JPH02306965A - 喘息、関節炎および関連する病気の処置における置換１―［３―（ヘテロアリールメトキシ）フェニル］アルカノールおよび関連化合物 - Google Patents

喘息、関節炎および関連する病気の処置における置換１―［３―（ヘテロアリールメトキシ）フェニル］アルカノールおよび関連化合物

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JPH02306965A JP2091971A JP9197190A JPH02306965A JP H02306965 A JPH02306965 A JP H02306965A JP 2091971 A JP2091971 A JP 2091971A JP 9197190 A JP9197190 A JP 9197190A JP H02306965 A JPH02306965 A JP H02306965A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、５−リボオキシゲナーゼ酵素を抑制しかつ／
またはロイコトリエンリセプターをブロックすることに
より哺乳動物における喘息、関節炎、乾擺、潰瘍、心筋
梗塞、脳卒中（ｓｔ「ｏｋｅ）および関連する病気を予
防もしくは治療するのに有用である下記する式（Ｉ）の
置換１−［３−へテロアリールメトキシ）フェニル］ア
ルカノールおよび関連する化合物に関するものである。
さらに本発明は、その医薬組成物および治療方法にも関
するものである。
［従来の技術］ クレット等に係る米国特許第４．６６１．５９６号公報
は式： ［式中、点線は場合により二重結合を示し、Ｒは２−ピ
リジル、２−キノリル、２−ピラジニル、２−キノキサ
リニル、２−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−
オキサシリル、２−ベンゾオキサシリル、１−アルキル
−２−イミダゾリルもしくは１−アルキル−２−ベンズ
イミダゾリルを示し、かつＲはヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキルもしくはペルフルオロアルキルであ
る］を有する２置換ナフタレン、ジヒドロナフタレンも
しくはテトラリンである化合物を記載している。
本発明の化合物と同様に、これら化合物はりポオキシゲ
ナーゼ酵素を抑制すると共に、ロイコトリエンＤ４の作
用に拮抗し、かつ喘息の予防および治療において有用で
ある。
１９８７年１０月１９日付は出願のエグラー等の出願中
の国際特許出願ｐ　ＣＴ　／　Ｕ　Ｓ　８７／ｌ１２？
４ｓ号は、同様な活性を有する化合物を記載しており、
これは式： ［式中、Ｒ１は上記の意味を有し、Ｒ１はアリールもし
くはヘテロアリールであり、Ｘ　はたとえば酸素もしく
はＣＨ２であり、かつＸ　はＣ＝０もしくはＣＨＯＨで
あるコ のクロマンを包含する。
本明細書で用いる化学的名称は一般に、有機化学の「ｌ
、　Ｕ、　Ｐ、人Ｃ１有機化学命名法（１９７９年版）
」、ペルガモン・プレス社、ニューヨーク（１９７９）
の命名法にしたがう。
［発明の要点］ 本発明は、式： 〔式中、ＸはＣＨ２もしくは０であり、Ｙはヒドロキシ
基または生理学的条件下で加水分解してヒドロキシ基を
生成するアシルオキシ基であり、 Ｒは芳香族もしくはデヘロ芳香族炭素により結合しかつ
、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピ
リミジニル、ナフチリジニル、ピロリル、Ｎ−［（Ｃ−
Ｃ４）アルキル〕ピロリル、インドリル、Ｎ−［（Ｃ，
〜Ｃ，）アルキル］インドリル、イソインドリル、Ｎ−
［（Ｃ−Ｃ４）アルキル］イソインドリル、イントリジ
ニル、ピラゾリル、１−［（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル］ピ
ラゾリル、イミダゾリル、１−［（Ｃ−Ｃ４）アルキル
］−１Ｈ−インダゾリル、２−［（Ｃ−Ｃ４）アルキル
］−２Ｈ−インダゾリル、イミダゾリル、Ｌ−［（Ｃ−
Ｃ４）アルキル］イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
１−［（Ｃ−Ｃ４）アルキル〕ベンズイミダゾリル、フ
リル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、オキサシ
リル、ベンゾオキサシリル、イソオキサシリル、ベンゾ
［Ｃ］イソオキサシリル、ベンゾ［ｄｌイソオキサシリ
ル、チェニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチェニ
ル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、
ベンゾ［Ｃ］イソチアゾリルもしくはベンゾ［ｄ］イソ
チアゾリルであり、またはこれら基の１種であって炭素
において同一もしくは異なるブロモ、クロル、フルオロ
、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル、（Ｃ【〜Ｃ４）アルコキシ、カルボキシ、［（Ｃ
−０４）アルコキシコカルボニルである基により１置換
もしくは２置換され己年シ たちの、参吹は隣接する炭素がトリメチレン、テトラメ
チレン、−ＣＨ−０−ＣＨ２−もしくは−０−Ｃ）（２
−０−で置換されたもの、または第三窒素が置換されて
Ｎ−オキシドを形成しているものであり、 Ｒ１は２−１３−もしくは４−ピリジル、２−１３−１
４−もしくは８−キノリル、１−１３−もしくは４−イ
ソキノリル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−もし
くは４−シンノリニル、１−フタラジニル、２−もしく
は４−ピリミジニル、２−もしくは４−キナゾリニル、
２−ピラジニル、２−キノキサリニル、１−１２−もし
くは３−イン ｌトリジニル、２−１４−もしくは５−オキサシリル、
２−ベンゾオキサシリル、３−１４−もしくは５−イソ
オキサシリル、５−ベンゾＣｃ］イソオキサ゛ハル、３
−ベンゾ［ｄ］イソオ栗称リす、２−１４−もしくは５
−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３−１４−もし
くは５−イソチアゾリル、５−ベンゾ［Ｃ］イソチアゾ
リル、３一ベンゾＣｄ］インチアゾリル、ｉ−［（ｃ、
〜Ｃ４）アルキル］−２−１４−もしくは５−イミダゾ
リル、１−［（Ｃ，〜Ｃ４）アルキル］−２−ベンズイ
ミダゾリル、１−　［（Ｃ，−Ｃ４）アルキル］−３−
１４−もしくは５−ピラゾリル、２　　　［（Ｃｌ〜Ｃ
，）アルキルコー３（２Ｈ）−インダゾリルまたは１−
　［（Ｃ，−、Ｃ，）アルキル］−３（ＩＨ）−インダ
ゾリルであるか、またはこれ等の基の１種であって炭素
において同一もしくは異なるブロモ、クロル、フルオロ
、（０１〜Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、ヒドロキシメチルもしくは（０１〜Ｃ４）アル
コキンである置換基により１置換もしくは２置ヒ配−ノ 換されたもの、妻かは隣接する炭素がトリメチレン、テ
トラメチレン、−ＣＨ２−０−ＣＨ２−もしくは−〇−
ＣＨ２−０−により置換されたものであり； Ｒ２は水素（Ｃ−Ｃ）アルキルもしくは（Ｃ，〜Ｃ４）
アルコキシである。〕 の化合物、その医薬上許容しつる酸付加塩、または化合
物がカルボｌキシ基を有する際の医薬上許容しつるカチ
オン塩に関するものである。
製造ノ容易さ及びその有用な生物学的活性から、式（１
）のより好適な化合物はＸおよびＹの種類にはかかわら
ず、Ｒをピリジル、置換ピリジル、フェニルもしくは置
換フェニルとし、ＲＩを２−キノリルもしくは置換２−
キノリルとし、かつＲ２を水素、メチル、エチルもしく
はメトキシとするものである。
最も好適なものは、Ｒが３−ピリジル、３−メトキシフ
ェニル、３−（メトキシカルボニル）フェニルもしくは
３−カルボキシフェニルであり、Ｒ１が２−キノリルも
しくは６−フルオロ−２−キノリルであり、かつＲ２が
水素もしくはメトキシであるものである。
前記医薬上許容しつる酸付加塩は、限定はされないが、
ＨＣＩ、ＨＢｒ、ＨＮＯ、ＨＳｏ　　。
ＨＲ６、ＣＨ３５ｏ３Ｈ。
ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ・　ＣＨ３ＣＯ２Ｈ・グル
コン酸、酒石酸、マレイン酸およびコ′／１り酸との塩
を包含する。さらに、塩基性窒素を有する式（１）の化
合物の場合は勿論ジ酸付加塩（たとえばジヒドロクロラ
イド）並びに通常のモノ酸付加塩を生成することができ
る。前記医薬上許容しうる陽イオン塩は、限定はされな
いがナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
、アンモニア、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）、エタノールア
ミンおよびジェタノールアミンの塩を包含する。
生理学的条件下でとドロキシ基まで加水分解されるアシ
ルオキシ基としてのＹは、しばしば「ブＯドラグ」と称
される種類のエステルを意味する。
この種のエステルは、現在、医薬上許容しつる塩として
医薬業界で周知されかつ一般的である。この種のエステ
ルは、一般に経口吸収を増進するために使用されるが、
いずれにせよインビボにて元のヒドロキシ化合物に容易
に加水分解される。より好適なアシルオキシ基は、アシ
ル部分が天然Ｌ−α−アミノ酸のα−アミノアシル残基
、−Ｃ−ＣＨＮＨ２（ＣＨ２）、Ｃ０ＯＨ［式中、Ｒお
よびＲ４は個々にそれぞれ独立して水素もしくは（Ｃ，
−Ｃ４）アルキルであり、またはＲおよびＲ４はこれら
が結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピ
ペリジン、ベルヒドロアゼピンもしくはモルホリン環を
形成し、 ｐは１〜４の整数であり、 ｑは１〜３の整数であり、 ｒは２〜３の整数であり、 Ｓは１〜３の整数である］ であるものである。
特に好適なものは、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリジンから誘導
されたエステル（すなわちＹ＝ＯＣＯＣＨＮ　（ＣＨ，
）、、）である。
さらに本発明は嘆乳動物に投与すめたるの医薬組成物に
も向けられ、この組成物は式（Ｉ）の化合物と医薬上許
容しつるキャリヤとからなり、さらに晴乳動物（特にヒ
ト）における５−リポオキシゲナーゼ酵素を抑制しかつ
／またはロイコトリエンＤ４クセブタ−をブロックして
喘息、関節炎、乾癖、胃腸潰瘍、脳卒中もしくは心筋梗
塞を予防もしくは治療する方法をも含む。
本発明は容易に実施される。すなわち、Ｙ＝ＯＨである
式（１）の化合物は下記反応式に要約される化学変換に
よって製造され、ここで記号Ｘ１Ｒ，ＲおよびＲ２は上
記の意味を有し、かつ■ Ｂ３＝ベンジルであり、Ｘ　は求核性置換における離脱
基である。この反応式に見られる各種の変換、並びに他
のＹの意味を存する化合物（Ｉ）の製造に必要とされる
変換につき以下詳細に説明する。
反応式の縮合は、典型的には図示したような保護された
枦フェノール基を用いて行なわれる。好適条件は、モル
過剰の所要のアルデヒドとモル過剰の、たとえばピロリ
ジンもしくはピペリジンのような第二アミンを塩基とし
て用いる。（この種の塩基はエナミン中間体を生成する
ことにより縮合を容易化させることが判明している）。
反応は一般に反応不活性溶媒中で行なわれ、たとえばメ
タノールのような低級アルコールがこの目的に特に適し
ている。この変換の温度条件は臨界的でないが、たとえ
ば０〜７０℃にて一般に充分であり、特に室温が便宜上
適している。
反応式に示した接触水添変換（脱ベンジル化、２重結合
に対するＨ２−付加）は、一般に反応不活性溶剤中にお
いて慣用の条件下で、好ましくは貴金属触媒を用いると
共に中庸な温度（たとえば約０〜７０℃）および水素圧
力（たとえばｌ−１ｆｔ気圧）の条件を用いて行なわれ
る。場合によってはそれより高い圧力が望ましいが、こ
のような中庸圧力は大して面倒でなくかつ安価な装置の
使用を可能にする。適する貴金属接触は支持型もしくは
非支持型の白金、パラジウム、レニウム、ロジウムおよ
びルテニウム、並びにそれ等のたとえば酸化物、塩化物
などの公知触媒化合物を包含する。
適する触媒支持体の例は炭素、シリカおよび硫酸バリウ
ムを包含する。触媒は、触媒化合物の適する塩の予備還
元によりその場で生成させるか、前もって生成させるこ
とができる。好適触媒の例は５％炭素上パラジウム、５
％炭素上白金、５％炭素上ロジウム、塩化白金、塩化パ
ラジウム、酸化白金および酸化ルテニウムを包含する。
本発明で特に好適なものは炭素上のパラジウムである。
本発明の水素化に一般に適する溶剤は低級アルカノール
、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを包含する。
前記反応式に示したフェノール性アルキル化および臭素
置換は、それぞれ慣用の求核性置換反応を示す。これら
の置換反応は、一般に置換フェノールをその塩まで変換
するのに充分な強度の塩基［ の、副生する酸（ＨＸ　　、ＨＢｒ）を中和するのに少
なくとも充分な量の存在下にて行なわれる。
脂肪族アルコール基を有するような基質において、この
基を陰イオンまで変換するのに充分な強度を有する塩基
は、一般により多量の酸性フェノールを塩まで変換する
のに充分な量より少ない量で使用される。反応体のいず
れかが求核性置換化合物と同様またはそれより大きい酸
性度の基を宵する場合、このような強力な阻害基は保護
された形（本明細書で詳細に説明する方法による加水分
解もしくは水添分解により除去しうる、たとえばベンジ
ルオキシのようなヘテロ芳香族フェノール基、メチルま
たはベンジルエステルとしてのカルボキシ基）で導入す
るのが最善である。本発明の求核性置換反応は反応不活
性溶剤中にて行なわれ、好ましくはその１種は置換性フ
ェノール、アルコールもしくはメルカプタンよりも酸性
度の低いものである。最も好適なものは、たとえばジメ
チルホルムアミドもしくはアセトンのような極性の非プ
ロトン溶剤であり、２種の反応体よりも容易に入手し得
るものでモル過剰で使用される。温度は臨界的でなく、
たとえば約ｌθ〜７０℃にて一般に充分であるが、室温
が最も便利である。１つの好適な変法においては、フェ
ノールはたとえば水素化ナトリウムのような塩基により
陰イオンまで不可逆的に変換される。他の好適な変法で
は、塩基としてのＫ。２ＣＯ３をＮａｌの存在下に或い
は塩基としてのＣ３２ＣＯ３をＣｓｌの存在下に使用す
る。
反応式３の「還元」反応はケトンから第二級アルコール
への還元を必要とし、これには多数の選択しうる試薬を
用いることができる。
Ｌ　ｓ　Ａ　Ｉ　Ｈ４還元性基（たとえばカルボキシ、
メトキシカルボニルなど）のような他の基が存在しない
場合、この試薬がその目的に適している。しかしながら
、一層容易に取扱えるＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４が、特にこのよ
うな他の還元性基が存在する場合に還元剤として一般に
好適である。いずれの場合にも、これらの水素化物還元
は、一般に反応不活性溶剤（たとえばＬ　ｒ　Ａ　Ｉ　
Ｈ４の場合にはテトラヒドロフラン、或いはＮ　ａ　Ｂ
　Ｈ４の場合にはメタノールまたはメタノールとテトラ
ヒドロフランとの組合せ）中で行われる。いずれの場合
にも温度は臨界的でな（、一般に約０〜５０℃にて充分
であり、室温が好適である。本発明の還元工程は、新し
い不整中心を）ぜしめ、生成物は光学活性エナンチオマ
ーに分離できるラセミアルコールである。分離は、たと
えばこのラセミ体を、一般に分画結晶化もしくはクロマ
トグラフィーにより分離することができる光学活性酸と
のジアステレオマーエステルに変換することにより行な
うことができる。或いは、基質がカルボキシ基を有する
場合は、光学活性有機アミンで分離可能なジアステレオ
マ塩が生成される。
本発明のプロトラグエステルは、上記したエステルの合
成に使用されると同様な方法により製造される。天然Ｌ
−アミノ酸を包含するα−アミノ酸とのエステルは一般
に、α−アミノ基、置換Ｎ　Ｈ２もしくはＮＨ基（たと
えばリシン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ト
リプトファン）、ヒドロキシ基（セリン、ホモセリン、
トレオニン、チロシン）、メルカプト基（ンスティン）
およびカルボキシ基（グルタミン酸、アスパラギン酸）
が保護された形、たとえばＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル、０−およびＳ−ベンジルで存在する適当なアミノ酸
から接触水素化によりその後の工程で保護基を除去して
製造される。同様に、第一もしくは第ニアミノ置換基を
育するエステルの場合には、酸を保護されたアミノ基と
カップリングさせる。勿論、このような保護は、第三ア
ミノ置換基を有するような酸については不必要である。
最後に、カルボキシ置換エステルは、環式無から最も便
利に製造される。
本発明に出発物質として必要とされる置換アセトフェノ
ン並びにヘテロアリールメチルハロゲン化物およびスル
ホン酸塩（ＲＣＨ２Ｘ　）は容易に入手しうる。市販さ
れていない化合物、或いは従来技術で知られた化合物は
、下記に例示するような慣用の化学工程を用いて公知化
合物から容易に製造される。
本発明による化合物の生物活性に関し、アラキドン酸は
２つの別の経路によって鴫乳動物で代謝され、１つの経
路はプロスタグランジンおよびトロンボキサンを生成し
、他方の経路はたとえばＢ４、Ｃ４およびＤ４のような
記号の組合せにより示されるロイコトリエンと呼ばれる
数種の酸化生成物をもたらすことが知られている。この
酸化経路における第１工程は５−リポオキシゲナーゼ酵
素の作用によるアラキドン酸の酸化である。この酵素は
、事＝＝李一般に本発明の化合物（Ｉ）により阻害され
る酵素であり、これにより全てのロイコトリエンの合成
が阻害される。このこと自体、喘息（ＬＴＣ４およびＬ
ＴＤ４がメディエイＩターであると理解されている）、
関節炎（ＬＴＢ４が炎症のメディエイダターであると理
解されている）、乾癖（ＬＴＢ４がメディエイメ見ツ タ−であると理解される）、潰瘍（ＬＴＣ４およびＬＴ
Ｄ４がメディエイ２ターであると理解されている）、お
よび心筋梗塞（ＬＴＢ４がメディエイｌターであると理
解されている）の治療および予防における本発明による
化合物の用途に充分なメカニズムを与える。この酵素１
１ｆｌ害活性に付加される本発明の化合物の一般的能力
は、ロイコトリエンＤ４に拮抗する（すなわちＬＴＤ４
リセプタをブロックする）ことである。一般に、本発明
による化合物はロイコトリエンＢ４にも拮抗する。
ロイコトリエンに関する文献については、８ｘｉｌＢ等
、Ａｎｎ、Ｒｅｐｏ＋Ｉ＋　Ｍｔｄ、　Ｃｈｅｆｆｉ、
　　１７．　　ｐｐ、２１］３−２１７（１９１１２）
を参照することができる。
式（Ｉ）の化合物のインビトロ活性は次のように試験さ
れる： 単層で維持されるＲＢＬ−１細胞を、抗生物質／抗カビ
性溶液（ギブコ社）が補充されたアールス塩＋１５％胎
児牛清血を含む最小必須培地（イーグル）にて回転培養
で１日もしくは２日間にわたり増殖させる。これら細胞
をＲＰ　Ｍ　ｒ　１６４０　（ギブコ社）１’ｌＯ洗浄
Ｌ、ＲＰＭ　ｒ　１６４Ｇ＋　１　ｔｔＭのグルタチオ
ン中にＩＸ’１０７細胞／ｍｌ細胞７密ｌまで再民 懸濁させ１０容積０．５ｍｌの細胞懸濁物を、Ｏ，ＯＧ
ｌｍｌの薬剤のジメチルスルホキシド溶液と共に３０℃
にて１０分間培養する。エタノール中の（１４Ｃ）−ア
ラキドン酸０．００５ｍ１とジメチルスルホキシド中の
Ａ　２３１１１７の０．００２ｍ１とをそれぞれ５．０
および７．６μ藺の最終濃度を与えるよう同時に添加し
て反応を開始させる。３０℃にて５分間培養した後、０
．２７ｍ１のアセトニトリル／酢酸（ＩＮ／ｆ１３）の
添加により反応を停止させると共に、培地を遠心分離に
より清澄化させる。生成物の分析は、清澄化された上澄
液をＨＰＬＣ中に０．２ｍｌ注入して行なう。
放射性物質の分離は、ラジアルＰＡＸ　　ＣＮカラム（
内径５　ｍｍ、　Ｗｘｔｅｒ＋Ｊｆ）にてアセトニトリ
ル／Ｈ２０／酢酸（０，１％）の溶剤系を用い、かつ３
５〜７０％の直線的アセトニトリル濃度勾配を用いて１
ｍ１１ｍ１ｎの速度で１５分間にわたり行なう。定量は
、組込型積算器と　２．４ｍｌ／ｗｉｎの０１百Ｉａｏ
ｒ（Ｎ　Ｅ　Ｎ　）をカラム流出液と混合する　０．２
ｍｌのフローセルとを装着したＢｅｒｌｈｏｌｄ放射線
モニターを用いて行なう。各生成物に関する積算単位を
全積算単位に対する割合として計算し、次いで平均対照
レベルと比較する。結果を「対照の％」として表わし、
かつ薬剤濃度の対数に対しプロットする。グラフの観察
によってＩＣ５Ｇ値を評価する。
ロイコトリエンＤ４　（ＬＴＤ４）リセブタ分析は、モ
ルモットの肺膜における特定のＬＴＤ４リセプタ部位に
ついての放射性標識されたＬＴＤ４に対する化合物の競
合能力を試験する。この試験においては、３〜４週令の
正常モルモットを、殺す前の３日間にわたり標準条件下
で馴らす。最終の動物は２４〜３１日令である。モルモ
ットを首の背後を殴打して殺し、頚動脈を切断して出血
させる。胸腔部を開き、肺を副出し、５０ａ＋Ｍ　トリ
ス緩衝液（ｐｉ（７，０）で濯いで綺麗な緩衝液に入れ
る。この操作およびその後の全ての操作において、全組
織および緩衝液を調製の間を通じて氷上に保ち、かつ遠
心分離は全て４℃にて行う。気管支組織および結合組織
を肺から切除する。組織を秤量し、かつ５０ｍ１のポリ
カーボネートチューブ内に緩衝液と共に１ｇ組織／３ｍ
１緩衝液の比率で入れる。この組織を最高速度にてＴｅ
ｋｌｎａ＋　Ｔｉ５ｓｕａ＋ｉ＋ｃ＋により３０秒間ホ
モゲナイズし、かつ　５ｏｙｘｌｌ　Ｓ　Ｓ　−３４型
ローターにて３２５０ｒｐｍ　Ｘ　１５分間で遠心分離
する。上澄液を１９．０００ｒｐｍ　Ｘ　１０分間にて
遠心分離する。得られたペレットをティシュマイザーに
より中間速度（位置７５）にて１０秒間にわたり緩衝液
に再懸濁させる。再懸濁物を再び１９．　ＯＱＯ＋ｐＨ
ｌＸ　ｌｏｍｉｎにて遠心分離する。得られたペレット
を遅い速度（位置５０）のティシュマイザーによりＩｎ
秒間にわたり１ｍｌｍｌ緩衝液出発組織にて再懸濁させ
る。この最終懸濁物を４℃にて撹拌しながらポリプロピ
レンチューブに分は入れ、−７０℃で保存する。＋２Ｘ
７５正のポリスチレンチューブに次のものを添加する： （１１２５ｍの次のいずれかのもの： 人、ジメチルスルホキシド（全結合を決定するため） ８．１μＭのＬＴＤ４　（非特異性結合を決定するため
） Ｃ，３０ｍＭ　−１［１０μＭのジメチルスルホキシド
中の化合物 （２）５０ｍＭ　トリス（ｐＨ７，Ｏ）　＋　１０μＭ
Ｌ−システィン（１２，０００〜Ｉｓ、　０００ｃｐｓ
　／　Ｉｔ、　０２５ｍ１　）における３Ｈ−ＬＴＤ４
（比活性３０〜６［ＩＣｉ／ミリモルｌＯ，０２５ｍ１
ｆ３１　０．２ｍｌの希釈膜調製物（１■／ｍ１）（調
製物を、２００μｌの蛋白中にｔｏμＭのＭ　ｇ　Ｃ１
２濃度が得られるよう５０μＭのトリス緩衝液十ＭｇＣ
ｌ２中で希釈する）。
反応管を２５℃にて３０分間培養する。各反応管に、４
　ｍｌの冷トリス緩衝液＋１０μＭ　ＭｇＣ１２を添加
する。内容物をＹｅｄ１分離装置を備えたＷｂｓｔｍｔ
ｎＧＦ／Ｃフィルタで迅速に濾過する。このフィルタを
４ｍｌのトリス−ＭｇＣ１２緩衝液により３回洗浄する
。フィルタをシンチレーションバイアルに移す。超微細
蛍光（ａｌｔ＋ｔｆｌｕｏｒ）シンチレーション液を添
加する。バイアルに栓をし、撹拌し、かつ３時間にわた
り計数する。次式を用いて特異性結合％を計算する： ％５Ｂ＝（Ｘ　　Ｎ５Ｂ）／　（ＴＢ−ＮＳＢ）［式中
、Ｘ　＝　ｃｐｆｉＩ試料、 ＮＳＢ＝ｃｐｍ非特異性結合、 Ｔ　Ｂ　＝　ｃｐａ＋全結合全結 合具性結合％を化合物濃度の関数としてグラフに示す。
ＩＣ５０は５０％ＳＢが生ずる濃度である。
Ｋｉは次式を用いて計算される： Ｋ　ｉ　＝（Ｉ　Ｃ３ｏ）　／　［１＋　（Ｌ／Ｋｄ）
　］［式中、Ｌ＝添加リガンド（μＭ）の濃度＝添加ｃ
ｐｓ　／１μＭ　３Ｈ−ＬＴＤ４のｃｐｌｌｌ。
Ｋｄ＝１μＭ　（解離定数）］。
ヒト多形核白血球を用いて、ＬＴＢ４リセブタにおける
結合につき試験分子と［３Ｈ］−Ｌ　Ｔ　Ｂ　４との競
合を測定する。この試験においては、好中球をヘパリン
化ヒト末梢血液（一般にｌＧＯｍｌ）からハイバック・
フィコール濃度勾配（密度１．０９５　ｇ　／　ｍｌ）
を用いて分離する。バンク・バランス塩溶液（Ｈｘｎｋ
ｓ　ｂ１１！ｎｃｅｄ　５ａｌｔ＋ｏｌａｔｉｏｎ、　
　ＨＢ　Ｓ　Ｓ　）　　［０，Ｉｇ　／　１００ｍｌ牛
血清アルブミンを含有（ＨＢＳＳ−ＢＳＡ）］を用いて
細胞を再懸濁させる。１段階のハイバック・フィコール
技術は、高純度の好中球（９５％以上）を与える。細胞
の生存率をトリパンブルー染色エクスクル−ジョンで評
価しく９５％以上であるべきである）、かつニトロブル
ー・テトラゾリウム還元により好中球の機能的完全性を
決定する（８５％以上陽性であるべきである）。試験す
る化合物を１００μＭの濃度にてジメチルスルホキシド
中に溶解させる。これらの溶液をＨＢＳＳ−ＢＳＡによ
り係数５００にて希釈する。希釈試料を反応管中に０．
５ｍｌづつ導入して、１００μＭ薬剤の濃度を得る。１
〜３および１〜５の一連の希釈物を作成しく必要に応じ
）、かつこれら希釈物の０．５ｍｌを培養管に添加する
。［３Ｈ］　−ＬＴＢ４　（ＮＥＮ　：　　１８Ｑｃｉ
／ミリモルより大きい比放射能、無水エタノール中０．
００５ｍ１）を硼珪酸塩チューブ（１２ｘ？ｓ印）に導
入する。次いで、容ｆｆ１０．５ｍｌの薬剤溶液（上記
参照）を添加する。０．５ｍｌの水冷された好中球を５
ＸＩＱ６細胞／ｍｌの細胞密度で添加して結合反応を開
始させ、４℃にて３０分間継続する。ワットマンＧＦ／
Ｃガラスフィルターで急速に濾過して培養を停止させ、
結合してない放射標識されたリガンドを分離する。これ
らフィルＭ３　ｍｌの水冷ＨＢＳＳで洗浄し、乾燥させ
、４ｍｌのウルトラフルオールに入れ、かつ計数する。
全結合を、放射能標識されたリガンドを競合薬剤の不存
在下にて好中球と共に培養した場合にｌフィルタ上に存
在するＣＰＭパーセント（結合細胞）として規定する。
細胞を放射能標識されたリガンドと１μＭの非放射能標
識ＬＴＢ４と共に培養して、非特異性結合を得る。特異
性結合は、非特異性結合ＣＰＭにつき補正された全結合
ＣＰＭである。各チューブを非特異性結合につき補正す
る。放射能標識されたリガンドの半一最大置換の点を、
特異性結合（競合体が存在しない）に対する濃度の比率
の半対数プロット上でグラフで分析して評価する。
インビボにおいて式（Ｉ）の化合物を評価するため、こ
れら化合物をいわゆるＰＡＦ致死分析法によって試験す
る。
材料： ネズミ：雄ＣＤＩ、全てほぼ同じ体重（約２６ｇ）、１
群につき１２匹。
経口薬剤投与のためのベヒクル：ＥＥＳ（５％エタノー
ル、５％エマルフォール（ｅｍｕｌｐｈｏｒ）、９０％
生理食塩水）。室温にて貯蔵。
薬剤：５Ｇ■／ｋｇにおける通常のスクリーニングのた
めに、２０Ｉｌ！ｇの薬剤を４ｍｌのＥＥＳ中に超音波
浴における超音波発生またはＴｅＱ８ｔｏｅｔｋ＠砕器
における磨砕により溶解させて、必要に応じ薬剤を溶解
させる。溶解性がまだ問題であれば、＠濁物として薬剤
を用いる。
静脈注射のためのベヒクル：　２５■／　ｍｌの牛血清
アルブミン（Ｂ　Ｓ　Ａ、シグマＮαＡ　４３７８）と
０．０５■／ｍｌのプロパーツロール（シグマｋ　Ｐ　
０８８４）とを含有する生理食塩水。毎日新たに作成し
かつ室温で保存する。
血小板活性化因子（ＰＡＦ）：Ｌ■のＰＡＦ（Ｃｘｌｂ
ｉｏｃｈｃｉ　Ｎα４２９４６ｆｔ）をｆｌ、ｌ８ｍ１
のエタノールに溶解させて、ＩＯμＭの保存溶液を作成
する。これを−２０℃で貯蔵し、かつ使用する日にベヒ
クル（上記参照）で希釈する。使用するＰＡＦの濃度は
、０．１ｍｌ　／　［Ｏｇ体重で注射した際に未処理比
較一般に約０．０２８　ｇ　／　ｋｇである（保存溶液
から　１〜２０３４倍希釈）。この溶液をガラス容器で
作成し、かつＰＡＦによる表置付着を最少化すべくガラ
ス注射器で使用する。これを室温で保存する。
陽性比較：フェニドンを２５■／ｋｇで用いる（はぼそ
のＥＤ５Ｇに相当）。
方法： ＰＡＦ注射の４５分前に、ネズミを０．１ｍｌ　／　Ｉ
Ｑ　ｇの体重の薬剤で経口処理する。３５〜４０分間後
、ネズミを加熱ランプの下に置いてＰＡＦ注射用の尾側
静脈を拡張させる。ＰＡＦをＯ，１ｍｌ　／　１０　ｇ
体重の量で静脈内注射すると、一般に３０分間以内に死
滅が続き、稀な場合には６０分より後に死滅する。
結果を対照と比較した死滅率％として表わす。分析は内
生カテコールアミンに対し鋭敏であると思われるので（
すなわちβ拮抗剤がネズミを保護する）、プロパノロー
ルを用いてこの潜在的問題を解消する。また、ネズミを
試験前に部屋に馴らし、部屋の雑音および温度を中庸か
つ一定に保つことも有用である。加熱ランプの距離を調
整してネズミに対する顕著なストレスなしに血管拡張を
生じさせることができるようにする。ネズミの絶食は回
避すべきである。
変法： ｌ　経口投与の時間を変化させることができる。
２、静脈内薬剤投与は、同容積の薬剤とＰＡＦとを、上
記のベヒクルと一緒に注射することにより行うことがで
きる。同時注射の場合、ＰＡＦは上記ＢＳＡおよびプロ
パノロールを含む生理食塩水中の所望濃度の２倍で作成
し、かつ薬剤は同一ベヒクルにおける所望濃度の２倍で
作成する。これら２種の調製物を注射直前に等容量で混
合する。
本発明の化合物は、Ｇ！ｕｄｅｊ等の方法［Ｓｔ＋ｏｋ
ｔ。
ｔｅｌ、　　ＩＩ、　　ｐｐ、６４８−６５２　（１９
８０）］にしたがい、野ネズミにおける脳卒中に対する
用途につき試験する。
ヒトを含む補乳動物における喘息、関節炎、乾鼾、胃腸
潰瘍、心筋梗塞および脳卒中の予防もしくは治療に使用
するには、式（１）の化合物を５−リポオキシゲナーゼ
阻害量および／またはロイコトリエンリセプタブロック
量の約０．５〜５０■／ｋｇ／Ｌ日にて１回で或いは毎
日分割して投与する。より好適な投与量範囲は２〜２０
■７ｋｇ／１日であるが、特定の場合には担当医の判断
により上記範囲外の投与量を必要とすることもある。好
適投与ルートは、一般に経口であるが、非経口投与（た
とえば筋肉内、静脈内、皮下）が、たとえば経口吸収が
病気により阻害され或いは患者が唾下しえないような特
殊な場合に好適である。
本発明の化合物は一般に少なくとも１種の式（Ｉ）の化
合物と医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤とから
なる医薬組成物の形態で投与される。この種の組成物は
、一般に所望の投与方式に適する固体もしくは液体のベ
ヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方される。経口
投与には錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、懸
濁液、顆粒、粉末などの形態とし、また非経口投与には
注射溶液もしくは懸濁液などの形態とする。
［実施例］ 以下、限定はしないが実施例により本発明の詳細な説明
する。
実施例１ 乾燥ジメチルホルムアミド８　Ｇ　ｍｌ中の５−ベンジ
ルオキシ−２−メトキシファナシルブロマイド（４，０
ｇ　、　０．０１１９モル）に３−ヒドロキシピリジン
（１，２４ｇ、　　０．０１３モル、　１．１当量）を
添加し、次いでＮａＨ（油中５０％、０．６［１４ｇ、
１．１当量）を添加した。Ｎ２下で１８時間撹拌した後
、混合物を５００ｍ１の氷水中に注ぎ入れ、かつ２Ｘ５
００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を合して２Ｘ
５００ｍｌのＨ２０およびＩＸ３００ｍｌのブラインで
洗浄し、脱水しく　Ｎ　ａ　　Ｓ　Ｏ４）　、ストリッ
ピングして油状物となし、これを１，１ヘキサン：酢酸
エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけて、１．［１７ｇの標記生成物を固体
として得た： Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　１５７１１ｃｍ−’；ＭＳ３４９
　　（Ｍ＋）　　：’Ｆ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｊｆｌＯＭＨｂ
　ＣＤ　Ｃｌ　３　）δｆｐｐｍ）３、　Ｈ（ｓ、　３
ｆｌ）、　　５．１（ｓ、　２Ｎ１．　５．３５（ｓ、
　２Ｈ）。
２、６　（ｄ、　ｌ旧、　　７．２−７．５　（ｍ、　
８Ｎ１．　７．６　（ｄ、　Ｉ）ｔ）。
！１．３（ｉｌｌ（ｌ、　　８．４（ｄ、Ｉ旧。
実施例２ 先の実施例における標記生成物（１，０ｇ、２．８６ミ
リモル）を　Ｉ　Ｑ　Ｑ　ｍｌのＣＦ４３０Ｈおよび３
０ｍ１のテトラヒドロフランに溶解させ、かつ０〜５℃
まで冷却した。Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４（０，１２５ｇ　、　
１．、１５当量）を添加し、混合物を撹拌しながら室温
まで加温した。さらにＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４（０，１２５ｇ
　１１．１５当量）を添加し、混合物を１時間撹拌し、
　１／４容量まで減圧濃縮し、２００ｍ１の酢酸エチル
で希釈し、Ｆ（、Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水しく
Ｎａ２Ｓ０４）かつストリッピングして１．０ｇのこの
実施例による標記生成物を油状物として得た： ＭＳ３５１　　（Ｍ＋）　　； ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨ！、　ＣＤ　ＣＩ！　３）
δ（ｐｐｍ）３．９（ｓ、３Ｈ）、　４．１１（ｓ、３
Ｈ）、　　５．Ｈｓ、２Ｂ）、　　５．３（＋、２Ｈ１
゜６．５５ｆａ、３Ｈ）、　　７．Ｏｆｄ、ＩＨ）、　
７．２−７．５５（ｍ、７Ｈ）。
７、６５　（ｄ、口０゜ 実施例３ ＣＨ３０Ｈ７５ｍｌ中の先の実施例の標記生成物（１，
０１ｇ　、　２．　Ｈミリモル）をパール（Ｐｚ＋＋）
シェーカー内でｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（５０％の水で濡れた５
００■）上にて５０ｐｓｉ（で水素化した。珪藻土によ
り濾過して触媒を回収し、かつろ液から溶剤を減圧スト
リッピングした。残留物を、ＣＨ２Ｃｅ　２中の５〜ｌ
Ｏ％のＣＨ３０Ｈの濃度勾配溶出を用いるシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけて、０．５４ｇのこの実
施例による標記生成物を白色粉末として得た： ｍｐ　１４９−１５１℃； ＭＳ２６Ｌ、ｌ　　（Ｍ十）　１５３．０　　（塩基）
。
’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（３ＱＯＭＨ！、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ
　６）はδ３、８８ｐｐｍ　（＋、　３Ｂ）を含む。
実施例４ エタノール 乾燥ジメチルホルムアミド４０１１１１中の先の実施例
の標記生成物（ｆｌ、　５４２　ｇ　、　２．　Ｉθミ
リモル）へ、Ｎ２下で撹拌しなから６−フルオロ−２−
（クロルメチル）キノリン（０，４１［ｇ、　　２Ｎミ
リモル）を添加し、次いでＮａＨ（油中５０％、Ｌ　ｆ
ｏ６ｇ　、　　２．２ミリモル）を添加した。１８時間
にわたり撹拌した後、混合物を４５０　ｍｌの８２０と
　４００ｍ１の酢酸エチルとで希釈した。有機層を分離
し、３Ｘ２５０ｍｌのＨ２０およびｌＸ２００＋ＩＩ＋
のブラインで洗浄し、脱水しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４
）かつストリッピングして油状物となし、これを１９１
のＣＨ２Ｃｌ２・ＣＦ（３０Ｈを溶出剤として用いるシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて０６５ｇの
この実施例による標記生成物を固体として得た。これを
イソプロピルエーテルおよびＣＨ２Ｃｌ２　（後者は殆
んど沸とう除去される）から再結晶化させて、０．６１
ｇの精製された標記生成物を白色固体として得た。
信ｐ　１６Ｌ１６２℃； ＨＲＭ　Ｓ　４２０．１４５６．計算値：　４２０．１
４８６　。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ！、　　ＣＤＣｌ　、　）δ
（ｐｐｍｌ３．２（ｄｉＨ）、　　３．９５（＋、３Ｈ
）、　　４．１５（ｄｄ、ＩＨ）。
５．５０（ｓ、２Ｈ）、　　５．５５（ｌＩｌ、ｌＨ）
、　　６．７５−８．５（ｍ、１Ｉｌ（ｌ　。
上記遊離塩基（Ｑ、１５ｇ）を２０　ｍｌのエタノール
に溶解させると共に２４２ｍ１のＩＮ　　ＨＣＩを添加
して、ジヒドロクロライドを作成した。室温にて４時間
撹拌した後、混合物をストリッピングし、かつ同容量の
新たなエタノールから３回および同容量のＣＨ２Ｃｌ２
から２回にわたり再ストリッピングした。得られた固体
を酢酸エチルで摩砕し、濾過しかつ乾燥させて、本実施
例による標記生成物のジヒドロクロライド塩０．１６６
ｇを得た；１１ｐ１７５〜１８０℃（分解）　　；ＭＳ
　　４２０（Ｍ＋）。
上記遊離塩基（０，２７ｇ）とジメチルグリジン塩酸塩
（０，ＩＨｇ　）と４−ジメチルアミノピリジン（０，
１６１ｇ　）とを３０ｍ１のＣＨ２ＣＩ　２中で合しか
つジシクロへキシルカルボジイミドｆＯ，１４６ｇ　）
を添加することにより、対応のＮ、Ｎ−ンメチルグリシ
ンエステルを作成した。２４時間撹拌した後、ジシクロ
ヘキシル尿素を濾過により回収した。濾液を減圧ストリ
ッピングし、残留物を１．１のエーテル：酢酸エチルで
摩砕し、固体を濾過によって除去し、かつこの第２の濾
液をストリッピングし、そして１９．１のＣＨＣ１：Ｃ
Ｈ３０Ｈを溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにかけて０．２８ｇのエステルをその遊離
塩基として得た。ＭＳ　　５０５（Ｍ＋）。前段に説明
した方法によりエステルトリヒドロクロライド（ＯＪｌ
ｇ）を得た；　ｉｐ　１４０℃（分解）。
実施例５ 実施例１の方法により、３−ヒトＯキシピリジンの代り
にモル当量の３−メトキシフェノールを用いて５−ベン
ジルオキシ−２−メトキシフェナシルブＯマイトをこの
実施例の標記生成物に変換した； ｆｆ１ｐ　７ロー７７℃；　ｒ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　１６
８０ｃｍ−’；Ｍ５３７８　　（Ｍ＋）　　； 分析値：　Ｃ７３，０５，Ｈ５，７４゜計算値：　Ｃ７
３，０Ｇ、　　８５．８Ｇ。
実施例６ ノール 実施例２の方法により、先の実施例の標記生成物を油状
物のこの実施例の標記生成物に変換した：ＭＳ３８０　
　（Ｍ＋）。
実施例７ −ル 実施例３および４の方法により、先の実施例における標
記生成物を段階的にこの実施例の標記生成物に変換した
Ｈｍｐ８３〜８５℃、　Ｍ　Ｓ　４３１（Ｍ＋）。
実施例４の他の方法により、この生成物をさらにそのＮ
、Ｎ−ジメチルグリジンエステルニ塩酸塩に変換した；
ｍｐ１３０℃（分解）；ＭＳ５１６（Ｍ＋）。
実施例８ ８２０１０　ｍｌ中のＮ　ａ　ＯＨ（０，４Ｈｇ）の溶
液に５ｍｌの９５％エタノールを添加し、次いで３−ベ
ンジルオキシアセトフェノン（２，５ｇ）を添加した。
得られた溶液を０〜５℃まで冷却し、かつピリジン−３
−カルボアルデヒド（０，９０３ｍ１）を添加した。
０〜５°Ｃにて１８時間静置した後、この実施例の標記
生成物を濾過によって回収し、かつ１：４の酢酸エチル
：ＣＨ２Ｃｌ２を溶出剤として用いるシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより精製して、　１．５　ｇの１
１された標記生成物をオフホワイト色の固体として得た
： ｍｐ　１１７−１ｇ９℃；　Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　
１６６０ｃｍ−’　；分析値・Ｃ７９，８３，Ｈ５，５
０，Ｎ　４．２２゜計算値：　Ｃ７９，９８，Ｈ５，４
３，Ｎ　４．４４゜実施例９ 酢酸エチル８０ｍ１とテトラヒドロフラン１５ｍ１中の
先の実施例の標記生成物（１，３ｇ　）を、５０％の水
で濡れた２１０■の１０％Ｐｄ／Ｃにてパールシェーカ
ー内で３５〜４Ｑｐｓｉｇの圧力にて１９時間にわたり
水素化した。珪藻土で濾過して触媒を回収し、かつ濾液
から溶剤をストリッピング除去し、そしてこれをシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２中
の１０〜４０％酢酸エチルで濃度勾配溶出させて０．７
６ｇのこの実施例による標記生成物を得た。ＭＳ３１７
　　（Ｍ＋）。
実施例１０ ２５ｍ１のＣＨ３０Ｈと１５ｍ１のテトラヒドロフラン
中の先の実施例による標記生成物（０，７４ｇ）の撹拌
溶液に、０〜５℃でＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４（９７ｍｇ　）を
添加した。０℃にて３０分間後、反応混合物から溶剤を
ストリップ除去し、酢酸エチルにとり、Ｈ２Ｏで２回お
よびブラインで１回洗浄し、脱水しくＮ　ａ　２　Ｓ　
０４　）　、かつストリッピングしてこの実施例による
標記生成物を油状物として得た；ＭＳ３１９　　（Ｍ＋
）。
実施例［１ ２５ｍ１のＣＨ３０Ｈと１２ｍ１のテトラヒドロフラン
中の先の実施例の標記生成物（７４０■）を、ｌＯ％Ｐ
’ｄ／Ｃ（５０％の水で濡らした７００■）上にてバー
ルシェーカー内で５９ｐ＋ｉｇの圧力にて１７時間に渡
り水素化した。珪藻土で濾過して触媒を回収し、かつ濾
液をストリッピングし、シリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにかけ、ＣＨ２Ｃβ２における５〜１０％　ＣＨ
３０Ｈでの濃度勾配溶出により、３２４■のこの実施例
の標記生成物を白色の油状発泡物として得た；ＭＳ２２
９　　（Ｍ＋）。
実施例１２ 二塩酸塩 実施例４の方法により、６−フルオロ同族体の代りにモ
ル当量の２−（クロルメチル）キノリンを用いかっＣＨ
，、Ｃ１２における２〜５９６のＣＨ３０Ｈ濃度勾配溶
出をクロマトグラフィーで用いることにより、先の実施
例の標記生成物（３０７■）を油状物のこの実施例にお
ける標記生成物の遊離塩基２９６■に変換させた。これ
を２０　ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、かつエーテル中
のＩＮＨＣｌの３当量を添加した。この混合物をストリ
ッピングして３４４■のこの実施例による標記生成物を
白色粉末として得た： ｍｐ　４５−５０℃（分解）　　；　ＨＲＭ　Ｓ　３７
Ｇ、　＋６２２゜塩基に対する計算値：　３７０．１６
８１　；’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（：ｉ００ＭＨ＋、　Ｄ　Ｍ　
Ｓ　Ｏｄ　６）はδ５、Ｓ？ｐｐｓ　（＋、２旧を含む
。
実施例１３ ３−ベンジルオキシフェナシル３−ピリジルエーテル 実施例１の方法により、クロマトグラフィー３３〜１９
１のＣＩ（Ｃ１：イソプロパノール１の濃度勾配溶出を
用いて３−ベンジルオキシフェナシルブロマイド（４，
０ｇ　、　０．１１１３１モル）を１．１２ｇのゴム状
のこの実施例の標記生成物に変換した：ＭＳ３１９．ｌ
　　（Ｍ＋）　　；　ＴＬＣＲｆ　　Ｏ，２５（２９：
　Ｉ　　ＣＨ，Ｃｉ　　　：イソプロパノール）。
０．４２　（１９：　Ｉ　　ＣＨＣ１：イソブロパノー
ル）。
実施例１４ 実施例２の方法によるが、反応の開始時点で過剰のＮ　
ａ　Ｂ　Ｈ４を全体的に添加して用い、先の実施 ム曇変換した； ＭＳ３２１．ｌ　　（Ｍ＋）　　；ＴＬＣＲＦ　　１３
５（１９：Ｉ　　ＣＨＣ１：イソプロパノール）。
０．５（９・ｌ　　ＣＨＣ１：イソブロパノール）。
実施例１５ 実施例３の方法により、先の実施例による標記生成物（
１，Ｎ　ｇ　Ｓｏ、　００３５モル）を７６［１■のこ
の実施例による標記生成物に変換した。ＭＳ２３１．１
（Ｍ＋−）；ＴＬＣＲｆ　　０Ｊ（９：ｌ　　Ｃ８２Ｃ
１２：イソプロパノール）。
実施例１６ 実施例１２の方法により、クロマトグラフィーにて２４
．１のＣＨＣ１：イソプロパノールを溶出剤として用い
ることにより、先の実施例の標記生成物（７６０■、０
．００３３モル）を７２６■のこの実施例による標記生
成物に変換し、これを２．３のへキサン：トルエンから
結晶化させた； ｓｐ　　１．０３−ＩＮ、５℃　；　　ＨＲＭ　Ｓ　３
７２．１４５３゜分析値：　Ｃ７４，０Ｇ、　　Ｈ＃＃
、　　Ｎ　７．４３゜計算値：　Ｃ７４，＋７．　　Ｈ
５，４１，Ｎ　７．５２゜実施例１７ ３−ベンジルオキシフェナシル３−メトキシフェニルエ
ーテル 実施例５の方法により、３−ベンジルオキシフェナシル
ブロマイド（５，０ｇ　、　０．０１６４モル）を　３
２ｇのこのゴム状の実施例の標記生成物に変換し、８〜
１１．１のＣＨＣ１：ヘキサンノ濃度勾配で溶出させる
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した： ＭＳ３４８　　（Ｍ＋）　　；ＴＬＣＲｒ　　Ｏ，７５
（２９コＩ　　ＣＨＣｍ？　　　：イソプロパノール）
。
０．４３　（２９：　Ｉ　　ＣＨＣ１：ヘキサン）。
実施例１８ 実施例１４の方法により、先の実施例による標記生成物
（３，２ｇ　、　０．００９２モル）を３．３５ｇのゴ
ム状のこの実施例による標記生成物に変換した。このゴ
ム状物の　５００■を１１のヘキサン・トルエンから結
晶化させて　１９４■の精製された生成物を得た；ｚｐ
　？？−７８℃；ＭＳ３５０　　（Ｍ＋）；ＴＬＣＲｆ
［３（２９：Ｉ　　ＣＥ（Ｃ１：ヘキサン）。
０．４　　（２９・Ｉ　　ＣＥ（Ｃ１：イソプロパノー
ル）。
実施例１９ 実施例３の方法により、３２１および次いで１９１のＣ
ＨＣ１：ＣＨＯＨを溶出剤として用いるシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによ
り、先の実施例の標記生成物（２，８５ｇ　、　０．　
（１０Ｂ１モル）を１．９６ｇのゴム状のこの実施例の
標記生成物に変換した；ＭＳ２６０　　（Ｍ＋）　　；
ＴＬＣＲｆ　　Ｏ，２５（２９：Ｉ　　ＣＨＣ１：イソ
プロパノール）。
実施例２０ ル 実施例１６の方法により、３９１および次いで１９１の
ＣＦ（Ｃ１：Ｃ［（ＯＨをクロマトグラフイーにおける
溶出剤として用い、先の実施例の標記生成物（１，５６
ｇ　、　　０．００６モル）を７２６■のこの実施例の
標記生成物に変換した： 口９１０３−１０５℃、　ＨＲＭ　Ｓ　４０１．１７３
６゜計算値：　４０１．１６２７　； 分析値・Ｃ７４，９６，Ｈ５，５８，Ｎ　３．（２゜計
算値：　Ｃ７４，７９，Ｈ５，７７、Ｎ　３．４９゜実
施例２１ シー１−オン １ｏ℃にて２０ｍ１の乾燥Ｃ）（３０８中で撹拌されて
いるＣ　Ｈ３０Ｎ　ａ　（０，４５ｇ　１ｏ、　００８
２モル）へ、３−ペンジルオキシアセトンフェノン（５
，Ｏｇ　。
０．０１９モル）と３−ホルミル安息香酸メチル（３，
１２ｇ　Ｓｏ、０１９モル）とを添加した。重質沈澱物
がほとんど直ちに生成し、この混合物を２０ｍ１のＣＨ
３０Ｈで希釈し、室温まで加温し、かつ１８時間にわた
り撹拌した。氷酢酸（３ｍｌ）を添加し、混合物を３０
０　ｍｌのＢ２０に注ぎ入れた。濾過により標記生成物
を回収し、乾燥し、かつ４９〜３９：ｌのトルエン：酢
酸エチルの濃度勾配溶出によるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーで精製して、４．９７ｇの固体を得た１ Ｍ５３７２．２　　（Ｍ＋）　　。
’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００１Ｈ＋、　ＣＤ　Ｃｌ　３　）
δ（ｐｐｉ）３．９５（ｓＪＨｌ、　　５．１４（ｓ、
２Ｈ）、　７．２−７．９（ｎ、ＩＨＩ）。
８、　Ｉ）６　（ｄｔ、　を旧、　　８．３（１，ＩＨ
Ｉ　；ＴＬＣＲｆ　　Ｏ，７（４９：Ｉ　　ＣＨＣＡ’
　　・イソプロパツール）。
実施例２２ ノン 実施例９の方法によるが、同重量の水で濡らした触媒を
用いかつクロマトグラフィーを使用せずに、先の実施例
の標記生成物（４，６７ｇ　、　Ｉｔ、　０１２５モＭ
Ｓ２８６　　（Ｍ＋）　　： ＴＬＣＲｆ　　０．２７　　（４９：Ｉ　　　ＣＨＣｌ
１　　：２一ブロパノール）　、　０．２５　（４９：
　１ｃｔ−ｔ　　ｃｉ　　　：２−プロパツール）。
実施例２３ ノール 実施例１４の方法により、４９〜２９；１の（、Ｆ（Ｃ
Ｉ　　：イソプロパノールで濃度勾配溶出されるシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーを精製用として用い、先
の実施例による標記生成物（３，Ｈｇ　、　０．０１［
６モル）を２２９ｇのゴム状のこの実施例の標記生成物
に変換した： ＴＬＣＲｆ　　Ｏ，２５（４９：Ｉ　　ＣＨ２Ｃ１２：
イソプロパノール）　、　０．２０　（＋３＋　１　　
トルエン：ヘキサン）。
実施例２４ 実施例１２の方法により、クロマトグラフィーにて１３
〜１１：１のトルエン、酢酸エチルのａ度勾配溶出を使
用し、先の実施例の標記生成物（２，２９ｇ）を２．２
７　ｇのゴム状のこの実施例の標記生成物に変換した； ＭＳ４１１．２　　（Ｍ＋−０Ｈ）　、　ｔ４２．ｌ　
　（塩基）；ＴＬＣＲｆ　　０．２５　　（ｔ３：ｌ　
　トルエン、酢酸エチル）。
実施例２５ 物（２，２７ｇ　、　０．００５３モル）にＩＮＮ　ａ
　ＯＨ（２６，５ｍｌ、０．０２６５モル）を添加し、
かつ混合物を水蒸気浴上で１５分間還流させ、次いで２
Ｎ　　ＨＣＩで中和し、メタノールをストリッピングし
た。得られた水性スラリーを濾過し、かつ回収された固
体をＣＨＣ１２から再結晶化させて７２５■のこの実施
例の標記生成物を得た。
り１１１４１．５−１４３．５℃； 分析値：　Ｃ７１，３５，Ｈ５，４２，Ｎ　２．９７゜
１．２５８２０についての計算値：　Ｃ７１，６２゜Ｈ
５，６６、Ｎ　　３．２１　　。
製造例１ ５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシアセトフエム２ アセトン６００ｍ１に溶解させた２、５−ジヒドロキシ
アセトフェノン（３０ｇ、　　０．１９７モル）に、ベ
ンジルプロノド（２４，６４ｍ１．１，０５当量）とＫ
　２　ＣＯ３（６８，０ｇ、　　０．４９２モル）とを
添加した。この混合物をＮ２下で２日間にわたり加鳩還
流させ、次いで室温まで冷却し、濾過しかつ溶剤を減圧
ストリッピングした。残留物を５００ｍ１の酢酸エチル
に取り、水冷されたＩＮ　　ＮａＯＨで３回、Ｈ２Ｃで
２回かつブラインで２回洗浄し、脱水しくＮ　ａ　２　
Ｓ　０４　）　、固体までストリッピングし、９１のヘ
キサン：酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけて、３５ｇの精製された
標記生成物を得た。１部をヘキサンから再結晶化させ針
状結晶を得た；ｍｐ　６Ｌ７０℃； 分析値：　Ｃ７４Ｊ７．　　Ｈ５，６９、計算値：　Ｃ
７４，３６，Ｈ５，８２゜’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ
Ｈｔ、　ＣＤ　Ｃｌ　３）δ（ｐｐｍ）２．６（！、３
）１）、　　５．＋１５（１，２Ｈ）、　６．９（ｄ、
ＩＨ）。
？、　ｌ−７，４５（ａ＋、　７Ｈ１，Ｉｌ、　８５　
（Ｉ、　ＩＨ）。
製造例２ ５−ベンジルオキシ−２−メトキンアセトフェノ乞 乾燥ジメチルホルムアミド２００ｍ１中の先の製造例の
標記生成物（１３，２５ｇ　、　Ｑ、０５４７モル）に
、Ｋ　　Ｃ０３（１８，８８ｇ　１２．５当量）とＣＨ
３■（１３，６３ｍ１．４．０当量）とを添加した。こ
の混合物をＮｚ下で２０時間にわたり撹拌し、次いで６
００ｍ１のｌ］２０に注ぎ入れ、さらに２Ｘ５Ｇ０ｍｌ
の酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、２Ｘ５Ｇ０［
０１のＨ２ＯおよびＩＸ５ＧＧｍｌのブラインで洗浄し
、脱水しく　Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）かつストリッピン
グして、この製造例による標記生成物を白色結晶として
得た；　　ｆｆ１９５５−５６℃； ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ｉＪＨ＋、　ＣＤ　Ｃｌ　３）
δ（ｐｐｌＭ）２．７５１．３１（）、　　４．０（ｓ
、３Ｈ＞、　　５．２（＋、２Ｈ）。
７．０５（ｄ、２Ｈ）、　　？、２５（ｄｄ、ＩＨＩ、
　７．３−７．６　（ｎ＋、　６Ｈ）。
製造例３ ５−ベンジルオキシ−２−メトキンフェナシルブロマイ
ド 先の製造例の標記生成物（１３，４ｇ　、　Ｌ　Ｑ５２
３ｍ！　）を５００　ｍｌのエーテルに溶解させ、かつ
０〜５℃まで冷却し、この温度にてＢ　ｒ　２　　（２
，７６ｍ１、１０２５当量）を７．５分間かけて添加し
た。０℃に−で０．５時間および室温にて３．５時間撹
拌した後、反応混合物を３００ｍ１の酢酸エチルおよび
１１のＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、飽和Ｎ　ａ
　Ｅ（ＣＯ３および次いでＨ２Ｏで洗浄し、脱水し くＮａ２Ｓ０４）、固体まで減圧ストリッピングし、さ
らにＣＨ２Ｃｌ２を溶出剤として用いるクロマトグラフ
ィーにかけて１４．４８　ｇのこの製造例の標記生成物
を得た。その１部をヘキサンから再結晶化させた； ｍｐ　７ロー７７℃； ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨ＋、　ＣＤ　Ｃｌ　３）δ
ｆｐｐｍ１３．８５（ｓ、３Ｈ）、　　４．５５　（ｓ
、　２Ｈ）、　　４．７７１＋、　２Ｈ）。
６．８５（ｄ、２１（）、　　？、０５（ｄａ、ＩＨ）
、　　７．２５−７．４５（亀、６Ｈ）。
製造例４ ３−ペンジルオキンアセトフエノン 製造例１の方法により、３−ヒドロキシアセトフェノン
（７２，０６、）を、８６．５５　ｇのこの製造例によ
るクロマトグラフィー処理された油状の標記生成物に変
換した； ＭＳ２２６．２　　（Ｍ＋）　　；　ＴＬＣＲｆ　　０
．３（３：Ｉ　　ＣＨＣ１：ヘキサン）。
製造例５ ３−ペンジルオキンフエナンルブロマイド製造例３の方
法により、０８〜１．５：ｌのＣＨＣ１：ヘキサンをク
ロマトグラフィーでの濃度勾配溶出に用いて、先の製造
例の標記生成物（４３，３ｇ　、　　０．１９１モル）
を、４４．８ｇの白色固体のこの製造例の標記生成物に
変換した：ＭＳ３Ｇ５　　（Ｍ＋）　　；ＴＬＣＲｆ　
　１４７（３：Ｉ　　ＣＨＣＡ’　　、ヘキサン）、０
．８５（２９：Ｉ　　ＣＨＣ１：イソプロパノール）。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸはＣＨ＿２もしくは０であり、 Ｙはヒドロキシ基または生理学的条件下で加水分解して
    ヒドロキシ基を生成するアシルオキシ基であり、 Ｒは芳香族もしくはテヘロ芳香族炭素により結合しかつ
    、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノ
    リル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピ
    リミジニル、ナフチリジニル、ピロリル、Ｎ−［（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４）アルキル］ピロリル、インドリル、Ｎ−［
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］インドリル、イソインド
    リル、Ｎ−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］イソインド
    リル、インドリジニル、ピラゾリル、１−［（Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４）アルキル］ピラゾリル、インダゾリル、１−［
    （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］−１Ｈ−インダゾリル、
    ２−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］−２Ｈ−インダゾ
    リル、イミダゾリル、１−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
    ル］イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、１−［（Ｃ＿
    １〜Ｃ＿４）アルキル］ベンズイミダゾリル、フリル、
    ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、
    ベンゾキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］イ
    ソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、チエ
    ニル、ベンゾチオフエニル、イソベンゾチエニル、チア
    ゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ［
    ｃ］イソチアゾリルもしくはベンゾ［ｄ］イソチアゾリ
    ルであり、またはこれら基の１種であって炭素において
    同一もしくは異なるブロモ、クロル、フルオロ、ヒドロ
    キシ、ヒドロキシメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル
    、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、カルボキシ、［（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ］カルボニルである基により
    １置換もしくは２置換されたもの、もしくは隣接する炭
    素がトリメチレン、テトラメチレン、−ＣＨ＿２−Ｏ−
    ＣＨ＿２−もしくは−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−で置換された
    もの、もしくは第三窒素が置換されてＮ−オキシドを形
    成したものであり、 Ｒ＾１は２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、３−
    、４−もしくは８−キノリル、１−、３−もしくは４−
    イソキノリル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−も
    しくは４−シンノリニル、１−フタラジニル、２−もし
    くは４−ピリミジニル、２−もしくは４−キナゾリニル
    、２−ピラジニル、２−キノキサリニル、１−、２−も
    しくは３−インドリジニル、２−、４−もしくは５−オ
    キサゾリル、２−ベンゾキサゾリル、３−、４−もしく
    は５−イソオキサゾリル、５−ベンゾ［ｃ］イソオキサ
    ゾリル、３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２−、４
    −もしくは５−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、３
    −、４−もしくは５−イソチアゾリル、５−ベンゾ［ｃ
    ］イソチアゾリル、３−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、
    １−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］−２−、４−もし
    くは５−イミダゾリル、１−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
    キル］−２−ベンズイミダゾリル、１−［（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４）アルキル］−３−、４−もしくは５−ピラゾリル
    、２−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］−３（２Ｈ）−
    インダゾリルまたは１−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル
    ］−３（１Ｈ）−インダゾリルであるか、またはこれ等
    の基の１種であって炭素において同一もしくは異なるブ
    ロモ、クロル、フルオロ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル
    、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル
    もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシである置換基に
    より１置換もしくは２置換されたもの、もしくは隣接す
    る炭素がトリメチレン、テトラメチレン、−ＣＨ＿２−
    Ｏ−ＣＨ＿２−もしくは−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−により置
    換されたものであり；Ｒ＾２は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
    ）アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシであ
    る。］ の化合物、その医薬上許容しうる酸付加塩、または化合
    物がカルボキシ基を有する際の医薬上許容しうるカチオ
    ン塩。
  2. （２）Ｙがアシルオキシ基であり、ここでアシル部分が
    天然Ｌ−α−アミノ酸のα−アミノアシル残基、または
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は個々にそれぞれ独立して
    水素もしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルであり、また
    はＲ＾３およびＲ＾４はこれらが結合している窒素原子
    と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロア
    ゼピンもしくはモルホリン環を形成し、 ｐは１〜４の整数であり、 ｑは１〜３の整数であり、 ｒは２〜３の整数であり、 ｓは１〜３の整数である］ の基である請求項１記載の化合物。
  3. （３）アシル部分がＮ，Ｎ−ジメチルグリシルであり、
    Ｘが０であり、Ｒが３−ピリジルであり、Ｒ＾１が６−
    フルオロ−２−キノリルであり、かつＲ＾２がメトキシ
    である請求項２記載の化合物。
  4. （４）Ｙがヒドロキシである請求項１記載の化合物。
  5. （５）Ｒが３−ピリジル、３−メトキシフェニル、３−
    （メトキシカルボニル）フェニルまたは３−カルボキシ
    フェニルであり、Ｒ＾１が２−キノリルまたは６−フル
    オロ−２−キノリルであり、かつＲ＾２が水素またはメ
    トキシである請求項４記載の化合物。
  6. （６）Ｘが０である請求項５記載の化合物。
  7. （７）Ｒが３−ピリジルであり、Ｒ＾１が２−キノリル
    または６−フルオロ−２−キノリルであり、かつＲ＾２
    が水素またはメトキシである請求項６記載の化合物。
  8. （８）Ｒが３−メトキシフェニルであり、Ｒ＾１が２−
    キノリルであり、かつＲ＾２が水素またはメトキシであ
    る請求項６記載の化合物。
  9. （９）ＸがＣＨ＿２である請求項５記載の化合物。
  10. （１０）Ｒが３−ピリジル、３−カルボキシフェニルま
    たは３−（メトキシカルボニル）フェニルであり、Ｒ＾
    １が２−キノリルであり、かつＲ＾２が水素である請求
    項９記載の化合物。
JP9197190A 1989-04-07 1990-04-06 喘息、関節炎および関連する病気の処置における置換１―［３―（ヘテロアリールメトキシ）フェニルアルカノールおよび関連化合物 Expired - Lifetime JPH0699398B2 (ja)

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WO89/01450 1989-04-07

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