JP2001501625A

JP2001501625A - 化粧用組成物

Info

Publication number: JP2001501625A
Application number: JP10516924A
Authority: JP
Inventors: アレルス，マーガレット; カミンスキー，クラウディア; コール，カーティス
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 1996-10-03
Filing date: 1997-10-01
Publication date: 2001-02-06
Also published as: WO1998014167A1; AR009110A1; EP0929289A1; HUP9904677A3; TW510799B; BR9712491A; AU743528B2; US6068847A; HUP9904677A2; CO4900023A1; UY24737A1; CA2268119A1; AU4808197A; IL129289A0; PL332726A1; KR20000048910A; CN1232385A

Abstract

(57)【要約】この発明はレチノイドを含有するスキンケア用の低刺激性組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】化粧用組成物発明の分野この発明は、皮膚、特に人間の顔の皮膚の特性を一般に改良するレチノイド含有スキンケア組成物に関する。さらに詳細には本発明は、低剌激特性を有しエマルジョンから成るまたはリポソーム系の形態の化学的に安定なスキンケア組成物に関する。またこの発明はあるレチノイドを含有する前記組成物およびそのような組成物を製造する方法にも関する。発明の背景近年、レチノイドを含有するスキンケア組成物に非常に興味が集まっている。ビタミンＡ酸またはトレチノインとしても知られているレチン酸はアクネのような皮膚状態の治療に周知であり、レチン酸を含有する製品はオルト製薬会社(Ort ho Pharmaceutical Corporation)の皮膚科部門から種々の形態で市販されている。そのような製品には例えばレチンＡ^*クリーム、すなわち油溶性酸化防止剤としてブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有するレチン酸の水中油滴型エマルジョン；レチンＡ^*液、すなわち酸化防止剤としてＢＨＴを使用するポリエチレングリコール／エタノール溶剤中のレチン酸溶液；および溶剤としてエチルアルコール、増粘剤またはゲル化剤としてヒドロキシプロピルセルロース、および酸化防止剤としてＢＨＴから成るゲルビヒクル(vehicle)中にレチン酸を含むレチンＡ^*ゲルがある。複数の製品を含有するこれらのレチン酸は安定で長期間の保存後に活性な成分を供給できることが分かっている。しかしながら、さらに最近では、例えば光老化と日焼けによる損傷に対する皮膚治療などアクネ以外の治療に対してレチノイドの幅広い使用が提案されている。幼少期に多量の太陽光を浴びた人の多くには、後に大人になって以下のような全体的皮膚変質、例えば、皺、革肌(leatheriness)化、黄色化、緩み、ざらつく肌、乾燥肌、まだら肌（色素過剰症）、および種々の前悪性腫瘍（無症状が多い）が見られる。これらの変化は容易に日焼けしたり、中途半端に日焼けする光で皮膚が剥けた人に顕著である。このような太陽光蓄積作用がしばしば「光老化」と呼ばれる。皮膚の構造的劣化は初老期で最も進むが、過剰に日光を浴びることによる破壊的作用が２０年間ではすでに明らかである。表皮と真皮の重大な顕微鏡で見える変質は、臨床的に見えるようになる前、何十年間生じる。皺の発生、黄色化、革肌化および弾力性の低下は非常に遅い変化である。これらの皮膚の老化の問題は米国特許第４，６０３，１４６号で扱われており、この特許では皮膚軟化ビヒクル中のビタミンＡ酸が治療薬として提案されている。さらに米国特許第４，８７７，８０５号では多くのレチノイドが人間の皮膚に対する日焼けによる損傷を回復させ治癒するのに有効であることが提案されている。レチノイドをスキンケア製品に使用することを考える場合、例えばレチノール（ビタミンＡアルコール）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）およびレチニルアセテートとレチニルパルミテートなどのレチニルエステルのようなあるレチノイドがレチン酸に対して好ましいと思われる。好ましい形態はレチノールである。この理由はレチノールが、人間の体内に自然に発生し良好な成長、上皮組織の分化および再生に欠かせない内生化合物であるからである。レチノールはレチン酸などの他のレチノイドとは違った非常に大きな安全率を有する理由からも好ましい。さらに余分なレチノールは例えばレチニルパルミテートおよびある程度はレチニルアセテートなどの不活性エステル形態で大部分が人間の体内に貯えられる。上記アルデヒドのレチナールは好ましい形態でもあり、レチノールの活性代謝産物であり、視覚機能に必要である。従って、これらの好ましい自然発生レチノイドを含有するスキンケア組成物の開発に関心が向けられている。そのようなレチノイドを含有する製品を開発する際には、レチン酸製剤に対して要求される同様の特性が別のレチノイド含有組成物に対しても望ましい。特に美的に楽しめ、かなりの貯蔵寿命後にも活性成分が与えられる組成物を提供することに多くの関心が向けられている。驚くことではないが、そのようなレチノイドを含有する製品を開発する際においては、レチン酸を含有するすでに既存する製剤で得られる経験に当技術も導かれる。一般的には、そのような製剤はレチン酸が油相内に含まれ油溶性酸化防止剤を使用することによって酸化が防止される水中油滴型(oil-in-water)エマルジョンで構成される。このエマルジョンの形態に関しては、水中油滴型エマルジョンは例えば油中水滴型と比べて非閉塞的で、べとつかず、別のそのようなエマルジョン製品と適台し、皮膚から取り除くことが容易で、美的にも楽しめまた製造にもより経済的である点で好ましかった。その活性成分の化学的安定性については、油相中のレチン酸は、そのような油相に油溶性酸化防止剤を入れることによって大体十分に保護されることが経験的に分かっている。従って、例えば上記レチンＡ^*クリームは、レチン酸およびＢＨＴ、すなわち油溶性酸化防止剤を含有する水中油滴型エマルジョンである。米国特許第３，９０６，１０８号にはＢＨＴまたはジαトコフェロール(d１-α-tocopherol)などの油溶性酸化防止剤、およびキレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有するレチン酸の水中油滴型エマルジョンが開示されている。米国特許第４，４６６，８０５号においては、成分としてビタミンＥとクエン酸を含有する水中油滴型エマルジョンのビタミンＡを含む褐色化(tanning)組成物が記載されている。米国特許第４，２４７，５４７号においては、さらに別の形態のレチン酸含有組成物、すなわちゲルが開示されており、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、プロピルガレート、およびαトコフェロール（ビタミンＥ）から成る群から選択される酸化防止剤により保護される。米国特許第４，８２６，８２８号においては、レチノール、レチニルアセテートおよびレチニルパルミテートを含む安定な組成物が油中水滴型エマルジョンのレチノールから成ることができると示唆されており、このエマルジョンはさらに２種類の油溶性酸化防止剤、ＢＨＴおよびＢＨＡを含有する。さらにこの米国特許第４，８２６，８２８号の譲り受け人であるエイボン製品社（Avon Products，Inc.）はバイオアドバンスおよびバイオアドバンス２０００と呼ばれる２種類のスキンケア製品を販売している。これらの製品の各々は２本のビンで供給されそれらの一部が使用直前に混合される。この第１のビンには所謂「スキンローション」が入れてあり、一方、第２のビンには所謂「強壮剤(f ortifier)」が入れてある。この「スキンローション」は水、乳化剤、シリコーン油、植物油、防腐剤、皮膚軟化薬およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含む多くの成分を有する油中水滴型エマルジョンである。またこの「強壮剤」はシクロメチコン（シリコーン油）、変性エタノール、乳化剤（ポリソルベート２０）、レチノール、レチニルアセテート、レチニルパルミテート、ＢＨＴおよびＢＨＡを含む多くの成分を含有する溶液である。この「強壮剤」の特定部分を「スキンローション」の特定部分に添加し、混合すると、レチノール、レチニルアセテート、レチニルパルミテート、および油溶性酸化防止剤であるＢＨＴとＢＨＡから成る油中水滴型エマルジョンになっている。バイオアドバンスを供給する外パッケージには、「BIOADVANCEは１カ月後、効き目が無くなり始めるので、最大の効果を得るために各々の月で新規供給品を使用のこと」との表示が添えられている。この表示から「スキンローション」と「強壮剤」の混合物中のレチノイドの化学的安定性がかなり限定されるものと思われる。バイオアドバンスとバイオアドバンス２０００の製品の双方において、「強壮剤」成分を「スキンローション」成分と使用直前に混合しなければならないことは、皮膚に塗られ結果として得られるその油中水滴型エマルジョンが１種または２種以上の上記レチノール、レチニルアセテートおよびレチニルパルミテートの化学的安定性を同様に限定していることを示している。さらにBellに与えられた米国特許第４，７２０，３５３号は皮膚に対して局所用に塗るように企図された種々の薬剤と薬用の油中水滴型エマルジョンキャリヤーを開示している。水溶性、混和性または分散性薬をエマルジョンの水性相内に入れることができる。一方、油溶性、混和性または分散性薬をエマルジョンの油相内に入れることができる。エマルジョンに入れることができる薬としてレチン酸の誘導体が含まれる。エマルジョンにオプションで添加できる成分には、メチルパラベン、プロピルパラベンまたはイミダゾリジニル尿素などの防腐剤またはブチルヒドロキシアニソールなどの酸化防止剤、およびビタミンＣ、トコフェロールリノール酸エステルなどのなどの水溶性または油溶性ビタミンが含まれる。さらにSiemerらに与えられた欧州特許公開第０３４３４４４２号はレチニルパルミテートをベースとした化粧品を開示している。実施例３はレチニルパルミテートとブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を含む油中水滴型エマルジョンの形態のナイトクリームを開示している。実施例４はレチニルアセテートと αトコフェロール（ビタミンＥ）を含む油中水滴型エマルジョンを記載している。さらにBattに与えられた欧州特許公開第０３３０４９６２号は局所用に適合する基剤(base)と有効な量の少なくとも１種のレチノールのエステルを含む皮膚治療組成物に関するもので、前記組成物は光により老化した皮膚の治療に有効である。実施例６にはビタミンＡプロピオネートおよびＢＨＴすなわち油溶性酸化防止剤を含む油中水滴型エマルジョンを記載してある。米国特許第５，５５９，１４９号および同第５，６５２，２６３号（Wangら）は安定なレチノール製剤を供給する油中水滴型エマルジョンを記載している。米国特許出願第０８／５２３，８３６号、同第０８／６０９，５８８号、および同第０８／８０７，３５１号は安定なレチノール製剤を供給する水中油滴型エマルジョンを記載している。米国特許出願第０８／９０２，９２２号は安定なレチノール製剤を供給するリポソーム含有製剤を記載している。レチノイド含有組成物を局所的に塗ることは皮膚を有益に変化させることになることが周知である。レチノイドはアクネと太陽光への曝露による皮膚損傷の治療を行なう。しかしながら、レチノイドを局所的に塗ることにより紅班、赤み、スケーリング、浮腫またはかゆみが特徴のかなりの炎症(irrtation)が生じることがある。レチノイドを皮膚に塗ることに関連する炎症を鎮めるために多くの試みがなされてきた。例えば米国特許第５，４７０，５６７号は、レチノイドと、コルチコステロイドを含有しないが炎症の発生を低下させる４−ヒドロキシアニソールとを含有する組成物を記載している。同様に米国特許第４，７２７，０８８号は脂肪アルコールを含有しそれで炎症発生が低下するエマルジョン製剤を記載している。米国特許第５，０６１，６９２号にはレチノイド組成物の他に特殊なペンタペプチドまたはそれらの塩を局所的に皮膚に塗ることによって炎症発生を低下させることが記載されている。レチノイド起因の炎症発生を低下させる別の方法が提案されている。例えば米国特許第５，０７５，３４０号には皮膚の炎症発生を防止するためにレチン酸グルクロニドのような組成物にレチン酸のある誘導体を使用することが記載されている。レチノイドによる炎症発生は違ったタイプの送達方式（delivery system）の使用によっても緩和された。欧州特許出願４７２２２５号は、炎症発生を低下させ同時に活性または効力を維持すると言われる活性材料としてレチン酸を含有する水和ラメラ相またはリポソームをベースとした医薬組成物を記載している。米国特許第４，９１１，９２８号は別のタイプの脂質小胞であって、多量の脂肪親和性材料を運ぶ容量がある少ラメラ小胞（ＰＬＶ）を記載している。その後の特許の米国特許第５，１４７，７２３号は少ラメラ小胞を構成できる非燐脂質界面活性剤を記載している。前述の複数の提案のいずれもが、その製品に含まれるレチノイドがかなり強く、非常に刺激性があるため炎症発生が低下することが確認されなかった。従って、薬効があり美容上美しいばかりでなく、苛酷な炎症発生副作用が概ね無く、皮膚状態の治療のためにレチノイドの連続使用を防止するレチノイドを含有するスキンケア製品を開発することが望ましい。この発明の他の目的は刺激が殆どあるいは全くなく、また特殊な成分または製造、貯蔵、取り扱い対策を必要としないレチノイド含有スキンケア組成物を提供することである。発明の概要良好な効力と美容上の美しさを示し、しかも炎症発生が非常に僅かであるレチノイド含有組成物が意外にも開発できることが発見された。この発明の組成物は、（ａ）レチン酸、レチノール、レチンアルデヒド、および／まはたはレレチン酸のエステルなど含む種々のその他の知られた関連レチノイド化合物のようなレチノイド化合物；（ｂ）油溶性酸化防止剤；および（ｃ）成分の組合せが前記レチノイド化合物とで特に非刺激的である医薬的にまた美容上受け入れられるビヒクル内の乳化剤または界面活性剤を含有する。本明細書に参考文献として含まれる同時係属米国特許出願第０８／４１５，９７５号に同様のレチノイド含有組成物を見出すことができる。この発明の組成物はエマルジョンが好ましく、そのエマルジョンも少ラメラ小胞にできる成分を有する油相を好ましく含有する。ただしそのような小胞は低炎症発生製品を得るために形成する必要がないことが分かった。上記説明のように、この発明の組成物は特定のタイプのエマルジョンの形態、すなわち水中油滴型の形態にある。本明細書で使用したように、一般に受け入れられるエマルジョンの概念が、すなわち、室温あるいは約室温で許容される貯蔵寿命の間、分離されていない２種類の混合しない液体の均質混合液を利用する。通常は、２種類の混合しない液体を機械的に攪拌すると、初めは双方の相が液体粒子を形成する傾向がある。その後、攪拌が終了するとその液体粒子が迅速に凝集し、それから２種類の液体が分離する傾向がある。一方、乳化剤と呼ばれる化合物をその混合しない液体に添加すればエマルジョンが形成でき、物理的に安定し、均質混合液中の液体粒子の寿命が延びる。通常、１相だけが長期間液滴形態に残り、これが外相で包囲される内相と呼ばれる。水中油滴型エマルジョンは、外相（連続相とも呼ばれる）が水または水性液から成り、内相（不連続相または分散相とも呼ばれる）が油または相互に溶ける油の混合物から成るエマルジョンである。またこの発明の組成物はリポソームを含有することが好ましい。リポソームはある量の水を包囲する小胞脂質膜構造物である。Ｘ線回折の研究では薄い水の層で分離する水和多重ラメラ層を形成するように水中で膨潤する有機性脂質二層から成っていることが示されている。これらの二層は親水性と脂肪親和性の双方を有する両親媒性の分子から構成されている。この脂質小胞は燐脂質、単一鎖非燐脂質または両性イオンの界面活性剤から作ることができる。その疎水性のために二層の各々は、水から隔離されたその無極の残留物で閉鎖膜を形成する。そのためレチノールなどの疎水性分子がその閉鎖膜内にあり、酸化劣化が起きそうにもない。リポソーム小胞の懸濁液は水中油中水滴型（ｗ／ｏ／ｗ）系と記載できる。一般にそれらの懸濁液は美容的にもより美しく、油中水滴型（ｗ／ｏ）エマルジョンよりべとつきが少ない。しかしながらそのようなリポソーム小胞は低炎症発生製品を得るために形成される必要がない。例えばその組成物の油相は、壁形成界面活性剤であるグリセリルジステアレートおよびコレステロールなどを含有できる。ステアリルアルコールなどの別の脂肪アルコールもこの発明の組成物の一部分を構成できる。本発明の原理に従って皮膚に塗ると同時にその刺激を鎮めるようにこの発明の製品に利用できるレチノイドには、レチノール（ビタミンＡアルコール）、レチナール（ビタミンＡアルデヒド）、レチニルアセテート、レチニルパルミテートおよびこれらの混合物がある。好ましい実施形態の詳細な説明上記説明のように、この発明の組成物は特定タイプのエマルジョンの形態にある。レチン酸を含有するような殆どの商用スキンケア組成物は水中油滴型エマルジョン系である。しかしながら、その知られた商用系においては、あるレチノイド化合物、特にレチノール、レチナール、レチン酸およびレチニルエステルが皮膚に対しかなりの炎症を起こす傾向がある。本発明の組成物は上記問題を解消し、その代わりにレチノイドにより生じる炎症発生をかなり低下させる少なくとも１種のレチノイドを含有する組成物を提供する。この発明の組成物は１種のエマルジョン形態とすることができ、あるいはリポソーム小胞を含有することができる。本明細書で使用したように、一般に受け入れられるエマルジョンの概念は、すなわち室温あるいは約室温で許容される貯蔵寿命の間（物理的に安定）、分離されていない２種類の混合しない液体の均質混合液を利用する。通常は、２種類の混合しない液体を機械的に攪拌すると、初めは双方の相が液滴をを形成する傾向がある。その後、攪拌が終了するとその液体粒子が迅速に凝集し、それから２種類の液体が分離する傾向がある。一方、乳化剤と呼ばれる化合物を混合しない液体に添加すればエマルジョンが形成でき、物理的に安定し、均質混合液中の液体粒子の寿命が延びる。通常、１相だけが長期間液滴状に残り、これが外相で包囲される内相と呼ばれる。水中油滴型エマルジョンは、外相（連続相とも呼ばれる）が水から成り、内相（不連続相または分散相とも呼ばれる）が油から成るエマルジョンである。リポソームは、自由に浮く溶媒の一部を捕捉してその内部に入る湾曲脂質二層から成る球形で自己閉鎖構造物である。このリポソームは１種または数種の同心膜から成る。リポソームは、同一分子に親水性基と疎水性基を有することが特徴である表面活性分子の特殊な部類の両親媒生化合物から主に製造される。これらの分子は水に可溶でなく、溶液を作らずコロイド状分散体を形成する。本明細書に参考文献として含まれる米国特許第４，９１１，９２８号および同第５，１４７，７２３号に記載されたタイプの少ラメラ脂質小胞をこの発明の組成物に利用することができる。この発明の組成物に少なくとも１種の油溶性酸化防止剤を入れることも好ましい。この発明の組成物に有効な油溶性酸化防止剤としては、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、フェニル−α−ナフチルアミン、ハイドロキノン、プロピルガレート、ノルジヒドログアヤク脂酸、およびそれらの混合物、それにこの組成物の他の成分と適合する別の知られた油溶性酸化防止剤のいずれかが含まれる。この発明の組成物に有効な油溶性酸化防止剤は安定化に効果的な量で利用する必要があり、全組成物の重量をベースとして全体で約０．００１％乃至約５％、好ましくは約０．０１％乃至約１％の範囲にあればよい。この発明の組成物で利用される酸化防止剤の量は選択される特定の酸化防止剤、保護される特定のレチノイドの量、および処理条件に一部依存する。例えば、レチノール製剤は重量で約０．０１％乃至約１％の量のＢＨＴを含む。この発明の組成物は金属イオン汚染を最小にするためキレート化剤を含めることもできる。この発明のレチノイド組成物は金属イオン、特に二価と三価の陽イオンに敏感であり、ある場合には、それらがあると急速に劣化するように見える。キレート化剤は金属イオンと錯体(complex)を形成し、それによりそのイオンを不活性化し、そのイオンがレチノイド化合物に作用するのを防止する。この発明の組成物に有効なキレート化剤としてはエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその誘導体と塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、およびそれらの混合物がある。このキレート化剤は安定化に効果的な量で利用する必要があり、全組成物の重量をベースとして約０．０１％乃至約２％、好ましくは約０．０５％乃至約１％の範囲にあればよい。この発明の組成物において有効なレチノイド化合物はビタミンＡアルコール（レチノール）、ビタミンＡアルデヒド（レチナール）、およびビタミンＡエステル（レチニルアセテートおよびレチニルパルミテート）から成る。本発明の組成物におけるこれらのレチノイドは、全組成物の重量で約０．００１％乃至約５％、好ましくは約０．００１％乃至約１％の範囲とすることができる治療が効果的な量で利用される。油中水滴型エマルジョンから成る本発明のスキンケア組成物は、望み通りそのエマルジョンの油相と水相の相対量を変えることによってクリーム製剤またはローション製剤の処方にすることができる。この組成物のｐＨは約４乃至約９の範囲にする必要があり、約４乃至約７の範囲が好ましい。この組成物のｐＨは少なくとも５にするのが最も好ましい。鉱物油、動物油、植物油、およびシリコーンは全てエマルジョンタイプの化粧用クリームと化粧用ローションで使用されている。そのような油の他に、別の皮膚軟化薬および表面活性剤がそのエマルジョンに加えられており、グリセリルトリオレエート、アセチルサッカロースジステアレート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレン（１）モノステアレート、グリセリルモノオレエート、サッカロースジステアレート、ポリエチレングリコール（５０）モノステアレート、オクチルフエノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール、ジグリセリンペンタ−イソステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ヒドロキシルラノリン、ラノリン、トリグリセリルジイソステアレート、ポリオキシエチレン（２）オレイルエーテル、カルシウムステアロイル−２−ラクチレート、メチルグルコシドセスキステアレート、ソルビタンモノパルミテート、メトキシポリエチレングリコール−２２／ドデシルグリコールコポリマー（Elfacos E２００）、ポリエチレングリコール−４５／ドデシルグリコールコポリマー（Elfacos ST９９）、ポリエチレングリコール４００ジステアレートおよびグリセリルステアレート；セチルアルコールおよびラノリンアルコールなどのアルコール；イソプロピルミリステートなどのミリステート；セチルパルミテート；コレステロール；ステアリン酸；プロピレングリコール；グリセリン、ソルビトールなどが含まれる。天然ゴム、および合成ポリマーなどの増粘剤、それにメチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベンおよびフェニルオキシエタノールなどの防腐剤、着色剤および芳香剤もそのような組成物に一般に含まれる。日焼け止め材料および抗菌材料などの別の活性成分は、それらが本発明の組成物の他の構成成分と物理的、化学的に適合する条件で本発明の組成物に利用できる。本発明の本質はクリーム製剤またはローション製剤の特定の組成物それ自体にあるのではなく、スキンケア製剤として現在利用されているクリームまたはローションタイプの多くの製剤または組成物のどれもが、油中水滴型エマルジョン形態にありレチノイド化合物と化学的に適合すれば使用することができる。このエマルジョンの油相対水相の比率を約５：９５乃至約４０：６０とすることができる。この二相の実際の比率は所望の最終製品による。水中油滴型エマルジョンから成る本発明のスキンケア組成物は、望み通りそのエマルジョンの油相と水相の相対量を変えることによってクリーム製剤またはローション製剤の処方にすることができる。この組成物のｐＨは約４乃至約１０の範囲にする必要があり、約６乃至約８とすることが好ましい。ｐＨが約６以上の組成物ではｐＨが６未満の組成物よりレチノイドがより安定であることが分かった。グリセリンが保湿剤としてこの発明の製剤に含まれることが好ましいが、比較的少量にする。例えばそのグリセリンの量を全体の組成物の１０％未満にするのが好ましい。またそのグリセリンの量を重量で全体の組成物の５％未満にするのがより好ましい。グリセリンは活性または刺激性成分の浸透を増すことができ、従ってその炎症発生作用の量を増大させると理論付けられる。従って、グリセリンは浸透を増す有効な量で組成物中に存在する必要がある。炎症を発生する刺激性化合物の含有を避けることが好ましい。例えばブチレングリコールは炎症を発生する可能性があり、この発明のタイプの製剤において付随的炎症を引き起こす。炎症を起こす可能性がある別化合物としては、石鹸、アミンベースの化合物、界面活性剤、ある日焼け止め活性成分、およびこの組成物のｐＨを極端に酸性か塩基性にする化合物などがある。オクチルヒドロキシステアレートなどの枝分かれ鎖脂肪アルコールエステルがこの発明組成物のマイルドさにも関係する。その他の枝分かれ鎖脂肪エステルはこの発明の組成物が持つ炎症発生効果を緩和するのに有効である。本発明の利点と本発明に従って調製されたスキンケア組成物の特定の実施形態を以下の実施例で説明する。しかしながら本発明はその個々の実施例に述べられた特定の限定に制約されず、添付請求の範囲に制約されることが理解されよう。実施例１以下の処方をこの発明の教示に従って作成した。油相と水相を別個に形成した。以下の油相成分（グリセリルジステアレート、コレテロールＮＦ、ＰＯＥ１０ステアリルアルコール、セテアレス２０およびステアリルアルコール、セテアレス２０およびセテアリルアルコール、ステアリルアルコール）をケトルで混合し、攪拌して８０℃に加熱した。成分の全てが溶けたら、約５分間乃至１０分間、すなわちその全ての成分が一様に混合するまで温度を８０℃に保持した。その後、６５℃への冷却を開始した。その温度が７０℃に達した時、ＢＨＴを添加した。温度が６５℃に達したら以下の成分、すなわちオクチルヒドロキシステアレート、セチルアセテートおよびアセチルラノリン、Ｃ_12-15アルキルラクテート、およびポリソルベート８０を添加した。次にアルゴン拡散を開始し、続いてその組成物にレチノールを添加した。水相が調製され添加の準備がなされるまで温度を６５℃に保持した。水相を以下のように調製した。すなわち脱イオン水をケトルに添加し、そのケトルを８０℃までゆっくり加熱した。この加熱工程時、クエン酸、クエン酸ナトリウムおよびグリセリンをその水に添加した。８０℃でメチルパラベンとプロピルパラベンを添加した。その混合物を約５分間乃至１０分間、すなわち一様な混合物が得られるまで８０℃に保持した。次にリポソームを作るために米国特許第４，９１１，９２８号に述べられた手順に従って二相を６０℃で混合した。二相が結合した後、残りの成分を添加し、ローター固定子ホモジナイザーを使用して混合物を均質化した。化学名％Ｗ／Ｗ水相脱イオン水６２．４９０グリセリン４．０００クエン酸０．１３０クエン酸ナトリウム４．７５０塩化ナトリウム０．１００メチルパラベン０．２００プロピルパラベン０．０３０油相グリセリルジステアレート¹ ２．８００コレステロール、ＮＦ１．０００ステアリルアルコール０．５００ＰＯＥ１０ステアリルアルコール² １．４００ポリソルベート８０³ ０．７００セテアレス２０とステアリルアルコール⁴ ３．０００セテアレス２０とセテアリルアルコール⁵ ３．０００オクチルヒドロキシステアレート⁷ ６．１９０セチルアセテートとアセチルラノリン⁸ １．０００Ｃ_12-15アルキルラクテート⁹ １．５００単一添加物ポリソルベート２０⁶内のビタミンＡ０．２１０シリコーンエマルジョンＴＢＭ35060 ４．０００ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィンおよびラウレス‐７¹⁰ ３．０００ ¹Kessco GDS ²Brij 76 ³Tween 80 ⁴Procol ST 20G，乳化剤 ⁵Procol CS 20D，乳化剤 ⁶ポリソルベート20 40％ w/w内のレチノール ⁷Wickenol 171 ⁸Acetulan ⁹Ceraphyl 41 ¹⁰TBM 35060、シリコーンエマルジョン ¹¹Sepigel 305、増粘剤米国特許出願第０８／４１５，９７５号に示されているような改良ＲＩＰＴ(D raize)試験で実施例１の組成物を試験した。その組成物をボランティアの皮膚に繰り返し塗った。この組成物は皮膚の赤みとはれの炎症発生が極端に低下した。実施例２以下の処方の組成物を実施例１に述べた手順に従って作成した。化学名％Ｗ／Ｗ水相脱イオン水５８．８９８グリセリン９．５００ブチレングリコール９．５００クエン酸０．１２０クエン酸ナトリウム４．５３０ＥＤＴＡ二ナトリウム０．１００メチルパラベン０．２００油相グリセリルモノジステアレート０．７８７グリセリルジステアレート² １．５７５コレステロール、ＮＦ１．９７７ＰＯＥ１０ステアリルアルコール³ １．２４０ステアリルアルコール１．４２２ポリソルベート８０⁸ ０．５００カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド¹ ４．２５６ポリソルベート２０内のビタミンＡ４０％ｗ／ｗ０．１６５ＢＨＴ０．１００ビタミンＥアセテート０．１００プロピルパラベン０．０３０単一添加物シクロメチコン２．０００ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィンおよびラウレス−７３．０００ ¹Miglyol 812 この製剤はレチノール濃度が約０．０７５％ｗ／ｗであり、ＲＩＰＴ試験で測定して高炎症発生評点である（評点＝３７７）。実施例３米国特許出願第０８／４１５，９７５号に示された手順に従って以下の０．０４％レチノールを含有する組成物を作製した。この組成物は少ラメラ小胞から成る非燐脂質リポソームができるように作られた。化学名％Ｗ／Ｗ脱イオン水６２．４９０グリセリン４．０００クエン酸０．１３０クエン酸ナトリウム４．７５０塩化ナトリウム０．１００メチルパラベン０．２００オクチルヒドロキシステアレート¹ ６．２８８グリセリルジステアレート² ２．８００コレステロール、ＮＦ１．０００ＰＯＥ１０ステアリルアルコール³ １．４００セテアレス２０とステアリルアルコール⁴ ３．０００セテアレス２０とセテアリルアルコール⁵ ３．０００ステアリルアルコール０．５００セチルアセテートとアセチルラノリン⁶ １．０００Ｃ_12-15アルキルラクテート⁷ １．５００ポリソルベート８０⁸ ０．７００プロピルパラベン０．０３０ビタミンＡ／ポリソルベート２０⁹ ０．１１２シリコーンエマルジョン^a ４．０００ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィンおよびラウレス−７¹¹ ３．０００注意： ¹：Wickenol 171、スキンコンディショナー²：Kessco GDS、乳化剤 ³：BriJ 76、乳化剤 ⁴：Procol ST 20G、乳化剤 ⁵：Procol CS 20D、乳化剤 ⁶：Acetulan、スキンコンディショナー ⁷：Ceraphyl 41、乳化剤 ⁸：Tween 80、乳化剤 ⁹；Retinol 50P、ポリソルベート２０内の５０％ｗ／ｗレチノール溶液¹⁰：TBM 35060、シリコーンエマルジョン ¹¹：Sepigel 305、増粘剤 ^a TBM 35060 この組成物は耐性の高い皮膚に適量で塗り４カ月間毎日使用すると同一試験条件で複数の製品を含有する他のレチノールと比較して低炎症発生となった。実施例４：以下の製剤を実施例１に示した方法に従って作製した。化学名％ｗ／ｗ水相脱イオン水６２．４９０オクチルヒドロキシステアレート５．６２８コレステロール１．０００ＰＯＥ１０ステアリルアルコール１．４００セテアレス２０とステアリルアルコール３．０００セテアレス２０とセテアリルアルコール３．０００ステアリルアルコール０．５００セチルアセテートとアセチルラノリン１．０００Ｃ_12-15アルキルラクテート１．５００ポリソルベート２０内のレチノール４０％ｗ／ｗ０．７７２クエン酸０．１３０クエン酸ナトリウム４．７５０塩化ナトリウム０．１００グリセリン４．０００ポリソルベート８００．７００メチルパラベン０．２００プロピルパラベン０．０３０シリコーンエマルジョン（TBM 35060）４．０００ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィンおよびラウレス−７３．０００この組成物は、浄化水（４９．４８４％）、グリセリン（１０％）、ＰＥＧ１５０（１％）、ブチレングリコール（４％）、四ナトリウムＥＤＴＡ（０．１０％）、アスコルビン酸（０．１０％）、クエン酸ナトリウム（０．１０％）、ペンタエリトリトールテトラオクタノエート（５％）、スタアレン（１５％）、マカデミアナッツ油（７％）、ペトロラタム（３％）、ポリグリセリル−２−ジイソステアレート（２％）、クォーターニウム１８ヘクトライト（２．７％）、ブチルパラベン（０．１０％）、エチルパラベン（０．１０％）、ＢＨＴ（０．０５％）、トコフェリルアセテート（０．１０％）、およびレチノール（０．１６６％）を含有する油中水滴型エマルジョン内に１／２の量のレチノールだけを含有する比較処方の炎症発生評点に等しい評点であった。実施例５：以下の製剤を実施例１に示した方法に従って作製した。化学名％Ｗ／Ｗ脱イオン水６２．４９０グリセリン４．０００クエン酸０．１３０クエン酸ナトリウム４．７５０塩化ナトリウム０．１００ポリソルベート８００．２００メチルパラベン０．２００プロピルパラベン０．０３０オクチルヒドロキシステアレート５．９８０グリセリルジステアレート２．８００コレステロール１．０００ＰＯＥ１０ステアリルアルコール１．４００セテアレス２０とステアリルアルコール３．０００セテアレス２０とセテアリルアルコール３．０００ステアリルアルコール０．５００セチルアセテートとアセチルラノリン１．０００レチノール５０％ｗ／ｗ０．４２０Ｃ_12-15アルキルラクテート１．５００シリコーンエマルジョンTBM 35060 ４．０００ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィンおよびラウレス−７３．０００この製剤は人間の皮膚に対して炎症発生が非常に僅かになった。実施例６：以下の製剤を実施例１に示した方法に従って作製した。この製剤はＣ_12-15アルキルラクテートを除いた点で実施例５と異なっている。化学名％Ｗ／Ｗ脱イオン水６２．４９０グリセリン４．０００クエン酸０．１３０クエン酸ナトリウム４．７５０塩化ナトリウム０．１００ポリソルベート８００．７００メチルパラベン０．２００プロピルパラベン０．０３０オクチルヒドロキシステアレート７．５１０グリセリルジステアレート２．８００コレステロール１．０００ＰＯＥ１０ステアリルアルコール１．４００セテアレス２０とステアリルアルコール３．０００セテアレス２０とセテアリルアルコール３．０００ステアリルアルコール０．５００セチルアセテートとアセチルラノリン１．０００レチノール４０％ｗ／ｗ０．３９０シリコーンエマルジョンTBM 35060 ４．０００ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィンおよびラウレス−７３．０００この製剤は人間の皮膚に対して実施例５の製剤と同様に炎症発生が非常に僅かであった。実施例７：以下の製剤を実施例１に示した方法に従って作製した。この製剤は実施例５に示した製剤より緩衝剤の塩濃度が低い。化学名％Ｗ／Ｗ脱イオン水６７．２４０グリセリン４．０００クエン酸０．１３０塩化ナトリウム０．１００ポリソルベート８００．７００メチルパラベン０．２００プロピルパラベン０．０３０オクチルヒドロキシステアレート６．０１０グリセリルジステアレート２．８００コレステロール１．０００ＰＯＥ１０ステアリルアルコール１．４００セテアレス２０とステアリルアルコール３．０００セテアレス２０とセテアリルアルコール３．０００ステアリルアルコール０．５００Ｃ_12-15アルキルラクテート５．０００セチルアセテートとアセチルラノリン１．０００レチノール４０％ｗ／ｗ０．３９０Ｃ_12-15アルキルラクテート１．５００シリコーンエマルジョンTBM 35060 ４．０００ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィンおよびラウレス−７３．０００この製剤は約０．１５％のレチノールを含有する。この製剤は人間の皮膚に対して他の実施例より炎症発生が増大した。実施例８：以下の製剤を実施例１に示した方法に従って作製した。この製剤はクエン酸ナトリウム緩衝剤が第二燐酸ナトリウ代えられている点で実施例５と異なっている。化学名％Ｗ／Ｗ脱イオン水６５．２４０グリセリン４．０００クエン酸０．１３０第二燐酸ナトリウム０．５００塩化ナトリウム０．１００ポリソルベート８００．７００メチルパラベン０．２００プロピルパラベン０．０３０オクチルヒドロキシステアレート２．５１０グリセリルジステアレート２．８００コレステロール１．０００ＰＯＥ１０ステアリルアルコール１．４００セテアレス２０とステアリルアルコール３．０００セテアレス２０とセテアリルアルコール３．０００ステアリルアルコール０．５００セチルアセテートとアセチルラノリン１．０００レチノール４０％ｗ／ｗ０．３９０レチノール５０％ｗ／ｗ０．３９０シリコーンエマルジョンTBM 35060 ４．０００ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィンおよびラウレス−７３．０００この製剤は人間の皮膚に対して実施例４（比較製剤）と実施例７の製剤と同様に比較的炎症発生が増大した。実施例９Ａおよび実施例９Ｂ：以下の製剤は同様の化学組成を有する。しかしながら、実施例９Ａは実施例１に示した方法に従って処理し、少ラメラ小胞になった。一方、製剤９Ｂは油相と水相を混合した後、ローター固定子ホモジナイザーだけを使用して処理した。化学名％Ｗ／Ｗ脱イオン水６２．４９０グリセリルジステアレート２．８００オクチルヒドロキシステアレート５．９８０コレステロール、ＮＦ１．０００クエン酸０．１３０クエン酸ナトリウム４．７５０セテアレス２０とステアリルアルコール３．０００セテアレス２０とセテアリルアルコール３．０００ＰＯＥ１０ステアリルアルコール１．４００セチルアセテートとアセチルラノリン１．０００ステアリルアルコール０．５００シリコーンエマルジョンTBM 35060 ４．０００グリセリン４．０００メチルパラベン０．２００プロピルパラベン０．０３０塩化ナトリウム０．１００ポリソルベート８００．７００Ｃ_12-15アルキルラクテート１．５００レチノール４０％ｗ／ｗ０．４２０ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィンおよびラウレス−７３．０００これらの製剤の双方を使用した場合の炎症発生率は非常に小さくなった。従ってレチノイド化合物を含有する概ね非炎症発生組成物がこの発明の組成物を使用して製造することができた。実施例１０：以下の製剤を実施例１に示された方法に従って作製した。化学名％Ｗ／Ｗオクチルヒドロキシステアレート６．２９４２グリセリルジステアレート２．８０００コレステロール１．００００ＰＯＥ１０ステアリルアルコール１．４０００セテアレス２０とステアリルアルコール３．００００セテアレス２０とセテアリルアルコール３．００００ステアリルアルコール０．５０００セチルアセテートとアセチルラノリン１．００００Ｃ_12-15アルキルラクテート１．５０００ポリソルベート２０内のレチノール５０％ｗ／ｗ０．１０５８ＢＨＴ０．１０００無水クエン酸０．１５００クエン酸三ナトリウム二水和物０．８５００アスコルビン酸０．０１００グリセリン４．００００ポリソルベート８００．７０００二ナトリウムＥＤＴＡ０．２０００フェノキシエタノール０．７３００メチルパラベン０．２５００プロピルパラベン０．１５００ジメチコン、１００cst ２．５０００ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィンおよびラウレス−７０．５０００芳香剤０．０５００水６９．２１００この製剤はｐＨが約５．６であり、人間の皮膚に対して炎症発生が非常に僅かになった。実施例１１：以下の製剤を実施例１に示された方法に従って作製した。化学名％Ｗ／Ｗオクチルヒドロキシステアレート６．１３５５グリセリルジステアレート２．８０００コレステロール１．００００ＰＯＥ１０ステアリルアルコール１．４０００セテアレス２０とステアリルアルコール３．００００セテアレス２０とセテアリルアルコール３．００００ステアリルアルコール０．５０００セチルアセテートとアセチルラノリン１．００００Ｃ_12-15アルコールラクテート１．５０００ポリソルベート２０内のレチノール５０％ｗ／ｗ０．２６４５ＢＨＴ０．１０００無水クエン酸０．０３００クエン酸三ナトリウム二水和物１．０３３０アスコルビン酸０．０１００グリセリン４．００００ポリソルベート８００．７０００二ナトリウムＥＤＴＡ０．２０００フェノキシエタノール０．７３００メチルパラベン０．２５００プロピルパラベン０．１５００ジメチコン、１００cst ２．５０００ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィンおよびラウレス−７０．５０００芳香剤０．０５００水６９．１９７０この製剤はｐＨが約６．２であり、人間の皮膚に対して炎症発生が非常に僅かになった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者カミンスキー，クラウディアアメリカ合衆国、08848 ニュージャージー州、ミルフォード、シャイアー・ロード 490 (72)発明者コール，カーティスアメリカ合衆国、19047 ペンシルバニア州、ランホーン、ハンプトン・ドライブ 215

Claims

【特許請求の範囲】１．（ａ）レチノイド化合物、（ｂ）油溶性酸化防止剤、および（ｃ）乳化剤または界面活性剤から成る群から選択される化合物を含有し、実質的に刺激化合物が無い化粧用組成物。２．前記組成物は枝分かれ鎖脂肪アルコールエステルをさらに含有する請求の範囲１に記載の化粧用組成物。３．前記レチノイド化合物はレチン酸、レチノール、レチンアルデヒドおよびレチン酸のエステルから成る群から選択される請求の範囲２に記載の化粧用組成物。４．前記油溶性酸化防止剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、フェニル−α−ナフチルアミン、ハイドロキノン、プロピルガレート、ノルジヒドログアヤク脂酸、およびそれらの混合物から成る群から選択される請求の範囲２に記載の化粧用組成物。５．前記刺激化合物はブチレングリコール、石鹸、アミンベース化合物、界面活性剤、日焼け止め活性成分、低ｐＨ酸および高ｐＨ塩基から成る群から選択される請求の範囲１に記載の化粧用組成物。６．前記刺激化合物はブチレングリコールである請求の範囲５に記載の化粧用組成物。７．前記油溶性酸化防止剤はブチルヒドロキシトルエンである請求の範囲４に記載の化粧用組成物。８．前記レチノイドはレチノールである請求の範囲３に記載の化粧用組成物。９．前記組成物はキレート化剤をさらに含有する請求の範囲１に記載の化粧用組成物。１０．前記枝分かれ鎖脂肪アルコールエステルはオクチルヒドロキシステアレートである請求の範囲２に記載の化粧用組成物。