JP4101756B2 - 5−メトキシ−8−アリール−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり、
R2は、水素であるか、または−C(O)−低級アルキルもしくは−C(O)−フェニル(ここで、フェニル環は、置換されていないか、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシもしくはトリフルオロメチルからなる群から選択された1もしくは2個の置換基により置換されている)であるか、または−C(O)−フラニルもしくは−C(O)−チオフェニル(ここで、環は、置換されていないか、またはハロゲンにより置換されている)である〕
の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩に関する。
4−フルオロ−N−(5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル)−ベンズアミド、
4−ブロモ−N−(5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル)−ベンズアミド、
4−ブロモ−N−〔5−メトキシ−8−(3−メトキシ−フェニル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル〕−ベンズアミド、
4−フルオロ−N−〔8−(4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル〕−ベンズアミド、または
4−フルオロ−N−〔5−メトキシ−8−(3−メトキシ−フェニル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル〕−ベンズアミド。
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸〔8−(3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル〕−アミド、または
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸〔5−メトキシ−8−(3−メトキシ−フェニル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル〕−アミド。
a)式
の化合物を得ること、または
b)式
R2Cl
の化合物と反応させ、式
の化合物を得ること、
および、所望の場合には、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む製法により製造することができる。
ヒトアデノシンA2A受容体
ヒトアデノシンA2A受容体を、セムリキ森林ウイルス発現系を使用し、チャイニーズハムスターの卵巣(CHO)細胞中で組換え発現させた。細胞を採取し、遠心分離により2回洗浄し、ホモジナイズし、遠心分離により再度洗浄した。最後の洗浄したメンブランペレットを、NaCl 120mM、KCl 5mM、CaCl22mMおよびMgCl2 10mMを含むTris(50mM)緩衝液(pH7.4)(緩衝液A)中に懸濁させた。〔3H〕−SCH−58261(Dionisottiら、1997, Br.J.Pharmacol. 121, 353)結合アッセイを、96穴プレートで、緩衝液Aの最終容量200μl中、メンブランタンパク質2.5μg、Ysi−ポリ−l−リジンSPAビーズ0.5mgおよびアデノシンデアミナーゼ0.1Uの存在下で行った。非特異的結合はキサンチンアミンコンジナー(congener)(XAC、2μM)を使用して確認した。化合物を10μM〜0.3nMの10種類の濃度で試験した。アッセイはすべて二重に行い、少なくとも2回繰り返した。アッセイプレートを室温で1時間培養してから遠心分離し、次いでPackard Topcountシンチレーションカウンターを使用して結合リガンドを測定した。IC50値は非直線的曲線適合プログラムを使用して計算し、Ki値はCheng-Prussoffの等式を使用して計算した。
5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミン
a)6−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−オール
(文献:Kelly, T.R.; Jagoe, C.T.; Gu, Z. Tetrahedron Letters 1991, 32, 4263-4266)
6−アミノ−ピリジン−2−オール11g(100mmol)を酢酸220mlに入れた溶液に室温で臭素5.12ml(100mmol)を加え、15分間攪拌した。混合物を水で希釈し、沈殿物を濾別した。濾液を酢酸エチル400mlで4回抽出した。一つに合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固させ、標題化合物12.2g(65%)を明褐色固体として得た。
6−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−2−オール11.58g(61mmol)をアセトン200mlに入れた懸濁液をKOHペレット10.3g(184mmol)および硫酸ジメチル10g(80mmol)で処理した。この混合物を室温で4時間攪拌し、蒸発乾固させた。水400mlを加え、この混合物を酢酸エチル300mlで4回抽出した。有機相を一つに合わせ、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチル1:1で溶離させて精製し、標題化合物3.455g(28%)をオレンジ色油状物として得た。
3−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル−アミン330mg(1.625mmol)と、フェニルボロン酸396mg(3.25mmol)と、2N Na2CO31mlと、ジクロロ〔1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン〕パラジウムII)ジクロロメタン付加物59mg(0.08mmol)とをジオキサン10mlに入れた混合物を110℃に2時間加熱した。混合物を濃縮し、Na2CO3の希釈水溶液を加え、ジエチルエーテル100mlで2回抽出した。有機相を一つに合わせ、MgSO4で乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルの勾配で溶離させて精製し、標題化合物230mg(71%)を得た。
工程c)に従い、3−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル−アミンおよび3−フルオロフェニルボロン酸から標題化合物を合成した。
MS m/e(%):248.7(M+H+,100)
工程c)に従い、3−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−2−イル−アミンおよび4−フルオロフェニルボロン酸から標題化合物を合成した。
MS m/e(%):218.6(M+H+,100)
工程c)に従い、3−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミンおよび4−クロロフェニルボロン酸から標題化合物を合成した。
MS m/e(%):234.7(M+H+,100)
工程c)に従い、3−ブロモ−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミンおよび3−メトキシフェニルボロン酸から標題化合物を合成した。
MS m/e(%):230.7(M+H+,100)
6−メトキシ−3−フェニル−ピリジン−2−イル−アミン230mg(1.15mmol)とエトキシカルボニルイソチオシアネート142.8μlとの混合物を室温で2時間攪拌した後、蒸発乾固させた。残留物を20mlのMeOH/EtOH(1:1)に入れ、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド399mg(5.74mmol)とN−エチルジイソプロピルアミン590μlとの混合物で処理した。この混合物を80℃に16時間加熱し、濃縮乾固させ、水100ml中に入れ、ジエチルエーテル3x150mlで抽出した。有機相を一つに合わせ、MgSO4で乾燥し、蒸発させ、標題化合物379mg(80%)を得た。
8−(3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミン
例1h)に従い、3−(3−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミンおよびエトキシカルボニルイソチオシアネートから出発し、それぞれの中間体をヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよびN−エチルジイソプロピルアミンと反応させることにより、8−(3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミンを合成した。
8−(4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミン
例1h)に従い、3−(4−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミンおよびエトキシカルボニルイソチオシアネートから出発し、それぞれの中間体をヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよびN−エチルジイソプロピルアミンと反応させることにより、8−(4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミンを合成した。
8−(4−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミン
例1h)に従い、3−(4−クロロ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミンおよびエトキシカルボニルイソチオシアネートから出発し、それぞれの中間体をヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよびN−エチルジイソプロピルアミンと反応させることにより、8−(4−クロロ−フェニル)−5−メトキシ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミンを合成した。
5−メトキシ−8−(3−メトキシ−フェニル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミン
例1h)に従い、3−(3−メトキシ−フェニル)−6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミンおよびエトキシカルボニルイソチオシアネートから出発し、それぞれの中間体をヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよびN−エチルジイソプロピルアミンと反応させることにより、8−(3−メトキシ−フェニル)−5−メトキシ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミンを合成した。
3−フルオロ−N−(5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミン15mg(0.062mmol)と、3−フルオロフェニルカルボン酸クロリド11mg(0.068mmol)と、NEt331.5μl(0.312mmol)とをジオキサン1ml中に入れた混合物を90℃に16時間加熱した。この混合物を調製用逆相HPLCで、アセトニトリル/水の勾配で溶離することにより精製した。蒸発により、標題化合物を得た。
MS m/e(%):281.7((M+CH3CN)+,100)
3−ブロモ−N−(5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
例6に従い、5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミンおよび3−ブロモ−フェニルカルボン酸クロリドから標題化合物を合成した。
(MS m/e(%):423.3(M+H+,100)
4−フルオロ−N−(5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
例6に従い、5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミンおよび4−フルオロ−フェニルカルボン酸クロリドから標題化合物を合成した。
(MS m/e(%):362.4(M+H+,100)
3−メトキシ−N−(5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
例6に従い、5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミンおよび3−メトキシ−フェニルカルボン酸クロリドから標題化合物を合成した。
(MS m/e(%):374.4((M+H+,100)
4−ブロモ−N−(5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル)−ベンズアミド
5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル−アミン24mg(0.1mmol)をジオキサン1mlに入れた溶液に、トルエン中のAlMe3の1M溶液0.4ml(0.4mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。4−ブロモ−フェニルカルボン酸メチルエステル86mg(0.4mmol)をジオキサン1mlに入れた液を加え、この混合物を90℃で48時間攪拌した。1N HCl水溶液0.5mlを加え、混合物を蒸発乾固させた。残留物をギ酸1.5mlおよびメタノール0.5mlに入れ、逆相HPLCクロマトグラフィーにかけ、水/アセトニトリルの勾配で溶離させた。溶離液を蒸発させることにより、標題化合物6mg(15%)を得た。
MS m/e(%):423.3(M+H+,100)
1.項目1、2、3および4を混合し、精製水で造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.項目5を加え、3分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
1.適切なミキサー中で項目1、2および3を30分間混合する。
2.項目4および5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
Claims (16)
- R2が、ハロゲンにより置換された−C(O)−フェニルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
4−フルオロ−N−(5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル)−ベンズアミド、
4−ブロモ−N−(5−メトキシ−8−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル)−ベンズアミド、
4−ブロモ−N−〔5−メトキシ−8−(3−メトキシ−フェニル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル〕−ベンズアミド、
4−フルオロ−N−〔8−(4−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル〕−ベンズアミド、または
4−フルオロ−N−〔5−メトキシ−8−(3−メトキシ−フェニル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル〕−ベンズアミド
である、請求項2記載の式Iの化合物。 - R2が、ハロゲンにより置換された−C(O)−フラニルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸〔8−(3−フルオロ−フェニル)−5−メトキシ−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル〕−アミド、または
5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸〔5−メトキシ−8−(3−メトキシ−フェニル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル〕−アミド
である、請求項4記載の式Iの化合物。 - R2が、−C(O)−チオフェニルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 化合物が、チオフェン−2−カルボン酸〔5−メトキシ−8−(3−メトキシ−フェニル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−2−イル〕−アミドである、請求項6記載の式Iの化合物。
- R2が水素である、請求項1記載の式Iの化合物。
- R2が、−C(O)−低級アルキルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iの一種以上の化合物と薬学的に許容され得る添加剤とを含む薬剤。
- うつ障害、神経保護およびパーキンソン病から選択されるアデノシンA 2A 受容体に関連する疾病を処置するための、請求項10記載の薬剤。
- さらに、得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換することを含む、請求項12記載の製造方法。
- 請求項12または13記載の方法により製造される、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 疾病を処置するための薬剤を製造するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
- うつ障害、神経保護およびパーキンソン病から選択されるアデノシンA2A受容体に関連する疾病を処置するための対応する薬剤を製造するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物の使用。
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