られる。
（Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（１Ｓ、２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｒ５）−［（ｔ−ブチ
ルスルホニル）メチル］−４−フェニル酪酸から、（Ｓ
）−α−［（Ｓ）−２−［（１−ブチルスルホニル）メ
チル］−４−フェニルブチルアミド］　−Ｎ−［（１Ｓ
、２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−
シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミ
ダゾール−４−プロピオンアミドが泡、ＭＳ：６４５　
（Ｍ＋Ｈ）”　、の形態で、およびエピマーの（Ｓ）−
α−［（Ｒ）−２−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル
］−４−フェニルブチルアミド］Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドが泡、ＭＳ：６４５　（Ｍ＋Ｈ
）”の形態で得られる。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−［（１−ブチル
スルホニル）メチル］　ヒドロ桂皮酸から、（Ｓ）−ａ
−［（Ｒ）−α−［（を−ブチルスルホニル）メチル］
　ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
ピル−２゜３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾール−
４−プロピオンアミドが非晶質固体、ＭＳ：６３１（Ｍ
＋　Ｈ）　！、の形態で得られる。
出発物質として使用したプロピオンアミドは次のように
して調製した： （Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２
，３−ジヒドロキシ−４−メチルビ ４−　Ｏｇ（１００ミリモル）の油中に分散した６０％
の水素化ナトリウムを、７０ｍ１のジメチルスルホキシ
ドおよび３５０ｍ１のテトラヒドロフラン中に懸濁させ
、そして３°Ｃにおいて２１．８ｍ１（１０４ミリモル
）のヘキサメチルシラザンで室温する。１時間撹拌した
後、この反応混合物を２５０ｍ１のテトラヒドロフラン
中の４１．７５ｇ（１０４ミリモル）のトリフェニルイ
ソブチルホスホニウムプロミド（トルエン中で等モル量
のトリフェニルホスフィンおよびインブチルプロミドを
２日間沸騰させることによって調製する）の懸濁液で３
０分以内に滴々処理する。この反応混合物を室温におい
て１時間撹拌し、次いで一７０°Ｃに冷却し、そして２
３ｇ　（９０ミリモル）のし−ブトキシカルボニルアミ
ノ−（３Ｓ）−シクロへキシルプロピルアルデヒドの溶
液で４５分以内に滴々旭理する。次いで、この反応混合
物を一夜撹拌しながら室温にゆっくり加温する。その後
、１０ｍ１のメタノールおよび次いで５００ｍ１の飽和
酒石酸カリウム溶液を添加する。この反応混合物を氷上
に注ぎ、そして酢酸エチルで３回抽出する。有機生成物
を水および２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、および蒸発させる。精製のため粗生成物（３１６ｇ
）を１ｋｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
ヘキサンおよびエーテルの８５：１５混合物で溶離する
と、１３．８２ｇのむ一ブチル（（ＳＲ，Ｚ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−４−メチル−２−ペンテニル
］カルバメートが油として得られる。ヘキサンから再結
晶化すると、白色固体が得られる、融点７４°０５Ｍ５
　：　２９６　（Ｍ＋Ｈ）”　、得られる。
１６ｇ（５４，１ミリモル）の上の化合物、２１．９６
ｇ（１６２ミリモル）の４−メチルモルホリン−４−オ
キシド−水和物、１９９ｍ１のｔ−ブタノール中の１ｇ
の四酸化オスミウムの溶液の１０ｍ１およびｌｏｏｍｌ
のテトラヒドロフラン中の７０％のＬ−ブチルの１ｍｌ
を室温において一夜撹拌する。その後、５０ｍ１の３８
％の重亜硫酸ナトリウム溶液を添加し、この反応混合物
を室温で１時間撹拌し、氷上に注ぎ、その後エーテルで
抽出する。有機相を順次に飽和塩化アンモニウム溶液、
２Ｍの重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄する。
有機溶液を合成し、ろ過し、そして蒸発させた後、精製
のため残留物（１８，７ｇ）を１ｋｇのシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、ヘキサンおよびエーテルの７
：３混合物で溶離する。より急速に流出する成分（ヘキ
サンおよびエーテルの１：ｌ混合物中（７）Ｒｆ値０．
５）は、Ｌ−ブチル［（ＩＳＲ，２ＳＲ，３ＳＲ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−
４−メチルペンチル］カルバメートである。このように
して、７．５２ｇのこの化合物が白色固体、ＭＳ：３３
０　（Ｍ＋Ｈ）”　、として得られる。
この化合物を、実施例１に記載する方法に類似する方法
で、Ｂｏｃ保護基をジオキサン中の塩酸で切離し、（Ｆ
ｍｏｃ）　２Ｈｉｓ−ＯＨと反応させ、２つの保護基を
ピリジンで切離すことによって転化し、そして２つの異
性体をクロマトグラフィーによって（Ｓ）−ａ−アミノ
−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ。
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプ
ロピル−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチルコ
イミダゾール−４−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−α
−アミノ−Ｎ−［（ＩＲ，２ｓ、３Ｒ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３シクロプロピル−２，３−ジヒド
ロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プロ
ピオンアミドに分割する。
次のプロピオンアミドを上に記載する方法に類似する方
法で調製した： （Ｓ）−σ−アミノーＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３
−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２
，３−ジヒドロキシプロピルコイミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよびジアステレオマーの（Ｓ）−α−ア
ミノ−Ｎ−［（ＩＲ。
２Ｓ、３Ｒ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２，３−ジヒドロキシプロピル１イミダ
ゾール−４−プロピオンアミド、ウィッテヒ（Ｗｉｉｔ
ｉｇ）試薬の調製のため臭化イソブチルの代わりに臭化
シクロヘキシルメチルを使用する。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）−３
−シクロプロピル−１−（シクロヘキシルメチル）−２
，３−ジヒドロキシプロピル１イミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよびジアステレオマーの（Ｓ）−α−ア
ミノ−Ｎ−［（ＩＲ。
２Ｓ、３Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２，３−ジヒドロキシプロピル）イミダ
ゾール−４−プロピオンアミド、ウィッテヒ試薬の調製
のため臭化イソブチルの代わりに臭化シクロプロピルメ
チルを使用する。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル’）　−２，３−ジヒドロキ
シ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プロピオ
ンアミドおよびジアステレオマーの（Ｓ）−α−アミノ
−Ｎ−［（ＩＲ，２Ｓ。
３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プ
ロピオンアミド、（Ｆｍｏｃ）　２Ｈｉｓ−ＯＨの代わ
りに（Ｆｍｏｃ）　、　Ｎ１ｅ−ＯＨを使用する。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）−３
−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２
，３〜ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよびジアステレオマーの（Ｓ）−α−ア
ミノ−Ｎ−［（ＩＲ。
２Ｓ、３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３
−ジヒドロキシプロピル１イミダゾール−４−プロピオ
ンアミド、（Ｆｍｏｃ）　２　Ｈｉｓ−ＯＨの代わりに
（Ｆｍｏｃ）　ｚ　Ｎ１ｅ−ＯＨを使用する。
（Ｓ）−α−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシプ
ロピルコイミダゾール−４−プロピオンアミド、ウィッ
テヒ試薬の調製のため臭化イソブチルの代わりに臭化シ
クロプロピルメチルを使用し、（Ｆｍｏｃ）　２　Ｈｉ
ｓ−ＯＨの代わりに（ＢＯｃ）２−イソ−Ｈ１ｓ−ＯＨ
（米国特許第４，６１２．３２４号）を使用し、そして
２つの保護基の切離しのためのピリジンの代わりに塩化
メチレンを使用する。
クロマトグラフィーによって分割し、Ｂｏｃ保護基をメ
タオール性塩酸で切離し、（Ｆ　ｍｏｃ）　２　Ｈ１ｓ
−ＯＨとカプリングさせ、そして２つの保護基をピリジ
ンで切離すことによって得た。
これらの化合物は、実施例１に記載する方法に類似する
方法で、ｔ−ブチル５−メチル（４Ｓ。
５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメ
チル−３，５−オキサゾリジンジカルボキシレートを５
ｅｃ−ブチルリチウムと反応させ、ホウ水素化ナトリウ
ムで還元し、得られる異性体を１５０ｍ１のテトラヒド
ロフラン中の７．２３ｇ（２２，２ミリモル）のし−ブ
チル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−
５−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジン
カルボキシレートの溶液を、４０分以内に３０°Ｃにお
いて、１５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の１５ｇ（１
１１ミリモル）のブロモシアノブタンおよび２゜７ｇ（
１１１ｍｇ［子）のマグネシウム削り屑から調製したグ
リニヤール化合物の溶液に嫡々添加し、そしてこの反応
混合物を引続いて室温において一夜撹拌する。その後、
この反応混合物を３００ｍ１の飽和塩化アンモニウム溶
液中に注ぎ、そして各回６００ｍ１のエーテルで３回抽
出する。エーテル抽出液を塩化アンモニウム溶液で洗浄
し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。粗生成物（９
，３４ｇ）を５００ｇのシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、トルエンおよび酢酸エチルの９２．５＝７．
５ｓ合物で溶離し、これにより２．４４ｇのｔ−ブチル
（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−
［（Ｓ）−シクロブチルヒドロキンメチル］−２，２−
ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレートが油、
ＭＳ　：　３８１（Ｍ）”、として、および２．９ｇの
エピマーのＬ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘ
キシルメチル）−５−［（Ｒ）−シクロブチルヒドロキ
シメチル］−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカ
ルボキシレートが油、ＭＳ：３８１（Ｍ）”、として得
られる。
出発物質として使用した酸類は既知であるか、あるいは
次のように調製した： （ＲＳ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］　
−ｐ−メトキシヒドロ桂皮酸 １０ｍ１のエタノール中の３−　　ｌａｇ（１６，４ミ
リモル）の２−（ｐ−メトキシベンジル）アクリル酸お
よび１．８５ｇ（１６，４ミリモル）のむ−ブチルメル
カプタンの混合物を、１．０８Ｎの酢酸ナトリウム／エ
タノール溶液の３０．４ｍｌで氷冷しなから滴々処理す
る。その後、この反応混合物を室温において１時間撹拌
し、これによって固体が分離する。引続いて、３０．４
ｍｌのジオキサン中の２．５Ｎの塩酸を氷冷しながら添
加し、そしてこの混合物を室温でさらに３０分間撹拌す
る。その後、反応混合物を減圧下に蒸発させ、次いで得
られた粗製（Ｒ３）−α−［（１−ブチルスルホニル）
メチル］　−ｐ−メトキシヒドロ桂皮酸を２００ｍｔの
塩化メチレン中に懸濁させる。この懸濁液を氷冷しなが
ら５．６６ｇ（３２，８ミリモル）の３−クロロ安息香
酸で処理し、次いで室温において一夜撹拌する。次いで
、この反応混合物を順次に１０％のヨウ化カリウム溶液
および水デ洗浄シ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減
圧下に蒸発させる。残留物をエーテルで粉砕し、固体を
ろ過し、そしてエーテル相を減圧下蒸発させる。精製の
ため、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、ヘキサン、酢酸エチルおよびメタノールの５＝４：ｌ
混合物で溶離すると、３．８ｇの（Ｒ３）−α−［（１
−ブチルスルホニル）メチル］　−ｐ−メトキシヒドロ
桂皮酸が黄色味固体、ＭＳ：３１４（Ｍ）＋、として得
られる。
（Ｒ３）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］−
ｍ−メトキシヒドロ桂皮酸は、前述の方法に類似する方
法で２−（ｍ−メトキシベンジル）アクリル酸から調製
した。
機械的撹拌機、ｐＨ制御装置ならびに滴下漏斗を有する
スルホン化フラスコに５００ｍ１の水を居て、そして激
しく撹拌しながら１５ｍ１のジメチルスルホキシド中の
４．８５ｇ（１６，３８ミリモル）のエチル（Ｒ３）−
α−［［（Ｒ３）　−（ｔブチルスルフィニル）メチル
］　ヒドロ桂皮酸［参照、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第
０　２３６　７３４号］で処理する。その後、この反応
溶液をｐＨ７，５に調節し、２００ｍｇのσ−キモトリ
プシンで処理し、そしてｐＨを０．０２７Ｎの水酸化カ
ルシウム溶液で一定に保持する。この水酸化カルシウム
溶液の２２０ｍ１が消費されたく約４５時間）後、未反
応のエステルを酢酸エチルで抽出し、水性相をｐＨ２に
３０％の硫酸で調節し、そして酢酸エチルで抽出する。
抽出液を順次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ、これ
により２゜５０ｇの（Ｓ）−α−［［（Ｒ５）−（ｔ−
ブチルスルフィニル）メトキシヒドロ桂皮酸、ＭＳ：２
６９　（Ｍ＋Ｈ）　”　、が得られる。
サン酸 ５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の１．２ｇの（Ｒ）−
α−（ピバロイルメチル）ヒドロ桂皮酸を、６．５ｍｌ
のヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６モルの溶液
に、アルゴン下に一７０℃において滴々添加する。３０
分間撹拌した後、６ｇの過酸化モリブデン［ＭｏＯ，・
ピリジン・ＨＭＰＡＧＥ、ベデジェス（Ｖ　ｅｄｅｊｅ
ｓ）ら、ジャーナル・オプ・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｊ、　　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、　）　、４３．１８８　（１９７８）］　を
粉末漏斗によって添加する。その後、温度を３０分以内
に一１５°Ｃに上昇させ、そしてこの反応混合物を５０
ｍ１の飽和亜硫酸ナトリウム溶液で処理する。引続いて
、この反応混合物を室温に放温し、そしてエーテルで抽
出する。エーテル相を順次に水および塩化ナトリウム溶
液で洗浄する。油状残留物（Ｉｇ）をエーテル性ジアゾ
メタン溶液と反応させる。反応溶液を蒸発させた後、２
つのジアステレオマーの精製および分割をシリカゲルの
クロマトグラフィーにより実施し、ヘキサンおよびエー
テルの４：ｌ混合物で溶離する。このようにして、３２
５ｍｇの極性に劣るメチル（２Ｒ，３Ｒまたは５）−２
−ベンジル−３−ヒドロキシ−５゜５−ジメチル−４−
オキソヘキサノエートおよび２２５ｍｇの極性が高いメ
チル（２Ｒ、３ＳまたはＲ）−２−ベンジル−３−ヒド
ロキシ−５，５−ジメチル−４−オキソヘキサノエート
が無色の固体の形態で得られる。
３００ｍｇ（１，０７ミリモル）の極性に劣るメチル（
２Ｒ，３Ｒまたは５）−２−ベンジル−３−ヒドロキシ
−５，５−ジメチル−４−オキソヘキサノエートおよび
１０ｍ１のメタノール中のＩＮの水酸化ナトリウムの溶
液の１．０７ｍ１の混合物を、室温において３時間撹拌
する。その後、この反応混合物を１．０７ｍ１のＩＮ塩
酸で中和し、そして減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸
エチルで粉砕し、そして不溶性固体を分離する。酢酸エ
チル相を蒸発させた後、１８０ｍｇの（２Ｒ，３Ｒまた
は５）−２−ベンジル−３−ヒドロキシ−５゜５−ジメ
チル−４−オキソヘキサン酸が無色固体、ＭＳ　：　２
３１　（Ｍ−ＣＨ３−Ｈ，Ｏ）”　、として得られる。
類似の方法において、メチル（２Ｒ，３３ｔたはＲ）−
２−ベンジル−３−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−４
−オキソヘキサノエートかあ、工ピマーの（２Ｒ，３Ｓ
またはＲ）−２−ベンジル−３−ヒドロキシ−５，５−
ジメチル−４−オキソヘキサン酸が得られた、ＭＳ　：
　２３１　（Ｍ−ＣＨ，−Ｒ２０）” １．０ｇ　（４，２ミリモル）の３−エトキシカルボニ
ル−４−フェニル酪酸を２５ｍ１２のジメチルホルムア
ミド中に溶解し、そして０．３７ｇ　（４２ミリモル）
のモルホリン、０．８１ｇ（４゜２ミリモル）のＥＤＣ
および１．３ｇ　（８，４ミリモル）のＨＯＢＴで処理
し、そして室温において４８時間撹拌した。その後、こ
の反応溶液を高真空下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル
中に溶解し、そして順次に水、飽和重炭酸ナトリウム溶
液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化
メチレンおよびエタノールの９５：５混合物で溶離する
と、これによりエチル２−（Ｒ５）−１−ベンジル−３
−モルホリノカルボニルプロピオン酸が無色の油、ＭＳ
　：　３０５　（Ｍ）”として得られる。
０．４２ｇ　（１，４ミリモル）の上のエステルを、２
ｍＱのエタノール中に溶解し、そして２゜１ｍ１２　（
１，５モル当量）のＩＮ水酸化ナトリウム溶液で処理す
る。次いで、反応溶液を５０℃で４時間撹拌し、そして
残留物を水中に溶解し、そしてエーテルで洗浄する。水
性相を２．３ｍ１２のＩＮ塩酸で酸性化し、そして塩化
メチレンで抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、そして減圧下に蒸発させ、これにより２−　（Ｒ
５）−ベンジルー３−モルホリノカルボニルプロピオン
酸が無色の油、ＭＳ　：　２７７　（Ｍ）”、として得
られる。これを次の工程において直接使用する。
これらの化合物を、欧州特許出願（Ｅ　Ｐ−Ａ）０．２
３６．７３４号に記載されている（Ｒ３）α−［（１−
ブチルスルホニル）メチル１　ヒトＣ桂皮酸の合成に類
似する方法で、それぞれ、ジエチルｌ−す７チルマロネ
ートおよびジエチルフェニルエチルマロネートから出発
して調製した。２つの化合物は次の質量スペクトルを有
する：（Ｒ５）−ｔ−ブチルスルホニルメチル−１−１
−フタレンブロビオン酸、ＭＳ　：　３３４　（Ｍ）”
および （ＲＳ）−ｔ−ブチルスルホニル−４−フェニル酪酸、
ＭＳ　：　２９８　（Ｍ）” 実施例５ ３ｍＱのジメトキシプロパン中の５０ｍｇの（Ｓ）−α
−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］
　ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｒ，３
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒド
ロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プロ
ピオンアミドおよび５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸
を室温において一夜撹拌する。その後、この反応混合物
を２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エ
チルで抽出する。有機相を水で洗浄し、そして酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥し、そして蒸発させると、（Ｓ）−α
−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］
ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（Ｓ）−（シクロヘキ
シルメチル）［（４Ｒ，５３）−５−イソプロピル−２
，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−チルコイ
ミダゾール−４−プロピオンアミドが固体、ＭＳ：８７
３（Ｍ）”、として得られる。
実施例６ ５ｍＩ２のピリジンおよび０．２ｍｆｆの塩化バレリル
中の１００ｍｇの（Ｓ）　　ａ−［（Ｓ）−α−［（１
−ブチルスルホニル）メチル〕　ヒドロシンナムアミド
］　−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペン
チル］イミダゾールー４−プロビオンアミドおよび６０
ｍｇのジメチルアミノピリジンを室温において一夜放置
した。その後、この反応混合物を酢酸エチル中に取り、
そして有機相を順次に２Ｎの重炭酸ナトリウム溶液、２
Ｎの硫酸銅溶液および水で洗浄し、乾燥しそして蒸発さ
せる。残留物を１５ｇのシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニア
の２００：１０：ｌ混合物で溶離すると、（ＩＲ，２Ｓ
）−（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホ
ニル）メチル］ヒドロシンナムアミドコイミダゾール−
４−プロピオンアミド］−２−シクロヘキシルメチル］
−２−イソプロビルエチェンジバレレートが泡、ＭＳ：
８０２（Ｍ）”、として、および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
−（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニ
ル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］　イミダゾール
−４−プロピオンアミド１−４−シクロヘキシル−２−
ヒドロキシル−１−イソプロピルブチルバレレートが油
、ＭＳニア１７（Ｍ）＋、として得られる。
実施例７ １０ｍ（２のジメチルホルムアミド中の１００ｍｇの（
Ｓ）−α−〔（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）
メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−
ジヒドロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−４
−プロピオンアミド、２００ｍｇの無水コハク酸および
２００ｍｇの炭酸ナトリウムを５０℃において一夜撹拌
する。
その後、この反応混合物を酢酸エチル中に取り、そして
有機相を飽和塩化アンモニウム溶液および水で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させる。残留物を２０ｇのシリカゲ
ルのクロマトグラフィーに、かけ、塩化メチレン、メタ
ノール、水および酢酸の９０：１０：ｌ：０．５混合物
で溶離すると、（ｌｓ、２Ｒ，３Ｓ）　−３−［（Ｓ）
−α−［（Ｓ）α−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル
１　ヒドロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピ
オンアミトコ　−４−シクロヘキシル−１−イソプロと
ルブチル水素スクシネートが泡、ＭＳニア３３（Ｍ＋Ｈ
）”、として、および（ＩＲ，２５）−３−［（Ｓ）−
α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル
］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオ
ンアミド］−２−シ夕ロヘキシルエチル−２−イソプロ
ピルエチレンビス（水素スクシネート）が泡、ＭＳ：８
３３（Ｍ＋Ｈ）＋、として得られる。
実施例８ ５ｍＭのピリジンおよび５ｍＭの酢酸無水物中の２１４
ｍｇの（Ｓ）　　ａ　　［（Ｓ）−α−［（ｔ−プチル
スルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミ　ド］　　
−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシル
メチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル
コイミダゾール−４−プロピオンアミドを９０°Ｃに２
時間加熱し、その後蒸発させ、これにより残留物、（Ｉ
Ｒ，２Ｓ）−３−（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−
ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド１
イミダゾール−４−プロピオンアミド１−２−シクロヘ
キシルエチル−２−イソプロピルエチレンジアセテート
が泡、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニアの１
４０：１０１混合物中のＲｆ値０゜２、として得られる
。
実施例９ ５ｍｆｆのピリジン、２．５ｍ（ｌの酢酸無水物および
２．５ｍｇギ酸中の１００ｍｇの（Ｓ）　−ａ−［（Ｓ
）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロ
シンナムアミド］　−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−
４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プロピオンア
ミドを９０°Ｃに２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、そ
して２０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
塩化、メチレン、メタノールおよびアンモニアの１４０
：ｌＯ：１混合物で溶離すると、（ＩＲ，２Ｓ）−３−
（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−
プロピオンアミド］　−２−シクロヘキシルエチル−２
−イングロビルエチレンジホルメートが白色固体、ＭＳ
　：　６８９（Ｍ＋Ｈ）”、として得られる。
実施例１０ １ｍ１２の酢酸無水物および１ｍ＋２のギ酸の混合物を
、０℃において、２ｍ１２のピリジン中の１０Ｏｍｇの
（Ｓ）−ａ−［（Ｓ）　　ａ　　［（ｔ−ブチルスルホ
ニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾー
ル−４−プロピオンアミドに添加する。反応混合物を室
温において一夜放置し、その後はぼ３０°Ｃの浴温度に
おいて回転蒸発器で蒸発させる。残留物をエーテル中に
溶解し、そして有機相を順次に２Ｎの重炭酸ナトリウム
溶液、２Ｎの硫酸銅溶液および水で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させ、これにより（１Ｓ，２Ｒ。
３Ｓ）−３−［（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブ
チルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド］４−シクロヘキシ
ル−１−イソプロピルブチルホルメートが白色固体、Ｍ
Ｓ　：　６６１　（Ｍ＋Ｈ）”として得られる。
実施例１１ １ｍＱのトリメチルアセトアルデヒドおよび１０ｍ１２
の塩化メチレン中の１３０ｍｇの（Ｓ）−α−〔（Ｓ）
−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロシ
ンナムアミド］　−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４
〜メチルペンチル］イミダゾール−４−プロピオンアミ
ドおよび１３０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を、室温
において２４時間放置する。その後、この反応混合物を
エーテル中に取り、そして有機相を順次に２Ｎの重炭酸
ナトリウム溶液および水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発
させる。残留物を３０ｇのシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよびアンモニ
アの２００：１０：１混合物で溶離すると、（Ｓ）−Ｎ
−［（Ｓ）−１−［（２ＲまたはＳ、４Ｒ，５Ｓ）−２
−ｔ−ブチル−５−イソプロピル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル］−２−シクロヘキシルエチル］−α−［
（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］ヒド
ロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミ
ドが泡、ＭＳ　：　７０１（Ｍ＋Ｈ）”、として得られ
る。
前述の方法と同様な方法において、（Ｓ）−α−［（Ｓ
）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロ
シンナムアミド］　−Ｎ−［（ｉｓ。
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３
−ジヒドロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール−
４−プロピオンアミドおよびトリメチルアセトアルデヒ
ドから、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−［（４Ｒ，５Ｓ）
−２−む−ブチル−５−シクロプロピル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル］−２−シクロヘキシルエチル］−
α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル
］　ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピ
オンアミドが泡、ＭＳ　：　６９９　（Ｍ十Ｈ）”、と
して得られる。
実施例１２ ２ｍ１２のピリジン中の１００ｍｇ（Ｓ）　　ａ−［（
Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチルＪ　ヒド
ロシンナムアミド］　−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２゜３−ジヒドロキシ
−４−メチルペンチルコイミダゾール−４−プロピオン
アミドＯ０Ｃにおいて０゜２ｍＱの塩化メトキシアセチ
ルで処理し、そして室温において一夜放置する。この反
応混合物を蒸発させ、そして残留物を２０ｇシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン、メタノー
ルおよびアンモニアの１４０：１０：ｌ混合物で溶離す
ると、（ＩＲ，２Ｓ）−３−［（Ｓ）−α−［（Ｓ）−
α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロシン
ナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド］−
２−シクロヘキシルエチル−２−イソプロピルエチレン
ビス（メトキシアセテート）が泡、ＭＳ　：　７７７　
（Ｍ＋Ｈ）”、として得られる。
前述の方法と同様な方法において、（Ｓ）−α−［（Ｓ
）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロ
シンナムアミド］　−Ｎ−［（ｉｓ。
２Ｒ，３Ｓ）　−１−（シクロヘキシルメチル）−２，
３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチルコイミダゾール
−４−プロピオンアミドおよび塩化メトキシアセチルか
ら、（ＩＲ，２Ｓ）−１−［［Ｎ−［（Ｓ）−α−［（
Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］シンナ
モイル］−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］−２−シクロヘキ
シルエチル−２−イソプロピルエチレンビス（メトキシ
アセテート）が泡、ＭＳζ７５５　（Ｍ＋Ｈ）　”、と
して得られる。
実施例１３ １５ｍＱのアセトニトリル中のｌｏｏｍｇ（０゜３７ミ
リモル）の（ｌＳまたはＲ，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ
−４−シクロヘキシル−１−（１−シクロヘキセン−１
−イル）−１，２−ブタンジオールおよび２５７ｍｇの
Ｎ−［（Ｓ）−，７−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルス
ルホニル）メチル］ヒドロシンナモイル］　−３−（２
，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒスチジンの混合物を
、アルゴン下に順次に室温において８３ｍｇ　（０，８
０ミリモル）のトリエチルアミン、６７ｍｇ　（０，４
１ミリモル）のＨＯＢＴおよび１６８ｍｇ　（０゜４１
ミリモル）のＨＢＴＵで剋理し、その後反応混合物を室
温において３時間撹拌する。仕上げのため、反応混合物
を減圧下にもとの体積の１／４に濃縮し、次いで５０ｍ
Ｑの酢酸エチルで希釈し、そして順次に水、飽和重炭酸
ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減年下に蒸
発させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、塩化メチレンおよびメタノールの９８：２混
合物で溶離すると、１４０ｍｇ　（０，１７ミリモル）
の（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（を−ブチルスルホニ
ル）メチル］ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−［（ｆ’
ｓ、２Ｒ，３ＳまたはＲ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−３−（１−シクロヘキセン−１−イル）−２，３
−ジヒドロキシプロピル］　−１−（２，４−ジニトロ
フェニル）イミダゾール−４−プロピオンアミドが黄色
い泡の形態、ＭＳ　：　８３８　（Ｍ＋Ｈ）”、として
得られる。これを３ｍＱのジメチルホルムアミド中に溶
解し、そして室温において３時間０．１５ｍ１２のチオ
ール酢酸とともに撹拌する。その後、反応溶液を高真空
下に蒸発させ、残留物を１５ｍ１２の酢酸エチル中に溶
解し、そしてこの反応混合物を順次に飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する
。黄色がかった酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、そして減圧下に蒸発させる。精製のため、残留物（１
２０ｍｇ）をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
塩化メチレンおよびメタノールの９５＝５混合物（これ
は０．１％の水酸化アンモニウムを含有する）で溶離す
る。ジオキサンから凍結乾燥後、８５ｍｇの（Ｓ）−α
−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル −Ｎ　　　［（Ｉｓ．２Ｒ．３３）−３−　（１　−シ
クロヘキセン−１−イル）−１−　（シクロヘキシルメ
チル）−２．３−ジヒドロキシグロピル］イミダゾール
−４−プロピオンアミドが黄色がかだ粉末、ＭＳ　：　
６７　１　（Ｍ十Ｈ）”、として得られる。
出発物質として使用した（ＩｓまたはＲ，２Ｒ。
３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−ｌ−（１−
シクロヘキセン−１−イル）−１．２−ブタンジオール
は、次のようにして調製した：８００ｍ（２メタノール
中の５４．４ｇ　（２２８ミリモル）の（４Ｓ，５ＲＳ
）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−ビニル−２
−オキサシリジノン［参照、ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅ　ｄ．Ｃｈｅｌｍ．）
　、３　０、１７２９　（１　９８７）］を−７８℃に
冷却し、そしてオゾンガス（３ｇ／時間）を溶液中に青
色が現れるまで通入する。引き続いて、オゾンガス（１
ｇ／時間）を反応混合物中にさらに１０分間通入し、酸
素ガスを５分間通入し、そしてアルゴンを２０分間通入
し、これにより反応混合物は無色となる。引き続いて、
冷却浴を除去し、そして混合物を室温において１時間撹
拌する。次いで、反応混合物を冷蔵庫内で一夜放置し、
その後さらに３０分間撹拌し、そして蒸発乾固する。残
留物を各回６００ｍ１２のエーテルで３回抽出し、有機
相を各回３００ｍ＋２の水で２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発し、これにより１５
０ｍ＋２のメタノール中に溶解し、そして３１、５　１
　ｇ　（２２８ミリモル）の炭酸カリウムで地理し、そ
してアルゴン下に室温において３時間撹拌する。引き続
いて、反応混合物を氷および水の混合物（３００ｍ＋２
）中に注ぎ、各回６００ｍαの酢酸エチルで３回抽出し
、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させ、これによ
り４８゜５ｇの泡が得られる。この粗生成物１．５ｋｇ
のシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
で溶離し、これにより３４．３ｇ（７１％）の（４Ｓ、
５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）２−オキソ−５
−オキサゾリジン力ルボキシキアルデヒドが泡、ＭＳ：
２１１（Ｍ）”、酢酸エチル中のＲｆ値０．１５として
得られる。
６５ｍ１　（９１，３ミリモル）のペンタン中のｔ−ブ
チルリチウムの１．４モルの溶液を、４０ｍＱのテトラ
ヒドロフラン中の５−８８ｇ　（３６゜５ミリモル）の
１−ブロモシクロヘキセン〔参照、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
）　、土五、５３９６　　（１９８０）］の溶液に注射
器で添加する。添加の完結後、この混合物を０℃で３０
分間撹拌し、引き続いて一７８°Ｃに再び冷却する。こ
の冷却した反応溶液に、２０ｍＱのテトラヒドロフラン
中に溶解した１、４６ｇ　（６，９ミリモル）の（４Ｓ
。
５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−
５−オキサゾリジン力ルポキシキアルデヒドを添加する
。添加の完結後、反応混合物を室温にゆっくり加温し、
そしてさらに３時間撹拌する。
仕上げのため、反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチ
ルで希釈し、そして順次に塩化アンモニウム溶液および
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させ、
そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、エーテルで溶離する。このようにして、３１０ｍｇの
極性に劣る（４Ｓ、５Ｒ）　−４−（シクロヘキシルメ
チル）−５−［（ＳまたはＲ）−１−（１−シクロヘキ
セン−１−イル）ヒドロキシメチル１−３−オキサゾリ
ジノンならびに２５０ｍｇのより極性の（４Ｓ、５Ｒ）
−４−（シクロヘキシルメチル’）−５−［（Ｒまたは
５）−１−（１−シクロヘキセン−１−イル）ヒドロキ
シメチル］−２−オキサゾリジノン、両者のエピマーに
ついてＭＳ　：　２９４　（Ｍ＋Ｈ）”が得られる。
２０ｍ（２のジオキサンおよび２０ｍ４の水中の３１０
ｍｇ　（１，０５ミリモル）の前述の極性に劣るエピマ
ーおよび６６８ｍｇ　（２，１ミリモル）のバリウム水
酸化物［Ｂ　ａ　（ＯＨｚ・８　ＨｚＯ］の混合物を、
１２時間還流加熱する。室温に冷却後、二酸化炭素を反
応混合物中に通入し、引き続いて沈澱を濾過し、そして
熱ジオキサンで洗浄する。
一緒にしたジオキサン溶液を減圧下に蒸発させ、そして
得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、０．１％の水酸化アンモニウムを含有する塩化メチ
レンおよびメタノールの９５＝５混合物で溶離する。こ
のようにして、１１５ｍｇの（ＩｓまたはＲ，２Ｒ，３
Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−（１−シ
クロヘキセン−■−イル）−１，２−ブタンジオールが
無色の固体、ＭＳ　：　２６８　（Ｍ＋Ｈ）”、として
得られる。
出発物質として使用したＮ−［（Ｓ）−α−［（１−ブ
チルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナモイル］　−
３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒスチジンは
、次のようにして調製した：１５゜８ｇ　（６５，５ミ
リモル）のし−ヒスチジンメチルエステルニ塩酸塩、１
８．６ｇの（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メ
チル］ヒドロ桂皮酸、２８．９ｇのＢＯＰおよび３５．
８ｍｇのヒューニヒ（Ｈｕｎ　ｉ　ｇ）塩基を４００ｍ
Ｑのアセトニトリル中に溶解し、引き続いて室温におい
て１２時間撹拌する。通常の仕上げ後、粗生成物をシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、
これにより２８ｇ（９８％）のメチル（Ｓ）−α−［（
Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル イミダゾールプロピオネートが樹脂、塩化メチレンおよ
びメタノールの２０＝１混合物中のＲｆ値、ＭＳ　：　
４３５　（Ｍ）”″、として得られる。
２５０ｍＱの塩化メチレン中の２３．３ｇ　（５４．６
ミリモル）のメチル（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１
−ブチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド１
イミダゾールプロピオネートを、７．４３ｍα　（５４
，６ミリモル）のトリエチルアミンで地理する。引き続
いて、１００ｍａの塩化メチレン中の９．９４ｇ　（５
４，６ミリモル）の２．４−ジニトロ−１−フルオロベ
ンゼン約２０分以内に嫡々添加し、その量水で冷却し、
そして反応が完結するまで、反応混合物を室温において
撹拌し、これは４時間後の場合である（薄層クロマトグ
ラフィーによって検査する）。反応混合物を通常のよう
に仕上げると、２０．５ｇ（６２％）のＮ−［（Ｓ）−
α−［（１−ブチルスルホニル）メチル１　ヒドロシン
ナモイル］−１−（２４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒ
スチジンメチルエステルが褐色の泡、塩化メチレンおよ
びメタノールの３０：ｌ混合物中のＲｆ値０．４、ＭＳ
：　６０２　（Ｍ十Ｈ）”、として得られる。
２０．５ｇ　（３４，０７ミリモル）のＮ−［（Ｓ）−
α−［（１−ブチルスルホニル）メチル１ヒドロシンナ
モイル］　−１−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−
ヒスチジンメチルエステルを１８０ｍＱのジオキサン中
に溶解し、８５ｍ（２（１７０゜３４ミリモル）の２Ｎ
の塩酸で処理し、引き続いて８０°Ｃに２．５時間加熱
する。通常の仕上げおよびエーテル／ヘキサンから結晶
化すると、１５゜７ｇ（７８％）のＮ−［（Ｓ）−ａ−
［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナモ
イル］−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−ヒス
チジンが淡黄色の非晶質固体、塩化メチレンおよびメタ
ノールの５：ｌ混合物中のＲｆ値０．２、ＭＳ　：　５
８８　（Ｍ＋Ｈ）”、として得られる。
実施例１４ 実施例１３に記載する方法に類似する方法で、次の化合
物を製造した； Ｎ−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル
］　ヒドロシンナモイル］　−３−（２，４−ジニトロ
フェニル）−Ｌ−ヒスチジンおよび（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ
またはｓ、ｚ）−２−アミノ−１−シクロヘキシル−５
−メチル−５−へブテン−３，４−ジオールから、（Ｓ
）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メ
チル１　ヒドロシンナミド］　−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，
３ＲまたはＳ、Ｚ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
２゜３−ジヒドロキシ−４−メチル−４−ヘキセニル］
イミダゾール−４−グロビオンアミドが黄色がかった固
体、ＭＳ　：　６７１　（Ｍ＋Ｈ）”、として得られる
。
Ｎ−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル
］　ヒドロシンナモイル］　−３−（２，４−ジニトロ
フェニル）−Ｌ−ヒスチジンおよヒ（３Ｓ、４Ｒ，５３
）−５−アミノ−６−シクロヘキシル−２−メチル−１
−ヘキセン−３，４−ジオールから、（Ｓ）−α−［（
Ｓ）−α−［（七−ブチルスルホニル）メチル］　ヒド
ロシンナミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−
メチル−４−ペンテニル１イミダゾール−４−プロピオ
ンアミドが無色の固体、ＭＳ　：　６３１　（Ｍ＋Ｈ）
４、として得られる。
Ｎ−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル
１ヒドロシンナモイル］−３−（２，４−ジニトロフェ
ニル）−Ｌ−ヒスチジンおよヒ（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−
５−アミノ−６−シクロヘキシル−２−メチル−１−ヘ
キセン−３，４−ジオールから、（Ｓ）−α−［（Ｓ）
　−ａ−［（ｔ　−ブチルスルホニル −Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｒ．３Ｒ）−１−（、シクロヘキ
シルメチル）−２．３−ジヒドロキシ−４−メチル−４
−ペンテニルコイミダゾール−４−プロピオンアミドが
無色の固体、ＭＳ：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋、として得られ
る。
出発物質として使用しアミンは、次のようにして調製し
た： ６０ｍｆｆのテトラヒドロフラン中の７、２ｇ（３４ミ
リモル）の（４Ｓ．５Ｒ）−４−　（シクロへキシルメ
チル）−２−オキソ−５−オキサゾリジンカルポキシア
ミドの溶液を、９０ｍ１２のテトラヒドロフラン中の１
８．６ｍ４　　（１３７ミリモル）の２−ブロモ−２−
ブテン（Ｅ／Ｚ＝２　：　３）８よび３．３４ｇ　（１
３７ミリグラム原子）のマグネシウム削りくずから調製
したグリニヤール化合物の溶液に、０℃において滴々添
加する。反応混合物を室温に加温し、そしてさらに１５
時間撹拌する。仕上げのため、反応混合物を１００ｍ１
２の氷冷した飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、
そして有機相を分離する。水性相を各回３００ｍＱのエ
ーテルでで２回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして減圧下の蒸発する。精製のため
に、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
トルエンおよび酢酸エチルの３：ｌ混合物で溶離する。
このようにして、２つのエピマーおよび、それぞれ、極
性が増加する順序で、エピマー混合物からなる３つの分
画がえられる：　１．７ｇの（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シ
クロヘキシルメチル）−５−［（ＳまたはＲ，Ｚ）−１
−ヒドロキシ−２−メチル−２−ブテニル］−２−オキ
サゾリジノン、ＭＳ　：　２０６　（Ｍ−ＮＨ！−ＣＯ
ＯＨ）”、０．７ｇの（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘ
キシルメチル）−５−［（ＲまたはＳ、ＥまたはＺ）−
１−ヒドロキシ−２−メチル−２−’テニル］−２−オ
キサゾリジノン、ＭＳ　：　２６８　（Ｍ十Ｈ）”、お
よび１．５ｇの（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキシル
メチル）−５−［（ＲまたはＳ、ＥまたはＺ）−１−ヒ
ドロキシ−２−メチル−２−ブテニル］−２−オキサゾ
リジノン、ＭＳ　：　２６８　（Ｍ十Ｈ）“、各場合に
おいて無色の固体。
２０ｍＱのジオキサンおよび２０ｍｆｆの水中の８ＱＯ
ｍｇ（３ミリモル）の（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘ
キシルメチル）−５−［（ＳまたはＲ，Ｚ）−１−ヒド
ロキシ−２−メチル−２−ブテニル］−２−オキサゾリ
ジノンおよび１．８９ｇ（６ミリモル）の水酸化バリウ
ム［Ｂａ（ＯＨ）ｘ・Ｈ２０］の混合物を、６時間還流
加熱する。室温に冷却後、二酸化炭素を反応混合物中に
導入し、そして形成しｔ；沈澱を濾過し、そして熱ジオ
キサンで洗浄する。一緒にした有機相を減圧下に蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
０．１％の水酸化アンモニウムを含有する塩化メチレン
およびメタノールの９５：５混合物で溶離し、これによ
り４６１ｍｇの（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒまｆ；はｓ、Ｚ’）
−２−アミ／−１−シクロヘキシル−５−メチル−５−
へブテン−３，４−ジオールが無色の固体、ＭＳ：２４
２（Ｍ＋Ｈ）”、として得られる。
前述の方法と類似の方法において、（４Ｓ、５Ｒ）−４
−（シクロヘキシルメチル）−５−オキソ−５−オキサ
ゾリジンカルボキシアルデヒドを、グリニヤール反応に
おいて、臭化プロペニル−２マグネシウムで、２つのエ
ピマー（４Ｓ、５Ｒ）＝４−（シクロヘキシルメチル）
−５−［（Ｓ）−■−ヒドロキシー２−メチルアリル］
−２−オキサゾリジノンおよび（４Ｓ、５Ｒ）−４−（
シクロヘキシルメチル）−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シ−２−メチルアリル］−２−オキサゾリジノンに転化
し、これらを、分割後、それぞれ、（３Ｓ、４Ｒ，５Ｓ
）　−５−アミノ−６−シクロヘキシル−２−メチル−
１−ヘキセン−３，４−ジオールおよびエピマーの（３
Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５アミノ−６−シクロヘキシル−２
−メチル−１−ヘキセン−３，４−ジオールに加水分解
する。
実施例１５ 実施例１３に記載する方法に類似する方法において、（
ＩＲ３，２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキジ
ルー１−（２−フリル）−１，２−ブタンジオールをＮ
−［（Ｓ）−α−［（七−ブチルスルホニル）メチル］
　ヒドロシンナモイル〕−３−（２，４−ジニトロフェ
ニル）−Ｌ−ヒスチジンと反応させることによって、（
Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）
メチル］　ヒドロシンナミド］　−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ
。
３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシ−３−（２−フリル）プロピルコイミダゾール
−４−プロピオンアミド（エピマーのｌ：ｌ混合物）が
淡黄色固体、ＭＳ：６５７（Ｍ十Ｈ）　＋、として得ら
れる。より極性のエピマー（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−
［（１−ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナミ
ｌ’］　−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｒ，３Ｒまタハｓ）　−１
−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−
３−（２−フリル）プロピルコイミダゾール−４−プロ
ピオンアミドが淡黄色固体、ＭＳ　：　６５７（Ｍ十Ｈ
）”、は上の混合物からクロマトグラフィーによって分
割できる。
出発物質として使用した（ＩＲ３，２Ｒ，３Ｓ）−３−
アミノ−４−シクロヘキシル−１−（２−フリル）−１
，２−ブタンジオールは、次のようにして調製した： （４Ｓ、５Ｒ）　−４−（シクロヘキシルメチル）−２
−オキソ−５−オキサゾリジンカルボキシアルデヒドを
２−リチオフラン［参照、ケミストリー・レターズ（ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９８２．１
１６９ページ１と反応させると、（４Ｓ、５Ｒ）−４−
（シクロヘキシルメチル）−５−［（Ｒ３）−α−ヒド
ロキシ−２−フルフリル］−２−才キサシリジノン（エ
ピマーの１：１混合物）が樹脂、ＭＳ　：　２７９　（
Ｍ）”の形態で得られる。実施例１４に記載するように
この化合物を塩基性加水分解すると、（ｌ　Ｒ５゜２Ｒ
，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシル−１−（２
−７リル）−１，２−ブタンジオールがエピマーの１：
ｌ混合物、ＭＳ　：　２５４（Ｍ）”、として得られる
。
実施例１６ ７５０ｍｇ　（１，８２ミリモル）のｔ−ブチル（４Ｓ
、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−［（Ｒ
またはＳ）−ヒドロキシ−（２−チアゾリル）メチル］
−２．２−ジメチルー３−オキサゾリジンカルボキシレ
ートを１８ｒｒｌのメタノール中に溶解し、６．２ｍ１
２の２Ｎ塩酸をそれに添加し、引き続いてこの混合物を
２時間還流加熱する。その後、溶媒を減圧下に除去し、
残留物を酢酸エチルおよびメタノールの１０：ｌ混合物
中に取り、得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して減圧下に蒸発させ、これにより５００ｍｇ（８０％
）のアミンニ塩酸塩が樹脂の形態で得られ、これをそれ
以上精製しないで次の工程において使用する。
２５０ｍｇ　（０，７３ミリモル）の上の生成物を４０
ｍＱのアセトニトリル中に溶解し、３２３ｍｇ　（０，
７３ミリモル）のＢＯＰ、３５４ｍｇ（０，７３ミリモ
ル）の１−　（ｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−［（Ｒ）
−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロ
シンナモイル］−り一ヒスチジンおよび０．４ｍＱ　　
（２，３３ミリモル）のヒューニヒ塩基をそれに添加し
、そして反応溶液を室温において１４時間撹拌する。通
常の仕上げ後、３２４ｍｇ（６０％）の褐色黄色の樹脂
が得られ、これを１０ｍ１２のメタノール中に溶解し、
２０ｍｇの炭酸カリウムで処理し、そして室温において
２時間撹拌する。通常の仕上げ後、粗生成物が得られ、
これを、精製のため、シリカゲルのクロマトグラフィー
にがけ、塩化メチレンおよびメタノールのｌＯ：１混合
物で溶離する。
このようにして、９６．２ｍｇ　（３４％）の（Ｓ）−
Ｎ−［（ＩＲ，２Ｒ，３ＳまタハＲ）　−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−（２−
チアゾリル）プロピル］−α−［（Ｒ）−ａ−（３，３
−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド
］イミダゾール−４−プロピオンアミドが樹脂、ＭＳ　
：　６３８　（Ｍ＋Ｈ）”として得られる。
前述の方法に類似する方法で、次の化合物を調製した： ■−（ｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−［（Ｒ）−α−（
３，３−ジメチル−２−オキツブチル）ヒドロシンナモ
イル］−Ｌ−ヒスチジンおよびｔ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ
）−４−、（シクロヘキシルメチル）−５−［（Ｓまｔ
；はＲ）−ヒドロキシ−（２−チアゾリル）メチル］　
−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルポキシレ
ートカ）ら、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｒまたは
５）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒド
ロキシ−３−（２−チアゾリル）プロピル］−α−［（
Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒ
ドロシンナムアミド１イミダゾール４−プロピオンアミ
ドが樹脂、ＭＳ：６３８（Ｍ十Ｈ）＋、として得られる
。
１−　（ｔ−ブチルカルボニル）−Ｎ−［（Ｒ）−α−
（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナ
モイル］−Ｌ−ヒスチジンおよび七−ブチル（４Ｓ、５
Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチ
ル−５−［（σＲまたはＳ、２ＲまたはＳ）−テトラヒ
ドロ−２−ヒドロキシ−２−フルフリル］−３−オキサ
ゾリジンカルボキシレートまＩこは仁−ブチル（４Ｓ、
５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメ
チル−５−［（αＲまたはＳ、２ＳまたはＲ）−テトラ
ヒドロ−２−ヒドロキシ−２−フルフリル］−３−オキ
サゾリジンカルボキシレートから、（ｓ）−Ｎ−［（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｒまたは５）１−（シクロヘキシルメチル
）−２，３−ジヒドロキシ−３−［（ＲまたはＳ）−テ
トラヒドロ−２−フリル］プロピル１−α−［（Ｒ）−
α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシ
ンナムアミド１イミダゾール−４−プロピオンアミドな
らびにエピマーの（Ｓ）−Ｎ−［（Ｉ　Ｓ。
２Ｒ，３Ｒまたは５）−１−（シクロヘキシルメチル）
−２，３−ジヒドロキシ−３−［（ＳまたはＲ）−テト
ラヒドロ−２−フリル］プロピル］−α−［（Ｒ）−α
−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシン
ナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンアミド、両
者は無色の固体、ＭＳ（各場合）：　６２５　（Ｍ＋Ｈ
）”、として得られる。
出発物質として使用した１−（ｔ−ブチルカルボニル）
−Ｎ−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソ
ブチル）ヒドロシンナモイル］−Ｌ−ヒスチジンは、次
のようにして調製した：３４０ｍ１２のジメチルホルム
アミド中の３．０ｇ（１２ミリモル）の（Ｒ）−ａ−（
ピバロイルメチル）ヒドロ桂皮酸［参照、欧州特許出願
（ＥＰ−Ａ）０．１８４．５５０号］および２．６６ｇ
（１１ミリモル）のし−ヒスチジンメチルエステルニ塩
酸塩の懸濁液を、室温において窒素雰囲気下に、３．４
５ｇ　（３４ミリモル）のトリエチルアミンおよび４．
５８ｇ　（１２ミリモル）のＨＢＴＵで処理する。反応
混合物を室温において５時間撹拌し、引き続いて高真空
下に蒸発させる。
残留物を５００ｍＱの酢酸エチル中に溶解し、そして順
次に１００ｍＱの水で、各回１００ｍ１２−の飽和重炭
酸ナトリウム溶液で３回および１００ｍａの飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させ、そして得られた黄色がかった
粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、０
．１％のアンモニアを含有する塩化メチレンおよびメタ
ノールの９５：５混合物で溶離する。このようにして、
３．６ｇのＮ−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２
−オキソブチル）ヒドロシンナモイル］−Ｌ−ヒスチジ
ンメチルエステルが無色の泡、ＭＳ：３９９（Ｍ）”、
として得られる。
５０ｍＱのメタノール中の３．５６ｇ　（８，９ミリモ
ル）のＮ−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オ
キソブチル）ヒドロシンナモイル］−Ｌ−ヒスチジンメ
チルエステル ｍＱのＩＮの水酸化ナトリウム溶液の溶液を、室温にお
いて１５時間、次いで冷時減圧下に蒸発させる。残留物
を７０ｍＱのジオキサンおよび３０ｍ１２の水中に溶解
し、２．９５ｇ　（１３．５ミリモル）のジーし一ブチ
ルジカーボネートを室温において滴々添加し、その後混
合物を室温において１５時間撹拌する。仕上げのため、
反応溶液を減圧下にその体積の１／３に濃縮し、次いで
２００ｍＱの酢酸エチルで希釈する。５０ｍＱの氷水の
添加後、反応混合物をｐＨ２．５に調節し、そして水性
相を固体の塩化ナトリウムで飽和する。水性相をさらに
酢酸エチルで２回抽出し、そして一緒にした酢酸エチル
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。粗生
成物シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、Ｏ．１％
の酢酸を含有する塩化メチレンおよびメタノールの９５
＝５混合物溶離し、これにより３．５ｇの１−（ｔ−ブ
チルカルボニル）−Ｎ−　［（Ｒ）−α−（３，３−ジ
メチル−２−オキツブチル）ヒドロシンナモイル１−Ｌ
−ヒスチジンが無色の粉末、ＭＳ：４８６（Ｍ十Ｈ）＋
、として得られる。
出発物質として使用したｔ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４
−（シクロヘキシルメチル）　−５−［（ＲまたはＳ）
−ヒドロキシ−（２−チアゾリル）メチル］−２．２−
ジメチルー３−オキサゾリジンカルボキシレートおよび
ｔ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチ
ル）−５−［（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ−（２−チア
ゾリル）メチル］−２．２−ジメチルー３−オキサゾリ
ジンカルボキシレートは、次のようにして調製した＝１
５０ｍＱの２．２−ジメトキシプロパン中の１４．７ｇ
の（５１，８６ミリモル）の仁−ブチル（１Ｓ、２Ｓ　
：　２Ｒ＝２　：　１）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−３−ブテニルカルバメート［ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ９Ｍｅ
ｄ、Ｃｈｅｍ、）、１且、１７２９　（１９８７）］　
を、８３２ｍｇ（４３７ミリモル）のｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物で地理し、そして反応溶液を室温におい
て３時間撹拌する。その後、反応溶液を６００ｍαの酢
酸エチルで希釈し、そして２Ｎの重炭酸カリウム溶液で
洗浄する。有機相を通常の方法で仕上げ、そして得られ
た粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精
製し、塩化メチレンおよび酢酸エチルの８０：１混合物
で溶離し、これにより１１．５ｇ　（６８％）のｔ−ブ
チル（４Ｓ、５Ｓ：５Ｒ−２：　１）−４−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５−ビニル−３−
オキサゾリジンカルボキシレート、ＭＳ　：　３０８　
（Ｍ−ＣＨり”、塩化メチレンおよび酢酸エチルの８０
：ｌ混合物中のＲｆ値０．５、が得られる。
１１．５ｇ　（３５，５５ミリモル）のｔ−ブチル（４
Ｓ、５Ｓ　：　５Ｒ＝２　：　１）−４−（シクロヘキ
シルメチル）−２，２−ジメチル−５−ビニル−３−オ
キサゾリジンカルボキシレートを２０Ｑｒｒｌのメタノ
ール中に溶解し、この溶液を一７８°Ｃに冷却し、そし
てオゾンガスを溶液に青色が発生するまで（約４０分）
通人する。その後、オゾンの供給を遮断し、そしてアル
ゴンを−７５６０において青色が消失するまで（約１５
分間）通人する。引き続いて、５．０ｒｒｌ　　（３５
，５５ミリモル）のジメチルサルファイドを一７５°Ｃ
において添加し、この反応混合物を室温に加温し、そし
てアルゴンをさらに２時間通入し、次いで減圧下に蒸発
させる。得られた残留物（１６ｇの淡黄色液体）を２６
０ｍ（＋のメタノール中に溶解し、３゜５ｇの炭酸カリ
ウムで処理する。引き続いて、この混合物を酢酸エチル
および水の間に分配し、有機相を通常の方法で仕上げ、
粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩
化メチレンおよび酢酸エチルの２０：ｌの混合物で溶離
し、これにより７．２ｇ　（６２％）のし−ブチル（４
Ｓ。
５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−ホルミル
−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレ
ートが黄色樹脂、ＭＳ：３１０（Ｍ−ＣＨ，）”、塩化
メチレンおよび酢酸エチルの２０＝１混合物中のＲｆ値
０．４、が得られる。
１５０ｍ１２のテトラヒドロフラン中の４．６７ｍＱの
チアゾール（６５，７ミリモル）のを−７８°Ｃに冷却
し、この温度において４１．３ｍ＋２　　（６６，１ミ
リモル）のヘキサン中の１．６モルのブチルリチウムの
溶液を滴々添加する。その後、ばら色の溶液を一７８°
Ｃにおいてさらに１５分時間撹拌し、次いで５．３７ｇ
　（１６，５ミリモル）のｔ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−
４−（シクロヘキシルメチル）−５−ホルミル−２，２
−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレートで滴
々処理する。その後、冷却浴を除去し、そして反応混合
物を室温に加温し、それを水で分解し、そして酢酸エチ
ルで抽出する。通常のようにさらに仕上げた後、生成し
た２つのエピマーををシリカゲルのクロマトグラフィー
により精製および単離し、ヘキサンおよび酢酸エチルで
４：１混合物で溶離し、これにより６００ｍｇ（９％）
のｔ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）ｌ−（シクロヘキシルメチ
ル）５−［（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−（２−チアゾ
リル）メチル］−２．２−ジメチルー３−オキサゾリジ
ンカルボキシレート（エーテルおよびヘキサンの４：ｌ
混合物中のＲｆ値０．４）および１．４ｇ　（２０％）
のし−ブチル（４３，５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメ
チル）−５−［（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ−（２−チ
アゾリル）メチル］−２．２−ジメチルー３−オキサゾ
リジンカルボキシレート（エーテルおよびヘキサンの４
＝１混合物中のＲｆ値０，３Ｓ）が、各場合において褐
色固体、ＭＳ（各場合において）：４１１（Ｍ）＋、と
して得られる。
出発物質として使用したｔ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４
−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５−
［（αＲまたはＳ、２ＲまたはＳ）−テトラヒドロ−２
−ヒドロキシ−２−フルフリル１−３−オキサゾリジン
カルボキシレートおよびＬ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４
−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５−
［（αＲまたはＳ、２ＳまたはＲ）−テトラヒドロ−２
ヒドロキシ−２−フルフリル］−３−オキサゾリジンカ
ルボキシレートは、次のようにして調製しＩ；： 実施例１５に記載する方法に類似する方法において、ｔ
−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル
）−５−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリ
ジンカルボキシレートを２−リチオフランと反応させ、
これによりｔ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘ
キシルメチル）−５−［（ＳまたはＲ）−α−ヒドロキ
シフルフリジル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジ
ンカルボキシレート（塩化メチレンおよびメタノールの
２０：ｌ混合物中のＲｆ値０．５）およびｔ−ブチル（
４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−５−［
（ＲまたはＳ）−α−ヒドロキシフルフリジル−２，２
−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレート（塩
化メチレンおよびメタノールの２０＝１混合物中のＲｆ
値０．４５）のエピマーの１＝２混合物が黄色結晶とし
て得られ、これらはクロマトグラフィーによって容易に
分割できる、ＭＳ（各場合において）：３２２（ＭＣＨ
ｓ−イソブチン）！、として得られる。
５００ｍｇのｔ−ブチル（４３，５Ｒ）−４（シクロヘ
キシルメチル）　−５−［（Ｓ　！タハＲ）−α−ヒド
ロキシフルフリジル−２，２−ジメチル−３−オキサゾ
リジンカルボキシレートを１５０ｍ１２のエタノール中
に溶解し、０．５ｇのロジウム／酸化アルミニウムを添
加し、そしてこの混合物をオートクレーブ内でｌＯバー
ルの圧力および５０°Ｃにおいて４８時間水素化する。
その後、触媒を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させ、２つ
のエピマーから成る粗生成物を分離および精製のためク
ロマトグラフィーにかけ、これにより１７０ｍｇ（３４
％）の虹−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４（シクロヘキシル
メチル）−２，２−ジメチル−５−［（αＲまたはＳ、
２ＲまたはＳ）−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−２−
フルフリル］３−オキサゾリジンカルボキシレート（石
油エーテルおよびエーテルのｌ：ｌ混合物中のＲｆ値０
゜５）および１７６ｍｇ（３５％）のｔ−ブチル（４ｓ
、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル）−２゜２−ジ
メチル−５−［（αＲまＩこはＳ、２ＳまにはＲ）−テ
トラヒドロ−２−ヒドロキシ−２−フルフリル１−３−
オキサゾリジンカルボキシレート（石油エーテルおよび
エーテルのｌ：ｌ混合物中のＲｆ値０．４）が得られる
、ＭＳ（各場合において）：　３９８　（Ｍ＋Ｈ）”、
として得られる。
実施例１７ 実施例１６に記載する方法に類似する方法において、ｔ
−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル
）−５−［（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−［（Ｒまたは
Ｓ）−テトラヒドロ−２−７リル１メチル］−２，２−
ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレートをＮ−
［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］　
ヒドロシンナモイル］　−３−（２，４−ジニトロフェ
ニル）−Ｌ−ヒスチジンと反応させることによって、（
Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）
メチル］ヒドロシンナアミド］　−Ｎ−［（ＩＳ、２Ｒ
，３Ｒまたは５）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
，３−ジヒドロキシ−３−［（ＲまたはＳ）−テトラヒ
ト−２−フリル］プロピル］イミダゾール−４−プロピ
オンアミドが黄色非晶質粉末、ＭＳ　：　８２７　（Ｍ
十Ｈ）”、として得られる。ジニトロフェニル基をチオ
ール酢酸で実施例１３に記載する方法に類似する方法に
おいて切り離すと、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１
−ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナアミド］
　−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒまたは５）１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−３−［（Ｒ
またはＳ）−テトラヒト−２−フリル］プロピル１イミ
ダゾール−４−プロピオンアミドが淡黄色非晶質粉末、
ＭＳ：６６１（Ｍ＋Ｈ）”、として得られる。
出発物質として使用した保護されたプロピオンアミドは
、次のようにして調製した： 実施例１６に記載する方法に類似する方法において、ｔ
−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキシルメチル
）−５〜［（ＲまたはＳ）−ヒドロキシフルフリル］−
２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレー
トから、ｔ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘキ
シルメチル）−５−［（ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−［
（ＲまたはＳ）−テトラヒドロ−２−７リル］メチル］
−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレ
ートおよびｔ−ブチル（４Ｓ、５Ｒ）−４−（シクロヘ
キシルメチル）−５−［（ＳまたはＲ）−ヒドロキシ−
［（ＲまたはＳ）−テトラヒドロ−２−フリル］　メチ
ル］−２．２−ジメチル＝３−オキサゾリジンカルボキ
シレートが調製され、これにより２つのエピマーが得ら
れたエピマーｌ：ｌ混合物から単離された、それぞれ、
エーテルおよびヘキサンのｌ＝１混合物中のＲｆ値０゜
５および０．４、ＭＳ（各場合において）：３９８　（
Ｍ＋Ｈ）” 実施例１８ 実施例１および４に記載する類似する方法で、次の化合
物を調製した： （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ３，３Ｒ５゜４ＳＲ）−５
−（ベンジルオキシ）−１−Ｃシクロヘキシルメチル）
−２，３−ジヒドロキシ−４＝メチルペンチル］−α−
［（Ｓ）−α−［（１ブチルスルホニル）メチル］　ヒ
ドロシンナムアミドコイミダゾール−４−プロピオンア
ミドが固体、融点８９°Ｃ（塩化メチレン／エーテル／
ヘキサンから）として、およびエピマーの（Ｓ）　−Ｎ
［（１Ｓ、２ＳまたはＲ、３ＳまたはＲ，４３Ｒ）−５
−（ベンジルオキシ）−１−（シクロヘキシルメチル）
−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル］−α−
［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］ヒ
ドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンア
ミドが固体、融点８９°Ｏ（塩化メチレン／エーテル／
ヘキサンから）として得られ、ここで、しかしながら、
ｒａｃ、３−ベンジルオキシ−２−メチル−１−プロピ
ルプロミドをグリニヤール試薬の調製に使用しに　。
（Ｓ）−ａ　　［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニ
ル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］Ｎ−［（１Ｓ、
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロペンチル−２，３ジヒドロキシプロピル］イミダゾ
ール−４−プロピオンアミドが固体、融点〉１２５°Ｃ
（分解）、として得られ、ここで臭化シクロペンチルを
グリニヤール試薬の調製に使用した。
（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル１ヒドロシンナムアミド１−Ｎ−［（１Ｓ、２
Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シク
ロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−４−チ
アゾールプロピオンアミドが白色固体、融点７５°Ｃ（
分解、塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）、とし
て、およびエピマーの（Ｓ）−ａ−［（Ｓ）−ａ　　［
（１−ブチルスルホニル）メチル１ヒドロシンナムアミ
ド］　　−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジヒ
ドロキシプロピル］−４−チアゾールプロピオンアミド
が白色固体、融点９１　’Ｃ（分解、塩化メチレン／エ
ーテル／ヘキサンから）、として得られ、ここで臭化シ
クロプロピルをグリニヤール試薬の調製に使用し、そし
て（Ｆｍｏｃ）。
Ｈｉｓ−ＯＨの代わりに、Ｂｏａ−（Ｒ５）−チアゾリ
ルアラニンを使用し、後者はＳ、ロウゼンバーグ（Ｒｏ
ｚｅｎｂｅｒｇ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、）、３０．１２２４　（１９８７）に従って
調製した。
（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］　−
Ｎ　−［（Ｓ）　−２−ｔ−ブトキシ−１−［［（１Ｓ
、２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，
３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル］カルバモイル
］エチル］　ヒドロシンナムアミド］が白色固体、融点
１６７°Ｃ（塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから）
、として得られ、ここで臭化イソプロピルをグリニヤー
ル試薬の調製に使用し、そして（Ｆｍｏ　ｃ）　ｘＨｉ
　ｓ　−ＯＨの代わりに、（Ｆｍｏｃ）Ｓｅｒ　（０−
ｔ−ブチル）を使用する。
（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル１　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ、
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３
−ジヒドロキシ−４−メチル】ペンチル］−２−チオフ
ェンプロピオンアミドが白色固体、融点１６７°Ｃ（塩
化メチレン／エーテルから）、として得られ、ここで臭
化イソプロピルをグリニヤール試薬の調製に使用し、そ
して（Ｆｍｏ　ｃ）　２Ｈｉ　５−ＯＨの代わりに、Ｂ
ＯＣ−チエニルアラニンを使用する。
実施例１９ （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ、２ＲまたはＳ、３ＲまたはＳ、
４ＳＲ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペン
チル］−σ−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−
プロピオンアミドのメタノール溶液を、水素の雰囲気中
で一夜５％のパラジウム担持炭素とともに撹拌する。そ
の後、触媒を濾過し、そして濾液を濃縮し、これにより
（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２
ＳまたはＲ，３ＳまたはＲ１４ＳＲ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２゜３．５−トリヒドロキシペンチル
コイミダゾール−４−プロピオンアミドが泡、ＭＳ・６
４９（Ｍ＋Ｈ）＋、として得られる。
同様な方法で、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２ＳまたはＲ，
３３またはＲ，４ＳＲ）−５−（ベンジルオキシ’）−
１−（シクロヘキシルメチル）−２゜３−ジヒドロキシ
−４−メチルペンチル］−σ−［（Ｓ）−α−［（１−
ブチルスルホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミドコ
イミダゾール−４−プロピオンアミドから、（Ｓ）−α
−［（Ｓ）−、−［（１−ブチルスルホニル）メチルＪ
　ヒドロシンナムアミド］　−Ｎ−［（１Ｓ、２ＲＳ、
３Ｒ５，４ＳＲ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
，３，５−）リヒドロキシベンチル］イミダゾール−４
−プロピオンアミドが泡、ＭＳ：６４９（Ｍ＋Ｈ）″、
として得られる。
実施例２０ 実施例１０に記載する方法に類似する方法において、（
Ｓ）　−ａ−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル −Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−３−シクロプロピル−２．３−ジヒドロ
キシプロピルコイミダゾール−４−プロピオンアミドお
よび酢酸無水物／ギ酸／ピリジンの代わりにクロロ無水
物／トリエチルアミンから、（１５，２Ｒ）−２−　［
（Ｓ）−１−　［（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−
ブチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミ１イミ
ダゾール−４−プロピオンアミド１−２−シクロヘキシ
ルエチル］−１−シクロプロピルエチレンビス（クロロ
アセテート）固体、ＭＳ　：　７９３　（Ｍ＋Ｈ）”と
して得られる。この化合物はジェタノールアミン中で９
０分間還流加熱することによって、（ｌＳ，２Ｒ）−２
−　［（Ｓ）　−１−　［（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−
［（１−ブチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムア
ミ］イミダゾール−４−プロピオンアミド］−２−シク
ロヘキシルエチル］−１−シクロプロピルエチレンビス
（ジエチルアミノアセテート）、ＭＳ：８５７（Ｍ十Ｈ
）“に転化することができるであろう。
実施例Ａ （Ｓ）−α−［（Ｓ）ａ−［（ｔ−ブチルスルホニル）
メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ［（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒ
ドロキシ−４−メチルペンチル１イミダゾール−４−プ
ロピオンアミドの無菌の濾過した水溶液を、加温しなが
ら、フェノールを防腐剤として含有する無菌のゼラチン
溶液と、無菌条件下に混合して、１．０ｍ（２の溶液が
次の組成を有するようにする： （ｓ）−ａ　−［（Ｓ）−α−［（１ −ブチルスルホニル）メチル］ヒド ロシンナムアミド］　−Ｎ−［（ｉｓ。
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシ ルメチル）−２，３−ジヒドロキシ −４−メチルペンチル］イミダゾー ル−４−プロピオンアミド　　　　　３．０ｍｇゼラチ
ン　　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇフェノール
　　　　　　　　　　　　４．７ｍｇ蒸留水　　　　　
　　　　１．０ｍｇとする量この混合物を１．ｏｍｌの
バイアル中に無菌条件下に充填する。
実施例Ｂ ５ｍｇの（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（を−ブチルス
ルホニル）メチル１　ヒドロシンナムアミド］　　−Ｎ
−［（１Ｓ，２Ｒ，３３）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミドを、２０ｍｇのマン
ニトールの１．Ｏｍａの水溶液中に溶解する。この溶液
を滅菌濾過し、２ｍｇのアンプル中に無菌条件下に充填
し、低温に冷却し、そして凍結乾燥する。投与前に、凍
結乾燥物を１ｍ１１の蒸留水または１ｍｇの生理的塩類
溶液中に溶解する。この溶液を筋肉内または静脈内に使
用する。この配合物は、また、二重の室注射アンプル中
に充填する。
実施例Ｃ ５００ｍｇの微粉砕した（５．０ｐモル）（Ｓ）α−［
（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル］　ヒ
ドロシンナムアミド］　−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）
　−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロ
キシ−４−メチルペンチル］イミダゾール−４−プロピ
オンアミドを、３．５ｍｇのミグリオール（Ｍｙｇｌｙ
　Ｉｏ　１）８１２お、［１０，０８のベンジルアルコ
ールの混合物中に懸濁させる。この懸濁液を投与弁を有
する容器中に充ｔＸする。５．０ｇの７レオン１２を容
器に圧力下に弁を通して充填する。フレオンミグリオー
ルーペンジルアルコール混合物中に震盪によって溶解す
る。このスプレー容器は、ここに投与できる約１００の
個々の投与量を含有する。
実施例り 実施例Ａ−Ｃに記載する手順に従うとき、対応する生薬
調製物は次の同様な好ましい化合物から調製できる： （Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ、２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−３−シクロプロピル−２゜３−ジヒド
ロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［（Ｒ）−α−
（３，３−ジメチル−２−オキツブチル）ヒドロシンナ
ムアミドコイミダゾール＝４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，
２Ｒ，３３）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダ
ゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−α−［（Ｓ）　　ａ　　　［（ｔ−ブチルスル
ホニル）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（
１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロブチル−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
ミダゾール−４−プロピオンアミド、 （Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−［（２ＲまたはＳ。
４Ｒ，５Ｓ）−２−ｔ−ブチル−５−シクロプロピル−
１，３−ジオキソラン−４−イル１−α−［（Ｓ）−α
−［（１−ブチルスルホニル）メチル１ヒドロシンナム
アミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド、 （ＩＳ、２Ｒ）−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−α−［（Ｓ
）−α−［（１−ブチルスルホニル）メチル１ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド−
２−シクロヘキシルエチル］Ｉ−イングロビルエチレン
ビス（メトキシアセテート）、 （Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド】−Ｎ−［（１Ｓ、
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロペンチル−２，３−ジヒドロキシプロピルコイミダ
ゾール−４−グロピオンアミド、 （Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（１−ブチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シ
クロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル〕−４−
チアゾールプロピオンアミド、および （Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（七−ブチルスルホニル
）メチル］　ヒドロシンナムアミド１−Ｎ−［（１Ｓ，
２ＳまたはＲ，３ＳまたはＲ，４ＳＲ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２，３゜５−トリヒドロキシペンチ
ル］イミダゾール−４−グロピオンアミド。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１は水素またはメチルを意味し、Ｒ＾２はエ
    チル、プロピル、イソプロピル、イミダゾル−２−イル
    、イミダゾル−４−イル、ピラゾル−３−イル、チアゾ
    ル−４−イル、チエン−２−イルまたはｔ−ブトキシを
    意味し、Ｒ＾３はイソブチル、シクロヘキシルメチルま
    たはベンジルを意味し、Ｒ＾４およびＲ＾５は各々独立
    に水素、アルカノイル（前記基はアミノ、モノアルキル
    アミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アル
    カノイルオキシアミノ、カルボキシ、アルコキシまたは
    ヒドロキシによって一置換または多置換されていてもよ
    い）またはＯ保護基を意味するか、あるいは一緒になっ
    て環状Ｏ保護基を意味し、Ｒ＾６は基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）および▲数式
    、化学式、表等があります▼（ｂ） の１つを意味し、そしてＡは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）および−Ｙ−
    Ｚ（ｄ） の１つを意味し、ここでＤはメチン基または窒素原子を
    意味し、Ｒ＾７はアルキル、アリールまたはアリールア
    ルキルを意味し、そしてＲ＾８は水素、アルキル、アリ
    ールまたはアリールアルキルを意味するか、あるいはＲ
    ＾７およびＲ＾８は、それらが結合する２つの原子と一
    緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケ
    ニルまたはヘテロジグアルケニルを意味し、Ｒ＾９は水
    素またはアルキルを意味し、そしてＲ＾１＾０およびＲ
    ＾１＾１は各々独立にアルキル、アリール、アリールア
    ルキル、シクロアルキルまたは基−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｒ＾
    １＾４（ｅ） を意味するか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一
    緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクアキルを
    意味し、 ただしＲ＾９がアルキルを意味するとき、Ｒ＾１＾０お
    よびＲ＾１＾１はまたアルキルを意味し、点線は追加の
    結合を意味することができ、 Ｒ＾１＾２はフェニル、置換フエニル、ベンジルまたナ
    フチルを意味し、そして Ｒ＾１＾３は水素、アルコキシカルボニルアルキル、ア
    ルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニル
    アルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、
    アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキ
    ル、置換アミノカルボニルアルキル、アルコシカルボニ
    ルヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルヒドロキシ
    アルキル、シクロアルキルカルボニルヒドロキシアルキ
    ル、ヘテロシクロアルキルカルボニルヒドロキシアルキ
    ル、アリールカルボニルヒドロキシアルキル、アミノカ
    ルボニルヒドロキシアルキル、置換アミノカルボニルヒ
    ドロキシアルキル、ジアルコキシホスホルオキシアルキ
    ル、ジフェニルオキシホスホルオキシアルキル、アリー
    ルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールア
    ルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオアルキル、ア
    ルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルスルホニル
    アルキルを意味し、ただし Ｒ＾１＾２がフェニル、ベンジルまたはα−ナフチルを
    意味するとき、Ｒ＾１＾３はアルコキシカルボニルアミ
    ノまたはアリールアルコキシカルボニルアミノを意味す
    ることはできず、 ＹはＮ−末端においてＺに連結したＮ−および／または
    α−メチル化されていてもよいフェニルアラニン、シク
    ロヘキシルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、
    α−ナフチルアラニンまたはホモフェニルアラニンの二
    価の残基を意味し、 Ｚはアシルを意味し、Ｘは酸素またはイオウ原子または
    基−ＮＨ−を意味し、そしてＲ＾１＾４は水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル
    またはアリールアルキルカルボニルを意味する、 を有し、光学的に純粋なジアステレマー、ジアステレマ
    ーの混合物、ジアステレマーのラセミ体またはジアステ
    レマーのラセミ体の混合物の形態のアミノ酸誘導体なら
    びにこれらの化合物の製薬学的に有用な塩類。 ２、Ｒ＾２はエチル、プロピル、イソプロピル、イミダ
    ゾル−４−イル、チアゾル−４−イル、チエン−２−イ
    ルまたはｔ−ブトキシを意味し、 Ｒ＾４およびＲ＾５は各々独立に水素、アルカノイル（
    前記基はカルボキシ、アルコキシまたはヒドロキシによ
    って一置換または多置換されていてもよい）またはＯ保
    護基を意味するか、あるいは一緒になって環状Ｏ保護基
    を意味し、 Ｒ＾１＾２はフェニル、置換フェニルまたはナフチルを
    意味し、そして Ｒ＾１＾３は水素、アルコキシカルボニルアルキル、ア
    ルキルカルボニルアルキル、シクロアルキルカルボニル
    アルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルアルキル、
    アリールカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキ
    ル、置換アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボ
    ニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリール
    アルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオアルキル、
    アルキルスルフィニルアルキルまたはアルキルスルホニ
    ルアルキルを意味する、特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３、Ｒ＾２はエチル、プロピル、イソプロピルまたはイ
    ミダゾル−４−イルを意味し、 Ｒ＾４およびＲ＾５の各々は水素を意味し、 Ｒ＾７およびＲ＾８の各々は独立にアルキル、アリール
    またはアリールアルキルを意味するか、あるいはそれら
    が結合する２つの原子と一緒になって、アリール、ヘテ
    ロアリール、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアル
    ケニルを意味し、そして Ｒ＾１＾４はアルキル、シクロアルキル、アリールアル
    キル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、
    アリールカルボニルまたはアリールアルキルカルボニル
    を意味する、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１は水素を意味し、Ｒ＾Ｚはプロピル、イミダ
    ゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、チアゾル−４
    −イル、チエン−２−イルまたはｔ−ブトキシを意味し
    、 Ｒ＾３はシクロヘキシルメチルを意味し、 Ｒ＾４およびＲ＾５は各々独立に水素またはアルカノイ
    ル（前記基はジアルキルアミノ、カルボキシまたはアル
    コキシによって一置換されていてもよい）を意味するか
    、あるいは一緒になって環状Ｏ保護基を意味し、 Ｒ＾６は基（ａ）または（ｂ）を意味し、Ａは基（ｃ）
    または（ｄ）を意味し、Ｄはメチン基を意味し、 Ｒ＾７はアルキルを意味し、そしてＲ＾８は水素または
    アルキルを意味するか、あるいはＲ＾７およびＲ＾８は
    それらが結合する２つの原子と一緒になってアリール、
    ヘテロアリールまたはシクロアルケニルを意味し、 Ｒ＾９水素またはアルキルを意味し、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は各々独立にアルキルまた
    は基（ｅ）を意味するか、あるいはそれらが結合する炭
    素原子と一緒になつてシクロアルキルまたはヘテロシク
    ロアルキルを意味し、Ｒ＾１＾２はフェニル、置換フェ
    ニル、ベンジルまたはナフチルを意味し、Ｒ＾１＾３は
    アルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキルカ
    ルボニルアルキル、アルキルカルボニルヒドロキシアル
    キル、ジアルコキシホスホルオキシアルキル、アリール
    アルキル、アルキルスルフィニルアルキルまたはアルキ
    ルスルホニルアルキルを意味し、ＹはＮ−末端において
    Ｚに連結したフェニルアラニンの二価の残基を意味し、
    Ｚはアシルを意味し、そしてＲ＾１＾４は水素またはア
    リールアルキルを意味する、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ５、Ｒ＾１は水素を意味し、 Ｒ＾２はイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル
    またはチアゾル−４−イル、ことにイミダゾル−４−イ
    ルを意味し、 Ｒ＾３はシクロヘキシルメチルを意味し、Ｒ＾４および
    Ｒ＾５は各々独立に水素またはアルカノイル（前記基は
    メトキシによって一置換されていてもよい）を意味する
    か、あるいは一緒になってピバルアルデヒドのアセター
    ル、ことに各場合において、水素を意味し、Ｒ＾６は基
    （ｂ）を意味し、Ａは基（ｃ）を意味し、 Ｒ＾９は水素を意味し、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は
    各々独立にアルキルを意味するか、あるいはそれらが結
    合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、こと
    にメチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチル
    を意味し、Ｒ＾１＾２はフェニルまたは置換フェニル、
    ことにフェニルを意味し、そしてＲ＾１＾３はアルキル
    カルボニルアルキルまたはアルキルスルホニルアルキル
    、ことにＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルカルボニルメチルま
    たはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルスルホニルメチルを意味
    する、特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＾１は水素を意味し、Ｒ＾２はイミダゾル−４−
    イルを意味し、Ｒ＾３はシクロヘキシルメチルを意味し
    、Ｒ＾４およびＲ＾５は各々水素を意味し、Ｒ＾６は基
    （ｂ）を意味し、Ｒ＾９は水素を意味し、Ｒ＾１＾０お
    よびＲ＾１＾１は各々メチルまたはエチルを意味するか
    、あるいはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシ
    クロプロピルまたはシクロブチルを意味し、Ｒ＾１＾２
    はフェニルを意味し、そしてＲ＾１＾３はＣ＿１−Ｃ＿
    ４−アルキルカルボニルメチルまたはＣ＿１−Ｃ＿４−
    アルキルスルホニルメチルを意味する、特許請求の範囲
    第５項記載の化合物。 ７、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３ＲＳ）−１−（シ
    クロヘキシルメチル）−４−エチル−２，３−ジヒドロ
    キシヘキシル］−α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチ
    ル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］イミダ
    ゾール−４−プロピオンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ
    ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘ
    キシルメチル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−α
    −［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチ
    ル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピ
    オンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
    −（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−
    ４−メチルペンチル］−α−［（Ｒ）−α−（３，３−
    ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］
    イミダゾール−４−プロピオンアミド、（Ｓ）−α−［
    （Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］ヒド
    ロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１
    −（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−
    ３−フェニルプロピル］イミダゾール−４−プロピオン
    アミド、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルス
    ルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（
    １Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
    ２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロピル］イミダ
    ゾール−４−プロビオリアミド、（Ｓ）−α−［（Ｓ）
    −α−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］ヒドロシン
    ナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３ＲＳ）−１−（
    シクロヘキシルメチル）−２，３−ジヒドロキシ−４，
    ４−ジメチルペンチル］イミダゾール−４−プロピオン
    アミド、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルス
    ルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（
    １Ｓ、２Ｒ、３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
    ２，３−ジヒドロキシ−４−メチルペンチル］イミダゾ
    ール−４−プロピオンアミドまたは（Ｓ）−α−［（Ｓ
    ）−α−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］ヒドロシ
    ンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シ
    クロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２，３
    −ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピオ
    ンアミド。 ８、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスルホ
    ニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ
    ，２Ｒ，３ＲＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
    ，３−ジヒドロキシ−３−（２−フリル）プロピル］イ
    ミダゾール−４−プロピオンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［（
    １Ｓ，２Ｒ，３ＲまたはＳ）−１−（シクロヘキシルメ
    チル）−２，３−ジヒドロキシ−３−［（ＲまたはＳ）
    −テトラヒドロ−２−フリル］プロピル］−α−（３，
    ３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミ
    ド］イミダゾール−４−プロピオンアミドまたは（Ｓ）
    −α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチ
    ル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
    ＲまたはＳ、Ｚ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２
    ，３−ジヒドロキシ−４−メチル−４−ヘキセニル］イ
    ミダゾール−４−プロピオンアミド。 ９、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
    ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
    ヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［（モルホ
    リノカルボニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］イミ
    ダゾール−４−プロピオンアミド、（Ｓ）−α−［（Ｓ
    ）−α−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］−１−ナ
    フタレンプロピオンアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３
    Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−シクロプロ
    ピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミダゾール−
    ４−プロピオンアミド、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−２−［
    （ｔ−ブチルスルホニル）メチル］−４−フェニルブチ
    ルアミド］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シク
    ロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−ジ
    ヒドロキシプロピル］イミダゾール−４−プロピオンア
    ミド、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスル
    ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１
    Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
    −シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
    ミダゾール−４−プロピオンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［（
    Ｓ）−１−［（２ＲまたはＳ，４Ｒ，５Ｓ）−２−ｔ−
    ブチル−５−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−４
    −イル］−２−シクロヘキシルエチル］−α−［（ｔ−
    ブチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］イ
    ミダゾール−４−プロピオンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ
    ）−１−［（Ｓ）−１−［［Ｎ−（Ｓ）−α−［（ｔ−
    ブチルスルホニル）メチル］シンナモイル］−Ｌ−ヒス
    チジル］アミノ］−２−シクロヘキシルエチル］−２−
    シクロプロピルエチレンビス（メトキシアセテート）。 １０、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シ
    クロヘキシルメチル）−３−シクロプロピル−２，３−
    ジヒドロキシプロピル］−α−［（Ｓ）−α−［（Ｒ）
    −α−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロ
    シンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンアミド
    。 １１、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスル
    ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１
    Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
    −シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
    ミダゾール−４−プロピオンアミド。 １２、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスル
    ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１
    Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロブチル−１−（シクロヘ
    キシルメチル）−２，３−ジヒドロキシプロピル］イミ
    ダゾール−４−プロピオンアミド。 １３、（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−［（４Ｒ，５Ｓ）−
    ２−ｔ−ブチル−５−シクロプロピル−１，３−ジオキ
    ソラン−４−イル］−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチ
    ルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］イミダ
    ゾール−４−プロピオンアミド。 １４、（１Ｓ，２Ｒ）−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−α−
    ［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスルホニル）メチル］ヒ
    ドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンア
    ミド−２−シクロヘキシルエチル］−１−イソプロピル
    エチレンビス（メトキシアセテート）。 １５、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスル
    ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１
    Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
    −シクロペンチル−２，３−ジヒドロキシプロピル］イ
    ミダゾール−４−プロピオンアミド。 １６、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスル
    ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１
    Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３
    −シクロプロピル−２，３−ジヒドロキシプロピル］−
    ４−チアゾールプロピオンアミド。 １７、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブチルスル
    ホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−［（１
    Ｓ，２ＳまたはＲ，３ＳまたはＲ，４ＳＲ）−１−（シ
    クロヘキシルメチル）−２，３，５−トリヒドロキシペ
    ンチル］イミダゾール−４−プロピオンアミド。 １８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼II▲数式、化学式、
    表等があります▼III ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ▲数式、化学式、
    表等があります▼VI ▲数式、化学式、表等があります▼VII▲数式、化学式
    、表等があります▼VIII ▲数式、化学式、表等があります▼IX▲数式、化学式、
    表等があります▼Ｘおよび ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVII 式中、Ｒ＾１は水素またはメチルを意味し、Ｒ＾２はエ
    チル、プロピル、イソプロピル、イミダゾル−２−イル
    、イミダゾル−４−イル、ピラゾル−３−イル、チアゾ
    ル−４−イル、チエン−２−イルまたはｔ−ブトキシを
    意味し、Ｒ＾３はイソブチル、シクロヘキシルメチルま
    たはベンジルを意味し、そして基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）および▲数式
    、化学式、表等があります▼（ｂ） の１つを意味し、ここでＤはメチン基または窒素原子を
    意味し、Ｒ＾７はアルキル、アリールまたはアリールア
    ルキルを意味し、そしてＲ＾８は水素、アルキル、アリ
    ールまたはアリールアルキルを意味するか、あるいはＲ
    ＾７およびＲ＾８は、それらが結合する２つの原子と一
    緒になつて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルケ
    ニルまたはヘテロシクアルケニルを意味し、Ｒ＾９は水
    素またはアルキルを意味し、そしてＲ＾１＾０およびＲ
    ＾１＾１は各々独立にアルキル、アリール、アリールア
    ルキル、シクロアルキルまたは基−ＣＨ＿２−Ｘ−Ｒ＾
    １＾４（ｅ） を意味するか、あるいはそれらが結合する炭素原子と一
    緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクアキルを
    意味し、そしてＲ＾１＾４は水素、アルキル、シクロア
    ルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、
    アルキルカルボニルまたはアリールアルキルカルボニル
    を意味し、ただしＲ＾９がアルキルを意味するとき、Ｒ
    ＾１＾０およびＲ＾１＾１はまたアルキルを意味する、
    の化合物。 １９、治療学的活性な物質として使用するための特許請
    求の範囲第１〜１７項のいずれかに記載のアミノ酸誘導
    体。 ２０、高血圧および心不全の抑制または予防に使用する
    ための特許請求の範囲第１〜１７項のいずれかに記載の
    アミノ酸誘導体。 ２１、特許請求の範囲第１〜１７項のいずれかに記載の
    化合物を製造する方法であって、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾６は特許請求
    の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物を、基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）または−Ｙ−
    Ｚ（ｄ） 式中、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｙ、Ｚおよび点線は特
    許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 を生成するアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾３およびＲ＾６は特許請求の範囲第１項記載
    の意味を有する、 の化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡは特許請求の範囲第１項
    記載の意味を有する、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
    いは ｃ）式中Ｒ＾４およびＲ＾５の各々が水素を意味し、そ
    して残りの記号が特許請求の範囲第１項記載の意味を有
    する式 I の化合物を、アルカノイル化剤（これはアミ
    ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノ
    イルアミノ、アルカノイルオキシアミノ、カルボキシ、
    アルコキシまたはヒドロキシによって一置換または多置
    換されていてもよい）またはＯ保護基を形成する物質と
    反応させ、そして ｄ）必要に応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合
    物をジアステレオマーのラセミ体または光学的に純粋な
    ジアステレオマーに分割し、および／または ｅ）必要に応じて、ジアステレオマーの混合物を光学的
    に純粋なジアステレオマーに分割し、および／または ｆ）必要に応じて、得られた化合物を製薬学的に有用な
    塩類に転化する、 ことを特徴とする方法。 ２２、特許請求の範囲第１〜１７項のいずれかに記載の
    アミノ酸誘導体および治療学的に不活性な賦形剤を含有
    する薬物。 ２３、特許請求の範囲第１〜１７項のいずれかに記載の
    アミノ酸誘導体および治療学的に不活性な賦形剤を含有
    する、高血圧および心不全を抑制または予防する薬物。 ２４、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
    １〜１７項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体の使用。 ２５、高血圧および心不全を抑制または予防における特
    許請求の範囲第１〜１７項のいずれかに記載のアミノ酸
    誘導体の使用。 ２６、高血圧および／または心不全に対する薬物を製造
    するための特許請求の範囲第１〜１７項のいずれかに記
    載のアミノ酸誘導体の使用。 ２７、特許請求の範囲第２１項記載の方法に従って、あ
    るいはその明らかな化学的に同等な方法によって製造さ
    れた、特許請求の範囲第１〜１７項のいずれかに記載の
    アミノ酸誘導体。
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