JPH02306965A - 喘息、関節炎および関連する病気の処置における置換1―[3―(ヘテロアリールメトキシ)フェニル]アルカノールおよび関連化合物 - Google Patents
喘息、関節炎および関連する病気の処置における置換1―[3―(ヘテロアリールメトキシ)フェニル]アルカノールおよび関連化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、5−リボオキシゲナーゼ酵素を抑制しかつ/
またはロイコトリエンリセプターをブロックすることに
より哺乳動物における喘息、関節炎、乾擺、潰瘍、心筋
梗塞、脳卒中(st「oke)および関連する病気を予
防もしくは治療するのに有用である下記する式(I)の
置換1−[3−へテロアリールメトキシ)フェニル]ア
ルカノールおよび関連する化合物に関するものである。
またはロイコトリエンリセプターをブロックすることに
より哺乳動物における喘息、関節炎、乾擺、潰瘍、心筋
梗塞、脳卒中(st「oke)および関連する病気を予
防もしくは治療するのに有用である下記する式(I)の
置換1−[3−へテロアリールメトキシ)フェニル]ア
ルカノールおよび関連する化合物に関するものである。
さらに本発明は、その医薬組成物および治療方法にも関
するものである。
するものである。
[従来の技術]
クレット等に係る米国特許第4.661.596号公報
は式: [式中、点線は場合により二重結合を示し、Rは2−ピ
リジル、2−キノリル、2−ピラジニル、2−キノキサ
リニル、2−チアゾリル、2−ベンゾチアゾリル、2−
オキサシリル、2−ベンゾオキサシリル、1−アルキル
−2−イミダゾリルもしくは1−アルキル−2−ベンズ
イミダゾリルを示し、かつRはヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキルもしくはペルフルオロアルキルであ
る]を有する2置換ナフタレン、ジヒドロナフタレンも
しくはテトラリンである化合物を記載している。
は式: [式中、点線は場合により二重結合を示し、Rは2−ピ
リジル、2−キノリル、2−ピラジニル、2−キノキサ
リニル、2−チアゾリル、2−ベンゾチアゾリル、2−
オキサシリル、2−ベンゾオキサシリル、1−アルキル
−2−イミダゾリルもしくは1−アルキル−2−ベンズ
イミダゾリルを示し、かつRはヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アルキルもしくはペルフルオロアルキルであ
る]を有する2置換ナフタレン、ジヒドロナフタレンも
しくはテトラリンである化合物を記載している。
本発明の化合物と同様に、これら化合物はりポオキシゲ
ナーゼ酵素を抑制すると共に、ロイコトリエンD4の作
用に拮抗し、かつ喘息の予防および治療において有用で
ある。
ナーゼ酵素を抑制すると共に、ロイコトリエンD4の作
用に拮抗し、かつ喘息の予防および治療において有用で
ある。
1987年10月19日付は出願のエグラー等の出願中
の国際特許出願p CT / U S 87/l12?
4s号は、同様な活性を有する化合物を記載しており、
これは式: [式中、R1は上記の意味を有し、R1はアリールもし
くはヘテロアリールであり、X はたとえば酸素もしく
はCH2であり、かつX はC=0もしくはCHOHで
あるコ のクロマンを包含する。
の国際特許出願p CT / U S 87/l12?
4s号は、同様な活性を有する化合物を記載しており、
これは式: [式中、R1は上記の意味を有し、R1はアリールもし
くはヘテロアリールであり、X はたとえば酸素もしく
はCH2であり、かつX はC=0もしくはCHOHで
あるコ のクロマンを包含する。
本明細書で用いる化学的名称は一般に、有機化学の「l
、 U、 P、人C1有機化学命名法(1979年版)
」、ペルガモン・プレス社、ニューヨーク(1979)
の命名法にしたがう。
、 U、 P、人C1有機化学命名法(1979年版)
」、ペルガモン・プレス社、ニューヨーク(1979)
の命名法にしたがう。
[発明の要点]
本発明は、式:
〔式中、XはCH2もしくは0であり、Yはヒドロキシ
基または生理学的条件下で加水分解してヒドロキシ基を
生成するアシルオキシ基であり、 Rは芳香族もしくはデヘロ芳香族炭素により結合しかつ
、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピ
リミジニル、ナフチリジニル、ピロリル、N−[(C−
C4)アルキル〕ピロリル、インドリル、N−[(C,
〜C,)アルキル]インドリル、イソインドリル、N−
[(C−C4)アルキル]イソインドリル、イントリジ
ニル、ピラゾリル、1−[(C,〜C4)アルキル]ピ
ラゾリル、イミダゾリル、1−[(C−C4)アルキル
]−1H−インダゾリル、2−[(C−C4)アルキル
]−2H−インダゾリル、イミダゾリル、L−[(C−
C4)アルキル]イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
1−[(C−C4)アルキル〕ベンズイミダゾリル、フ
リル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、オキサシ
リル、ベンゾオキサシリル、イソオキサシリル、ベンゾ
[C]イソオキサシリル、ベンゾ[dlイソオキサシリ
ル、チェニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチェニ
ル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、
ベンゾ[C]イソチアゾリルもしくはベンゾ[d]イソ
チアゾリルであり、またはこれら基の1種であって炭素
において同一もしくは異なるブロモ、クロル、フルオロ
、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C1〜C4)アル
キル、(C【〜C4)アルコキシ、カルボキシ、[(C
−04)アルコキシコカルボニルである基により1置換
もしくは2置換され己年シ たちの、参吹は隣接する炭素がトリメチレン、テトラメ
チレン、−CH−0−CH2−もしくは−0−C)(2
−0−で置換されたもの、または第三窒素が置換されて
N−オキシドを形成しているものであり、 R1は2−13−もしくは4−ピリジル、2−13−1
4−もしくは8−キノリル、1−13−もしくは4−イ
ソキノリル、3−もしくは4−ピリダジニル、3−もし
くは4−シンノリニル、1−フタラジニル、2−もしく
は4−ピリミジニル、2−もしくは4−キナゾリニル、
2−ピラジニル、2−キノキサリニル、1−12−もし
くは3−イン lトリジニル、2−14−もしくは5−オキサシリル、
2−ベンゾオキサシリル、3−14−もしくは5−イソ
オキサシリル、5−ベンゾCc]イソオキサ゛ハル、3
−ベンゾ[d]イソオ栗称リす、2−14−もしくは5
−チアゾリル、2−ベンゾチアゾリル、3−14−もし
くは5−イソチアゾリル、5−ベンゾ[C]イソチアゾ
リル、3一ベンゾCd]インチアゾリル、i−[(c、
〜C4)アルキル]−2−14−もしくは5−イミダゾ
リル、1−[(C,〜C4)アルキル]−2−ベンズイ
ミダゾリル、1− [(C,−C4)アルキル]−3−
14−もしくは5−ピラゾリル、2 [(Cl〜C
,)アルキルコー3(2H)−インダゾリルまたは1−
[(C,−、C,)アルキル]−3(IH)−インダ
ゾリルであるか、またはこれ等の基の1種であって炭素
において同一もしくは異なるブロモ、クロル、フルオロ
、(01〜C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、ヒドロキシメチルもしくは(01〜C4)アル
コキンである置換基により1置換もしくは2置ヒ配−ノ 換されたもの、妻かは隣接する炭素がトリメチレン、テ
トラメチレン、−CH2−0−CH2−もしくは−〇−
CH2−0−により置換されたものであり; R2は水素(C−C)アルキルもしくは(C,〜C4)
アルコキシである。〕 の化合物、その医薬上許容しつる酸付加塩、または化合
物がカルボlキシ基を有する際の医薬上許容しつるカチ
オン塩に関するものである。
基または生理学的条件下で加水分解してヒドロキシ基を
生成するアシルオキシ基であり、 Rは芳香族もしくはデヘロ芳香族炭素により結合しかつ
、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピ
リミジニル、ナフチリジニル、ピロリル、N−[(C−
C4)アルキル〕ピロリル、インドリル、N−[(C,
〜C,)アルキル]インドリル、イソインドリル、N−
[(C−C4)アルキル]イソインドリル、イントリジ
ニル、ピラゾリル、1−[(C,〜C4)アルキル]ピ
ラゾリル、イミダゾリル、1−[(C−C4)アルキル
]−1H−インダゾリル、2−[(C−C4)アルキル
]−2H−インダゾリル、イミダゾリル、L−[(C−
C4)アルキル]イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
1−[(C−C4)アルキル〕ベンズイミダゾリル、フ
リル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、オキサシ
リル、ベンゾオキサシリル、イソオキサシリル、ベンゾ
[C]イソオキサシリル、ベンゾ[dlイソオキサシリ
ル、チェニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチェニ
ル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、
ベンゾ[C]イソチアゾリルもしくはベンゾ[d]イソ
チアゾリルであり、またはこれら基の1種であって炭素
において同一もしくは異なるブロモ、クロル、フルオロ
、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、(C1〜C4)アル
キル、(C【〜C4)アルコキシ、カルボキシ、[(C
−04)アルコキシコカルボニルである基により1置換
もしくは2置換され己年シ たちの、参吹は隣接する炭素がトリメチレン、テトラメ
チレン、−CH−0−CH2−もしくは−0−C)(2
−0−で置換されたもの、または第三窒素が置換されて
N−オキシドを形成しているものであり、 R1は2−13−もしくは4−ピリジル、2−13−1
4−もしくは8−キノリル、1−13−もしくは4−イ
ソキノリル、3−もしくは4−ピリダジニル、3−もし
くは4−シンノリニル、1−フタラジニル、2−もしく
は4−ピリミジニル、2−もしくは4−キナゾリニル、
2−ピラジニル、2−キノキサリニル、1−12−もし
くは3−イン lトリジニル、2−14−もしくは5−オキサシリル、
2−ベンゾオキサシリル、3−14−もしくは5−イソ
オキサシリル、5−ベンゾCc]イソオキサ゛ハル、3
−ベンゾ[d]イソオ栗称リす、2−14−もしくは5
−チアゾリル、2−ベンゾチアゾリル、3−14−もし
くは5−イソチアゾリル、5−ベンゾ[C]イソチアゾ
リル、3一ベンゾCd]インチアゾリル、i−[(c、
〜C4)アルキル]−2−14−もしくは5−イミダゾ
リル、1−[(C,〜C4)アルキル]−2−ベンズイ
ミダゾリル、1− [(C,−C4)アルキル]−3−
14−もしくは5−ピラゾリル、2 [(Cl〜C
,)アルキルコー3(2H)−インダゾリルまたは1−
[(C,−、C,)アルキル]−3(IH)−インダ
ゾリルであるか、またはこれ等の基の1種であって炭素
において同一もしくは異なるブロモ、クロル、フルオロ
、(01〜C4)アルキル、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、ヒドロキシメチルもしくは(01〜C4)アル
コキンである置換基により1置換もしくは2置ヒ配−ノ 換されたもの、妻かは隣接する炭素がトリメチレン、テ
トラメチレン、−CH2−0−CH2−もしくは−〇−
CH2−0−により置換されたものであり; R2は水素(C−C)アルキルもしくは(C,〜C4)
アルコキシである。〕 の化合物、その医薬上許容しつる酸付加塩、または化合
物がカルボlキシ基を有する際の医薬上許容しつるカチ
オン塩に関するものである。
製造ノ容易さ及びその有用な生物学的活性から、式(1
)のより好適な化合物はXおよびYの種類にはかかわら
ず、Rをピリジル、置換ピリジル、フェニルもしくは置
換フェニルとし、RIを2−キノリルもしくは置換2−
キノリルとし、かつR2を水素、メチル、エチルもしく
はメトキシとするものである。
)のより好適な化合物はXおよびYの種類にはかかわら
ず、Rをピリジル、置換ピリジル、フェニルもしくは置
換フェニルとし、RIを2−キノリルもしくは置換2−
キノリルとし、かつR2を水素、メチル、エチルもしく
はメトキシとするものである。
最も好適なものは、Rが3−ピリジル、3−メトキシフ
ェニル、3−(メトキシカルボニル)フェニルもしくは
3−カルボキシフェニルであり、R1が2−キノリルも
しくは6−フルオロ−2−キノリルであり、かつR2が
水素もしくはメトキシであるものである。
ェニル、3−(メトキシカルボニル)フェニルもしくは
3−カルボキシフェニルであり、R1が2−キノリルも
しくは6−フルオロ−2−キノリルであり、かつR2が
水素もしくはメトキシであるものである。
前記医薬上許容しつる酸付加塩は、限定はされないが、
HCI、HBr、HNO、HSo 。
HCI、HBr、HNO、HSo 。
HR6、CH35o3H。
p−CH3C6H4SO3H・ CH3CO2H・グル
コン酸、酒石酸、マレイン酸およびコ′/1り酸との塩
を包含する。さらに、塩基性窒素を有する式(1)の化
合物の場合は勿論ジ酸付加塩(たとえばジヒドロクロラ
イド)並びに通常のモノ酸付加塩を生成することができ
る。前記医薬上許容しうる陽イオン塩は、限定はされな
いがナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
、アンモニア、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン
、N−メチルグルカミン(メグルミン)、エタノールア
ミンおよびジェタノールアミンの塩を包含する。
コン酸、酒石酸、マレイン酸およびコ′/1り酸との塩
を包含する。さらに、塩基性窒素を有する式(1)の化
合物の場合は勿論ジ酸付加塩(たとえばジヒドロクロラ
イド)並びに通常のモノ酸付加塩を生成することができ
る。前記医薬上許容しうる陽イオン塩は、限定はされな
いがナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
、アンモニア、N、N’−ジベンジルエチレンジアミン
、N−メチルグルカミン(メグルミン)、エタノールア
ミンおよびジェタノールアミンの塩を包含する。
生理学的条件下でとドロキシ基まで加水分解されるアシ
ルオキシ基としてのYは、しばしば「ブOドラグ」と称
される種類のエステルを意味する。
ルオキシ基としてのYは、しばしば「ブOドラグ」と称
される種類のエステルを意味する。
この種のエステルは、現在、医薬上許容しつる塩として
医薬業界で周知されかつ一般的である。この種のエステ
ルは、一般に経口吸収を増進するために使用されるが、
いずれにせよインビボにて元のヒドロキシ化合物に容易
に加水分解される。より好適なアシルオキシ基は、アシ
ル部分が天然L−α−アミノ酸のα−アミノアシル残基
、−C−CHNH2(CH2)、C0OH[式中、Rお
よびR4は個々にそれぞれ独立して水素もしくは(C,
−C4)アルキルであり、またはRおよびR4はこれら
が結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピ
ペリジン、ベルヒドロアゼピンもしくはモルホリン環を
形成し、 pは1〜4の整数であり、 qは1〜3の整数であり、 rは2〜3の整数であり、 Sは1〜3の整数である] であるものである。
医薬業界で周知されかつ一般的である。この種のエステ
ルは、一般に経口吸収を増進するために使用されるが、
いずれにせよインビボにて元のヒドロキシ化合物に容易
に加水分解される。より好適なアシルオキシ基は、アシ
ル部分が天然L−α−アミノ酸のα−アミノアシル残基
、−C−CHNH2(CH2)、C0OH[式中、Rお
よびR4は個々にそれぞれ独立して水素もしくは(C,
−C4)アルキルであり、またはRおよびR4はこれら
が結合している窒素原子と一緒になってピロリジン、ピ
ペリジン、ベルヒドロアゼピンもしくはモルホリン環を
形成し、 pは1〜4の整数であり、 qは1〜3の整数であり、 rは2〜3の整数であり、 Sは1〜3の整数である] であるものである。
特に好適なものは、N、N−ジメチルグリジンから誘導
されたエステル(すなわちY=OCOCHN (CH,
)、、)である。
されたエステル(すなわちY=OCOCHN (CH,
)、、)である。
さらに本発明は嘆乳動物に投与すめたるの医薬組成物に
も向けられ、この組成物は式(I)の化合物と医薬上許
容しつるキャリヤとからなり、さらに晴乳動物(特にヒ
ト)における5−リポオキシゲナーゼ酵素を抑制しかつ
/またはロイコトリエンD4クセブタ−をブロックして
喘息、関節炎、乾癖、胃腸潰瘍、脳卒中もしくは心筋梗
塞を予防もしくは治療する方法をも含む。
も向けられ、この組成物は式(I)の化合物と医薬上許
容しつるキャリヤとからなり、さらに晴乳動物(特にヒ
ト)における5−リポオキシゲナーゼ酵素を抑制しかつ
/またはロイコトリエンD4クセブタ−をブロックして
喘息、関節炎、乾癖、胃腸潰瘍、脳卒中もしくは心筋梗
塞を予防もしくは治療する方法をも含む。
本発明は容易に実施される。すなわち、Y=OHである
式(1)の化合物は下記反応式に要約される化学変換に
よって製造され、ここで記号X1R,RおよびR2は上
記の意味を有し、かつ■ B3=ベンジルであり、X は求核性置換における離脱
基である。この反応式に見られる各種の変換、並びに他
のYの意味を存する化合物(I)の製造に必要とされる
変換につき以下詳細に説明する。
式(1)の化合物は下記反応式に要約される化学変換に
よって製造され、ここで記号X1R,RおよびR2は上
記の意味を有し、かつ■ B3=ベンジルであり、X は求核性置換における離脱
基である。この反応式に見られる各種の変換、並びに他
のYの意味を存する化合物(I)の製造に必要とされる
変換につき以下詳細に説明する。
反応式の縮合は、典型的には図示したような保護された
枦フェノール基を用いて行なわれる。好適条件は、モル
過剰の所要のアルデヒドとモル過剰の、たとえばピロリ
ジンもしくはピペリジンのような第二アミンを塩基とし
て用いる。(この種の塩基はエナミン中間体を生成する
ことにより縮合を容易化させることが判明している)。
枦フェノール基を用いて行なわれる。好適条件は、モル
過剰の所要のアルデヒドとモル過剰の、たとえばピロリ
ジンもしくはピペリジンのような第二アミンを塩基とし
て用いる。(この種の塩基はエナミン中間体を生成する
ことにより縮合を容易化させることが判明している)。
反応は一般に反応不活性溶媒中で行なわれ、たとえばメ
タノールのような低級アルコールがこの目的に特に適し
ている。この変換の温度条件は臨界的でないが、たとえ
ば0〜70℃にて一般に充分であり、特に室温が便宜上
適している。
タノールのような低級アルコールがこの目的に特に適し
ている。この変換の温度条件は臨界的でないが、たとえ
ば0〜70℃にて一般に充分であり、特に室温が便宜上
適している。
反応式に示した接触水添変換(脱ベンジル化、2重結合
に対するH2−付加)は、一般に反応不活性溶剤中にお
いて慣用の条件下で、好ましくは貴金属触媒を用いると
共に中庸な温度(たとえば約0〜70℃)および水素圧
力(たとえばl−1ft気圧)の条件を用いて行なわれ
る。場合によってはそれより高い圧力が望ましいが、こ
のような中庸圧力は大して面倒でなくかつ安価な装置の
使用を可能にする。適する貴金属接触は支持型もしくは
非支持型の白金、パラジウム、レニウム、ロジウムおよ
びルテニウム、並びにそれ等のたとえば酸化物、塩化物
などの公知触媒化合物を包含する。
に対するH2−付加)は、一般に反応不活性溶剤中にお
いて慣用の条件下で、好ましくは貴金属触媒を用いると
共に中庸な温度(たとえば約0〜70℃)および水素圧
力(たとえばl−1ft気圧)の条件を用いて行なわれ
る。場合によってはそれより高い圧力が望ましいが、こ
のような中庸圧力は大して面倒でなくかつ安価な装置の
使用を可能にする。適する貴金属接触は支持型もしくは
非支持型の白金、パラジウム、レニウム、ロジウムおよ
びルテニウム、並びにそれ等のたとえば酸化物、塩化物
などの公知触媒化合物を包含する。
適する触媒支持体の例は炭素、シリカおよび硫酸バリウ
ムを包含する。触媒は、触媒化合物の適する塩の予備還
元によりその場で生成させるか、前もって生成させるこ
とができる。好適触媒の例は5%炭素上パラジウム、5
%炭素上白金、5%炭素上ロジウム、塩化白金、塩化パ
ラジウム、酸化白金および酸化ルテニウムを包含する。
ムを包含する。触媒は、触媒化合物の適する塩の予備還
元によりその場で生成させるか、前もって生成させるこ
とができる。好適触媒の例は5%炭素上パラジウム、5
%炭素上白金、5%炭素上ロジウム、塩化白金、塩化パ
ラジウム、酸化白金および酸化ルテニウムを包含する。
本発明で特に好適なものは炭素上のパラジウムである。
本発明の水素化に一般に適する溶剤は低級アルカノール
、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを包含する。
、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを包含する。
前記反応式に示したフェノール性アルキル化および臭素
置換は、それぞれ慣用の求核性置換反応を示す。これら
の置換反応は、一般に置換フェノールをその塩まで変換
するのに充分な強度の塩基[ の、副生する酸(HX 、HBr)を中和するのに少
なくとも充分な量の存在下にて行なわれる。
置換は、それぞれ慣用の求核性置換反応を示す。これら
の置換反応は、一般に置換フェノールをその塩まで変換
するのに充分な強度の塩基[ の、副生する酸(HX 、HBr)を中和するのに少
なくとも充分な量の存在下にて行なわれる。
脂肪族アルコール基を有するような基質において、この
基を陰イオンまで変換するのに充分な強度を有する塩基
は、一般により多量の酸性フェノールを塩まで変換する
のに充分な量より少ない量で使用される。反応体のいず
れかが求核性置換化合物と同様またはそれより大きい酸
性度の基を宵する場合、このような強力な阻害基は保護
された形(本明細書で詳細に説明する方法による加水分
解もしくは水添分解により除去しうる、たとえばベンジ
ルオキシのようなヘテロ芳香族フェノール基、メチルま
たはベンジルエステルとしてのカルボキシ基)で導入す
るのが最善である。本発明の求核性置換反応は反応不活
性溶剤中にて行なわれ、好ましくはその1種は置換性フ
ェノール、アルコールもしくはメルカプタンよりも酸性
度の低いものである。最も好適なものは、たとえばジメ
チルホルムアミドもしくはアセトンのような極性の非プ
ロトン溶剤であり、2種の反応体よりも容易に入手し得
るものでモル過剰で使用される。温度は臨界的でなく、
たとえば約lθ〜70℃にて一般に充分であるが、室温
が最も便利である。1つの好適な変法においては、フェ
ノールはたとえば水素化ナトリウムのような塩基により
陰イオンまで不可逆的に変換される。他の好適な変法で
は、塩基としてのK。2CO3をNalの存在下に或い
は塩基としてのC32CO3をCslの存在下に使用す
る。
基を陰イオンまで変換するのに充分な強度を有する塩基
は、一般により多量の酸性フェノールを塩まで変換する
のに充分な量より少ない量で使用される。反応体のいず
れかが求核性置換化合物と同様またはそれより大きい酸
性度の基を宵する場合、このような強力な阻害基は保護
された形(本明細書で詳細に説明する方法による加水分
解もしくは水添分解により除去しうる、たとえばベンジ
ルオキシのようなヘテロ芳香族フェノール基、メチルま
たはベンジルエステルとしてのカルボキシ基)で導入す
るのが最善である。本発明の求核性置換反応は反応不活
性溶剤中にて行なわれ、好ましくはその1種は置換性フ
ェノール、アルコールもしくはメルカプタンよりも酸性
度の低いものである。最も好適なものは、たとえばジメ
チルホルムアミドもしくはアセトンのような極性の非プ
ロトン溶剤であり、2種の反応体よりも容易に入手し得
るものでモル過剰で使用される。温度は臨界的でなく、
たとえば約lθ〜70℃にて一般に充分であるが、室温
が最も便利である。1つの好適な変法においては、フェ
ノールはたとえば水素化ナトリウムのような塩基により
陰イオンまで不可逆的に変換される。他の好適な変法で
は、塩基としてのK。2CO3をNalの存在下に或い
は塩基としてのC32CO3をCslの存在下に使用す
る。
反応式3の「還元」反応はケトンから第二級アルコール
への還元を必要とし、これには多数の選択しうる試薬を
用いることができる。
への還元を必要とし、これには多数の選択しうる試薬を
用いることができる。
L s A I H4還元性基(たとえばカルボキシ、
メトキシカルボニルなど)のような他の基が存在しない
場合、この試薬がその目的に適している。しかしながら
、一層容易に取扱えるN a B H4が、特にこのよ
うな他の還元性基が存在する場合に還元剤として一般に
好適である。いずれの場合にも、これらの水素化物還元
は、一般に反応不活性溶剤(たとえばL r A I
H4の場合にはテトラヒドロフラン、或いはN a B
H4の場合にはメタノールまたはメタノールとテトラ
ヒドロフランとの組合せ)中で行われる。いずれの場合
にも温度は臨界的でな(、一般に約0〜50℃にて充分
であり、室温が好適である。本発明の還元工程は、新し
い不整中心を)ぜしめ、生成物は光学活性エナンチオマ
ーに分離できるラセミアルコールである。分離は、たと
えばこのラセミ体を、一般に分画結晶化もしくはクロマ
トグラフィーにより分離することができる光学活性酸と
のジアステレオマーエステルに変換することにより行な
うことができる。或いは、基質がカルボキシ基を有する
場合は、光学活性有機アミンで分離可能なジアステレオ
マ塩が生成される。
メトキシカルボニルなど)のような他の基が存在しない
場合、この試薬がその目的に適している。しかしながら
、一層容易に取扱えるN a B H4が、特にこのよ
うな他の還元性基が存在する場合に還元剤として一般に
好適である。いずれの場合にも、これらの水素化物還元
は、一般に反応不活性溶剤(たとえばL r A I
H4の場合にはテトラヒドロフラン、或いはN a B
H4の場合にはメタノールまたはメタノールとテトラ
ヒドロフランとの組合せ)中で行われる。いずれの場合
にも温度は臨界的でな(、一般に約0〜50℃にて充分
であり、室温が好適である。本発明の還元工程は、新し
い不整中心を)ぜしめ、生成物は光学活性エナンチオマ
ーに分離できるラセミアルコールである。分離は、たと
えばこのラセミ体を、一般に分画結晶化もしくはクロマ
トグラフィーにより分離することができる光学活性酸と
のジアステレオマーエステルに変換することにより行な
うことができる。或いは、基質がカルボキシ基を有する
場合は、光学活性有機アミンで分離可能なジアステレオ
マ塩が生成される。
本発明のプロトラグエステルは、上記したエステルの合
成に使用されると同様な方法により製造される。天然L
−アミノ酸を包含するα−アミノ酸とのエステルは一般
に、α−アミノ基、置換N H2もしくはNH基(たと
えばリシン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ト
リプトファン)、ヒドロキシ基(セリン、ホモセリン、
トレオニン、チロシン)、メルカプト基(ンスティン)
およびカルボキシ基(グルタミン酸、アスパラギン酸)
が保護された形、たとえばN−ベンジルオキシカルボニ
ル、0−およびS−ベンジルで存在する適当なアミノ酸
から接触水素化によりその後の工程で保護基を除去して
製造される。同様に、第一もしくは第ニアミノ置換基を
育するエステルの場合には、酸を保護されたアミノ基と
カップリングさせる。勿論、このような保護は、第三ア
ミノ置換基を有するような酸については不必要である。
成に使用されると同様な方法により製造される。天然L
−アミノ酸を包含するα−アミノ酸とのエステルは一般
に、α−アミノ基、置換N H2もしくはNH基(たと
えばリシン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ト
リプトファン)、ヒドロキシ基(セリン、ホモセリン、
トレオニン、チロシン)、メルカプト基(ンスティン)
およびカルボキシ基(グルタミン酸、アスパラギン酸)
が保護された形、たとえばN−ベンジルオキシカルボニ
ル、0−およびS−ベンジルで存在する適当なアミノ酸
から接触水素化によりその後の工程で保護基を除去して
製造される。同様に、第一もしくは第ニアミノ置換基を
育するエステルの場合には、酸を保護されたアミノ基と
カップリングさせる。勿論、このような保護は、第三ア
ミノ置換基を有するような酸については不必要である。
最後に、カルボキシ置換エステルは、環式無から最も便
利に製造される。
利に製造される。
本発明に出発物質として必要とされる置換アセトフェノ
ン並びにヘテロアリールメチルハロゲン化物およびスル
ホン酸塩(RCH2X )は容易に入手しうる。市販さ
れていない化合物、或いは従来技術で知られた化合物は
、下記に例示するような慣用の化学工程を用いて公知化
合物から容易に製造される。
ン並びにヘテロアリールメチルハロゲン化物およびスル
ホン酸塩(RCH2X )は容易に入手しうる。市販さ
れていない化合物、或いは従来技術で知られた化合物は
、下記に例示するような慣用の化学工程を用いて公知化
合物から容易に製造される。
本発明による化合物の生物活性に関し、アラキドン酸は
2つの別の経路によって鴫乳動物で代謝され、1つの経
路はプロスタグランジンおよびトロンボキサンを生成し
、他方の経路はたとえばB4、C4およびD4のような
記号の組合せにより示されるロイコトリエンと呼ばれる
数種の酸化生成物をもたらすことが知られている。この
酸化経路における第1工程は5−リポオキシゲナーゼ酵
素の作用によるアラキドン酸の酸化である。この酵素は
、事==李一般に本発明の化合物(I)により阻害され
る酵素であり、これにより全てのロイコトリエンの合成
が阻害される。このこと自体、喘息(LTC4およびL
TD4がメディエイIターであると理解されている)、
関節炎(LTB4が炎症のメディエイダターであると理
解されている)、乾癖(LTB4がメディエイメ見ツ タ−であると理解される)、潰瘍(LTC4およびLT
D4がメディエイ2ターであると理解されている)、お
よび心筋梗塞(LTB4がメディエイlターであると理
解されている)の治療および予防における本発明による
化合物の用途に充分なメカニズムを与える。この酵素1
1fl害活性に付加される本発明の化合物の一般的能力
は、ロイコトリエンD4に拮抗する(すなわちLTD4
リセプタをブロックする)ことである。一般に、本発明
による化合物はロイコトリエンB4にも拮抗する。
2つの別の経路によって鴫乳動物で代謝され、1つの経
路はプロスタグランジンおよびトロンボキサンを生成し
、他方の経路はたとえばB4、C4およびD4のような
記号の組合せにより示されるロイコトリエンと呼ばれる
数種の酸化生成物をもたらすことが知られている。この
酸化経路における第1工程は5−リポオキシゲナーゼ酵
素の作用によるアラキドン酸の酸化である。この酵素は
、事==李一般に本発明の化合物(I)により阻害され
る酵素であり、これにより全てのロイコトリエンの合成
が阻害される。このこと自体、喘息(LTC4およびL
TD4がメディエイIターであると理解されている)、
関節炎(LTB4が炎症のメディエイダターであると理
解されている)、乾癖(LTB4がメディエイメ見ツ タ−であると理解される)、潰瘍(LTC4およびLT
D4がメディエイ2ターであると理解されている)、お
よび心筋梗塞(LTB4がメディエイlターであると理
解されている)の治療および予防における本発明による
化合物の用途に充分なメカニズムを与える。この酵素1
1fl害活性に付加される本発明の化合物の一般的能力
は、ロイコトリエンD4に拮抗する(すなわちLTD4
リセプタをブロックする)ことである。一般に、本発明
による化合物はロイコトリエンB4にも拮抗する。
ロイコトリエンに関する文献については、8xilB等
、Ann、Repo+I+ Mtd、 Cheffi、
17. pp、21]3−217(19112)
を参照することができる。
、Ann、Repo+I+ Mtd、 Cheffi、
17. pp、21]3−217(19112)
を参照することができる。
式(I)の化合物のインビトロ活性は次のように試験さ
れる: 単層で維持されるRBL−1細胞を、抗生物質/抗カビ
性溶液(ギブコ社)が補充されたアールス塩+15%胎
児牛清血を含む最小必須培地(イーグル)にて回転培養
で1日もしくは2日間にわたり増殖させる。これら細胞
をRP M r 1640 (ギブコ社)1’lO洗浄
L、RPM r 164G+ 1 ttMのグルタチオ
ン中にIX’107細胞/ml細胞7密lまで再民 懸濁させ10容積0.5mlの細胞懸濁物を、O,OG
lmlの薬剤のジメチルスルホキシド溶液と共に30℃
にて10分間培養する。エタノール中の(14C)−ア
ラキドン酸0.005m1とジメチルスルホキシド中の
A 231117の0.002m1とをそれぞれ5.0
および7.6μ藺の最終濃度を与えるよう同時に添加し
て反応を開始させる。30℃にて5分間培養した後、0
.27m1のアセトニトリル/酢酸(IN/f13)の
添加により反応を停止させると共に、培地を遠心分離に
より清澄化させる。生成物の分析は、清澄化された上澄
液をHPLC中に0.2ml注入して行なう。
れる: 単層で維持されるRBL−1細胞を、抗生物質/抗カビ
性溶液(ギブコ社)が補充されたアールス塩+15%胎
児牛清血を含む最小必須培地(イーグル)にて回転培養
で1日もしくは2日間にわたり増殖させる。これら細胞
をRP M r 1640 (ギブコ社)1’lO洗浄
L、RPM r 164G+ 1 ttMのグルタチオ
ン中にIX’107細胞/ml細胞7密lまで再民 懸濁させ10容積0.5mlの細胞懸濁物を、O,OG
lmlの薬剤のジメチルスルホキシド溶液と共に30℃
にて10分間培養する。エタノール中の(14C)−ア
ラキドン酸0.005m1とジメチルスルホキシド中の
A 231117の0.002m1とをそれぞれ5.0
および7.6μ藺の最終濃度を与えるよう同時に添加し
て反応を開始させる。30℃にて5分間培養した後、0
.27m1のアセトニトリル/酢酸(IN/f13)の
添加により反応を停止させると共に、培地を遠心分離に
より清澄化させる。生成物の分析は、清澄化された上澄
液をHPLC中に0.2ml注入して行なう。
放射性物質の分離は、ラジアルPAX CNカラム(
内径5 mm、 Wxter+Jf)にてアセトニトリ
ル/H20/酢酸(0,1%)の溶剤系を用い、かつ3
5〜70%の直線的アセトニトリル濃度勾配を用いて1
m11m1nの速度で15分間にわたり行なう。定量は
、組込型積算器と 2.4ml/winの01百Iao
r(N E N )をカラム流出液と混合する 0.2
mlのフローセルとを装着したBerlhold放射線
モニターを用いて行なう。各生成物に関する積算単位を
全積算単位に対する割合として計算し、次いで平均対照
レベルと比較する。結果を「対照の%」として表わし、
かつ薬剤濃度の対数に対しプロットする。グラフの観察
によってIC5G値を評価する。
内径5 mm、 Wxter+Jf)にてアセトニトリ
ル/H20/酢酸(0,1%)の溶剤系を用い、かつ3
5〜70%の直線的アセトニトリル濃度勾配を用いて1
m11m1nの速度で15分間にわたり行なう。定量は
、組込型積算器と 2.4ml/winの01百Iao
r(N E N )をカラム流出液と混合する 0.2
mlのフローセルとを装着したBerlhold放射線
モニターを用いて行なう。各生成物に関する積算単位を
全積算単位に対する割合として計算し、次いで平均対照
レベルと比較する。結果を「対照の%」として表わし、
かつ薬剤濃度の対数に対しプロットする。グラフの観察
によってIC5G値を評価する。
ロイコトリエンD4 (LTD4)リセブタ分析は、モ
ルモットの肺膜における特定のLTD4リセプタ部位に
ついての放射性標識されたLTD4に対する化合物の競
合能力を試験する。この試験においては、3〜4週令の
正常モルモットを、殺す前の3日間にわたり標準条件下
で馴らす。最終の動物は24〜31日令である。モルモ
ットを首の背後を殴打して殺し、頚動脈を切断して出血
させる。胸腔部を開き、肺を副出し、50a+M トリ
ス緩衝液(pi(7,0)で濯いで綺麗な緩衝液に入れ
る。この操作およびその後の全ての操作において、全組
織および緩衝液を調製の間を通じて氷上に保ち、かつ遠
心分離は全て4℃にて行う。気管支組織および結合組織
を肺から切除する。組織を秤量し、かつ50m1のポリ
カーボネートチューブ内に緩衝液と共に1g組織/3m
1緩衝液の比率で入れる。この組織を最高速度にてTe
klna+ Ti5sua+i+c+により30秒間ホ
モゲナイズし、かつ 5oyxll S S −34型
ローターにて3250rpm X 15分間で遠心分離
する。上澄液を19.000rpm X 10分間にて
遠心分離する。得られたペレットをティシュマイザーに
より中間速度(位置75)にて10秒間にわたり緩衝液
に再懸濁させる。再懸濁物を再び19. OQO+pH
lX lominにて遠心分離する。得られたペレット
を遅い速度(位置50)のティシュマイザーによりIn
秒間にわたり1mlml緩衝液出発組織にて再懸濁させ
る。この最終懸濁物を4℃にて撹拌しながらポリプロピ
レンチューブに分は入れ、−70℃で保存する。+2X
75正のポリスチレンチューブに次のものを添加する: (1125mの次のいずれかのもの: 人、ジメチルスルホキシド(全結合を決定するため) 8.1μMのLTD4 (非特異性結合を決定するため
) C,30mM −1[10μMのジメチルスルホキシド
中の化合物 (2)50mM トリス(pH7,O) + 10μM
L−システィン(12,000〜Is、 000cps
/ It、 025m1 )における3H−LTD4
(比活性30〜6[ICi/ミリモルlO,025m1
f31 0.2mlの希釈膜調製物(1■/m1)(調
製物を、200μlの蛋白中にtoμMのM g C1
2濃度が得られるよう50μMのトリス緩衝液十MgC
l2中で希釈する)。
ルモットの肺膜における特定のLTD4リセプタ部位に
ついての放射性標識されたLTD4に対する化合物の競
合能力を試験する。この試験においては、3〜4週令の
正常モルモットを、殺す前の3日間にわたり標準条件下
で馴らす。最終の動物は24〜31日令である。モルモ
ットを首の背後を殴打して殺し、頚動脈を切断して出血
させる。胸腔部を開き、肺を副出し、50a+M トリ
ス緩衝液(pi(7,0)で濯いで綺麗な緩衝液に入れ
る。この操作およびその後の全ての操作において、全組
織および緩衝液を調製の間を通じて氷上に保ち、かつ遠
心分離は全て4℃にて行う。気管支組織および結合組織
を肺から切除する。組織を秤量し、かつ50m1のポリ
カーボネートチューブ内に緩衝液と共に1g組織/3m
1緩衝液の比率で入れる。この組織を最高速度にてTe
klna+ Ti5sua+i+c+により30秒間ホ
モゲナイズし、かつ 5oyxll S S −34型
ローターにて3250rpm X 15分間で遠心分離
する。上澄液を19.000rpm X 10分間にて
遠心分離する。得られたペレットをティシュマイザーに
より中間速度(位置75)にて10秒間にわたり緩衝液
に再懸濁させる。再懸濁物を再び19. OQO+pH
lX lominにて遠心分離する。得られたペレット
を遅い速度(位置50)のティシュマイザーによりIn
秒間にわたり1mlml緩衝液出発組織にて再懸濁させ
る。この最終懸濁物を4℃にて撹拌しながらポリプロピ
レンチューブに分は入れ、−70℃で保存する。+2X
75正のポリスチレンチューブに次のものを添加する: (1125mの次のいずれかのもの: 人、ジメチルスルホキシド(全結合を決定するため) 8.1μMのLTD4 (非特異性結合を決定するため
) C,30mM −1[10μMのジメチルスルホキシド
中の化合物 (2)50mM トリス(pH7,O) + 10μM
L−システィン(12,000〜Is、 000cps
/ It、 025m1 )における3H−LTD4
(比活性30〜6[ICi/ミリモルlO,025m1
f31 0.2mlの希釈膜調製物(1■/m1)(調
製物を、200μlの蛋白中にtoμMのM g C1
2濃度が得られるよう50μMのトリス緩衝液十MgC
l2中で希釈する)。
反応管を25℃にて30分間培養する。各反応管に、4
mlの冷トリス緩衝液+10μM MgC12を添加
する。内容物をYed1分離装置を備えたWbstmt
nGF/Cフィルタで迅速に濾過する。このフィルタを
4mlのトリス−MgC12緩衝液により3回洗浄する
。フィルタをシンチレーションバイアルに移す。超微細
蛍光(alt+tfluor)シンチレーション液を添
加する。バイアルに栓をし、撹拌し、かつ3時間にわた
り計数する。次式を用いて特異性結合%を計算する: %5B=(X N5B)/ (TB−NSB)[式中
、X = cpfiI試料、 NSB=cpm非特異性結合、 T B = cpa+全結合全結 合具性結合%を化合物濃度の関数としてグラフに示す。
mlの冷トリス緩衝液+10μM MgC12を添加
する。内容物をYed1分離装置を備えたWbstmt
nGF/Cフィルタで迅速に濾過する。このフィルタを
4mlのトリス−MgC12緩衝液により3回洗浄する
。フィルタをシンチレーションバイアルに移す。超微細
蛍光(alt+tfluor)シンチレーション液を添
加する。バイアルに栓をし、撹拌し、かつ3時間にわた
り計数する。次式を用いて特異性結合%を計算する: %5B=(X N5B)/ (TB−NSB)[式中
、X = cpfiI試料、 NSB=cpm非特異性結合、 T B = cpa+全結合全結 合具性結合%を化合物濃度の関数としてグラフに示す。
IC50は50%SBが生ずる濃度である。
Kiは次式を用いて計算される:
K i =(I C3o) / [1+ (L/Kd)
][式中、L=添加リガンド(μM)の濃度=添加c
ps /1μM 3H−LTD4のcplll。
][式中、L=添加リガンド(μM)の濃度=添加c
ps /1μM 3H−LTD4のcplll。
Kd=1μM (解離定数)]。
ヒト多形核白血球を用いて、LTB4リセブタにおける
結合につき試験分子と[3H]−L T B 4との競
合を測定する。この試験においては、好中球をヘパリン
化ヒト末梢血液(一般にlGOml)からハイバック・
フィコール濃度勾配(密度1.095 g / ml)
を用いて分離する。バンク・バランス塩溶液(Hxnk
s b11!nced 5alt+olation、
HB S S ) [0,Ig / 100ml牛
血清アルブミンを含有(HBSS−BSA)]を用いて
細胞を再懸濁させる。1段階のハイバック・フィコール
技術は、高純度の好中球(95%以上)を与える。細胞
の生存率をトリパンブルー染色エクスクル−ジョンで評
価しく95%以上であるべきである)、かつニトロブル
ー・テトラゾリウム還元により好中球の機能的完全性を
決定する(85%以上陽性であるべきである)。試験す
る化合物を100μMの濃度にてジメチルスルホキシド
中に溶解させる。これらの溶液をHBSS−BSAによ
り係数500にて希釈する。希釈試料を反応管中に0.
5mlづつ導入して、100μM薬剤の濃度を得る。1
〜3および1〜5の一連の希釈物を作成しく必要に応じ
)、かつこれら希釈物の0.5mlを培養管に添加する
。[3H] −LTB4 (NEN : 18Qci
/ミリモルより大きい比放射能、無水エタノール中0.
005m1)を硼珪酸塩チューブ(12x?s印)に導
入する。次いで、容ff10.5mlの薬剤溶液(上記
参照)を添加する。0.5mlの水冷された好中球を5
XIQ6細胞/mlの細胞密度で添加して結合反応を開
始させ、4℃にて30分間継続する。ワットマンGF/
Cガラスフィルターで急速に濾過して培養を停止させ、
結合してない放射標識されたリガンドを分離する。これ
らフィルM3 mlの水冷HBSSで洗浄し、乾燥させ
、4mlのウルトラフルオールに入れ、かつ計数する。
結合につき試験分子と[3H]−L T B 4との競
合を測定する。この試験においては、好中球をヘパリン
化ヒト末梢血液(一般にlGOml)からハイバック・
フィコール濃度勾配(密度1.095 g / ml)
を用いて分離する。バンク・バランス塩溶液(Hxnk
s b11!nced 5alt+olation、
HB S S ) [0,Ig / 100ml牛
血清アルブミンを含有(HBSS−BSA)]を用いて
細胞を再懸濁させる。1段階のハイバック・フィコール
技術は、高純度の好中球(95%以上)を与える。細胞
の生存率をトリパンブルー染色エクスクル−ジョンで評
価しく95%以上であるべきである)、かつニトロブル
ー・テトラゾリウム還元により好中球の機能的完全性を
決定する(85%以上陽性であるべきである)。試験す
る化合物を100μMの濃度にてジメチルスルホキシド
中に溶解させる。これらの溶液をHBSS−BSAによ
り係数500にて希釈する。希釈試料を反応管中に0.
5mlづつ導入して、100μM薬剤の濃度を得る。1
〜3および1〜5の一連の希釈物を作成しく必要に応じ
)、かつこれら希釈物の0.5mlを培養管に添加する
。[3H] −LTB4 (NEN : 18Qci
/ミリモルより大きい比放射能、無水エタノール中0.
005m1)を硼珪酸塩チューブ(12x?s印)に導
入する。次いで、容ff10.5mlの薬剤溶液(上記
参照)を添加する。0.5mlの水冷された好中球を5
XIQ6細胞/mlの細胞密度で添加して結合反応を開
始させ、4℃にて30分間継続する。ワットマンGF/
Cガラスフィルターで急速に濾過して培養を停止させ、
結合してない放射標識されたリガンドを分離する。これ
らフィルM3 mlの水冷HBSSで洗浄し、乾燥させ
、4mlのウルトラフルオールに入れ、かつ計数する。
全結合を、放射能標識されたリガンドを競合薬剤の不存
在下にて好中球と共に培養した場合にlフィルタ上に存
在するCPMパーセント(結合細胞)として規定する。
在下にて好中球と共に培養した場合にlフィルタ上に存
在するCPMパーセント(結合細胞)として規定する。
細胞を放射能標識されたリガンドと1μMの非放射能標
識LTB4と共に培養して、非特異性結合を得る。特異
性結合は、非特異性結合CPMにつき補正された全結合
CPMである。各チューブを非特異性結合につき補正す
る。放射能標識されたリガンドの半一最大置換の点を、
特異性結合(競合体が存在しない)に対する濃度の比率
の半対数プロット上でグラフで分析して評価する。
識LTB4と共に培養して、非特異性結合を得る。特異
性結合は、非特異性結合CPMにつき補正された全結合
CPMである。各チューブを非特異性結合につき補正す
る。放射能標識されたリガンドの半一最大置換の点を、
特異性結合(競合体が存在しない)に対する濃度の比率
の半対数プロット上でグラフで分析して評価する。
インビボにおいて式(I)の化合物を評価するため、こ
れら化合物をいわゆるPAF致死分析法によって試験す
る。
れら化合物をいわゆるPAF致死分析法によって試験す
る。
材料:
ネズミ:雄CDI、全てほぼ同じ体重(約26g)、1
群につき12匹。
群につき12匹。
経口薬剤投与のためのベヒクル:EES(5%エタノー
ル、5%エマルフォール(emulphor)、90%
生理食塩水)。室温にて貯蔵。
ル、5%エマルフォール(emulphor)、90%
生理食塩水)。室温にて貯蔵。
薬剤:5G■/kgにおける通常のスクリーニングのた
めに、20Il!gの薬剤を4mlのEES中に超音波
浴における超音波発生またはTeQ8toetk@砕器
における磨砕により溶解させて、必要に応じ薬剤を溶解
させる。溶解性がまだ問題であれば、@濁物として薬剤
を用いる。
めに、20Il!gの薬剤を4mlのEES中に超音波
浴における超音波発生またはTeQ8toetk@砕器
における磨砕により溶解させて、必要に応じ薬剤を溶解
させる。溶解性がまだ問題であれば、@濁物として薬剤
を用いる。
静脈注射のためのベヒクル: 25■/ mlの牛血清
アルブミン(B S A、シグマNαA 4378)と
0.05■/mlのプロパーツロール(シグマk P
0884)とを含有する生理食塩水。毎日新たに作成し
かつ室温で保存する。
アルブミン(B S A、シグマNαA 4378)と
0.05■/mlのプロパーツロール(シグマk P
0884)とを含有する生理食塩水。毎日新たに作成し
かつ室温で保存する。
血小板活性化因子(PAF):L■のPAF(Cxlb
iochci Nα42946ft)をfl、l8m1
のエタノールに溶解させて、IOμMの保存溶液を作成
する。これを−20℃で貯蔵し、かつ使用する日にベヒ
クル(上記参照)で希釈する。使用するPAFの濃度は
、0.1ml / [Og体重で注射した際に未処理比
較一般に約0.028 g / kgである(保存溶液
から 1〜2034倍希釈)。この溶液をガラス容器で
作成し、かつPAFによる表置付着を最少化すべくガラ
ス注射器で使用する。これを室温で保存する。
iochci Nα42946ft)をfl、l8m1
のエタノールに溶解させて、IOμMの保存溶液を作成
する。これを−20℃で貯蔵し、かつ使用する日にベヒ
クル(上記参照)で希釈する。使用するPAFの濃度は
、0.1ml / [Og体重で注射した際に未処理比
較一般に約0.028 g / kgである(保存溶液
から 1〜2034倍希釈)。この溶液をガラス容器で
作成し、かつPAFによる表置付着を最少化すべくガラ
ス注射器で使用する。これを室温で保存する。
陽性比較:フェニドンを25■/kgで用いる(はぼそ
のED5Gに相当)。
のED5Gに相当)。
方法:
PAF注射の45分前に、ネズミを0.1ml / I
Q gの体重の薬剤で経口処理する。35〜40分間後
、ネズミを加熱ランプの下に置いてPAF注射用の尾側
静脈を拡張させる。PAFをO,1ml / 10 g
体重の量で静脈内注射すると、一般に30分間以内に死
滅が続き、稀な場合には60分より後に死滅する。
Q gの体重の薬剤で経口処理する。35〜40分間後
、ネズミを加熱ランプの下に置いてPAF注射用の尾側
静脈を拡張させる。PAFをO,1ml / 10 g
体重の量で静脈内注射すると、一般に30分間以内に死
滅が続き、稀な場合には60分より後に死滅する。
結果を対照と比較した死滅率%として表わす。分析は内
生カテコールアミンに対し鋭敏であると思われるので(
すなわちβ拮抗剤がネズミを保護する)、プロパノロー
ルを用いてこの潜在的問題を解消する。また、ネズミを
試験前に部屋に馴らし、部屋の雑音および温度を中庸か
つ一定に保つことも有用である。加熱ランプの距離を調
整してネズミに対する顕著なストレスなしに血管拡張を
生じさせることができるようにする。ネズミの絶食は回
避すべきである。
生カテコールアミンに対し鋭敏であると思われるので(
すなわちβ拮抗剤がネズミを保護する)、プロパノロー
ルを用いてこの潜在的問題を解消する。また、ネズミを
試験前に部屋に馴らし、部屋の雑音および温度を中庸か
つ一定に保つことも有用である。加熱ランプの距離を調
整してネズミに対する顕著なストレスなしに血管拡張を
生じさせることができるようにする。ネズミの絶食は回
避すべきである。
変法:
l 経口投与の時間を変化させることができる。
2、静脈内薬剤投与は、同容積の薬剤とPAFとを、上
記のベヒクルと一緒に注射することにより行うことがで
きる。同時注射の場合、PAFは上記BSAおよびプロ
パノロールを含む生理食塩水中の所望濃度の2倍で作成
し、かつ薬剤は同一ベヒクルにおける所望濃度の2倍で
作成する。これら2種の調製物を注射直前に等容量で混
合する。
記のベヒクルと一緒に注射することにより行うことがで
きる。同時注射の場合、PAFは上記BSAおよびプロ
パノロールを含む生理食塩水中の所望濃度の2倍で作成
し、かつ薬剤は同一ベヒクルにおける所望濃度の2倍で
作成する。これら2種の調製物を注射直前に等容量で混
合する。
本発明の化合物は、G!udej等の方法[St+ok
t。
t。
tel、 II、 pp、648−652 (19
80)]にしたがい、野ネズミにおける脳卒中に対する
用途につき試験する。
80)]にしたがい、野ネズミにおける脳卒中に対する
用途につき試験する。
ヒトを含む補乳動物における喘息、関節炎、乾鼾、胃腸
潰瘍、心筋梗塞および脳卒中の予防もしくは治療に使用
するには、式(1)の化合物を5−リポオキシゲナーゼ
阻害量および/またはロイコトリエンリセプタブロック
量の約0.5〜50■/kg/L日にて1回で或いは毎
日分割して投与する。より好適な投与量範囲は2〜20
■7kg/1日であるが、特定の場合には担当医の判断
により上記範囲外の投与量を必要とすることもある。好
適投与ルートは、一般に経口であるが、非経口投与(た
とえば筋肉内、静脈内、皮下)が、たとえば経口吸収が
病気により阻害され或いは患者が唾下しえないような特
殊な場合に好適である。
潰瘍、心筋梗塞および脳卒中の予防もしくは治療に使用
するには、式(1)の化合物を5−リポオキシゲナーゼ
阻害量および/またはロイコトリエンリセプタブロック
量の約0.5〜50■/kg/L日にて1回で或いは毎
日分割して投与する。より好適な投与量範囲は2〜20
■7kg/1日であるが、特定の場合には担当医の判断
により上記範囲外の投与量を必要とすることもある。好
適投与ルートは、一般に経口であるが、非経口投与(た
とえば筋肉内、静脈内、皮下)が、たとえば経口吸収が
病気により阻害され或いは患者が唾下しえないような特
殊な場合に好適である。
本発明の化合物は一般に少なくとも1種の式(I)の化
合物と医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤とから
なる医薬組成物の形態で投与される。この種の組成物は
、一般に所望の投与方式に適する固体もしくは液体のベ
ヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方される。経口
投与には錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、懸
濁液、顆粒、粉末などの形態とし、また非経口投与には
注射溶液もしくは懸濁液などの形態とする。
合物と医薬上許容しうるベヒクルもしくは希釈剤とから
なる医薬組成物の形態で投与される。この種の組成物は
、一般に所望の投与方式に適する固体もしくは液体のベ
ヒクルもしくは希釈剤を用いて常法で処方される。経口
投与には錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、懸
濁液、顆粒、粉末などの形態とし、また非経口投与には
注射溶液もしくは懸濁液などの形態とする。
[実施例]
以下、限定はしないが実施例により本発明の詳細な説明
する。
する。
実施例1
乾燥ジメチルホルムアミド8 G ml中の5−ベンジ
ルオキシ−2−メトキシファナシルブロマイド(4,0
g 、 0.0119モル)に3−ヒドロキシピリジン
(1,24g、 0.013モル、 1.1当量)を
添加し、次いでNaH(油中50%、0.6[14g、
1.1当量)を添加した。N2下で18時間撹拌した後
、混合物を500m1の氷水中に注ぎ入れ、かつ2X5
00mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合して2X
500mlのH20およびIX300mlのブラインで
洗浄し、脱水しく N a S O4) 、ストリッ
ピングして油状物となし、これを1,1ヘキサン:酢酸
エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけて、1.[17gの標記生成物を固体
として得た: I R(KB r) 15711cm−’;MS349
(M+) :’F(N M R(jflOMHb
CD Cl 3 )δfppm)3、 H(s、 3
fl)、 5.1(s、 2N1. 5.35(s、
2H)。
ルオキシ−2−メトキシファナシルブロマイド(4,0
g 、 0.0119モル)に3−ヒドロキシピリジン
(1,24g、 0.013モル、 1.1当量)を
添加し、次いでNaH(油中50%、0.6[14g、
1.1当量)を添加した。N2下で18時間撹拌した後
、混合物を500m1の氷水中に注ぎ入れ、かつ2X5
00mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合して2X
500mlのH20およびIX300mlのブラインで
洗浄し、脱水しく N a S O4) 、ストリッ
ピングして油状物となし、これを1,1ヘキサン:酢酸
エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけて、1.[17gの標記生成物を固体
として得た: I R(KB r) 15711cm−’;MS349
(M+) :’F(N M R(jflOMHb
CD Cl 3 )δfppm)3、 H(s、 3
fl)、 5.1(s、 2N1. 5.35(s、
2H)。
2、6 (d、 l旧、 7.2−7.5 (m、
8N1. 7.6 (d、 I)t)。
8N1. 7.6 (d、 I)t)。
!1.3(ill(l、 8.4(d、I旧。
実施例2
先の実施例における標記生成物(1,0g、2.86ミ
リモル)を I Q Q mlのCF430Hおよび3
0m1のテトラヒドロフランに溶解させ、かつ0〜5℃
まで冷却した。N a B H4(0,125g 、
1.、15当量)を添加し、混合物を撹拌しながら室温
まで加温した。さらにN a B H4(0,125g
11.15当量)を添加し、混合物を1時間撹拌し、
1/4容量まで減圧濃縮し、200m1の酢酸エチル
で希釈し、F(、Oおよびブラインで洗浄し、脱水しく
Na2S04)かつストリッピングして1.0gのこの
実施例による標記生成物を油状物として得た: MS351 (M+) ; ’HN M R(300MH!、 CD CI! 3)
δ(ppm)3.9(s、3H)、 4.11(s、3
H)、 5.Hs、2B)、 5.3(+、2H1
゜6.55fa、3H)、 7.Ofd、IH)、
7.2−7.55(m、7H)。
リモル)を I Q Q mlのCF430Hおよび3
0m1のテトラヒドロフランに溶解させ、かつ0〜5℃
まで冷却した。N a B H4(0,125g 、
1.、15当量)を添加し、混合物を撹拌しながら室温
まで加温した。さらにN a B H4(0,125g
11.15当量)を添加し、混合物を1時間撹拌し、
1/4容量まで減圧濃縮し、200m1の酢酸エチル
で希釈し、F(、Oおよびブラインで洗浄し、脱水しく
Na2S04)かつストリッピングして1.0gのこの
実施例による標記生成物を油状物として得た: MS351 (M+) ; ’HN M R(300MH!、 CD CI! 3)
δ(ppm)3.9(s、3H)、 4.11(s、3
H)、 5.Hs、2B)、 5.3(+、2H1
゜6.55fa、3H)、 7.Ofd、IH)、
7.2−7.55(m、7H)。
7、65 (d、口0゜
実施例3
CH30H75ml中の先の実施例の標記生成物(1,
01g 、 2. Hミリモル)をパール(Pz++)
シェーカー内でlO%Pd/C(50%の水で濡れた5
00■)上にて50psi(で水素化した。珪藻土によ
り濾過して触媒を回収し、かつろ液から溶剤を減圧スト
リッピングした。残留物を、CH2Ce 2中の5〜l
O%のCH30Hの濃度勾配溶出を用いるシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけて、0.54gのこの実
施例による標記生成物を白色粉末として得た: mp 149−151℃; MS26L、l (M十) 153.0 (塩基)
。
01g 、 2. Hミリモル)をパール(Pz++)
シェーカー内でlO%Pd/C(50%の水で濡れた5
00■)上にて50psi(で水素化した。珪藻土によ
り濾過して触媒を回収し、かつろ液から溶剤を減圧スト
リッピングした。残留物を、CH2Ce 2中の5〜l
O%のCH30Hの濃度勾配溶出を用いるシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけて、0.54gのこの実
施例による標記生成物を白色粉末として得た: mp 149−151℃; MS26L、l (M十) 153.0 (塩基)
。
’H−N M R(3QOMH!、 D M S Od
6)はδ3、88ppm (+、 3B)を含む。
6)はδ3、88ppm (+、 3B)を含む。
実施例4
エタノール
乾燥ジメチルホルムアミド401111中の先の実施例
の標記生成物(fl、 542 g 、 2. Iθミ
リモル)へ、N2下で撹拌しなから6−フルオロ−2−
(クロルメチル)キノリン(0,41[g、 2Nミ
リモル)を添加し、次いでNaH(油中50%、L f
o6g 、 2.2ミリモル)を添加した。18時間
にわたり撹拌した後、混合物を450 mlの820と
400m1の酢酸エチルとで希釈した。有機層を分離
し、3X250mlのH20およびlX200+II+
のブラインで洗浄し、脱水しく N a 2 S O4
)かつストリッピングして油状物となし、これを191
のCH2Cl2・CF(30Hを溶出剤として用いるシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて065gの
この実施例による標記生成物を固体として得た。これを
イソプロピルエーテルおよびCH2Cl2 (後者は殆
んど沸とう除去される)から再結晶化させて、0.61
gの精製された標記生成物を白色固体として得た。
の標記生成物(fl、 542 g 、 2. Iθミ
リモル)へ、N2下で撹拌しなから6−フルオロ−2−
(クロルメチル)キノリン(0,41[g、 2Nミ
リモル)を添加し、次いでNaH(油中50%、L f
o6g 、 2.2ミリモル)を添加した。18時間
にわたり撹拌した後、混合物を450 mlの820と
400m1の酢酸エチルとで希釈した。有機層を分離
し、3X250mlのH20およびlX200+II+
のブラインで洗浄し、脱水しく N a 2 S O4
)かつストリッピングして油状物となし、これを191
のCH2Cl2・CF(30Hを溶出剤として用いるシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて065gの
この実施例による標記生成物を固体として得た。これを
イソプロピルエーテルおよびCH2Cl2 (後者は殆
んど沸とう除去される)から再結晶化させて、0.61
gの精製された標記生成物を白色固体として得た。
信p 16L162℃;
HRM S 420.1456.計算値: 420.1
486 。
486 。
’H−NMR(300MH!、 CDCl 、 )δ
(ppml3.2(diH)、 3.95(+、3H
)、 4.15(dd、IH)。
(ppml3.2(diH)、 3.95(+、3H
)、 4.15(dd、IH)。
5.50(s、2H)、 5.55(lIl、lH)
、 6.75−8.5(m、1Il(l 。
、 6.75−8.5(m、1Il(l 。
上記遊離塩基(Q、15g)を20 mlのエタノール
に溶解させると共に242m1のIN HCIを添加
して、ジヒドロクロライドを作成した。室温にて4時間
撹拌した後、混合物をストリッピングし、かつ同容量の
新たなエタノールから3回および同容量のCH2Cl2
から2回にわたり再ストリッピングした。得られた固体
を酢酸エチルで摩砕し、濾過しかつ乾燥させて、本実施
例による標記生成物のジヒドロクロライド塩0.166
gを得た;11p175〜180℃(分解) ;MS
420(M+)。
に溶解させると共に242m1のIN HCIを添加
して、ジヒドロクロライドを作成した。室温にて4時間
撹拌した後、混合物をストリッピングし、かつ同容量の
新たなエタノールから3回および同容量のCH2Cl2
から2回にわたり再ストリッピングした。得られた固体
を酢酸エチルで摩砕し、濾過しかつ乾燥させて、本実施
例による標記生成物のジヒドロクロライド塩0.166
gを得た;11p175〜180℃(分解) ;MS
420(M+)。
上記遊離塩基(0,27g)とジメチルグリジン塩酸塩
(0,IHg )と4−ジメチルアミノピリジン(0,
161g )とを30m1のCH2CI 2中で合しか
つジシクロへキシルカルボジイミドfO,146g )
を添加することにより、対応のN、N−ンメチルグリシ
ンエステルを作成した。24時間撹拌した後、ジシクロ
ヘキシル尿素を濾過により回収した。濾液を減圧ストリ
ッピングし、残留物を1.1のエーテル:酢酸エチルで
摩砕し、固体を濾過によって除去し、かつこの第2の濾
液をストリッピングし、そして19.1のCHC1:C
H30Hを溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにかけて0.28gのエステルをその遊離
塩基として得た。MS 505(M+)。前段に説明
した方法によりエステルトリヒドロクロライド(OJl
g)を得た; ip 140℃(分解)。
(0,IHg )と4−ジメチルアミノピリジン(0,
161g )とを30m1のCH2CI 2中で合しか
つジシクロへキシルカルボジイミドfO,146g )
を添加することにより、対応のN、N−ンメチルグリシ
ンエステルを作成した。24時間撹拌した後、ジシクロ
ヘキシル尿素を濾過により回収した。濾液を減圧ストリ
ッピングし、残留物を1.1のエーテル:酢酸エチルで
摩砕し、固体を濾過によって除去し、かつこの第2の濾
液をストリッピングし、そして19.1のCHC1:C
H30Hを溶出剤として用いるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにかけて0.28gのエステルをその遊離
塩基として得た。MS 505(M+)。前段に説明
した方法によりエステルトリヒドロクロライド(OJl
g)を得た; ip 140℃(分解)。
実施例5
実施例1の方法により、3−ヒトOキシピリジンの代り
にモル当量の3−メトキシフェノールを用いて5−ベン
ジルオキシ−2−メトキシフェナシルブOマイトをこの
実施例の標記生成物に変換した; ff1p 7ロー77℃; r R(KB r) 16
80cm−’;M5378 (M+) ; 分析値: C73,05,H5,74゜計算値: C7
3,0G、 85.8G。
にモル当量の3−メトキシフェノールを用いて5−ベン
ジルオキシ−2−メトキシフェナシルブOマイトをこの
実施例の標記生成物に変換した; ff1p 7ロー77℃; r R(KB r) 16
80cm−’;M5378 (M+) ; 分析値: C73,05,H5,74゜計算値: C7
3,0G、 85.8G。
実施例6
ノール
実施例2の方法により、先の実施例の標記生成物を油状
物のこの実施例の標記生成物に変換した:MS380
(M+)。
物のこの実施例の標記生成物に変換した:MS380
(M+)。
実施例7
−ル
実施例3および4の方法により、先の実施例における標
記生成物を段階的にこの実施例の標記生成物に変換した
Hmp83〜85℃、 M S 431(M+)。
記生成物を段階的にこの実施例の標記生成物に変換した
Hmp83〜85℃、 M S 431(M+)。
実施例4の他の方法により、この生成物をさらにそのN
、N−ジメチルグリジンエステルニ塩酸塩に変換した;
mp130℃(分解);MS516(M+)。
、N−ジメチルグリジンエステルニ塩酸塩に変換した;
mp130℃(分解);MS516(M+)。
実施例8
82010 ml中のN a OH(0,4Hg)の溶
液に5mlの95%エタノールを添加し、次いで3−ベ
ンジルオキシアセトフェノン(2,5g)を添加した。
液に5mlの95%エタノールを添加し、次いで3−ベ
ンジルオキシアセトフェノン(2,5g)を添加した。
得られた溶液を0〜5℃まで冷却し、かつピリジン−3
−カルボアルデヒド(0,903m1)を添加した。
−カルボアルデヒド(0,903m1)を添加した。
0〜5°Cにて18時間静置した後、この実施例の標記
生成物を濾過によって回収し、かつ1:4の酢酸エチル
:CH2Cl2を溶出剤として用いるシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより精製して、 1.5 gの1
1された標記生成物をオフホワイト色の固体として得た
: mp 117−1g9℃; I R(K B r )
1660cm−’ ;分析値・C79,83,H5,5
0,N 4.22゜計算値: C79,98,H5,4
3,N 4.44゜実施例9 酢酸エチル80m1とテトラヒドロフラン15m1中の
先の実施例の標記生成物(1,3g )を、50%の水
で濡れた210■の10%Pd/Cにてパールシェーカ
ー内で35〜4Qpsigの圧力にて19時間にわたり
水素化した。珪藻土で濾過して触媒を回収し、かつ濾液
から溶剤をストリッピング除去し、そしてこれをシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2中
の10〜40%酢酸エチルで濃度勾配溶出させて0.7
6gのこの実施例による標記生成物を得た。MS317
(M+)。
生成物を濾過によって回収し、かつ1:4の酢酸エチル
:CH2Cl2を溶出剤として用いるシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより精製して、 1.5 gの1
1された標記生成物をオフホワイト色の固体として得た
: mp 117−1g9℃; I R(K B r )
1660cm−’ ;分析値・C79,83,H5,5
0,N 4.22゜計算値: C79,98,H5,4
3,N 4.44゜実施例9 酢酸エチル80m1とテトラヒドロフラン15m1中の
先の実施例の標記生成物(1,3g )を、50%の水
で濡れた210■の10%Pd/Cにてパールシェーカ
ー内で35〜4Qpsigの圧力にて19時間にわたり
水素化した。珪藻土で濾過して触媒を回収し、かつ濾液
から溶剤をストリッピング除去し、そしてこれをシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、CH2Cl2中
の10〜40%酢酸エチルで濃度勾配溶出させて0.7
6gのこの実施例による標記生成物を得た。MS317
(M+)。
実施例10
25m1のCH30Hと15m1のテトラヒドロフラン
中の先の実施例による標記生成物(0,74g)の撹拌
溶液に、0〜5℃でN a B H4(97mg )を
添加した。0℃にて30分間後、反応混合物から溶剤を
ストリップ除去し、酢酸エチルにとり、H2Oで2回お
よびブラインで1回洗浄し、脱水しくN a 2 S
04 ) 、かつストリッピングしてこの実施例による
標記生成物を油状物として得た;MS319 (M+
)。
中の先の実施例による標記生成物(0,74g)の撹拌
溶液に、0〜5℃でN a B H4(97mg )を
添加した。0℃にて30分間後、反応混合物から溶剤を
ストリップ除去し、酢酸エチルにとり、H2Oで2回お
よびブラインで1回洗浄し、脱水しくN a 2 S
04 ) 、かつストリッピングしてこの実施例による
標記生成物を油状物として得た;MS319 (M+
)。
実施例[1
25m1のCH30Hと12m1のテトラヒドロフラン
中の先の実施例の標記生成物(740■)を、lO%P
’d/C(50%の水で濡らした700■)上にてバー
ルシェーカー内で59p+igの圧力にて17時間に渡
り水素化した。珪藻土で濾過して触媒を回収し、かつ濾
液をストリッピングし、シリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにかけ、CH2Cβ2における5〜10% CH
30Hでの濃度勾配溶出により、324■のこの実施例
の標記生成物を白色の油状発泡物として得た;MS22
9 (M+)。
中の先の実施例の標記生成物(740■)を、lO%P
’d/C(50%の水で濡らした700■)上にてバー
ルシェーカー内で59p+igの圧力にて17時間に渡
り水素化した。珪藻土で濾過して触媒を回収し、かつ濾
液をストリッピングし、シリカゲル上でのクロマトグラ
フィーにかけ、CH2Cβ2における5〜10% CH
30Hでの濃度勾配溶出により、324■のこの実施例
の標記生成物を白色の油状発泡物として得た;MS22
9 (M+)。
実施例12
二塩酸塩
実施例4の方法により、6−フルオロ同族体の代りにモ
ル当量の2−(クロルメチル)キノリンを用いかっCH
,、C12における2〜596のCH30H濃度勾配溶
出をクロマトグラフィーで用いることにより、先の実施
例の標記生成物(307■)を油状物のこの実施例にお
ける標記生成物の遊離塩基296■に変換させた。これ
を20 mlの酢酸エチル中に溶解し、かつエーテル中
のINHClの3当量を添加した。この混合物をストリ
ッピングして344■のこの実施例による標記生成物を
白色粉末として得た: mp 45−50℃(分解) ; HRM S 37
G、 +622゜塩基に対する計算値: 370.16
81 ;’HN M R(:i00MH+、 D M
S Od 6)はδ5、S?pps (+、2旧を含む
。
ル当量の2−(クロルメチル)キノリンを用いかっCH
,、C12における2〜596のCH30H濃度勾配溶
出をクロマトグラフィーで用いることにより、先の実施
例の標記生成物(307■)を油状物のこの実施例にお
ける標記生成物の遊離塩基296■に変換させた。これ
を20 mlの酢酸エチル中に溶解し、かつエーテル中
のINHClの3当量を添加した。この混合物をストリ
ッピングして344■のこの実施例による標記生成物を
白色粉末として得た: mp 45−50℃(分解) ; HRM S 37
G、 +622゜塩基に対する計算値: 370.16
81 ;’HN M R(:i00MH+、 D M
S Od 6)はδ5、S?pps (+、2旧を含む
。
実施例13
3−ベンジルオキシフェナシル3−ピリジルエーテル
実施例1の方法により、クロマトグラフィー33〜19
1のCI(C1:イソプロパノール1の濃度勾配溶出を
用いて3−ベンジルオキシフェナシルブロマイド(4,
0g 、 0.11131モル)を1.12gのゴム状
のこの実施例の標記生成物に変換した:MS319.l
(M+) ; TLCRf O,25(29:
I CH,Ci :イソプロパノール)。
1のCI(C1:イソプロパノール1の濃度勾配溶出を
用いて3−ベンジルオキシフェナシルブロマイド(4,
0g 、 0.11131モル)を1.12gのゴム状
のこの実施例の標記生成物に変換した:MS319.l
(M+) ; TLCRf O,25(29:
I CH,Ci :イソプロパノール)。
0.42 (19: I CHC1:イソブロパノー
ル)。
ル)。
実施例14
実施例2の方法によるが、反応の開始時点で過剰のN
a B H4を全体的に添加して用い、先の実施 ム曇変換した; MS321.l (M+) ;TLCRF 13
5(19:I CHC1:イソプロパノール)。
a B H4を全体的に添加して用い、先の実施 ム曇変換した; MS321.l (M+) ;TLCRF 13
5(19:I CHC1:イソプロパノール)。
0.5(9・l CHC1:イソブロパノール)。
実施例15
実施例3の方法により、先の実施例による標記生成物(
1,N g So、 0035モル)を76[1■のこ
の実施例による標記生成物に変換した。MS231.1
(M+−);TLCRf 0J(9:l C82C
12:イソプロパノール)。
1,N g So、 0035モル)を76[1■のこ
の実施例による標記生成物に変換した。MS231.1
(M+−);TLCRf 0J(9:l C82C
12:イソプロパノール)。
実施例16
実施例12の方法により、クロマトグラフィーにて24
.1のCHC1:イソプロパノールを溶出剤として用い
ることにより、先の実施例の標記生成物(760■、0
.0033モル)を726■のこの実施例による標記生
成物に変換し、これを2.3のへキサン:トルエンから
結晶化させた; sp 1.03−IN、5℃ ; HRM S 3
72.1453゜分析値: C74,0G、 H##
、 N 7.43゜計算値: C74,+7. H
5,41,N 7.52゜実施例17 3−ベンジルオキシフェナシル3−メトキシフェニルエ
ーテル 実施例5の方法により、3−ベンジルオキシフェナシル
ブロマイド(5,0g 、 0.0164モル)を 3
2gのこのゴム状の実施例の標記生成物に変換し、8〜
11.1のCHC1:ヘキサンノ濃度勾配で溶出させる
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した: MS348 (M+) ;TLCRr O,75
(29コI CHCm? :イソプロパノール)
。
.1のCHC1:イソプロパノールを溶出剤として用い
ることにより、先の実施例の標記生成物(760■、0
.0033モル)を726■のこの実施例による標記生
成物に変換し、これを2.3のへキサン:トルエンから
結晶化させた; sp 1.03−IN、5℃ ; HRM S 3
72.1453゜分析値: C74,0G、 H##
、 N 7.43゜計算値: C74,+7. H
5,41,N 7.52゜実施例17 3−ベンジルオキシフェナシル3−メトキシフェニルエ
ーテル 実施例5の方法により、3−ベンジルオキシフェナシル
ブロマイド(5,0g 、 0.0164モル)を 3
2gのこのゴム状の実施例の標記生成物に変換し、8〜
11.1のCHC1:ヘキサンノ濃度勾配で溶出させる
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した: MS348 (M+) ;TLCRr O,75
(29コI CHCm? :イソプロパノール)
。
0.43 (29: I CHC1:ヘキサン)。
実施例18
実施例14の方法により、先の実施例による標記生成物
(3,2g 、 0.0092モル)を3.35gのゴ
ム状のこの実施例による標記生成物に変換した。このゴ
ム状物の 500■を11のヘキサン・トルエンから結
晶化させて 194■の精製された生成物を得た;zp
??−78℃;MS350 (M+);TLCRf
[3(29:I CE(C1:ヘキサン)。
(3,2g 、 0.0092モル)を3.35gのゴ
ム状のこの実施例による標記生成物に変換した。このゴ
ム状物の 500■を11のヘキサン・トルエンから結
晶化させて 194■の精製された生成物を得た;zp
??−78℃;MS350 (M+);TLCRf
[3(29:I CE(C1:ヘキサン)。
0.4 (29・I CE(C1:イソプロパノー
ル)。
ル)。
実施例19
実施例3の方法により、321および次いで191のC
HC1:CHOHを溶出剤として用いるシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによ
り、先の実施例の標記生成物(2,85g 、 0.
(10B1モル)を1.96gのゴム状のこの実施例の
標記生成物に変換した;MS260 (M+) ;
TLCRf O,25(29:I CHC1:イソ
プロパノール)。
HC1:CHOHを溶出剤として用いるシリカゲル上で
のクロマトグラフィーにより生成物を精製することによ
り、先の実施例の標記生成物(2,85g 、 0.
(10B1モル)を1.96gのゴム状のこの実施例の
標記生成物に変換した;MS260 (M+) ;
TLCRf O,25(29:I CHC1:イソ
プロパノール)。
実施例20
ル
実施例16の方法により、391および次いで191の
CF(C1:C[(OHをクロマトグラフイーにおける
溶出剤として用い、先の実施例の標記生成物(1,56
g 、 0.006モル)を726■のこの実施例の
標記生成物に変換した: 口9103−105℃、 HRM S 401.173
6゜計算値: 401.1627 ; 分析値・C74,96,H5,58,N 3.(2゜計
算値: C74,79,H5,77、N 3.49゜実
施例21 シー1−オン 1o℃にて20m1の乾燥C)(308中で撹拌されて
いるC H30N a (0,45g 1o、 008
2モル)へ、3−ペンジルオキシアセトンフェノン(5
,Og 。
CF(C1:C[(OHをクロマトグラフイーにおける
溶出剤として用い、先の実施例の標記生成物(1,56
g 、 0.006モル)を726■のこの実施例の
標記生成物に変換した: 口9103−105℃、 HRM S 401.173
6゜計算値: 401.1627 ; 分析値・C74,96,H5,58,N 3.(2゜計
算値: C74,79,H5,77、N 3.49゜実
施例21 シー1−オン 1o℃にて20m1の乾燥C)(308中で撹拌されて
いるC H30N a (0,45g 1o、 008
2モル)へ、3−ペンジルオキシアセトンフェノン(5
,Og 。
0.019モル)と3−ホルミル安息香酸メチル(3,
12g So、019モル)とを添加した。重質沈澱物
がほとんど直ちに生成し、この混合物を20m1のCH
30Hで希釈し、室温まで加温し、かつ18時間にわた
り撹拌した。氷酢酸(3ml)を添加し、混合物を30
0 mlのB20に注ぎ入れた。濾過により標記生成物
を回収し、乾燥し、かつ49〜39:lのトルエン:酢
酸エチルの濃度勾配溶出によるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーで精製して、4.97gの固体を得た1 M5372.2 (M+) 。
12g So、019モル)とを添加した。重質沈澱物
がほとんど直ちに生成し、この混合物を20m1のCH
30Hで希釈し、室温まで加温し、かつ18時間にわた
り撹拌した。氷酢酸(3ml)を添加し、混合物を30
0 mlのB20に注ぎ入れた。濾過により標記生成物
を回収し、乾燥し、かつ49〜39:lのトルエン:酢
酸エチルの濃度勾配溶出によるシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーで精製して、4.97gの固体を得た1 M5372.2 (M+) 。
’HN M R(3001H+、 CD Cl 3 )
δ(ppi)3.95(sJHl、 5.14(s、
2H)、 7.2−7.9(n、IHI)。
δ(ppi)3.95(sJHl、 5.14(s、
2H)、 7.2−7.9(n、IHI)。
8、 I)6 (dt、 を旧、 8.3(1,IH
I ;TLCRf O,7(49:I CHCA’
・イソプロパツール)。
I ;TLCRf O,7(49:I CHCA’
・イソプロパツール)。
実施例22
ノン
実施例9の方法によるが、同重量の水で濡らした触媒を
用いかつクロマトグラフィーを使用せずに、先の実施例
の標記生成物(4,67g 、 It、 0125モM
S286 (M+) : TLCRf 0.27 (49:I CHCl
1 :2一ブロパノール) 、 0.25 (49:
1ct−t ci :2−プロパツール)。
用いかつクロマトグラフィーを使用せずに、先の実施例
の標記生成物(4,67g 、 It、 0125モM
S286 (M+) : TLCRf 0.27 (49:I CHCl
1 :2一ブロパノール) 、 0.25 (49:
1ct−t ci :2−プロパツール)。
実施例23
ノール
実施例14の方法により、49〜29;1の(、F(C
I :イソプロパノールで濃度勾配溶出されるシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーを精製用として用い、先
の実施例による標記生成物(3,Hg 、 0.01[
6モル)を229gのゴム状のこの実施例の標記生成物
に変換した: TLCRf O,25(49:I CH2C12:
イソプロパノール) 、 0.20 (+3+ 1
トルエン:ヘキサン)。
I :イソプロパノールで濃度勾配溶出されるシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーを精製用として用い、先
の実施例による標記生成物(3,Hg 、 0.01[
6モル)を229gのゴム状のこの実施例の標記生成物
に変換した: TLCRf O,25(49:I CH2C12:
イソプロパノール) 、 0.20 (+3+ 1
トルエン:ヘキサン)。
実施例24
実施例12の方法により、クロマトグラフィーにて13
〜11:1のトルエン、酢酸エチルのa度勾配溶出を使
用し、先の実施例の標記生成物(2,29g)を2.2
7 gのゴム状のこの実施例の標記生成物に変換した; MS411.2 (M+−0H) 、 t42.l
(塩基);TLCRf 0.25 (t3:l
トルエン、酢酸エチル)。
〜11:1のトルエン、酢酸エチルのa度勾配溶出を使
用し、先の実施例の標記生成物(2,29g)を2.2
7 gのゴム状のこの実施例の標記生成物に変換した; MS411.2 (M+−0H) 、 t42.l
(塩基);TLCRf 0.25 (t3:l
トルエン、酢酸エチル)。
実施例25
物(2,27g 、 0.0053モル)にINN a
OH(26,5ml、0.0265モル)を添加し、
かつ混合物を水蒸気浴上で15分間還流させ、次いで2
N HCIで中和し、メタノールをストリッピングし
た。得られた水性スラリーを濾過し、かつ回収された固
体をCHC12から再結晶化させて725■のこの実施
例の標記生成物を得た。
OH(26,5ml、0.0265モル)を添加し、
かつ混合物を水蒸気浴上で15分間還流させ、次いで2
N HCIで中和し、メタノールをストリッピングし
た。得られた水性スラリーを濾過し、かつ回収された固
体をCHC12から再結晶化させて725■のこの実施
例の標記生成物を得た。
り11141.5−143.5℃;
分析値: C71,35,H5,42,N 2.97゜
1.25820についての計算値: C71,62゜H
5,66、N 3.21 。
1.25820についての計算値: C71,62゜H
5,66、N 3.21 。
製造例1
5−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシアセトフエム2
アセトン600m1に溶解させた2、5−ジヒドロキシ
アセトフェノン(30g、 0.197モル)に、ベ
ンジルプロノド(24,64m1.1,05当量)とK
2 CO3(68,0g、 0.492モル)とを
添加した。この混合物をN2下で2日間にわたり加鳩還
流させ、次いで室温まで冷却し、濾過しかつ溶剤を減圧
ストリッピングした。残留物を500m1の酢酸エチル
に取り、水冷されたIN NaOHで3回、H2Cで
2回かつブラインで2回洗浄し、脱水しくN a 2
S 04 ) 、固体までストリッピングし、91のヘ
キサン:酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけて、35gの精製された
標記生成物を得た。1部をヘキサンから再結晶化させ針
状結晶を得た;mp 6L70℃; 分析値: C74J7. H5,69、計算値: C
74,36,H5,82゜’H−N M R(300M
Ht、 CD Cl 3)δ(ppm)2.6(!、3
)1)、 5.+15(1,2H)、 6.9(d、
IH)。
アセトフェノン(30g、 0.197モル)に、ベ
ンジルプロノド(24,64m1.1,05当量)とK
2 CO3(68,0g、 0.492モル)とを
添加した。この混合物をN2下で2日間にわたり加鳩還
流させ、次いで室温まで冷却し、濾過しかつ溶剤を減圧
ストリッピングした。残留物を500m1の酢酸エチル
に取り、水冷されたIN NaOHで3回、H2Cで
2回かつブラインで2回洗浄し、脱水しくN a 2
S 04 ) 、固体までストリッピングし、91のヘ
キサン:酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけて、35gの精製された
標記生成物を得た。1部をヘキサンから再結晶化させ針
状結晶を得た;mp 6L70℃; 分析値: C74J7. H5,69、計算値: C
74,36,H5,82゜’H−N M R(300M
Ht、 CD Cl 3)δ(ppm)2.6(!、3
)1)、 5.+15(1,2H)、 6.9(d、
IH)。
?、 l−7,45(a+、 7H1,Il、 85
(I、 IH)。
(I、 IH)。
製造例2
5−ベンジルオキシ−2−メトキンアセトフェノ乞
乾燥ジメチルホルムアミド200m1中の先の製造例の
標記生成物(13,25g 、 Q、0547モル)に
、K C03(18,88g 12.5当量)とCH
3■(13,63m1.4.0当量)とを添加した。こ
の混合物をNz下で20時間にわたり撹拌し、次いで6
00m1のl]20に注ぎ入れ、さらに2X5G0ml
の酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、2X5G0[
01のH2OおよびIX5GGmlのブラインで洗浄し
、脱水しく N a 2 S O4)かつストリッピン
グして、この製造例による標記生成物を白色結晶として
得た; ff1955−56℃; ’HN M R(300iJH+、 CD Cl 3)
δ(pplM)2.751.31()、 4.0(s
、3H>、 5.2(+、2H)。
標記生成物(13,25g 、 Q、0547モル)に
、K C03(18,88g 12.5当量)とCH
3■(13,63m1.4.0当量)とを添加した。こ
の混合物をNz下で20時間にわたり撹拌し、次いで6
00m1のl]20に注ぎ入れ、さらに2X5G0ml
の酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、2X5G0[
01のH2OおよびIX5GGmlのブラインで洗浄し
、脱水しく N a 2 S O4)かつストリッピン
グして、この製造例による標記生成物を白色結晶として
得た; ff1955−56℃; ’HN M R(300iJH+、 CD Cl 3)
δ(pplM)2.751.31()、 4.0(s
、3H>、 5.2(+、2H)。
7.05(d、2H)、 ?、25(dd、IHI、
7.3−7.6 (n+、 6H)。
7.3−7.6 (n+、 6H)。
製造例3
5−ベンジルオキシ−2−メトキンフェナシルブロマイ
ド 先の製造例の標記生成物(13,4g 、 L Q52
3m! )を500 mlのエーテルに溶解させ、かつ
0〜5℃まで冷却し、この温度にてB r 2 (2
,76m1、1025当量)を7.5分間かけて添加し
た。0℃に−で0.5時間および室温にて3.5時間撹
拌した後、反応混合物を300m1の酢酸エチルおよび
11のH2Oで希釈した。有機層を分離し、飽和N a
E(CO3および次いでH2Oで洗浄し、脱水し くNa2S04)、固体まで減圧ストリッピングし、さ
らにCH2Cl2を溶出剤として用いるクロマトグラフ
ィーにかけて14.48 gのこの製造例の標記生成物
を得た。その1部をヘキサンから再結晶化させた; mp 7ロー77℃; ’HN M R(300MH+、 CD Cl 3)δ
fppm13.85(s、3H)、 4.55 (s
、 2H)、 4.771+、 2H)。
ド 先の製造例の標記生成物(13,4g 、 L Q52
3m! )を500 mlのエーテルに溶解させ、かつ
0〜5℃まで冷却し、この温度にてB r 2 (2
,76m1、1025当量)を7.5分間かけて添加し
た。0℃に−で0.5時間および室温にて3.5時間撹
拌した後、反応混合物を300m1の酢酸エチルおよび
11のH2Oで希釈した。有機層を分離し、飽和N a
E(CO3および次いでH2Oで洗浄し、脱水し くNa2S04)、固体まで減圧ストリッピングし、さ
らにCH2Cl2を溶出剤として用いるクロマトグラフ
ィーにかけて14.48 gのこの製造例の標記生成物
を得た。その1部をヘキサンから再結晶化させた; mp 7ロー77℃; ’HN M R(300MH+、 CD Cl 3)δ
fppm13.85(s、3H)、 4.55 (s
、 2H)、 4.771+、 2H)。
6.85(d、21()、 ?、05(da、IH)
、 7.25−7.45(亀、6H)。
、 7.25−7.45(亀、6H)。
製造例4
3−ペンジルオキンアセトフエノン
製造例1の方法により、3−ヒドロキシアセトフェノン
(72,06、)を、86.55 gのこの製造例によ
るクロマトグラフィー処理された油状の標記生成物に変
換した; MS226.2 (M+) ; TLCRf 0
.3(3:I CHC1:ヘキサン)。
(72,06、)を、86.55 gのこの製造例によ
るクロマトグラフィー処理された油状の標記生成物に変
換した; MS226.2 (M+) ; TLCRf 0
.3(3:I CHC1:ヘキサン)。
製造例5
3−ペンジルオキンフエナンルブロマイド製造例3の方
法により、08〜1.5:lのCHC1:ヘキサンをク
ロマトグラフィーでの濃度勾配溶出に用いて、先の製造
例の標記生成物(43,3g 、 0.191モル)
を、44.8gの白色固体のこの製造例の標記生成物に
変換した:MS3G5 (M+) ;TLCRf
147(3:I CHCA’ 、ヘキサン)、0
.85(29:I CHC1:イソプロパノール)。
法により、08〜1.5:lのCHC1:ヘキサンをク
ロマトグラフィーでの濃度勾配溶出に用いて、先の製造
例の標記生成物(43,3g 、 0.191モル)
を、44.8gの白色固体のこの製造例の標記生成物に
変換した:MS3G5 (M+) ;TLCRf
147(3:I CHCA’ 、ヘキサン)、0
.85(29:I CHC1:イソプロパノール)。
Claims (10)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、XはCH_2もしくは0であり、 Yはヒドロキシ基または生理学的条件下で加水分解して
ヒドロキシ基を生成するアシルオキシ基であり、 Rは芳香族もしくはテヘロ芳香族炭素により結合しかつ
、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノ
リル、ピリダジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピ
リミジニル、ナフチリジニル、ピロリル、N−[(C_
1〜C_4)アルキル]ピロリル、インドリル、N−[
(C_1〜C_4)アルキル]インドリル、イソインド
リル、N−[(C_1〜C_4)アルキル]イソインド
リル、インドリジニル、ピラゾリル、1−[(C_1〜
C_4)アルキル]ピラゾリル、インダゾリル、1−[
(C_1〜C_4)アルキル]−1H−インダゾリル、
2−[(C_1〜C_4)アルキル]−2H−インダゾ
リル、イミダゾリル、1−[(C_1〜C_4)アルキ
ル]イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、1−[(C_
1〜C_4)アルキル]ベンズイミダゾリル、フリル、
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、
ベンゾキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ[c]イ
ソオキサゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、チエ
ニル、ベンゾチオフエニル、イソベンゾチエニル、チア
ゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ[
c]イソチアゾリルもしくはベンゾ[d]イソチアゾリ
ルであり、またはこれら基の1種であって炭素において
同一もしくは異なるブロモ、クロル、フルオロ、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、(C_1〜C_4)アルキル
、(C_1〜C_4)アルコキシ、カルボキシ、[(C
_1〜C_4)アルコキシ]カルボニルである基により
1置換もしくは2置換されたもの、もしくは隣接する炭
素がトリメチレン、テトラメチレン、−CH_2−O−
CH_2−もしくは−O−CH_2−O−で置換された
もの、もしくは第三窒素が置換されてN−オキシドを形
成したものであり、 R^1は2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、3−
、4−もしくは8−キノリル、1−、3−もしくは4−
イソキノリル、3−もしくは4−ピリダジニル、3−も
しくは4−シンノリニル、1−フタラジニル、2−もし
くは4−ピリミジニル、2−もしくは4−キナゾリニル
、2−ピラジニル、2−キノキサリニル、1−、2−も
しくは3−インドリジニル、2−、4−もしくは5−オ
キサゾリル、2−ベンゾキサゾリル、3−、4−もしく
は5−イソオキサゾリル、5−ベンゾ[c]イソオキサ
ゾリル、3−ベンゾ[d]イソオキサゾリル、2−、4
−もしくは5−チアゾリル、2−ベンゾチアゾリル、3
−、4−もしくは5−イソチアゾリル、5−ベンゾ[c
]イソチアゾリル、3−ベンゾ[d]イソチアゾリル、
1−[(C_1〜C_4)アルキル]−2−、4−もし
くは5−イミダゾリル、1−[(C_1〜C_4)アル
キル]−2−ベンズイミダゾリル、1−[(C_1〜C
_4)アルキル]−3−、4−もしくは5−ピラゾリル
、2−[(C_1〜C_4)アルキル]−3(2H)−
インダゾリルまたは1−[(C_1〜C_4)アルキル
]−3(1H)−インダゾリルであるか、またはこれ等
の基の1種であって炭素において同一もしくは異なるブ
ロモ、クロル、フルオロ、(C_1〜C_4)アルキル
、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル
もしくは(C_1〜C_4)アルコキシである置換基に
より1置換もしくは2置換されたもの、もしくは隣接す
る炭素がトリメチレン、テトラメチレン、−CH_2−
O−CH_2−もしくは−O−CH_2−O−により置
換されたものであり;R^2は水素、(C_1〜C_4
)アルキルもしくは(C_1〜C_4)アルコキシであ
る。] の化合物、その医薬上許容しうる酸付加塩、または化合
物がカルボキシ基を有する際の医薬上許容しうるカチオ
ン塩。 - (2)Yがアシルオキシ基であり、ここでアシル部分が
天然L−α−アミノ酸のα−アミノアシル残基、または
式 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^3およびR^4は個々にそれぞれ独立して
水素もしくは(C_1〜C_4)アルキルであり、また
はR^3およびR^4はこれらが結合している窒素原子
と一緒になってピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロア
ゼピンもしくはモルホリン環を形成し、 pは1〜4の整数であり、 qは1〜3の整数であり、 rは2〜3の整数であり、 sは1〜3の整数である] の基である請求項1記載の化合物。 - (3)アシル部分がN,N−ジメチルグリシルであり、
Xが0であり、Rが3−ピリジルであり、R^1が6−
フルオロ−2−キノリルであり、かつR^2がメトキシ
である請求項2記載の化合物。 - (4)Yがヒドロキシである請求項1記載の化合物。
- (5)Rが3−ピリジル、3−メトキシフェニル、3−
(メトキシカルボニル)フェニルまたは3−カルボキシ
フェニルであり、R^1が2−キノリルまたは6−フル
オロ−2−キノリルであり、かつR^2が水素またはメ
トキシである請求項4記載の化合物。 - (6)Xが0である請求項5記載の化合物。
- (7)Rが3−ピリジルであり、R^1が2−キノリル
または6−フルオロ−2−キノリルであり、かつR^2
が水素またはメトキシである請求項6記載の化合物。 - (8)Rが3−メトキシフェニルであり、R^1が2−
キノリルであり、かつR^2が水素またはメトキシであ
る請求項6記載の化合物。 - (9)XがCH_2である請求項5記載の化合物。
- (10)Rが3−ピリジル、3−カルボキシフェニルま
たは3−(メトキシカルボニル)フェニルであり、R^
1が2−キノリルであり、かつR^2が水素である請求
項9記載の化合物。
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