JPH02275886A - セファロスポリン化合物及びその製法 - Google Patents
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Landscapes
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は優れた抗菌活性を有する新規セファロR”−C
I−R3(1) (但し、R1はアミノ基又は保護されたアミノ基、R2
は酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜3個のへテロ
原子を有する置換もしくは非置換複素単環式基、R3は
カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、R4は
求核性化合物残基、R5はカルボキシル基、保護された
カルボキシル基又はCOO−で示される基を表す。) 本発明の新規セファロスポリン化合物(I)もしくはそ
の塩はダラム陽性菌及びダラム陰性菌を含む広範囲の各
種微生物に対し優れた抗菌活性を有し、抗菌剤として有
用な医薬化合物である。例えば、目的化合物(1)は前
記ダラム陽性菌やダラム陰性菌により惹起される各種感
染症治療剤として、人間を含む哺乳動物の化学療法剤と
して、あるいは動物飼料の添加剤として用いることがで
きる。
I−R3(1) (但し、R1はアミノ基又は保護されたアミノ基、R2
は酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜3個のへテロ
原子を有する置換もしくは非置換複素単環式基、R3は
カルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、R4は
求核性化合物残基、R5はカルボキシル基、保護された
カルボキシル基又はCOO−で示される基を表す。) 本発明の新規セファロスポリン化合物(I)もしくはそ
の塩はダラム陽性菌及びダラム陰性菌を含む広範囲の各
種微生物に対し優れた抗菌活性を有し、抗菌剤として有
用な医薬化合物である。例えば、目的化合物(1)は前
記ダラム陽性菌やダラム陰性菌により惹起される各種感
染症治療剤として、人間を含む哺乳動物の化学療法剤と
して、あるいは動物飼料の添加剤として用いることがで
きる。
本発明の目的化合物の具体例としては、−i式(1)に
おいて、R4で示される求核性化合物残基がアセトキシ
基1置換基を有していてもよいピリジニオ基;置換基を
有していてもよいキノリニオ基;イソキノリニオ基;2
,3−シクロペンタノピリジニオ基、5,6,7.8−
テトラヒドロキノリニオ基;フェナントリジニオ基;置
換チアシリニオ基;置換テトラゾリルチオ基又は式s5
’−R6で示される基であり、R6が低級アルケニル基
;置換基を有していてもよい低級アルキル基:置換基を
有していてもよいフェニル基:又は含窒素複素環式基で
ある化合物があげられる。
おいて、R4で示される求核性化合物残基がアセトキシ
基1置換基を有していてもよいピリジニオ基;置換基を
有していてもよいキノリニオ基;イソキノリニオ基;2
,3−シクロペンタノピリジニオ基、5,6,7.8−
テトラヒドロキノリニオ基;フェナントリジニオ基;置
換チアシリニオ基;置換テトラゾリルチオ基又は式s5
’−R6で示される基であり、R6が低級アルケニル基
;置換基を有していてもよい低級アルキル基:置換基を
有していてもよいフェニル基:又は含窒素複素環式基で
ある化合物があげられる。
このうち、置換ピリジニオ基の好ましい具体例は、アミ
ノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイ
ル基及びフェニル基から選ばれる置換基1〜3個を有す
るピリジニオ基(例えば、3−アミノ−2−メチルピリ
ジニオ基、5−アミノ3−メトキシピリジニオ基、3−
カルバモイルピリジニオ基、4−フェニルピリジニオ基
)、置換キノリニオ基の好ましい具体例は低級アルキル
基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてい
るキノリニオ基(例えば、4又は6−クロロキノリニオ
基、6−フルオロキノリニオ基、3又は6−ブロモキノ
リニオ基、4又は6−メチルキノリニオ基、6−メドキ
シキノリニオ基)、置換チアシリニオ基又は置換テトラ
ゾリルチオ基の好ましい具体例は低級アルキル置換チア
シリニオ基(例えば、4−メチルチアシリニオ基)又は
低級アルキル置換テトラゾリルチオ基(例えば、1−メ
チルテトラゾール−5−イルチオ基)であり、またR6
で示される基の内、置換低級アルキル基、置換フェニル
基及び含窒素複素環式基の好ましい具体例は、低級アル
キルチオ基、フェニル基、水酸基で置換されたフェニル
基、チオカルバモイル基及びN−低級アルキルチオカル
バモイル基から選ばれる置換基を有する低級アルキル基
(例えば、メチルチオメチル基、チオカルバモイルメチ
ル基、チオカルバモイルプロピル基、N−メチルチオカ
ルバモイルメチル基、ベンジル基、3.4−ジヒドロキ
シフェネチル基)、水酸基及びアミノ基から選ばれる置
換基を有するフェニル基(例えば、4−ヒドロキシフェ
ニル基、3.4−ジヒドロキシフェニル基、3−アミノ
−4−ヒドロキシフェニル基)、及び2−オキソ−ピロ
リジニル基である。
ノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイ
ル基及びフェニル基から選ばれる置換基1〜3個を有す
るピリジニオ基(例えば、3−アミノ−2−メチルピリ
ジニオ基、5−アミノ3−メトキシピリジニオ基、3−
カルバモイルピリジニオ基、4−フェニルピリジニオ基
)、置換キノリニオ基の好ましい具体例は低級アルキル
基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されてい
るキノリニオ基(例えば、4又は6−クロロキノリニオ
基、6−フルオロキノリニオ基、3又は6−ブロモキノ
リニオ基、4又は6−メチルキノリニオ基、6−メドキ
シキノリニオ基)、置換チアシリニオ基又は置換テトラ
ゾリルチオ基の好ましい具体例は低級アルキル置換チア
シリニオ基(例えば、4−メチルチアシリニオ基)又は
低級アルキル置換テトラゾリルチオ基(例えば、1−メ
チルテトラゾール−5−イルチオ基)であり、またR6
で示される基の内、置換低級アルキル基、置換フェニル
基及び含窒素複素環式基の好ましい具体例は、低級アル
キルチオ基、フェニル基、水酸基で置換されたフェニル
基、チオカルバモイル基及びN−低級アルキルチオカル
バモイル基から選ばれる置換基を有する低級アルキル基
(例えば、メチルチオメチル基、チオカルバモイルメチ
ル基、チオカルバモイルプロピル基、N−メチルチオカ
ルバモイルメチル基、ベンジル基、3.4−ジヒドロキ
シフェネチル基)、水酸基及びアミノ基から選ばれる置
換基を有するフェニル基(例えば、4−ヒドロキシフェ
ニル基、3.4−ジヒドロキシフェニル基、3−アミノ
−4−ヒドロキシフェニル基)、及び2−オキソ−ピロ
リジニル基である。
また、本願目的化合物の他の具体例としては、−軟式(
1)において、R1がアミノ基であり、R3がカルボキ
シル基であり、r2sがカルボキシル基又は−000−
で示される基である化合物があげられる。
1)において、R1がアミノ基であり、R3がカルボキ
シル基であり、r2sがカルボキシル基又は−000−
で示される基である化合物があげられる。
より好ましい目的化合物N)としては、R2がフリル基
又はチエニル基である化合物があげられる。
又はチエニル基である化合物があげられる。
さらにより好ましい目的化合物としては、R4がキノリ
ニオ基、6−クロロキノリニオ基又は式−S R)−R
’で示される基であり、R4がチオカルバモイルメチル
基、3,4−ジヒドロキシフェニル基又は3.4−ジヒ
ドロキシフェネチル基である化合物があげられる。
ニオ基、6−クロロキノリニオ基又は式−S R)−R
’で示される基であり、R4がチオカルバモイルメチル
基、3,4−ジヒドロキシフェニル基又は3.4−ジヒ
ドロキシフェネチル基である化合物があげられる。
なお、本発明の目的化合物(1)において、R1が保護
されたアミノ基である場合、このアミノ基の保護基とし
ては、ペプチド合成化学の分野で通常用いられる種々の
保護基を使用することができる。このような保護基とし
ては、例えばホルミル基、アセチル基、ピバロイル基の
如き低級アルカノイル基;クロロアセチル基、トリフル
オロアセチル基の如きモノ−、ジー又はトリハロゲノ−
低級アルカノイル基;メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ter t、−ブトキシカルボニル基の
如き低級アルコキシカルボニル基:ベンジルオキシカル
ボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基の
如き置換もしくは非置換ベンジルオキシカルボニル基;
ベンジル基、p−メトキシベンジル基、3.4−ジメト
キシベンジル基の如き置換もしくは非置換フェニル低級
アルキル基;ベンズヒドリル基、トリチル基の如きジー
又はトリフェニル低級アルキル基などが含まれる。
されたアミノ基である場合、このアミノ基の保護基とし
ては、ペプチド合成化学の分野で通常用いられる種々の
保護基を使用することができる。このような保護基とし
ては、例えばホルミル基、アセチル基、ピバロイル基の
如き低級アルカノイル基;クロロアセチル基、トリフル
オロアセチル基の如きモノ−、ジー又はトリハロゲノ−
低級アルカノイル基;メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ter t、−ブトキシカルボニル基の
如き低級アルコキシカルボニル基:ベンジルオキシカル
ボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基の
如き置換もしくは非置換ベンジルオキシカルボニル基;
ベンジル基、p−メトキシベンジル基、3.4−ジメト
キシベンジル基の如き置換もしくは非置換フェニル低級
アルキル基;ベンズヒドリル基、トリチル基の如きジー
又はトリフェニル低級アルキル基などが含まれる。
方、R3及びR5が保護されたカルボキシル基である場
合、このカルボキシル基の保護基としては加水分解、酸
処理、還元の如き通常の処理により除去しうる保iN基
を用いるのが好ましい。このような保護基としては、例
えばメチル基、エチル基、tert、−7’チル基の如
き低級アルキル基;ベンジルL p−メトキシベンジル
基、p−ニトロベンジル基の如き置換もしくは非置換フ
ェニル低級アルキル基;ベンズヒドリル基、トリメチル
シリル基の如きトリ低級アルキルシリル基などが含まれ
る。
合、このカルボキシル基の保護基としては加水分解、酸
処理、還元の如き通常の処理により除去しうる保iN基
を用いるのが好ましい。このような保護基としては、例
えばメチル基、エチル基、tert、−7’チル基の如
き低級アルキル基;ベンジルL p−メトキシベンジル
基、p−ニトロベンジル基の如き置換もしくは非置換フ
ェニル低級アルキル基;ベンズヒドリル基、トリメチル
シリル基の如きトリ低級アルキルシリル基などが含まれ
る。
また本発明における式
%式%
で示される部分構造は、別に定めない限り、式(Z)−
異性体 ([E)−異性体で示される
幾何異性体、あるいはそれらの混合物を意味するものと
する。しかしながら、医薬として使用する場合、本発明
の目的化合物(1)は、オキシイミノ基が(Z)−配置
である化合物がとりわけ優れた生物学的性質を有する。
異性体 ([E)−異性体で示される
幾何異性体、あるいはそれらの混合物を意味するものと
する。しかしながら、医薬として使用する場合、本発明
の目的化合物(1)は、オキシイミノ基が(Z)−配置
である化合物がとりわけ優れた生物学的性質を有する。
本発明によれば、目的化合物(1)又はその薬理的に許
容しうる塩は、 (A)−軟式 %式% (但し、R目はアミノ基又は保護されたアミノ基、R3
1はカルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、R
2は前記と同一意味を有する。)で示されるオキシイミ
ノ酢酸化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と一般
式 (但し、XIは反応性残基、R2、R11、I?ff+
及びR5Iは前記と同一意味を有する。) で示されるセファロスポリン化合物、もしくはその塩と
求核性化合物(V)もしくはその塩とを反応させるか、
又は (C)−軟式 (但し、R5I はカルボキシル基、保護されたカルボ
キシル基又は−000−で示される基、R4は前記と同
一意味を有する。) で示される7−アミツセフアロスボリン化合物もしくは
その塩とを縮合させるか、 (B)−軟式 (但し、R11、R4及びR5Iは前記と同一意味を有
する。) で示されるセファロスポリン化合物もしくはその塩と一
般式 (但し、Zは反応性残基、R2及びR31は前記と同一
意味を有する。) で示される化合物もしくはその塩とを縮合させ、(D)
R11が保護されたアミノ基並びに/或いはR31及び
/又はR5Iが保護されたカルボキシル基である場合は
、所望により該保護基を除去し、(E)所望により、生
成物を更にその薬理的に許容しうる塩とすることにより
製することができる。
容しうる塩は、 (A)−軟式 %式% (但し、R目はアミノ基又は保護されたアミノ基、R3
1はカルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、R
2は前記と同一意味を有する。)で示されるオキシイミ
ノ酢酸化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と一般
式 (但し、XIは反応性残基、R2、R11、I?ff+
及びR5Iは前記と同一意味を有する。) で示されるセファロスポリン化合物、もしくはその塩と
求核性化合物(V)もしくはその塩とを反応させるか、
又は (C)−軟式 (但し、R5I はカルボキシル基、保護されたカルボ
キシル基又は−000−で示される基、R4は前記と同
一意味を有する。) で示される7−アミツセフアロスボリン化合物もしくは
その塩とを縮合させるか、 (B)−軟式 (但し、R11、R4及びR5Iは前記と同一意味を有
する。) で示されるセファロスポリン化合物もしくはその塩と一
般式 (但し、Zは反応性残基、R2及びR31は前記と同一
意味を有する。) で示される化合物もしくはその塩とを縮合させ、(D)
R11が保護されたアミノ基並びに/或いはR31及び
/又はR5Iが保護されたカルボキシル基である場合は
、所望により該保護基を除去し、(E)所望により、生
成物を更にその薬理的に許容しうる塩とすることにより
製することができる。
本発明の原料化合物である求核性化合物(V)としては
、酢酸、ピリジン、置換基を有するピリジン(例えば、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバ
モイル基及びフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基
を有するピリジン)、キノリン、置換基を有するキノリ
ン(例えば、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハ
ロゲン原子を置換基として有するキノリン)、イソキノ
リン、2.3−シクロペンタノピリジン、5,67.8
−テトラヒドロキノリン、フエナントリジン、低級アル
キル基置換チアゾール、(置換テトラゾリル)チオール
又は式5()−R’ (但し、R6は前記と同一意味を
有する)で示される化合物などがあげられ、これら求核
性化合物(V)はその塩(例えば、鉱酸塩、アルカリ金
属塩)として上記反応に使用してもよい。
、酢酸、ピリジン、置換基を有するピリジン(例えば、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、カルバ
モイル基及びフェニル基から選ばれる1〜3個の置換基
を有するピリジン)、キノリン、置換基を有するキノリ
ン(例えば、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハ
ロゲン原子を置換基として有するキノリン)、イソキノ
リン、2.3−シクロペンタノピリジン、5,67.8
−テトラヒドロキノリン、フエナントリジン、低級アル
キル基置換チアゾール、(置換テトラゾリル)チオール
又は式5()−R’ (但し、R6は前記と同一意味を
有する)で示される化合物などがあげられ、これら求核
性化合物(V)はその塩(例えば、鉱酸塩、アルカリ金
属塩)として上記反応に使用してもよい。
また、本発明方法の原料化合物(II)、(III)(
rV)、(Vl)及び(■)の塩としては、慣用の無機
塩及び有機アミン塩をいずれも好適に用いることができ
る。
rV)、(Vl)及び(■)の塩としては、慣用の無機
塩及び有機アミン塩をいずれも好適に用いることができ
る。
化合物(■)、(III)、(IV)、(Vl)及び(
■)において、R1が保護されたアミン基及びR31、
R5Iが保護されたカルボキシル基である場合、これら
の保護基としては、R1,R2及びR5の保護基として
説明した基をいずれも使用することができる。
■)において、R1が保護されたアミン基及びR31、
R5Iが保護されたカルボキシル基である場合、これら
の保護基としては、R1,R2及びR5の保護基として
説明した基をいずれも使用することができる。
前記(A)工程の反応に於いて、遊離のオキシイミノ酢
酸化合物(II)と7−アミンセフアロスボリン化合物
(I[[)との縮合反応は、適当な溶媒中脱水剤の存在
下に実施することができる。脱水剤としては、例えば、
ジシクロへキシルカルボジイミド、オキシ塩化リン、塩
化チオニル、シュウ酸クロリド、或いはジメチルホルム
アミドとオキシ塩化リン、シュウ酸クロリド、ホスゲン
又は塩化チオニルとから調製されるヴイルスマイヤ試薬
など慣用の脱水剤をいずれも用いることができる。溶媒
としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、ピリ
ジン、エタノール、水又はこれらの混液などを好適に使
用することができる。
酸化合物(II)と7−アミンセフアロスボリン化合物
(I[[)との縮合反応は、適当な溶媒中脱水剤の存在
下に実施することができる。脱水剤としては、例えば、
ジシクロへキシルカルボジイミド、オキシ塩化リン、塩
化チオニル、シュウ酸クロリド、或いはジメチルホルム
アミドとオキシ塩化リン、シュウ酸クロリド、ホスゲン
又は塩化チオニルとから調製されるヴイルスマイヤ試薬
など慣用の脱水剤をいずれも用いることができる。溶媒
としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、メチレンクロリド、クロロホルム、ピリ
ジン、エタノール、水又はこれらの混液などを好適に使
用することができる。
本反応は冷却下〜室温で好適に進行する。
また、オキシイミノ酢酸化合物(If)の反応性誘導体
(例えば酸無水物、混酸無水物、活性エステ・ル等)と
7−アミンセフアロスボリン化合物(■)もしくはその
塩との縮合反応は脱酸剤の存在又は非存在下に実施する
ことができる0本反応は前記と同じ溶媒中で実施でき、
また脱酸剤としては、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン、
N、 N−ジアルキルアニリン、ピリジンなどを好適に
用いることができる0本反応は冷却下〜室温で好適に進
行する。
(例えば酸無水物、混酸無水物、活性エステ・ル等)と
7−アミンセフアロスボリン化合物(■)もしくはその
塩との縮合反応は脱酸剤の存在又は非存在下に実施する
ことができる0本反応は前記と同じ溶媒中で実施でき、
また脱酸剤としては、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカ
リ金属、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン、
N、 N−ジアルキルアニリン、ピリジンなどを好適に
用いることができる0本反応は冷却下〜室温で好適に進
行する。
前記(B)工程の反応に於いて、原料化合物(■)とし
ては、その反応性残基XIが例えばカルバモイルオキシ
基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子などであ
る化合物を使用することが出来る0本反応は溶媒中、室
温〜加温下で好適に実施することができる0反応溶媒と
しては、例えば水、親水性有機溶媒(例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ア
セトン、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホ
キサイド、テトラヒドロフラン等)又はこれらの混合溶
液をいずれも好適に用いることができる。また本反応は
pH2〜8、とりわけpH5〜8で実施する″のが好ま
しい。また所望により、反応性を向上させるため、ハロ
ゲン化アルカリ金属、チオシアン酸アルカリ金属、トリ
ハロゲノメタンスルホン酸トリアルキルシリルエステル
、炭酸水素アルカリ金属、界面活性作用を有する第4級
アンモニウム塩(例えば、トリ低級アルキルベフリルア
ンモニウム・ハライド)、或いはリン酸緩衝溶液等を添
加してもよい。
ては、その反応性残基XIが例えばカルバモイルオキシ
基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子などであ
る化合物を使用することが出来る0本反応は溶媒中、室
温〜加温下で好適に実施することができる0反応溶媒と
しては、例えば水、親水性有機溶媒(例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ア
セトン、アルコール、アセトニトリル、ジメチルスルホ
キサイド、テトラヒドロフラン等)又はこれらの混合溶
液をいずれも好適に用いることができる。また本反応は
pH2〜8、とりわけpH5〜8で実施する″のが好ま
しい。また所望により、反応性を向上させるため、ハロ
ゲン化アルカリ金属、チオシアン酸アルカリ金属、トリ
ハロゲノメタンスルホン酸トリアルキルシリルエステル
、炭酸水素アルカリ金属、界面活性作用を有する第4級
アンモニウム塩(例えば、トリ低級アルキルベフリルア
ンモニウム・ハライド)、或いはリン酸緩衝溶液等を添
加してもよい。
前記(C)工程の反応に於いて、原料化合物(■)とし
ては、その反応残基Zが例えば水酸基、ハロゲン原子、
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などであ
る化合物を使用することができる0木綿合反応は、適当
な溶媒中脱水剤又は脱酸剤の存在下に実施することがで
きる。脱水剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエ
チルエステル、アゾジカルボン酸ジメチルエステル、ア
ゾジカルボン酸ジイソプロピルエステルの如きアゾジカ
ルボン酸ジ低級アルキルエステルと、トリフェニルホス
フィン、ジフェニルメチルホスフィンの如きホスフィン
化合物との組合せ等を好適に用いることができ、また脱
酸剤としては、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属
、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン、N、
N−ジアルキルアニリン、ピリジンなどを好適に用いる
ことができる。溶媒としては、例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、塩化メチレン、アセトニトリル又はこれらの混液な
どを好適に使用することができる0本反応は一60°C
〜室温で好適に進行する。
ては、その反応残基Zが例えば水酸基、ハロゲン原子、
アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基などであ
る化合物を使用することができる0木綿合反応は、適当
な溶媒中脱水剤又は脱酸剤の存在下に実施することがで
きる。脱水剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエ
チルエステル、アゾジカルボン酸ジメチルエステル、ア
ゾジカルボン酸ジイソプロピルエステルの如きアゾジカ
ルボン酸ジ低級アルキルエステルと、トリフェニルホス
フィン、ジフェニルメチルホスフィンの如きホスフィン
化合物との組合せ等を好適に用いることができ、また脱
酸剤としては、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属
、炭酸水素アルカリ金属、トリアルキルアミン、N、
N−ジアルキルアニリン、ピリジンなどを好適に用いる
ことができる。溶媒としては、例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、塩化メチレン、アセトニトリル又はこれらの混液な
どを好適に使用することができる0本反応は一60°C
〜室温で好適に進行する。
かくして得られる目的化合物においてR目が保護された
アミノ基並びに/或いはpal及び/又はR8Iが保護
されたカルボキシル基である場合は、所望により該保護
基を除去してもよい、これらの保護基の除去は常法に従
って実施することができ、例えば、保護基の種類に応じ
て加水分解、加溶媒分解、酸処理、還元等により、また
これらを適宜組み合わせて実施すことができる。
アミノ基並びに/或いはpal及び/又はR8Iが保護
されたカルボキシル基である場合は、所望により該保護
基を除去してもよい、これらの保護基の除去は常法に従
って実施することができ、例えば、保護基の種類に応じ
て加水分解、加溶媒分解、酸処理、還元等により、また
これらを適宜組み合わせて実施すことができる。
本発明の目的化合物(1)もしくはその塩は、エンテロ
コツカス(Un terococcus)属(例えば、
エンテロコツカス・フエカーリス(n、 faecal
is))、スタフィロコッカス(S taphy Io
coccus)属(例えば、スタフィロコッカス・アウ
レウス(S、 aureus)、スタフィロコッカス・
エビデルミゾイス(S、 epidermidis))
、タレブシエラ(に1ebsiella)属(例えば
、タレブシエラ・ニューモニエ(K、pneumoni
ae))、モルガネラ(MorBanella)属(例
えば、モルガネラ・モルガニイ(M、+norgani
i)、シトロバクタ−(Ci LrobacLer)属
(例えば、シトロバクタ−。
コツカス(Un terococcus)属(例えば、
エンテロコツカス・フエカーリス(n、 faecal
is))、スタフィロコッカス(S taphy Io
coccus)属(例えば、スタフィロコッカス・アウ
レウス(S、 aureus)、スタフィロコッカス・
エビデルミゾイス(S、 epidermidis))
、タレブシエラ(に1ebsiella)属(例えば
、タレブシエラ・ニューモニエ(K、pneumoni
ae))、モルガネラ(MorBanella)属(例
えば、モルガネラ・モルガニイ(M、+norgani
i)、シトロバクタ−(Ci LrobacLer)属
(例えば、シトロバクタ−。
フロインジ(C,freundit)及びシュードモナ
ス(Pseudomonas)属(例えば、シュードモ
ナス・アエルギノーザ(P、 aeruginosa)
)などに属する広範囲の種々の細菌に対し優れた抗菌活
性を示し、ダラム陽性菌及びダラム陰性菌の両方に対し
優れた抗菌活性を示すという特徴がある。
ス(Pseudomonas)属(例えば、シュードモ
ナス・アエルギノーザ(P、 aeruginosa)
)などに属する広範囲の種々の細菌に対し優れた抗菌活
性を示し、ダラム陽性菌及びダラム陰性菌の両方に対し
優れた抗菌活性を示すという特徴がある。
例えば、本発明の7β−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−〔(S)(2−フリル)(
カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミドl−3−
〔(1−キノリニオ)メチル〕−3−セフェムー4−カ
ルボキシレート・ナトリウム塩のエンテロコツカス・フ
エカーリス(E、 faecalis)CN−478、
モルガネラ・モルガニイ(M、morganii)65
01.タレブシェラ・ニューモニエ(K、 pneum
oniae)5038及びシトロバクタ−・フロインジ
(C,freundii)GN−346に対する抗菌作
用は、前記セフダシジムに較べて4倍以上優れている。
アゾール−4−イル)−2−〔(S)(2−フリル)(
カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミドl−3−
〔(1−キノリニオ)メチル〕−3−セフェムー4−カ
ルボキシレート・ナトリウム塩のエンテロコツカス・フ
エカーリス(E、 faecalis)CN−478、
モルガネラ・モルガニイ(M、morganii)65
01.タレブシェラ・ニューモニエ(K、 pneum
oniae)5038及びシトロバクタ−・フロインジ
(C,freundii)GN−346に対する抗菌作
用は、前記セフダシジムに較べて4倍以上優れている。
また、本発明の7β−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−〔(2−チエニル)(カルボ
キシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)−3−〔(1
−チオカルバモイルメチル−4−ピリジニオ)チオメチ
ル〕−3−セフェムー4−カルボキシレート・ナトリウ
ム塩、7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチ
ルオキシイミノ〕アセタミド) −3−〔(1−チオカ
ルバモイルメチル−4−ピリジニオ)チオメチル)−3
−セフェム−4−カルボキシレート・ナトリウム塩及び
7θ−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキ
シイミノ〕アセタミド)−3−〔(6−クロロ−1−キ
ノリニオ)メチル]−3−セフェムー4−カルボキシレ
ート・ナトリウム塩のスタフィロコッカス・オウレウス
(S、 aureus)209P JC−1に対する抗
菌作用もセフタジジムに較べて4倍以上優れている。
ゾール−4−イル)−2−〔(2−チエニル)(カルボ
キシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)−3−〔(1
−チオカルバモイルメチル−4−ピリジニオ)チオメチ
ル〕−3−セフェムー4−カルボキシレート・ナトリウ
ム塩、7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチ
ルオキシイミノ〕アセタミド) −3−〔(1−チオカ
ルバモイルメチル−4−ピリジニオ)チオメチル)−3
−セフェム−4−カルボキシレート・ナトリウム塩及び
7θ−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキ
シイミノ〕アセタミド)−3−〔(6−クロロ−1−キ
ノリニオ)メチル]−3−セフェムー4−カルボキシレ
ート・ナトリウム塩のスタフィロコッカス・オウレウス
(S、 aureus)209P JC−1に対する抗
菌作用もセフタジジムに較べて4倍以上優れている。
さらに、本発明の7β−〔(Z)−2−(,2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリル)(カル
ボキシ)メチルオキシイミノ)アセタミド) −3−[
[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−4−ピリジ
ニオ]チオメチル)−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート・ナトリウム塩及び7β−〔(Z)−2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリル)(
カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)−3〔
(1−(3,4−ジヒドロキシフェネチル)−4−ピリ
ジニオ]チオメチル)−3−セフェム−4−カルボキシ
レート・ナトリウム塩は、シュドモナス・エルギノーザ
(P、 aeruginosa) 35Rに対し、セフ
タジジムに較べて322倍以上優た抗菌作用を示す。
チアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリル)(カル
ボキシ)メチルオキシイミノ)アセタミド) −3−[
[1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−4−ピリジ
ニオ]チオメチル)−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート・ナトリウム塩及び7β−〔(Z)−2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリル)(
カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)−3〔
(1−(3,4−ジヒドロキシフェネチル)−4−ピリ
ジニオ]チオメチル)−3−セフェム−4−カルボキシ
レート・ナトリウム塩は、シュドモナス・エルギノーザ
(P、 aeruginosa) 35Rに対し、セフ
タジジムに較べて322倍以上優た抗菌作用を示す。
また、目的化合物(Nもしくはその塩は、エシェリキア
(Escherichia)属(例えば、エシェリキア
・コリCE、 coli))、プロテウス(Pro t
eus)属(例えば、プロテウス・レテイゲリ(r’、
re L tger i))、エンテロバクタ−(E
nterobacter)属(例えば、エンテロバクタ
−・アエロゲネス(E、 aerogeneS)、エン
テロバクタ−・クロアカニ(E、 cloacae))
、セレイシア(Serra t ia)属(例えば、セ
レイシア・マルセッセンス(S、 marcescen
s))などに属する細菌に対しても、あるいはシゲラ(
Shige’l Ia)属、サルモネラ(Salmon
ella )属に属する細菌に対しても優れた抗菌活性
を示す。更にまた、目的化合物(1)もしくはその塩は
生体組繊での吸収が良ぐ、また治療効果が長時間持続す
るため、スタフィロコッカス・アウレウスやシュードモ
ナス・アエルギノーザを含む種々の細菌の感染症に対し
て優れた防禦効果を示す。更に、目的化合物(I)もし
くはその塩は種々のβ−ラクタマーゼ産生細菌に対し安
定性が良いという特徴も有する。加えて、目的化合物N
)もしくはその塩は低毒性であり、医薬として高い安全
性を示す。
(Escherichia)属(例えば、エシェリキア
・コリCE、 coli))、プロテウス(Pro t
eus)属(例えば、プロテウス・レテイゲリ(r’、
re L tger i))、エンテロバクタ−(E
nterobacter)属(例えば、エンテロバクタ
−・アエロゲネス(E、 aerogeneS)、エン
テロバクタ−・クロアカニ(E、 cloacae))
、セレイシア(Serra t ia)属(例えば、セ
レイシア・マルセッセンス(S、 marcescen
s))などに属する細菌に対しても、あるいはシゲラ(
Shige’l Ia)属、サルモネラ(Salmon
ella )属に属する細菌に対しても優れた抗菌活性
を示す。更にまた、目的化合物(1)もしくはその塩は
生体組繊での吸収が良ぐ、また治療効果が長時間持続す
るため、スタフィロコッカス・アウレウスやシュードモ
ナス・アエルギノーザを含む種々の細菌の感染症に対し
て優れた防禦効果を示す。更に、目的化合物(I)もし
くはその塩は種々のβ−ラクタマーゼ産生細菌に対し安
定性が良いという特徴も有する。加えて、目的化合物N
)もしくはその塩は低毒性であり、医薬として高い安全
性を示す。
本発明の目的化合物(1)は、遊離の形でも、また薬理
的に許容しうる塩の形でも医薬用途に使用することがで
きる。かかる薬理的に許容しうる塩としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、アルミニウム塩の如き非毒性金属塩;トリアルキル
アミン(例えば、トリエチルアミン)、ピリジン、エタ
ノールアミン、1−リエタノールアミン、ジシクロへキ
シルアミンの如き非母性アミンとの塩;塩酸、硫酸、臭
化水素酸の如き無機酸との塩;シュウ酸、酒石酸の如き
有機酸との塩;グリシン、リジン、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸の如きアミノ酸との付加塩など
があげられる。また目的化合物(1)の塩は例えばアミ
ノ基、四級アミン基又はスルホン酸基を含むポリスチレ
ン樹脂又はカルボキシ基を含む樹脂例えばポリアクリル
酸樹脂などで形成される樹脂との塩の形であってもよい
。更にまた、鉄、銅などの金属あるいは塩化アンモニウ
ムなどのアンモニウム塩との11であってもよい。従っ
て、本発明の目的化合物(1)及びその塩は、その分子
内塩、付加物、錯体、溶媒和物あるいは水和物などをい
ずれも含むものと解釈されるべきである。
的に許容しうる塩の形でも医薬用途に使用することがで
きる。かかる薬理的に許容しうる塩としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、アルミニウム塩の如き非毒性金属塩;トリアルキル
アミン(例えば、トリエチルアミン)、ピリジン、エタ
ノールアミン、1−リエタノールアミン、ジシクロへキ
シルアミンの如き非母性アミンとの塩;塩酸、硫酸、臭
化水素酸の如き無機酸との塩;シュウ酸、酒石酸の如き
有機酸との塩;グリシン、リジン、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸の如きアミノ酸との付加塩など
があげられる。また目的化合物(1)の塩は例えばアミ
ノ基、四級アミン基又はスルホン酸基を含むポリスチレ
ン樹脂又はカルボキシ基を含む樹脂例えばポリアクリル
酸樹脂などで形成される樹脂との塩の形であってもよい
。更にまた、鉄、銅などの金属あるいは塩化アンモニウ
ムなどのアンモニウム塩との11であってもよい。従っ
て、本発明の目的化合物(1)及びその塩は、その分子
内塩、付加物、錯体、溶媒和物あるいは水和物などをい
ずれも含むものと解釈されるべきである。
本発明の目的化合物(1)もしくはその塩は経口的にも
非経口的(例えば、静脈内、筋肉内、皮下)にも投与す
ることができ、また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜に医薬製剤とし
て用いることができる。
非経口的(例えば、静脈内、筋肉内、皮下)にも投与す
ることができ、また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、散剤、注射剤のような適宜に医薬製剤とし
て用いることができる。
本発明の目的化合物(1)もしくはその塩の投与量は、
投与方法、患者の年令、体重、状態および治療すべき疾
患の種類によっても異なるが、通常、1日当り約2〜2
00mg/kg 、とりわけ約5〜40mg/kg程度
とするのが好ましい。
投与方法、患者の年令、体重、状態および治療すべき疾
患の種類によっても異なるが、通常、1日当り約2〜2
00mg/kg 、とりわけ約5〜40mg/kg程度
とするのが好ましい。
また上記本発明に於いて、目的化合物(1)、原料化合
物(IT)、(■)及び(■)における式(但し、*は
当該炭素原子が不斉炭素原子であることを表し、R2、
R3及びR31は前記と同一意味を有する。) で示される部分構造にもとづく光学活性体が存在するが
、本発明はこれらの光学活性体及びラセミ体のいずれを
も含むものである。
物(IT)、(■)及び(■)における式(但し、*は
当該炭素原子が不斉炭素原子であることを表し、R2、
R3及びR31は前記と同一意味を有する。) で示される部分構造にもとづく光学活性体が存在するが
、本発明はこれらの光学活性体及びラセミ体のいずれを
も含むものである。
なお、本発明方法の原料チアヅリル酢酸誘導体(If)
は新規化合物であり、例えば−軟式(但し、−CO□Y
はカルボキシル基又は保護されただカルボキシル基、R
11は前記と同一意味を有する。) で示される化合物と化合物(■)とを反応させて一般式 %式% (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
化合物とするか、或いは 化合物(■)とN−ヒドロキシフタルイミドのアルカリ
金属塩とを反応させて一軟式 (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
化合物とし、該化合物(X)を低級アルキルヒドラジン
で処理して一般式 (世し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
化合物とし、該化合物(XI)と−軟式(但し、記号は
前記と同一意味を有する。)で示されるグリオキシル酸
化合物と反応させて化合物(IX)とし、次いで所望に
より、保護基を除去して製造することができる。
は新規化合物であり、例えば−軟式(但し、−CO□Y
はカルボキシル基又は保護されただカルボキシル基、R
11は前記と同一意味を有する。) で示される化合物と化合物(■)とを反応させて一般式 %式% (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
化合物とするか、或いは 化合物(■)とN−ヒドロキシフタルイミドのアルカリ
金属塩とを反応させて一軟式 (但し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
化合物とし、該化合物(X)を低級アルキルヒドラジン
で処理して一般式 (世し、記号は前記と同一意味を有する。)で示される
化合物とし、該化合物(XI)と−軟式(但し、記号は
前記と同一意味を有する。)で示されるグリオキシル酸
化合物と反応させて化合物(IX)とし、次いで所望に
より、保護基を除去して製造することができる。
化合物(■)と化合物(■)との反応は、前記目的化合
物を製造する(C)工程と同様にして実施することがで
きる。化合物(■)とN−ヒドロキシフタルイミドのア
ルカリ金属塩との反応は適当な溶媒(例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
、テトラヒドロフラン、及びこれらの混液)中冷却下に
実施するのが好ましい。化合物(X)の低級アルキルヒ
ドラジン(例えば、メチルヒドラジン)での処理は、適
当な溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、及びこれらの混液)
中冷却下に実施することができる。化合物(XI)と(
Xm との反応は適当な溶媒(例えば、アセトニトリル
、テトラヒドロフラン、水、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混液)
中、p II 11節のための塩基(例えば、炭酸水素
アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属
)の存在下又は非存左下冷却〜加熱下で実施するのが好
ましい。かくして得られる化合物(IX)からの保護基
の除去は、保護基の種類に応じて加水分解、加溶媒分解
、酸処理、還元等により、またこれらを適宜組ミ合わせ
て実施することができる。
物を製造する(C)工程と同様にして実施することがで
きる。化合物(■)とN−ヒドロキシフタルイミドのア
ルカリ金属塩との反応は適当な溶媒(例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
、テトラヒドロフラン、及びこれらの混液)中冷却下に
実施するのが好ましい。化合物(X)の低級アルキルヒ
ドラジン(例えば、メチルヒドラジン)での処理は、適
当な溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルム、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、及びこれらの混液)
中冷却下に実施することができる。化合物(XI)と(
Xm との反応は適当な溶媒(例えば、アセトニトリル
、テトラヒドロフラン、水、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、及びこれらの混液)
中、p II 11節のための塩基(例えば、炭酸水素
アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属
)の存在下又は非存左下冷却〜加熱下で実施するのが好
ましい。かくして得られる化合物(IX)からの保護基
の除去は、保護基の種類に応じて加水分解、加溶媒分解
、酸処理、還元等により、またこれらを適宜組ミ合わせ
て実施することができる。
実施例1
(1) 7−アミツセフ70スボラン酸(0,65g)
のアセトニトリル(6ml)g濁液に水冷下1.3〜ビ
ス(トリメチルシリル)尿素(t、+7g)を加え、室
温で4時間攪拌する(得られる溶液を°°溶液A ”と
称する)。一方、2− (2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−〔(2−チエニル) (tar
t、−ブチルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ〕
酢酸(1,25g)1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(0,3g)及びジシクロへキシルカルボジイミド(0
,45g)のジメチルホルムアミド(6ml)懸濁液を
室温で1.5時間攪拌する(得られる懸濁液を”懸濁液
B 11と称する)。溶液Aをアルゴン気流下に氷冷し
、この溶液に懸濁液Bを滴下後室温で22時間攪拌する
。混合物を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。
のアセトニトリル(6ml)g濁液に水冷下1.3〜ビ
ス(トリメチルシリル)尿素(t、+7g)を加え、室
温で4時間攪拌する(得られる溶液を°°溶液A ”と
称する)。一方、2− (2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−〔(2−チエニル) (tar
t、−ブチルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ〕
酢酸(1,25g)1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(0,3g)及びジシクロへキシルカルボジイミド(0
,45g)のジメチルホルムアミド(6ml)懸濁液を
室温で1.5時間攪拌する(得られる懸濁液を”懸濁液
B 11と称する)。溶液Aをアルゴン気流下に氷冷し
、この溶液に懸濁液Bを滴下後室温で22時間攪拌する
。混合物を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を食塩水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。
残渣をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、ジフ
ェニルジアゾメタン(1,15g)を加え、室温で2時
間撹拌する。混合物を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で洗浄
し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン−酢酸エチル−ク
ロロホルム)で精製することにより、7β−〔(Z)−
2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−〔(2−チエニル) (tert、−ブチルオキシ
カルボニル)メチルオキシイミノ〕アセタミド)セファ
ロスポラン酸ジフェニルメチルエステル(0,85g)
ヲ淡Rr色粉末として得る。
ェニルジアゾメタン(1,15g)を加え、室温で2時
間撹拌する。混合物を氷水に注加し、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で洗浄
し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン−酢酸エチル−ク
ロロホルム)で精製することにより、7β−〔(Z)−
2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−〔(2−チエニル) (tert、−ブチルオキシ
カルボニル)メチルオキシイミノ〕アセタミド)セファ
ロスポラン酸ジフェニルメチルエステル(0,85g)
ヲ淡Rr色粉末として得る。
IR1/ c+a −’: 32B0. 179
0. 1730. 1680M5(III/Z):
1046 (Mfl ” )(2)本島(0,82
g)のギ酸(4ml)溶液に水(1ml)を滴下し、室
温で1.5時間攪拌する。混合物をろ過し、ろ液を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残渣にアニソール(5m
l)を加え水冷後、トリフルオロ酢酸(5ml )を加
え室温で4時間攪拌する。混合物を減圧下に濃縮して溶
媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテルで粉末とし
、ろ取する。この粉末を炭酸水素ナトリウム水に溶解し
、非イオン性吸着樹脂(商品名:ダイヤイオンIIP−
20、三菱化成社製、以下、IIP−20と称する)を
充填したカラムクロマトグラフィ(溶出液、水)で精製
する。目的物を含有するフラクションを集め、濃縮後、
凍結乾燥することにより、7β−〔(Z)−2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−チエニル
)(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)セ
ファロスポラン酸・ジナトリウム塩(0,31g、収率
64%)を無色粉末として得る。
0. 1730. 1680M5(III/Z):
1046 (Mfl ” )(2)本島(0,82
g)のギ酸(4ml)溶液に水(1ml)を滴下し、室
温で1.5時間攪拌する。混合物をろ過し、ろ液を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残渣にアニソール(5m
l)を加え水冷後、トリフルオロ酢酸(5ml )を加
え室温で4時間攪拌する。混合物を減圧下に濃縮して溶
媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテルで粉末とし
、ろ取する。この粉末を炭酸水素ナトリウム水に溶解し
、非イオン性吸着樹脂(商品名:ダイヤイオンIIP−
20、三菱化成社製、以下、IIP−20と称する)を
充填したカラムクロマトグラフィ(溶出液、水)で精製
する。目的物を含有するフラクションを集め、濃縮後、
凍結乾燥することにより、7β−〔(Z)−2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−チエニル
)(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)セ
ファロスポラン酸・ジナトリウム塩(0,31g、収率
64%)を無色粉末として得る。
m、p、 > 150°C(分解)
IRνcm −’: 3340. 3200. L
760. 1600MS(m/z): 626 (
MH”″ )NMR(020)δ: 2.IH311
,s)、 3.21(III、d、J= 1811
z)3.54(III、d、J= 1811z)、
4.70(IH,d、J= 1211z)。
760. 1600MS(m/z): 626 (
MH”″ )NMR(020)δ: 2.IH311
,s)、 3.21(III、d、J= 1811
z)3.54(III、d、J= 1811z)、
4.70(IH,d、J= 1211z)。
4.89(111,d、J= 12112)、 5.
09(IH,d、J= 4.811z)。
09(IH,d、J= 4.811z)。
5.72(III、d、J= 4.811z)、 5
.77(III、s)、 7.04(LH。
.77(III、s)、 7.04(LH。
s)、 7.07(ill、d、d、J= 5.4.
3.ll1z)、 7.25(Ill、d。
3.ll1z)、 7.25(Ill、d。
J= 3.1Hz)、 7.48(IH,dd、J=
5.4. fHz)実施例2 ジメチルホルムアミド(0,57g)にオキシ塩化リン
(0,73g)及び塩化メチレン(3ml)をアルゴン
気流下・水冷下に順次加え、室温で1時間攪拌後−60
°Cに冷却する。この混合物に2− (2−)ジチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリル)
(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチルオキシ
イミノ)酢酸(247g)の塩化メチレン(25ml)
溶液を滴下し、−60〜−55°Cで50分間撹拌する
(得られる溶液を”反応@A”と称する)。一方、ビス
(トリメチルシリル)アセタミド(3,85m1)を7
−アミツセフアロスボラン酸(1,42g)の塩化メチ
レン(15ml)懸濁液にアルゴン気流下及び水冷下加
え、室温で40分間撹拌する(得られる溶液を”反応液
B t+と称する)。反応液Aを一60℃に冷却し、こ
の溶液に反応液Bを滴下後−60〜−30°Cで2.5
時間撹拌する。反応後、混合物を氷水に江別し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する
ことにより、7β−〔(Z)−2−(2−)リチルアミ
ノチアゾールー4−イル)−2−〔(2−フリル)(ジ
フェニルメチルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ
)アセタミド)セファロスポラン酸(3,37g)を粗
製物として得る。
5.4. fHz)実施例2 ジメチルホルムアミド(0,57g)にオキシ塩化リン
(0,73g)及び塩化メチレン(3ml)をアルゴン
気流下・水冷下に順次加え、室温で1時間攪拌後−60
°Cに冷却する。この混合物に2− (2−)ジチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリル)
(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチルオキシ
イミノ)酢酸(247g)の塩化メチレン(25ml)
溶液を滴下し、−60〜−55°Cで50分間撹拌する
(得られる溶液を”反応@A”と称する)。一方、ビス
(トリメチルシリル)アセタミド(3,85m1)を7
−アミツセフアロスボラン酸(1,42g)の塩化メチ
レン(15ml)懸濁液にアルゴン気流下及び水冷下加
え、室温で40分間撹拌する(得られる溶液を”反応液
B t+と称する)。反応液Aを一60℃に冷却し、こ
の溶液に反応液Bを滴下後−60〜−30°Cで2.5
時間撹拌する。反応後、混合物を氷水に江別し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する
ことにより、7β−〔(Z)−2−(2−)リチルアミ
ノチアゾールー4−イル)−2−〔(2−フリル)(ジ
フェニルメチルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ
)アセタミド)セファロスポラン酸(3,37g)を粗
製物として得る。
(2) この粗製物(3,37g)をギ酸(45ml)
に溶解し、水冷下に水(5ml)を加え室温で6時間撹
拌する。反応後、混合物に水(5ml)を加え、不溶物
をろ別し、ろ液を濃縮して溶媒を留去する。残渣にエタ
ノールを加え、析出物をろ取し、エーテルで洗浄、乾燥
することにより、7β−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル’)−2−〔(2−フリル)(カル
ボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)セファロス
ポラン酸(1,58g、収率84%)を微黄色粉末とし
て得る。
に溶解し、水冷下に水(5ml)を加え室温で6時間撹
拌する。反応後、混合物に水(5ml)を加え、不溶物
をろ別し、ろ液を濃縮して溶媒を留去する。残渣にエタ
ノールを加え、析出物をろ取し、エーテルで洗浄、乾燥
することにより、7β−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル’)−2−〔(2−フリル)(カル
ボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)セファロス
ポラン酸(1,58g、収率84%)を微黄色粉末とし
て得る。
m、p、 > 150”C(分解)
lRvcm −’: 3300. 3200. 2
200〜2800 1770M5(III/z):
566 (Mll”″)NMR(DMSO−di)δ
: 2.03(311,s)、 3.24〜3.80
(4i1゜m)、 4.67及び4.69(111,d
X2.J= 13.711z及び12、7112)
、 4.99及び5.00(ltl、d X2.J=
12.711z及び13.711z) 、 5.07及
び5.12(ill、d X2.J、 4.911z及
び4.9Hz)、 5.62及び5.65(Ill、
5x2)。
200〜2800 1770M5(III/z):
566 (Mll”″)NMR(DMSO−di)δ
: 2.03(311,s)、 3.24〜3.80
(4i1゜m)、 4.67及び4.69(111,d
X2.J= 13.711z及び12、7112)
、 4.99及び5.00(ltl、d X2.J=
12.711z及び13.711z) 、 5.07及
び5.12(ill、d X2.J、 4.911z及
び4.9Hz)、 5.62及び5.65(Ill、
5x2)。
5.75及び5.79(Ill、 dX2.J= 4.
911z及び4.9JIz)6.50(III、rM)
、 6.58(1)1.m)、 6.80及び5.82
(Ill。
911z及び4.9JIz)6.50(III、rM)
、 6.58(1)1.m)、 6.80及び5.82
(Ill。
5X2)、 7.71(Ill、s)、 9.54
(Ill、d、J= 7.811z)本島のジナトリウ
ム塩: 儂、p、>160°C(分解) MS(n+/z); 610 (Mll” )実施
例3 (1) 2−(2−トリチルアミノチアゾール−4イ
ル)−2−C(S)−(2−フリル)(ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ〕酢酸(64
1■)及び7−アミノセファロスポラン酸(413■)
を実施例2−(1)と同様に処理することにより、7β
−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−〔(S)−(2−フリル)(ジフェニル
メチルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ)アセタ
ミド)セファロスポラン酸(727■、収率84%)を
得る。
(Ill、d、J= 7.811z)本島のジナトリウ
ム塩: 儂、p、>160°C(分解) MS(n+/z); 610 (Mll” )実施
例3 (1) 2−(2−トリチルアミノチアゾール−4イ
ル)−2−C(S)−(2−フリル)(ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ〕酢酸(64
1■)及び7−アミノセファロスポラン酸(413■)
を実施例2−(1)と同様に処理することにより、7β
−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−〔(S)−(2−フリル)(ジフェニル
メチルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ)アセタ
ミド)セファロスポラン酸(727■、収率84%)を
得る。
m、p、 188−189°C(分解)〔α)o
+19.7° (C=1.0 、クロロホルム)(2)
本島(708■)と98%ギ酸(10d)を実施例2−
(2)と同様に処理することにより、7β−〔(Z)−
2−(2−アミノチアゾール−4イル)−2−〔(S)
−(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕
アセタミド)セファロスポラン酸(454■)を淡黄色
粉末として得る。
+19.7° (C=1.0 、クロロホルム)(2)
本島(708■)と98%ギ酸(10d)を実施例2−
(2)と同様に処理することにより、7β−〔(Z)−
2−(2−アミノチアゾール−4イル)−2−〔(S)
−(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕
アセタミド)セファロスポラン酸(454■)を淡黄色
粉末として得る。
m、p、 > 150°C(分解)
1630、 1220. 1020. 750MS(m
/z): 566 (M1円、 309.154.13
7NMR(DMSO−d、)δ: 2.04(3H,s
)、 2.9〜3.80(211+11zO)、 4.
67(Ill、d、J=12.711z)、 4.98
(III、d、J=12.711z)、 5.07(I
II、d、J=5.411z)、 5.59(III、
s)。
/z): 566 (M1円、 309.154.13
7NMR(DMSO−d、)δ: 2.04(3H,s
)、 2.9〜3.80(211+11zO)、 4.
67(Ill、d、J=12.711z)、 4.98
(III、d、J=12.711z)、 5.07(I
II、d、J=5.411z)、 5.59(III、
s)。
5.77(111,dd、J=4.9,7.811z)
、 6.49(III、dd、J=2゜0.3.411
z)、 6.5〜6.6(III、n+)、 6.80
(411,s)、 7.1〜7.3(2111m)+
7.6〜7.7(1’ll、m)、 9.5〜9゜6
(LH,m) 実施例4 (1) 2−(2−1−ジチルアミノチアゾール−4
−イル)−2,−〔(R)−(2−フリル)(ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル)メチルオキシイミ/)if
f(721mg)及び7−アミノセファロスポラン酸(
463■)を実施例2−(1)と同様に処理することに
より、7β−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−〔(R)−(2−フリル)(
ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチルオキシイミ
ノ〕アセタミド)セファロスポラン酸(912mg、収
率94%)を得る。
、 6.49(III、dd、J=2゜0.3.411
z)、 6.5〜6.6(III、n+)、 6.80
(411,s)、 7.1〜7.3(2111m)+
7.6〜7.7(1’ll、m)、 9.5〜9゜6
(LH,m) 実施例4 (1) 2−(2−1−ジチルアミノチアゾール−4
−イル)−2,−〔(R)−(2−フリル)(ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル)メチルオキシイミ/)if
f(721mg)及び7−アミノセファロスポラン酸(
463■)を実施例2−(1)と同様に処理することに
より、7β−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−〔(R)−(2−フリル)(
ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチルオキシイミ
ノ〕アセタミド)セファロスポラン酸(912mg、収
率94%)を得る。
m、p、 151−153°C(分解)(2)氷晶(
900mg)と98%ギ酸(10d)を実施例2−(2
)と同様に処理することにより、7β−〔(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(R)−
(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ)ア
セタミド)セファロスポラン酸(570mg)を淡黄色
粉末として得る。
900mg)と98%ギ酸(10d)を実施例2−(2
)と同様に処理することにより、7β−〔(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(R)−
(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ)ア
セタミド)セファロスポラン酸(570mg)を淡黄色
粉末として得る。
m、p、 > 150°C(分解)
1630.1230,1030.750M5(n+/z
): 566 (Mll”)、 506. 44
2. 167、 154NMR(口MSO−da)
δ : 2.04 (311,s)、 3.0〜3
.60(I11+HzO,m)、 3.6(III、
d、J=18.111z)、 4.69(III、d
、J=12.711z)、 5.00 (Ill、
d、J=12.7+1z)、 5.12(ill、d
、 J=4.911z)、 5.63(Ill、s
)、 5.77(III、dd、J−4,9,7,8
11z)、 6.49(III、dd、J=1.7,
3.2Hz)、 6.59(Ill、d、J=3.4
11z)、 6.79(III、s)、 7.1
〜7.3(211、m)、7.6〜7.7(III、m
)、 9.57(III、d、J=7.8Hz)。
): 566 (Mll”)、 506. 44
2. 167、 154NMR(口MSO−da)
δ : 2.04 (311,s)、 3.0〜3
.60(I11+HzO,m)、 3.6(III、
d、J=18.111z)、 4.69(III、d
、J=12.711z)、 5.00 (Ill、
d、J=12.7+1z)、 5.12(ill、d
、 J=4.911z)、 5.63(Ill、s
)、 5.77(III、dd、J−4,9,7,8
11z)、 6.49(III、dd、J=1.7,
3.2Hz)、 6.59(Ill、d、J=3.4
11z)、 6.79(III、s)、 7.1
〜7.3(211、m)、7.6〜7.7(III、m
)、 9.57(III、d、J=7.8Hz)。
13.0〜14.0(211,brm)実施例5
2−(2−1リチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−〔(3−チエニル)(ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル)メチルオキシイミノ)酢酸(4,12g)及び7
−アミノセファロスポラン酸(2,29g)を実施例2
−(1)と同様に処理して、7β−〔(Z)−2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−〔(3
−チエニル)(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メ
チルオキシイミノ〕アセタミド)セファロスポラン酸(
6,07g)を粗製物として得る。
−〔(3−チエニル)(ジフェニルメチルオキシカルボ
ニル)メチルオキシイミノ)酢酸(4,12g)及び7
−アミノセファロスポラン酸(2,29g)を実施例2
−(1)と同様に処理して、7β−〔(Z)−2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−〔(3
−チエニル)(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メ
チルオキシイミノ〕アセタミド)セファロスポラン酸(
6,07g)を粗製物として得る。
氷晶を実施例2−(2)と同様に処理後、残渣を水と炭
酸水素ナトリウム水に溶解し、HP−20のカラムクロ
マトグラフィー(溶出液:水及び5%メタノール水)で
精製する。目的物を含有するフラクションを集め濃縮後
、残渣を凍結乾燥することにより、7β−〔(Z)−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(3−
チエニル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド)セファロスポラン酸・ジナトリウム塩(2,39
g、収率76%)を淡黄色粉末として得る。
酸水素ナトリウム水に溶解し、HP−20のカラムクロ
マトグラフィー(溶出液:水及び5%メタノール水)で
精製する。目的物を含有するフラクションを集め濃縮後
、残渣を凍結乾燥することにより、7β−〔(Z)−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(3−
チエニル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタ
ミド)セファロスポラン酸・ジナトリウム塩(2,39
g、収率76%)を淡黄色粉末として得る。
i、p、 > 150°C(分解)
MS (m/z):648(MNa”)、626(M
ll”)NMR(Il、0)δ: 2.106及び2.
114(311,5X2)、 3.23(111,d、
J= 1811z)、 3.54及び3.55(III
、dX2.J=1311z及び1811z)、 4.7
0及び4.73(III、dX2.J=12112及び
1311z)、 4.87及び4.88(IH,dx2
.J=12112及び1311z)、 5.095及び
5.101(ill、dX2゜J=4.411z及び4
.911z)、 5.64(III、brs)、 5.
73及び5.76(Ill、dX2.J−4,411z
及び4.911z)、 7.03(Ill、s)、
7.22(III、dd J= 4.9,1.511z
)、 7.45(IIt、dd J= 4.9.2.
911z)、 7.54(Ill、m)実施例6 2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−〔(3−フリル)(ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル)メチルオキシイミノ)酢酸(5,08g)及び7−
アミノセファロスポラン酸(2,87g)を実施例2−
(1)と同様に処理することにより、7β−〔(Z)−
2−(2−)リチルアミノチアゾールー4−イル)−2
−〔(3フリル)(ジフェニルメチルオキシカルボニル
)メチルオキシイミノ)アセタミド)セファロスポラン
酸(9,29g)を粗製物として得る。
ll”)NMR(Il、0)δ: 2.106及び2.
114(311,5X2)、 3.23(111,d、
J= 1811z)、 3.54及び3.55(III
、dX2.J=1311z及び1811z)、 4.7
0及び4.73(III、dX2.J=12112及び
1311z)、 4.87及び4.88(IH,dx2
.J=12112及び1311z)、 5.095及び
5.101(ill、dX2゜J=4.411z及び4
.911z)、 5.64(III、brs)、 5.
73及び5.76(Ill、dX2.J−4,411z
及び4.911z)、 7.03(Ill、s)、
7.22(III、dd J= 4.9,1.511z
)、 7.45(IIt、dd J= 4.9.2.
911z)、 7.54(Ill、m)実施例6 2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−〔(3−フリル)(ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル)メチルオキシイミノ)酢酸(5,08g)及び7−
アミノセファロスポラン酸(2,87g)を実施例2−
(1)と同様に処理することにより、7β−〔(Z)−
2−(2−)リチルアミノチアゾールー4−イル)−2
−〔(3フリル)(ジフェニルメチルオキシカルボニル
)メチルオキシイミノ)アセタミド)セファロスポラン
酸(9,29g)を粗製物として得る。
氷晶を実施例2−(2)と同様に処理後、HP −20
のカラムクロマトグラフィー(溶出液:水及び20%メ
タノール水)で精製する。目的物を含有するフラクショ
ンを集め濃縮後、残渣を凍結乾燥することにより、7β
−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−〔(3−フリル)(カルボキシ)メチルオキシイ
ミノ)アセタミド)セファロスポラン酸・ジナトリウム
塩(273g、収率63%)を淡黄色粉末として得る。
のカラムクロマトグラフィー(溶出液:水及び20%メ
タノール水)で精製する。目的物を含有するフラクショ
ンを集め濃縮後、残渣を凍結乾燥することにより、7β
−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−〔(3−フリル)(カルボキシ)メチルオキシイ
ミノ)アセタミド)セファロスポラン酸・ジナトリウム
塩(273g、収率63%)を淡黄色粉末として得る。
m、p、 : 189〜190°C(分解)MS
(m/z):632(MNa”)NMR(0,0)δ:
2.10(311,s )、 3.29(III
、d、J= 18.111z)、 3.59及び3.
60(Ill、d X2.J−18,111z及びJ=
18.111z)、 4.71(III、d、J=1
2.711z)、 4.89(III。
(m/z):632(MNa”)NMR(0,0)δ:
2.10(311,s )、 3.29(III
、d、J= 18.111z)、 3.59及び3.
60(Ill、d X2.J−18,111z及びJ=
18.111z)、 4.71(III、d、J=1
2.711z)、 4.89(III。
d、J=12.711z)、 5.13及び5.15(
III、d X2.J=4゜9flz及び4.911z
)、 5.53及び5.54 (III、 s X 2
) 。
III、d X2.J=4゜9flz及び4.911z
)、 5.53及び5.54 (III、 s X 2
) 。
5.76及び5.80(111,dX2.J−4,91
1z及び4.911z)、 6.58(III、d、J
=111z)、 7.04(111,s)、 7.
51(III。
1z及び4.911z)、 6.58(III、d、J
=111z)、 7.04(111,s)、 7.
51(III。
t)、 7.67(111,d)
実施例7
(1)(R)−2−フリル−2−ヒドロキシ酢酸ジフヱ
ニルメチルエステル(0,31g)、7β−〔(Z)
−2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−ヒドロキシイミノアセタミド)セファロスポラン酸
ジフェニルメチルエステル(0,85g)及びトリフェ
ニルフォスフイン(0,39g)のテトラヒドロフラン
(15d)溶液にアゾジカルボン酸ジエチルエステル(
0,24μ尼)をアルゴン雰囲気下に一60°Cで滴下
する。同温で30分間攪拌後室温で20時間攪拌する。
ニルメチルエステル(0,31g)、7β−〔(Z)
−2−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−ヒドロキシイミノアセタミド)セファロスポラン酸
ジフェニルメチルエステル(0,85g)及びトリフェ
ニルフォスフイン(0,39g)のテトラヒドロフラン
(15d)溶液にアゾジカルボン酸ジエチルエステル(
0,24μ尼)をアルゴン雰囲気下に一60°Cで滴下
する。同温で30分間攪拌後室温で20時間攪拌する。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製するこ
とにより、7β−〔(Z)−2−(2−1−ジチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−〔(S)(2−フリル
)(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチルオキシ
イミノ]アセタミド)セファロスポラン酸ジフェニルメ
チルエステル(0,3g)を微黄色粉末として得る。
ラフィー(溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製するこ
とにより、7β−〔(Z)−2−(2−1−ジチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−〔(S)(2−フリル
)(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチルオキシ
イミノ]アセタミド)セファロスポラン酸ジフェニルメ
チルエステル(0,3g)を微黄色粉末として得る。
ga、p、: 110〜113°C(分解)(2)本
島(0,28g)と98%ギ酸(5d)を実施例2−(
2)と同様に処理することにより7β−〔(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル) −2−〔(S)
−(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ
〕アセタミド)セファロスポラン酸(0,13g)を淡
黄色粉末として得る。
島(0,28g)と98%ギ酸(5d)を実施例2−(
2)と同様に処理することにより7β−〔(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル) −2−〔(S)
−(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ
〕アセタミド)セファロスポラン酸(0,13g)を淡
黄色粉末として得る。
本島の物理化学的性質は実施例3−(2)で得た標品に
一致した。
一致した。
実施例8
7β−アミノ−3−〔(1−キノリニオ)メチル)−3
−セフェム−4−カルボキシレート(034g)の水(
2、2ml )及びエタノール(35ml)懸濁液に一
20〜15°Cでトリエチルアミン(1,8m1)を滴
下後、同温で10分間撹拌する(得られる溶液を“反応
液A°°と称する)。
−セフェム−4−カルボキシレート(034g)の水(
2、2ml )及びエタノール(35ml)懸濁液に一
20〜15°Cでトリエチルアミン(1,8m1)を滴
下後、同温で10分間撹拌する(得られる溶液を“反応
液A°°と称する)。
一方、(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−〔(S)−(2−フリル)(ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ]酢酸
(0,72g)のジメチルアセタミド(1,5d)及び
塩化メチレン(1,5m1)溶液に、−25〜−20°
Cでオキシ塩化リン(0,37d)を滴下し、−10〜
−5°Cで5分間、−40°Cで30分間攪拌する(得
られる溶液を°゛反応液B 11と称する)0反応液A
を反応液Bに加え、−35〜−25°Cで30分間攪拌
後、水に性別する。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽
出液を水洗、乾燥後溶媒を留去することにより、粗製の
7β−〔(Z)−2−()ジチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−〔(S)−(2−フリル)(ジフェニル
メチルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ)アセタ
ミド) −3−〔(1キノリニオ)メチル〕−3−セフ
ェムー4−カルボキシレート(1,0g)を淡黄色固体
として得る0本品をギ酸(12d)に溶解し、水(3d
)を加え、室温で14時間撹拌する。析出物をろ別し、
80%ギ酸で洗浄する。ろ液及び洗液を合わせ、減圧下
に濃縮し、残渣に含水アセトニトリルを加える。飽和炭
酸水素ナトリウム水でpH約8とし、アセトニトリルを
留去後、水層をHP−20のカラムクロマトグラフィー
(溶出液:水−20%メタノール水)で精製する。目的
物を含有するフラクションを集め、濃縮後、残渣を凍結
乾燥することにより、7β−〔(Z)−2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−〔(S) −(2−フ
リル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ)アセタミド
)−3−〔(1−キノリニオ)メチル)−3−セフェム
−4−カルボキシレート・ナトリウム塩(265■)を
淡黄色粉末として得る。
4−イル)−2−〔(S)−(2−フリル)(ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ]酢酸
(0,72g)のジメチルアセタミド(1,5d)及び
塩化メチレン(1,5m1)溶液に、−25〜−20°
Cでオキシ塩化リン(0,37d)を滴下し、−10〜
−5°Cで5分間、−40°Cで30分間攪拌する(得
られる溶液を°゛反応液B 11と称する)0反応液A
を反応液Bに加え、−35〜−25°Cで30分間攪拌
後、水に性別する。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽
出液を水洗、乾燥後溶媒を留去することにより、粗製の
7β−〔(Z)−2−()ジチルアミノチアゾール−4
−イル)−2−〔(S)−(2−フリル)(ジフェニル
メチルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ)アセタ
ミド) −3−〔(1キノリニオ)メチル〕−3−セフ
ェムー4−カルボキシレート(1,0g)を淡黄色固体
として得る0本品をギ酸(12d)に溶解し、水(3d
)を加え、室温で14時間撹拌する。析出物をろ別し、
80%ギ酸で洗浄する。ろ液及び洗液を合わせ、減圧下
に濃縮し、残渣に含水アセトニトリルを加える。飽和炭
酸水素ナトリウム水でpH約8とし、アセトニトリルを
留去後、水層をHP−20のカラムクロマトグラフィー
(溶出液:水−20%メタノール水)で精製する。目的
物を含有するフラクションを集め、濃縮後、残渣を凍結
乾燥することにより、7β−〔(Z)−2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−〔(S) −(2−フ
リル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ)アセタミド
)−3−〔(1−キノリニオ)メチル)−3−セフェム
−4−カルボキシレート・ナトリウム塩(265■)を
淡黄色粉末として得る。
m、p、 >170℃ (分解)
MS(m/z): 679(MNa”)、657(Ml
lつ、484,309.177゜139,119 NMR(D、O)δ: 2.88(III、d、J=
17.111z)、 3.37(III、d、J=1
8.611z)、 5.12(1!I、d、J=4.
911z)、 5.62(III、s)、 5.7
6(Ill、d、J−4,4!Iz)、 5.86(
III、d、J=15.111z)、 5.95(1
11,d、J=、16.111z)、 6.19(I
II、dd、J=2.0.3.411z)、 6.4
8(III、d、J=3.411z)、 6.98(
III、s)。
lつ、484,309.177゜139,119 NMR(D、O)δ: 2.88(III、d、J=
17.111z)、 3.37(III、d、J=1
8.611z)、 5.12(1!I、d、J=4.
911z)、 5.62(III、s)、 5.7
6(Ill、d、J−4,4!Iz)、 5.86(
III、d、J=15.111z)、 5.95(1
11,d、J=、16.111z)、 6.19(I
II、dd、J=2.0.3.411z)、 6.4
8(III、d、J=3.411z)、 6.98(
III、s)。
7.29(III、d、J=1.0Hz)、 7.9
−8.1(211,m)、 8.1−8.3(111
,++)、 8.41(Ill、d、J=8.311
z)、 8.51(III、d、J=9.311z)
、 9.19(Ill、d、J=8.311z)、
9.27(III。
−8.1(211,m)、 8.1−8.3(111
,++)、 8.41(Ill、d、J=8.311
z)、 8.51(III、d、J=9.311z)
、 9.19(Ill、d、J=8.311z)、
9.27(III。
d 、 J=5.911z)
実施例9
7β−アミノ−3−〔(1−ピリジニオ)メチル)−3
−セフェム−4−カルボキシレート(096g)の塩化
メチレン(5ml)及びアセトニトリル(5++i )
懸濁液を一10°Cに冷却し、このt8液にビス(トリ
メチルシリル 26ml)を滴下後−10〜−5°Cで2時間撹拌する
(得られる溶液を“反応液A ”と称する)。
−セフェム−4−カルボキシレート(096g)の塩化
メチレン(5ml)及びアセトニトリル(5++i )
懸濁液を一10°Cに冷却し、このt8液にビス(トリ
メチルシリル 26ml)を滴下後−10〜−5°Cで2時間撹拌する
(得られる溶液を“反応液A ”と称する)。
一方、ジメチルホルムアミド(0. 2 6 g)に
オキシ塩化リン(0。34g)の塩化メチレン(2ml
)溶液を水冷撹拌下に滴下し、室温で50分間撹拌後、
−60°Cに冷却する。この溶液に2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−チエニル
) ( tert.−ブチルオキシカルボニル)メチ
ルオキシイミノ〕酢酸(1. 25g)の塩化メチレ
ン( 8 ml)溶液を滴下し、−60“Cで50分間
攪拌する(得られる溶液を°′反応液B ++と称する
)。反応液Aを反応液Bに一60°Cで加え、−60〜
−20°Cで50分間攪拌後、水を加えて反応を終了さ
せ、塩化メチレンで抽出する.抽出液を水洗、乾燥後溶
媒を留去し、残渣をエーテルで粉末とし、ろ取する。こ
の粉末(lOg)をギ酸(6a+1)に溶解し、水冷下
に水(1、5ml)を加え、室温で1.5時間攪拌後ろ
過する.ろ液を減圧下に濃縮し、残渣にトリフルオロ酢
酸(5n+1)及びアニソール( 5 ml )を加え
、室温で4時間攪拌する。混合物にエーテルを加え、得
られる粉末をろ取する。この粉末を水と炭酸水素ナトリ
ウム水に溶解し、HP−20のカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液:水)で精製する。
オキシ塩化リン(0。34g)の塩化メチレン(2ml
)溶液を水冷撹拌下に滴下し、室温で50分間撹拌後、
−60°Cに冷却する。この溶液に2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−チエニル
) ( tert.−ブチルオキシカルボニル)メチ
ルオキシイミノ〕酢酸(1. 25g)の塩化メチレ
ン( 8 ml)溶液を滴下し、−60“Cで50分間
攪拌する(得られる溶液を°′反応液B ++と称する
)。反応液Aを反応液Bに一60°Cで加え、−60〜
−20°Cで50分間攪拌後、水を加えて反応を終了さ
せ、塩化メチレンで抽出する.抽出液を水洗、乾燥後溶
媒を留去し、残渣をエーテルで粉末とし、ろ取する。こ
の粉末(lOg)をギ酸(6a+1)に溶解し、水冷下
に水(1、5ml)を加え、室温で1.5時間攪拌後ろ
過する.ろ液を減圧下に濃縮し、残渣にトリフルオロ酢
酸(5n+1)及びアニソール( 5 ml )を加え
、室温で4時間攪拌する。混合物にエーテルを加え、得
られる粉末をろ取する。この粉末を水と炭酸水素ナトリ
ウム水に溶解し、HP−20のカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液:水)で精製する。
目的物を含有するフラクションを集め、濃縮後、残渣を
凍結乾燥することにより、7β−〔(Z)−2− (2
−アミノチアゾール−4−イル)−2− ( (2−チ
エニル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ)アセタミ
ド)−3− ( (1−ピリジニオ)メチル〕ー3ーセ
フェムー4ーカルボキシレート・ナトリウム塩(0.3
g)を淡黄色粉末として得る。
凍結乾燥することにより、7β−〔(Z)−2− (2
−アミノチアゾール−4−イル)−2− ( (2−チ
エニル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ)アセタミ
ド)−3− ( (1−ピリジニオ)メチル〕ー3ーセ
フェムー4ーカルボキシレート・ナトリウム塩(0.3
g)を淡黄色粉末として得る。
m.p. > 150’C (分解)NMR(DzO
)δ: 2.92(Ill,d,J= 1811z
)、 3.52(Ill,d。
)δ: 2.92(Ill,d,J= 1811z
)、 3.52(Ill,d。
J= 1811z)、 5.16(ill,d,J
= 4.911z)、 5.26(III,d。
= 4.911z)、 5.26(III,d。
J= 1411z)、 5.56(III,d,J
= 141!z)、 5.76(III,m)。
= 141!z)、 5.76(III,m)。
5、76(ill,s)、 6.9HIIl,dd)
、 6.99(Ill,s)、 7.19(III
,m)、 7.33(III,dd)、 8.09
(211,t)、 8.58(211,tJ= 7
.811z)、 8.94(211,d,J= 5
.9Hz)実施例IO (1)7β−アミノ−3−〔(1−メチル−IH−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル〕ー3ーセフェムー4
ーカルボン酸(0.79g)の塩化メチレン(7mt)
懸濁液にビス(トリメチルシリル)アセタミド(2.1
4ml)を水冷下漬下し、室温で1時間攪拌する(得ら
れる溶液を°′反応液A°′と称する)、一方、ジメチ
ルホルムアミド(026g)にオキシ塩化リン(0.3
4g)の塩化メチレン(1n+1)溶液を水冷攪拌下に
滴下し、室温で50分間攪拌後−60°Cに冷却する。
、 6.99(Ill,s)、 7.19(III
,m)、 7.33(III,dd)、 8.09
(211,t)、 8.58(211,tJ= 7
.811z)、 8.94(211,d,J= 5
.9Hz)実施例IO (1)7β−アミノ−3−〔(1−メチル−IH−テト
ラゾール−5−イル)チオメチル〕ー3ーセフェムー4
ーカルボン酸(0.79g)の塩化メチレン(7mt)
懸濁液にビス(トリメチルシリル)アセタミド(2.1
4ml)を水冷下漬下し、室温で1時間攪拌する(得ら
れる溶液を°′反応液A°′と称する)、一方、ジメチ
ルホルムアミド(026g)にオキシ塩化リン(0.3
4g)の塩化メチレン(1n+1)溶液を水冷攪拌下に
滴下し、室温で50分間攪拌後−60°Cに冷却する。
この溶液に2−(2−)リチルアミノチアゾールー4ー
イル)−2−〔(2−チエニル) (tert.ブチ
ルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ〕酢酸(1.
2 5 g)の塩化メチレン( 9 ml )溶液
を一60°Cで滴下し、同温で1時間攪拌する(得られ
る溶液を°°反応液B“と称する)。反応液Aを反応液
Bに一60°Cで滴下し、−60〜−20’Cで1、5
時間攪拌する。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する.
残渣をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、ジフ
ヱニルジアゾメタン(12g)を加え、室温で2時間攪
拌する。混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン−酢
酸エチル)で精製することにより、7β−〔(Z)−2
−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2−
〔(2−チエニル) (tert、−ブチルオキシカ
ルボニル)メチルオキシイミノ〕アセタミド)−3−〔
(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメ
チル〕−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル(0,96g)を粉末として得る。
イル)−2−〔(2−チエニル) (tert.ブチ
ルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ〕酢酸(1.
2 5 g)の塩化メチレン( 9 ml )溶液
を一60°Cで滴下し、同温で1時間攪拌する(得られ
る溶液を°°反応液B“と称する)。反応液Aを反応液
Bに一60°Cで滴下し、−60〜−20’Cで1、5
時間攪拌する。混合物に水を加え、クロロホルムで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する.
残渣をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解し、ジフ
ヱニルジアゾメタン(12g)を加え、室温で2時間攪
拌する。混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン−酢
酸エチル)で精製することにより、7β−〔(Z)−2
−(2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル)−2−
〔(2−チエニル) (tert、−ブチルオキシカ
ルボニル)メチルオキシイミノ〕アセタミド)−3−〔
(1−メチル−IH−テトラゾール−5−イル)チオメ
チル〕−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル(0,96g)を粉末として得る。
MS(a+/z): 11l102(” )(2)本
島(0,88g)をギ酸(8aI)に溶解し、水冷下に
水(21)を加え、室温で2時間攪拌する。不溶物をろ
去し、ろ液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残渣(
0,76g)にアニソール(5aI)及びトリフルオロ
酢酸(5ail )を水冷下に加え、室温で4時間攪拌
後減圧下に溶媒を留去する。残渣にヘキサンを加え、得
られる粉末をろ取する。この粉末を水と炭酸水素ナトリ
ウム水に溶解し、HP−20のカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液:水)で精製する。目的物を含有するフラク
ションを集め、濃縮後、凍結乾燥することにより、7β
−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−〔(2−チエニル)(カルボキシ)メチルオキシ
イミノ〕アセタミド)−3−〔(1−メチル−IH−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル)−3−セフェム−
4−カルボン酸・ジナトリウム塩(0,25g)を淡黄
色粉末として得る。
島(0,88g)をギ酸(8aI)に溶解し、水冷下に
水(21)を加え、室温で2時間攪拌する。不溶物をろ
去し、ろ液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残渣(
0,76g)にアニソール(5aI)及びトリフルオロ
酢酸(5ail )を水冷下に加え、室温で4時間攪拌
後減圧下に溶媒を留去する。残渣にヘキサンを加え、得
られる粉末をろ取する。この粉末を水と炭酸水素ナトリ
ウム水に溶解し、HP−20のカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液:水)で精製する。目的物を含有するフラク
ションを集め、濃縮後、凍結乾燥することにより、7β
−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−〔(2−チエニル)(カルボキシ)メチルオキシ
イミノ〕アセタミド)−3−〔(1−メチル−IH−テ
トラゾール−5−イル)チオメチル)−3−セフェム−
4−カルボン酸・ジナトリウム塩(0,25g)を淡黄
色粉末として得る。
園、p、>180°C(分解)
MS(m/z): 6B2 (Mll” )NMR
(D!0)δ: 3.25(111,d、J−1811
z)、 3.62及び3゜64(1)f、dX2.J−
18Hz及び18Hz)、 4.00及び4゜02(I
H,dX2.J−1311z及び13112)、 4.
02及び4゜03(311,5X2)、 4.29及び
4.32(01,d X2.J−1311z及び131
1z) 、 5.05及び5.06(III、d X2
.J−4,911z及び4.911z) 、 5.65
及び5.68(III、d X2.J=4.9Hz及び
4.911z)、 5.78(III、s)、 7.0
3(211,m)、 7.24(111、d)、 7
.46(III、d)実施例11 7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−〔(2−チエニル)(カルボキシ)メチルオ
キシイミノ〕アセタミド)セファ0スボラン酸・ジナト
リウム塩(0,94g)、5−ホルミルアミノ−3−メ
トキシピリジン(069g)及びヨウ化ナトリウム(2
,25g)を水(20ml)に80°Cで溶解し、アル
ゴン気流下に同温で50分間攪拌する。冷浸、混合物を
HP−20のカラムクロマトグラフィ(溶出液:水及び
15%メタノール水溶液)で精製し、減圧下に溶媒を留
去する。残渣を凍結乾燥することにより、7β−〔(Z
)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−〔
(2−チエニル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ)
アセタミド)−3−〔(5−ホルミルアミノ−3−メト
キシ−1−ピリジニオ)メチル〕−3−セフェム−4−
カルボキシレート・ナトリウム塩(0,51g)を淡黄
色粉末として得る0本品(0,51g)の5%塩酸(6
aI)g濁液を4o″cで50分間攪拌後、冷却する。
(D!0)δ: 3.25(111,d、J−1811
z)、 3.62及び3゜64(1)f、dX2.J−
18Hz及び18Hz)、 4.00及び4゜02(I
H,dX2.J−1311z及び13112)、 4.
02及び4゜03(311,5X2)、 4.29及び
4.32(01,d X2.J−1311z及び131
1z) 、 5.05及び5.06(III、d X2
.J−4,911z及び4.911z) 、 5.65
及び5.68(III、d X2.J=4.9Hz及び
4.911z)、 5.78(III、s)、 7.0
3(211,m)、 7.24(111、d)、 7
.46(III、d)実施例11 7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−〔(2−チエニル)(カルボキシ)メチルオ
キシイミノ〕アセタミド)セファ0スボラン酸・ジナト
リウム塩(0,94g)、5−ホルミルアミノ−3−メ
トキシピリジン(069g)及びヨウ化ナトリウム(2
,25g)を水(20ml)に80°Cで溶解し、アル
ゴン気流下に同温で50分間攪拌する。冷浸、混合物を
HP−20のカラムクロマトグラフィ(溶出液:水及び
15%メタノール水溶液)で精製し、減圧下に溶媒を留
去する。残渣を凍結乾燥することにより、7β−〔(Z
)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−〔
(2−チエニル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ)
アセタミド)−3−〔(5−ホルミルアミノ−3−メト
キシ−1−ピリジニオ)メチル〕−3−セフェム−4−
カルボキシレート・ナトリウム塩(0,51g)を淡黄
色粉末として得る0本品(0,51g)の5%塩酸(6
aI)g濁液を4o″cで50分間攪拌後、冷却する。
混合物を炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性とし、HP
−20のカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%メ
タノール水溶液)で精製する。目的物を含有するフラク
ションを集め、濃縮後、凍結乾燥することにより、7β
−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−〔(2−チエニル)(カルボキシ)メチルオキシ
イミノ〕アセタミド)−3−〔(5−アミノ−3−メト
キシ−1−ピリジニオ)メチル〕−3−セフェム−4−
カルボキシレート・ナトリウム塩(0,35g)を淡黄
色粉末として得る。
−20のカラムクロマトグラフィー(溶出液:10%メ
タノール水溶液)で精製する。目的物を含有するフラク
ションを集め、濃縮後、凍結乾燥することにより、7β
−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)
−2−〔(2−チエニル)(カルボキシ)メチルオキシ
イミノ〕アセタミド)−3−〔(5−アミノ−3−メト
キシ−1−ピリジニオ)メチル〕−3−セフェム−4−
カルボキシレート・ナトリウム塩(0,35g)を淡黄
色粉末として得る。
踵、p、 > 150’C(分解)
MS(a+/z): 66B (Mll” )NMR(
D、0)δ: 2.75及び2.84(III、d X
2.J−1811z及び1811z)、 3.42及び
3.47(III、d X2.J。
D、0)δ: 2.75及び2.84(III、d X
2.J−1811z及び1811z)、 3.42及び
3.47(III、d X2.J。
1811z及び1811z)、 3.89及び3.90
31!、s X2)、 4.92及び4.94(111
,dX2.J−1511z及び1511z)、 5.3
5及び5.37(111,dX2.J= 1511z及
び1511z)、 5.68.及び5.70(Ill、
dX2.J= 4.9112及び4.9Hz)、 5.
76(III、 s)、 6.88(1!I、m)。
31!、s X2)、 4.92及び4.94(111
,dX2.J−1511z及び1511z)、 5.3
5及び5.37(111,dX2.J= 1511z及
び1511z)、 5.68.及び5.70(Ill、
dX2.J= 4.9112及び4.9Hz)、 5.
76(III、 s)、 6.88(1!I、m)。
6.93及び6.95(III、s、 X2)、 7
.18(211,m)。
.18(211,m)。
7.33(III、dd)、 7.87(211,m
)実施例12 7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキ
シイミノ)アセタミド)セファロスポラン酸・ジナトリ
ウム塩及び3−ホルミルアミノ−2−メチルビリジンを
実施例11と同様に処理することにより、7β−〔(Z
) −2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
〔(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕
アセタミド) −3−〔(3−アミノ−2−メチル−1
−ピリジニオ)メチルゴー3−セフェム−4−カルボキ
シレート・ナトリウム塩を得る。
)実施例12 7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキ
シイミノ)アセタミド)セファロスポラン酸・ジナトリ
ウム塩及び3−ホルミルアミノ−2−メチルビリジンを
実施例11と同様に処理することにより、7β−〔(Z
) −2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
〔(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕
アセタミド) −3−〔(3−アミノ−2−メチル−1
−ピリジニオ)メチルゴー3−セフェム−4−カルボキ
シレート・ナトリウム塩を得る。
m、p、> 200°C(分解)
IRVcm −’: 3360. 3200(Sh)
、 1770゜1610 (br) MS(m/z): 65B (MNaつNMR(Dlo
)δ: 2.55(3)1.s)、 2.87及び2.
89(lIl、dX2.J= 1811z及び1811
2)、 3.27及び3.29(111、d X2.J
−18Hz及び18Hz)、 5.12(Ill、 d
。
、 1770゜1610 (br) MS(m/z): 65B (MNaつNMR(Dlo
)δ: 2.55(3)1.s)、 2.87及び2.
89(lIl、dX2.J= 1811z及び1811
2)、 3.27及び3.29(111、d X2.J
−18Hz及び18Hz)、 5.12(Ill、 d
。
J−4,911z)、 5.30(ill、brd)、
5.5H111,d、J−16fiz)、 5.6
1及び5.63(111,5X2)、 5.74及び5
.77(III、d X2.J−4,911z及び4.
911z) 、 6.32−6.37(III、m)、
6.50及び6.53(III、dX2.J・2.9
11z及び3.411z) 、 7.02(III、
s) 、 7.43(Ill、s)、 7.55−7
.61(Ill、m)、7.71(III、d、J=7
.311z)、 8.07(IO,d、J−5,91
1z)実施例13 (1) アルゴン気流下、キノリン(1,1g)の塩
化メチレン(10mlり溶液にトリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルフォネート(1,4d)を加え、室温
で10分間攪拌し、7β−〔(Z)−2−(トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(S)−(2−フ
リル)(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチルオ
キシイミノ)アセタミド)セファロスポラン酸(974
■)を加えた後、更に室温で7時間攪拌する。溶媒を留
去し、残渣にエーテル及び水を加え、攪拌後、上澄を除
去する。残渣に水を加え、析出物をろ取し、洗浄後、減
圧乾燥することにより、7β−〔(Z)−2−()ジチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−〔(S)−(2
−フリル)(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチ
ルオキシイミノ)アセタミド)−3−〔(1mキノリニ
オ)メチルゴー3−セフェム−4−カルボキシレート(
630mg)を淡黄色粉末として得る。
5.5H111,d、J−16fiz)、 5.6
1及び5.63(111,5X2)、 5.74及び5
.77(III、d X2.J−4,911z及び4.
911z) 、 6.32−6.37(III、m)、
6.50及び6.53(III、dX2.J・2.9
11z及び3.411z) 、 7.02(III、
s) 、 7.43(Ill、s)、 7.55−7
.61(Ill、m)、7.71(III、d、J=7
.311z)、 8.07(IO,d、J−5,91
1z)実施例13 (1) アルゴン気流下、キノリン(1,1g)の塩
化メチレン(10mlり溶液にトリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルフォネート(1,4d)を加え、室温
で10分間攪拌し、7β−〔(Z)−2−(トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(S)−(2−フ
リル)(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチルオ
キシイミノ)アセタミド)セファロスポラン酸(974
■)を加えた後、更に室温で7時間攪拌する。溶媒を留
去し、残渣にエーテル及び水を加え、攪拌後、上澄を除
去する。残渣に水を加え、析出物をろ取し、洗浄後、減
圧乾燥することにより、7β−〔(Z)−2−()ジチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−〔(S)−(2
−フリル)(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチ
ルオキシイミノ)アセタミド)−3−〔(1mキノリニ
オ)メチルゴー3−セフェム−4−カルボキシレート(
630mg)を淡黄色粉末として得る。
m、p、 143−145℃ (分解)MS(m/z
): 101043(”)(2)本島(1,04g)
のギ酸(12m)溶液に水(3d)を加え、室温で12
時間攪拌する。析出物をろ去し、80%ギ酸で洗浄する
。ろ液及び洗液を合わせ、減圧下に濃縮し、残渣に含水
アセトニトリルを加える。炭酸水素ナトリウム水でpl
+約8とし、アセトニトリルを留去後、水層をHP−2
0のカラムクロマトグラフィー(?容出液:水−20%
メタノール水)で精製する。目的物を含有するフラクシ
ョンを集め、濃縮後、残渣を凍結乾燥することにより、
7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−〔(S)−(2−フリル)(カルボキシ)メ
チルオキシイミノ〕アセタミド) −3−〔(1−キノ
リニオ)メチルゴー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト・ナトリウム塩(265■)を淡黄色粉末として得る
。
): 101043(”)(2)本島(1,04g)
のギ酸(12m)溶液に水(3d)を加え、室温で12
時間攪拌する。析出物をろ去し、80%ギ酸で洗浄する
。ろ液及び洗液を合わせ、減圧下に濃縮し、残渣に含水
アセトニトリルを加える。炭酸水素ナトリウム水でpl
+約8とし、アセトニトリルを留去後、水層をHP−2
0のカラムクロマトグラフィー(?容出液:水−20%
メタノール水)で精製する。目的物を含有するフラクシ
ョンを集め、濃縮後、残渣を凍結乾燥することにより、
7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−〔(S)−(2−フリル)(カルボキシ)メ
チルオキシイミノ〕アセタミド) −3−〔(1−キノ
リニオ)メチルゴー3−セフェム−4−カルボキシレー
ト・ナトリウム塩(265■)を淡黄色粉末として得る
。
本島の物理化学的性質は実施例8で得た標品に一致した
。
。
実施例14
7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキ
シイミノ)アセタミド)セファロスポラン酸・ジナトリ
ウム塩(0,85g)、キノリン(0,90g)及びヨ
ウ化ナトリウム(210g)を水(15d)とアセトニ
トリル(5mA)との混液に溶解し、酢酸を滴下してp
Hを65とする。アルゴン気流下、混合物を80°Cで
1時間撹拌後、溶媒を留去する。炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH8,2とし、HP−20のカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液:水〜2o%メタノール水溶液)で精
製する。目的物を含有す゛るフラクションを集め、濃縮
後、凍結乾燥することにより、7β−〔(Z)−2−(
2−アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリ
ル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)
−3−〔(1−キノリニオ)メチル〕−3−セフェムー
4−カルボキシレート・ナトリウム塩(0,19g)を
淡黄色粉末として得る。
ル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチルオキ
シイミノ)アセタミド)セファロスポラン酸・ジナトリ
ウム塩(0,85g)、キノリン(0,90g)及びヨ
ウ化ナトリウム(210g)を水(15d)とアセトニ
トリル(5mA)との混液に溶解し、酢酸を滴下してp
Hを65とする。アルゴン気流下、混合物を80°Cで
1時間撹拌後、溶媒を留去する。炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH8,2とし、HP−20のカラムクロマトグ
ラフィー(溶出液:水〜2o%メタノール水溶液)で精
製する。目的物を含有す゛るフラクションを集め、濃縮
後、凍結乾燥することにより、7β−〔(Z)−2−(
2−アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリ
ル)(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)
−3−〔(1−キノリニオ)メチル〕−3−セフェムー
4−カルボキシレート・ナトリウム塩(0,19g)を
淡黄色粉末として得る。
m、p、 > 200″C(分解)
MS(ta/z): 679 (MNaつ、 657
(MllつNMR(DtO)δ: 2.83及び2.8
6(III、d X2.J= 1811z及び1811
z)、 3.30及び3.35(Ill、d X2.J
。
(MllつNMR(DtO)δ: 2.83及び2.8
6(III、d X2.J= 1811z及び1811
z)、 3.30及び3.35(Ill、d X2.J
。
18Hz及び18112)、 5.09及び5.10(
10,d x2゜J□ 4.9112及び4.9Hz)
、 5.56及び5.61(ltl、5X2)、 5.
73及び5.74(III、d X2.J−4,911
z及び4.9Hz)、 5.87(ill、d、J−1
511z)、 5.92(III、d、 J−1511
z) 、 6.13及び6.19(111,dd X2
.J、3゜4.2.0IIz及び3.4.2.0Hz)
、 6.38及び6.48 (IH,dX2.J−3,
411z及び3.411z)、 6.94(III、s
)、7.29(III、d、J−2,011z)、
7.99−8.51(511,n+)。
10,d x2゜J□ 4.9112及び4.9Hz)
、 5.56及び5.61(ltl、5X2)、 5.
73及び5.74(III、d X2.J−4,911
z及び4.9Hz)、 5.87(ill、d、J−1
511z)、 5.92(III、d、 J−1511
z) 、 6.13及び6.19(111,dd X2
.J、3゜4.2.0IIz及び3.4.2.0Hz)
、 6.38及び6.48 (IH,dX2.J−3,
411z及び3.411z)、 6.94(III、s
)、7.29(III、d、J−2,011z)、
7.99−8.51(511,n+)。
9.17(III、d、J−8,311z)、 9.
25(Ill、d、J=5.911z)実施例15 アルゴン気流下、6−クロロキノリン(1゜45g)の
塩化メチレン(10d)溶液にトリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルフォネート(1,4d)を加え、室温
で10分間攪拌し、7β−〔(Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリル)(カル
ボキシ)メチルオキシイミノ)〕アセタミド)セファロ
スポラン酸(0,59g)を加え、還流下で4時間攪拌
する。析出物をろ別し、溶媒を留去し、水(5ate)
及びアセトニトリル(lOd)を加え、20分間室温で
放置する。炭酸水素ナトリウム水でp118とし、アセ
トニトリルを留去後、水層をHP−20のカロムクロマ
トグラフィ−(溶媒;水及び5〜30%メタノール)で
精製する。目的物を含有するフラクションを集め、濃縮
後、残渣を凍結乾燥することにより、7β−〔(Z)−
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2
−フリル)(カルボキシ)メチルオギシイミノ〕アセタ
ミド)−3−〔(6−クロロ−1−キノリニオ)メチル
〕−3−セフェムー4−カルボキシレート・ナトリウム
塩(300■)を淡黄色粉末として得る。
25(Ill、d、J=5.911z)実施例15 アルゴン気流下、6−クロロキノリン(1゜45g)の
塩化メチレン(10d)溶液にトリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルフォネート(1,4d)を加え、室温
で10分間攪拌し、7β−〔(Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリル)(カル
ボキシ)メチルオキシイミノ)〕アセタミド)セファロ
スポラン酸(0,59g)を加え、還流下で4時間攪拌
する。析出物をろ別し、溶媒を留去し、水(5ate)
及びアセトニトリル(lOd)を加え、20分間室温で
放置する。炭酸水素ナトリウム水でp118とし、アセ
トニトリルを留去後、水層をHP−20のカロムクロマ
トグラフィ−(溶媒;水及び5〜30%メタノール)で
精製する。目的物を含有するフラクションを集め、濃縮
後、残渣を凍結乾燥することにより、7β−〔(Z)−
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2
−フリル)(カルボキシ)メチルオギシイミノ〕アセタ
ミド)−3−〔(6−クロロ−1−キノリニオ)メチル
〕−3−セフェムー4−カルボキシレート・ナトリウム
塩(300■)を淡黄色粉末として得る。
m、p、 206〜210℃ (分解)1770(s
h)、 1610(br)MS (m/z):
550(MNa”−6−りonnキシン。
h)、 1610(br)MS (m/z):
550(MNa”−6−りonnキシン。
528(Mlド−6一りOr1キハン)NMR(DtO
)δ: 2.87及び2.88(III、 dX2.J
−1811z及び1811z)、 3.34及び3.4
0(IIl、 dX2.J=1811z及び1B+12
)、 5.11及び5.14(III、 dX2゜J−
4,911z及び4.9Hz)、 5.58及び5.6
3()II、5X2)、 5.74及び5.75(II
I、 dX2.J−4,9112及び4.911z)、
5.88(211,brs)、 6.21及び6.2
6 (IH,a+X2)、 6.44及び6.51(I
H,dx2. J−3,411z及び3.41(z)、
6.91及び6.92(ill、 5X2)。
)δ: 2.87及び2.88(III、 dX2.J
−1811z及び1811z)、 3.34及び3.4
0(IIl、 dX2.J=1811z及び1B+12
)、 5.11及び5.14(III、 dX2゜J−
4,911z及び4.9Hz)、 5.58及び5.6
3()II、5X2)、 5.74及び5.75(II
I、 dX2.J−4,9112及び4.911z)、
5.88(211,brs)、 6.21及び6.2
6 (IH,a+X2)、 6.44及び6.51(I
H,dx2. J−3,411z及び3.41(z)、
6.91及び6.92(ill、 5X2)。
7.36(III、m)、 8.12−8.23(2
11,m)、 8.40(III、d、J・2.01
1z) 、 8.50及び8.52 (ill、dX2
.J・9.311z及び9・、311z)、 9.09
(III、d、J−8,811z)。
11,m)、 8.40(III、d、J・2.01
1z) 、 8.50及び8.52 (ill、dX2
.J・9.311z及び9・、311z)、 9.09
(III、d、J−8,811z)。
9.26(III、d、J−5,411z)。
実施例16〜38
7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾ−/L/−4
−イル)−2−〔(フリル又はチエニル)(カルボキシ
)メチルオキシイミノ〕アセタミド)セファロスポラン
酸及び含窒素複素環式化合物を実施例14又は実施例1
5と同様に処理することにより、下記第1表記載の化合
物を得る。
−イル)−2−〔(フリル又はチエニル)(カルボキシ
)メチルオキシイミノ〕アセタミド)セファロスポラン
酸及び含窒素複素環式化合物を実施例14又は実施例1
5と同様に処理することにより、下記第1表記載の化合
物を得る。
第
表
(但し、化合物(I−A)はZ配置を有し、*は当該炭
素原子が不斉炭素原子であることを表し、表中の(S)
及び(R)は化合物における同不斉炭素原子の配置を表
す、) 実施例39 7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−〔(2−チエニル)(カルボキシ)メチルオ
キシイミノ)アセタミド)セファロスポラン酸・ジナト
リウム塩(0,81g)、1−〔(チオカルバモイル)
メチル〕−4−チオピリドン(0,24gLヨウ化ナト
リウム(18g)、アセトニトリル(10ml)及び水
(12ml)の混合物をアルゴン気流下、65〜70℃
で4時間攪拌する。混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留
去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性とする
。混合物をHP−20のカラムクロマトグラフィー(溶
出液:10〜20%メタノール水溶液)で精製し、目的
とするフラクションの最先部、中部及び最後部を各々減
圧下に濃縮する、各フラクシヨンのl種物をそれぞれ凍
結乾燥することにより、7β−〔(Z)−2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−チエニル)
(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)−3
−〔(1−(チオカルバモイルメチル)−4−ピリジニ
オコチオメチル)−3−セフムー4−カルボキシレート
・ナトリウム塩のα−異性体、α及びβ−異性体の混合
物及びβ−異性体をそれぞれ得る。
素原子が不斉炭素原子であることを表し、表中の(S)
及び(R)は化合物における同不斉炭素原子の配置を表
す、) 実施例39 7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−〔(2−チエニル)(カルボキシ)メチルオ
キシイミノ)アセタミド)セファロスポラン酸・ジナト
リウム塩(0,81g)、1−〔(チオカルバモイル)
メチル〕−4−チオピリドン(0,24gLヨウ化ナト
リウム(18g)、アセトニトリル(10ml)及び水
(12ml)の混合物をアルゴン気流下、65〜70℃
で4時間攪拌する。混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留
去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性とする
。混合物をHP−20のカラムクロマトグラフィー(溶
出液:10〜20%メタノール水溶液)で精製し、目的
とするフラクションの最先部、中部及び最後部を各々減
圧下に濃縮する、各フラクシヨンのl種物をそれぞれ凍
結乾燥することにより、7β−〔(Z)−2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−チエニル)
(カルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド)−3
−〔(1−(チオカルバモイルメチル)−4−ピリジニ
オコチオメチル)−3−セフムー4−カルボキシレート
・ナトリウム塩のα−異性体、α及びβ−異性体の混合
物及びβ−異性体をそれぞれ得る。
エニl止生
収量:0.1g
m、p、 180〜183 ’C(分解)MS(m/
z): 72B (Ml” )NMR(D!0)δ:
3.25(III、d、J= 1711z)、 3.
53(III、d。
z): 72B (Ml” )NMR(D!0)δ:
3.25(III、d、J= 1711z)、 3.
53(III、d。
J= 1711z)、 4.25(2H,s)、 5.
08(Ill、d、J= 4.4Hz)5.36(21
1,s)、 5.64(III、d、J= 4.411
z)、 5.79(III。
08(Ill、d、J= 4.4Hz)5.36(21
1,s)、 5.64(III、d、J= 4.411
z)、 5.79(III。
s)、 6.93(1tLs)、 7.00(IH,t
)、 7.22(IH,d、J=3112)、 7.4
1(111,d、J−4,411z)、 7.81(2
H,d、J−,811z)、 8.24(21%+d+
J=16.811z)αび− ゛の°人 収量;0.25g m、p、 > 170’C(分解) MS(*/z): 728 (MH” )NMR(
D、0)δ: 3.1B及び3.25(III、d X
2.J−18112及び1811り、 3.48及び3
.53(III、d X2.J= 1711z及び17
Hz)、 4.25(2H,s)、 5.05及び5.
08(Ill、dX2.J−4,4Hz及び4.411
2)、 5.37(2H,s)、 5.60及び5.6
3(III、d X2.J−4,411z及び4.41
1z)、 5.76及び5.79(111,s X2)
、 6.93及び6.94(11t、a X2)。
)、 7.22(IH,d、J=3112)、 7.4
1(111,d、J−4,411z)、 7.81(2
H,d、J−,811z)、 8.24(21%+d+
J=16.811z)αび− ゛の°人 収量;0.25g m、p、 > 170’C(分解) MS(*/z): 728 (MH” )NMR(
D、0)δ: 3.1B及び3.25(III、d X
2.J−18112及び1811り、 3.48及び3
.53(III、d X2.J= 1711z及び17
Hz)、 4.25(2H,s)、 5.05及び5.
08(Ill、dX2.J−4,4Hz及び4.411
2)、 5.37(2H,s)、 5.60及び5.6
3(III、d X2.J−4,411z及び4.41
1z)、 5.76及び5.79(111,s X2)
、 6.93及び6.94(11t、a X2)。
6.99(18,dd)、 7.20(10,dd)
、 7.40(IH,dd)、 7゜82(211
,d)、 8.25(211,a+)に」υ1生 収量:0,05g 鋼、p、>170°C(分解) MS(1/Z): 728 (Mllo)NMR(
D!O)δ: 3.1B(IH,d、J−1811z
)、 3.48(111,d。
、 7.40(IH,dd)、 7゜82(211
,d)、 8.25(211,a+)に」υ1生 収量:0,05g 鋼、p、>170°C(分解) MS(1/Z): 728 (Mllo)NMR(
D!O)δ: 3.1B(IH,d、J−1811z
)、 3.48(111,d。
J−1711z)、 4.25<2tLs)、 5
.05(LH,d、J−4,41iz)5.37(21
1,s)、 5.60(111,d、J−4,411
z)、 5.76(III。
.05(LH,d、J−4,41iz)5.37(21
1,s)、 5.60(111,d、J−4,411
z)、 5.76(III。
s)、 6.94(111,s)、 6.98(I
H,t)、 7.19(111,d、J−3,411
z)、 7.39(111,d、J−4,911z)
、 7.82(2H,d、J−6,1Hz)、 8
.27(211,d、J−6,111z)実施例40 炭酸水素ナトリウム(0,24g)の水(15m+1)
溶液に7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチ
ルオキシイミノ〕アセタミド)セファロスポラン酸(0
,79g)、アセトニトリル(15m1) 、l−ベン
ジル−4−チオピリドン(0,38g)及びヨウ化ナト
リウム(2,10g)を加え、攪拌する。混合物を酢酸
でpH6゜2に調整後、アルゴン気流下65〜70°C
で7時間攪拌する。混合物を濃縮して溶媒を留去し、不
溶物をろ別後、ろ液をさらに濃縮する。残渣を炭酸水素
ナトリウムでpH8とし、HP−20のカラムクロマト
グラフィー(溶出液820〜30%メタノール水)で精
製後、減圧下に溶媒を留去し、凍結乾燥することにより
、7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチルオ
キシイミノ〕アセタミド)−3−〔(1−ベンジル−4
−ピリジニオ)チオメチルゴー3−セフェム−4−カル
ボキシレート・ナトリウム塩(0,48g)を粉末とし
て得る。
H,t)、 7.19(111,d、J−3,411
z)、 7.39(111,d、J−4,911z)
、 7.82(2H,d、J−6,1Hz)、 8
.27(211,d、J−6,111z)実施例40 炭酸水素ナトリウム(0,24g)の水(15m+1)
溶液に7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチ
ルオキシイミノ〕アセタミド)セファロスポラン酸(0
,79g)、アセトニトリル(15m1) 、l−ベン
ジル−4−チオピリドン(0,38g)及びヨウ化ナト
リウム(2,10g)を加え、攪拌する。混合物を酢酸
でpH6゜2に調整後、アルゴン気流下65〜70°C
で7時間攪拌する。混合物を濃縮して溶媒を留去し、不
溶物をろ別後、ろ液をさらに濃縮する。残渣を炭酸水素
ナトリウムでpH8とし、HP−20のカラムクロマト
グラフィー(溶出液820〜30%メタノール水)で精
製後、減圧下に溶媒を留去し、凍結乾燥することにより
、7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチルオ
キシイミノ〕アセタミド)−3−〔(1−ベンジル−4
−ピリジニオ)チオメチルゴー3−セフェム−4−カル
ボキシレート・ナトリウム塩(0,48g)を粉末とし
て得る。
m、p、 > 170°C(分解)
MS(m/z): 751(MNa” )、 72
9 (Mll ” )NMR(010)δ: 3.
23及び3.25(III、d X2.J−1711z
及び17Hz)、 3.51及び3.54(IH,d
X2. J−1711z及び17Hz)、 4.20(
111,d、J−1411z)、 4.27及び4.3
0(111,dX2.J−14Hz及び1411z)、
5.01及び5.03(111,dX2.J−4,9
11z及び4.4Hz)、 5.57−5.63(48
、m)、 6.37(III、a+)、 6.48
(III、m)、 6.94(III、s)。
9 (Mll ” )NMR(010)δ: 3.
23及び3.25(III、d X2.J−1711z
及び17Hz)、 3.51及び3.54(IH,d
X2. J−1711z及び17Hz)、 4.20(
111,d、J−1411z)、 4.27及び4.3
0(111,dX2.J−14Hz及び1411z)、
5.01及び5.03(111,dX2.J−4,9
11z及び4.4Hz)、 5.57−5.63(48
、m)、 6.37(III、a+)、 6.48
(III、m)、 6.94(III、s)。
7.44(611,brs)、7.8021(、brd
)、 8.46(211,d、J−7゜3 II z
) 実施例41 7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(:(2−チエニル)(カルボキシ)メチル
オキシイミノ〕アセタミド)セファロスポラン酸及び1
−メチル−2−チオピリドンを実施例40と同様に処理
することにより、7β−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−〔(2−チエニル)(カル
ボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド) −3−〔
(1−メチル−2−ピリジニオ)チオメチルゴー3−セ
フェム−4−カルボキシレート・ナトリウム塩を得る。
)、 8.46(211,d、J−7゜3 II z
) 実施例41 7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(:(2−チエニル)(カルボキシ)メチル
オキシイミノ〕アセタミド)セファロスポラン酸及び1
−メチル−2−チオピリドンを実施例40と同様に処理
することにより、7β−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−〔(2−チエニル)(カル
ボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド) −3−〔
(1−メチル−2−ピリジニオ)チオメチルゴー3−セ
フェム−4−カルボキシレート・ナトリウム塩を得る。
繭、p、 180〜190℃ (分解)J−3,41
12)、 7.48(III、d、J−4,91!z
)、 7.68(III、t)。
12)、 7.48(III、d、J−4,91!z
)、 7.68(III、t)。
7.89 (LH,d、J−8,811z)、 8.
28 (IH,m)、 8.64(IH,d、J−6,
3Hz) 実施例42〜60 7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル) −2−〔(チエニル又はフリル)(カルボキシ)
メチルオキシイミノ)アセタミド)セファロスポラン酸
及びピリドン化合物を実施例39又は40と同様に処理
することにより、下記第2表記載化合物を得る。
28 (IH,m)、 8.64(IH,d、J−6,
3Hz) 実施例42〜60 7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル) −2−〔(チエニル又はフリル)(カルボキシ)
メチルオキシイミノ)アセタミド)セファロスポラン酸
及びピリドン化合物を実施例39又は40と同様に処理
することにより、下記第2表記載化合物を得る。
MS(II/Z): 669(Mll ” )NM
R(D!0)δ: 3.27及び3.29(III、
dX2. J−17,3Hz及び1711z)、 &、
56及び3..5B(Ill、 dX2. J−17,
312及び1711z)、 4.25 (111,d、
J−13,711z)、 4.41(IH、d、J−1
3,7Hz)、 5.05及び5.06(Ill、 d
x2、J−4゜411z及び4.411z)、 5.6
4及び5.67(Ill、d X2゜J=4.4Hz及
び4.411z)、 5.78(III、s)、 7.
0H111,s)、7.06(III、d、d、J−4
,911z、J−3,4[1z)、 7.23(II
I、d。
R(D!0)δ: 3.27及び3.29(III、
dX2. J−17,3Hz及び1711z)、 &、
56及び3..5B(Ill、 dX2. J−17,
312及び1711z)、 4.25 (111,d、
J−13,711z)、 4.41(IH、d、J−1
3,7Hz)、 5.05及び5.06(Ill、 d
x2、J−4゜411z及び4.411z)、 5.6
4及び5.67(Ill、d X2゜J=4.4Hz及
び4.411z)、 5.78(III、s)、 7.
0H111,s)、7.06(III、d、d、J−4
,911z、J−3,4[1z)、 7.23(II
I、d。
第 2 表
(但し、化合物(1−B)はZ配置を有する。)参考例
1 (1)N−ヒドロキシフタルイミド・カリウム塩(31
,1g)のジメチルホルムアミド(2501)懸濁液を
アルゴン気流下にO′C以下に冷却し、このt合液に2
−フ゛ロモー2−(2−チエニル)酢酸第三級ブチルエ
ステル(33,0g)のジメチルホルムアミド(50m
l)溶液を4°C以下で滴下後、同温で1時間攪拌する
。混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を
炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥する。溶液
を濾過後、減圧下に溶媒を留去することにより、2・〜
フタルイミドオキシー2−(2−チエニル)酢酸第三級
ブチルエステル(41,4g、収率97%)を黄褐色油
状物として得る。
1 (1)N−ヒドロキシフタルイミド・カリウム塩(31
,1g)のジメチルホルムアミド(2501)懸濁液を
アルゴン気流下にO′C以下に冷却し、このt合液に2
−フ゛ロモー2−(2−チエニル)酢酸第三級ブチルエ
ステル(33,0g)のジメチルホルムアミド(50m
l)溶液を4°C以下で滴下後、同温で1時間攪拌する
。混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を
炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥する。溶液
を濾過後、減圧下に溶媒を留去することにより、2・〜
フタルイミドオキシー2−(2−チエニル)酢酸第三級
ブチルエステル(41,4g、収率97%)を黄褐色油
状物として得る。
MS (m/z) : 286 (M ” −
C41LO)(2)本島(41,3g)の塩化メチレン
(3001111)溶液をアルゴン気流下−50°Cに
冷却し、この溶液にメチルヒドラジン(5,3g)を滴
下後−50℃〜0°Cで1時間、さらに0〜5°Cで2
0分間攪拌する。混合物を濾過し、ろ液を氷水で洗浄後
乾燥する。溶液を濾過後、減圧下に溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン−
酢酸エチル)で精製することにより、2−アミノオキシ
−2−(2−チエニル)酢酸第三級ブチルエステル(2
4,5g、収率93%)を淡黄色油状物として得る。
C41LO)(2)本島(41,3g)の塩化メチレン
(3001111)溶液をアルゴン気流下−50°Cに
冷却し、この溶液にメチルヒドラジン(5,3g)を滴
下後−50℃〜0°Cで1時間、さらに0〜5°Cで2
0分間攪拌する。混合物を濾過し、ろ液を氷水で洗浄後
乾燥する。溶液を濾過後、減圧下に溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン−
酢酸エチル)で精製することにより、2−アミノオキシ
−2−(2−チエニル)酢酸第三級ブチルエステル(2
4,5g、収率93%)を淡黄色油状物として得る。
MS(m/z): 197 (M ” −32
)(3)本島(127B)及び2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル−グリオキシル酸(200mg)’を
アセトニトリル(2ml)、テトラヒドロフラン(11
)及び水(2,6111)の混液に溶解し、この溶液の
pHを炭酸水素ナトリウム水で5. 0とした後室温で
22時間攪拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム水でp
H7,85とした後、減圧下に溶媒を留去する。残渣を
10%塩酸でpH1,98とし、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残
渣をイソプロピルエーテルで処理することにより、2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−〔
(2−チエニル) (tart、−ブトキシカルボニ
ル)メチルオキシイミノ〕酢酸(256B、収率89%
)を粉末として得る。
)(3)本島(127B)及び2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル−グリオキシル酸(200mg)’を
アセトニトリル(2ml)、テトラヒドロフラン(11
)及び水(2,6111)の混液に溶解し、この溶液の
pHを炭酸水素ナトリウム水で5. 0とした後室温で
22時間攪拌する。混合物を炭酸水素ナトリウム水でp
H7,85とした後、減圧下に溶媒を留去する。残渣を
10%塩酸でpH1,98とし、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残
渣をイソプロピルエーテルで処理することにより、2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−〔
(2−チエニル) (tart、−ブトキシカルボニ
ル)メチルオキシイミノ〕酢酸(256B、収率89%
)を粉末として得る。
MS(m/z): 626 (Mlじ)参考例2
(1)(2−フリル)グリオキシル酸(7g)のエーテ
ル(100m1) t9液にジフェニルジアゾメタン(
19,4g)を加え、室温で2日間攪拌する。混合物を
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶媒、ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより
、(2−フリル)グリオキシル酸ジフェニルメチルエス
テル(14,7g、収率96%)を淡黄色結晶として得
る。
ル(100m1) t9液にジフェニルジアゾメタン(
19,4g)を加え、室温で2日間攪拌する。混合物を
減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶媒、ヘキサン−酢酸エチル)で精製することにより
、(2−フリル)グリオキシル酸ジフェニルメチルエス
テル(14,7g、収率96%)を淡黄色結晶として得
る。
履、p、 33〜34°C
IRνc+w −’: l’/3υ、 lt)’
/UMS(m/z): 167 (PhzCIiつ(2
)本島(10,2g)のテトラヒドロフラン(24a+
1)−水(0,6m1)混液を一15°Cに冷却し、こ
の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1゜0g)を加え、
−15〜−10°Cで20分間攪拌する。混合物に氷水
(50ml)−酢酸エチル(50+l1l)混液を加え
た後、シュウ酸水溶液でp114とする。酢酸エチル液
を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル液
を合わせ、炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥
後減圧下に溶媒を留去することにより、2−(2−フリ
ル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル(
lOg、収率97%)を結晶として得る。
/UMS(m/z): 167 (PhzCIiつ(2
)本島(10,2g)のテトラヒドロフラン(24a+
1)−水(0,6m1)混液を一15°Cに冷却し、こ
の溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1゜0g)を加え、
−15〜−10°Cで20分間攪拌する。混合物に氷水
(50ml)−酢酸エチル(50+l1l)混液を加え
た後、シュウ酸水溶液でp114とする。酢酸エチル液
を分取し、水層を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル液
を合わせ、炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥
後減圧下に溶媒を留去することにより、2−(2−フリ
ル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル(
lOg、収率97%)を結晶として得る。
顔、p、 87〜88°C
IRv cm −’: 3450,3410,
1740.1600MS(m/z): 30B (
M ’ )(3)−(a)本島(0,71g)及び炭
酸カルシウム(0,5g)のテトラヒドロフラン(5m
l)懸濁液に三臭化リン(1,01g)を水冷下に滴下
し、同温で40分攪拌する。混合物をろ過し、ろ液に2
N水酸化ナトリウム水(7ml)及び酢酸エチル(7m
l)を加え、更に炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性と
する。酢酸エチル液を分取し、水層を酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥後
減圧下に溶媒を留去することにより、2−(2−フリル
)−2−ブロモ酢酸ジフェニルメチルエステル(0,8
5g、収率92%)を粗製油状物として得る。この粗製
物(0,85g)のジメチルホルムアミド(21)溶液
をN−ヒドロキシフタルイミド・カリウム塩(0,60
g)のジメチルホルムアミド(8ml)懸濁液にアルゴ
ン気流下O′Cで滴下する。以後参考例1−(1)と同
様に処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶媒、ヘキサン−酢酸エチル)で精製することによ
り、2−(2−フリル)−2−(フタルイミドオキシ)
酢酸ジフェニルメチルエステル(0,58g)を無色結
晶として得る。
1740.1600MS(m/z): 30B (
M ’ )(3)−(a)本島(0,71g)及び炭
酸カルシウム(0,5g)のテトラヒドロフラン(5m
l)懸濁液に三臭化リン(1,01g)を水冷下に滴下
し、同温で40分攪拌する。混合物をろ過し、ろ液に2
N水酸化ナトリウム水(7ml)及び酢酸エチル(7m
l)を加え、更に炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性と
する。酢酸エチル液を分取し、水層を酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル液を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥後
減圧下に溶媒を留去することにより、2−(2−フリル
)−2−ブロモ酢酸ジフェニルメチルエステル(0,8
5g、収率92%)を粗製油状物として得る。この粗製
物(0,85g)のジメチルホルムアミド(21)溶液
をN−ヒドロキシフタルイミド・カリウム塩(0,60
g)のジメチルホルムアミド(8ml)懸濁液にアルゴ
ン気流下O′Cで滴下する。以後参考例1−(1)と同
様に処理し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶媒、ヘキサン−酢酸エチル)で精製することによ
り、2−(2−フリル)−2−(フタルイミドオキシ)
酢酸ジフェニルメチルエステル(0,58g)を無色結
晶として得る。
糟、p、 142〜144℃
IRv cm −’: 1790.1760.1
740MS(w/z); 167 (PhzCllつ−
(b)2−(2−フリル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェ
ニルメチルエステル(3,08g)、N−ヒドロキシフ
タルイミド(2,69g)及びトリフェニルホスフィン
(3,93g)のテトラヒドロフラン(50m)懸濁液
を一55″Cに冷却し、この懸濁液にアゾジカルボン酸
ジエチルエステル(2,61g)を滴下後−55〜0“
Cで3.5時間攪拌する。混合物を口過し、口液を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(溶媒、ヘキサン−酢酸エチル)で精製す
ることにより、2−(2−フリル)−2−(フタルイミ
ドオキシ)酢酸ジフェニルメチルエステル(2,87g
、収率63%)を無色結晶として得る1本品の物理恒数
は上記(a)で得た標品に一敗した。
740MS(w/z); 167 (PhzCllつ−
(b)2−(2−フリル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェ
ニルメチルエステル(3,08g)、N−ヒドロキシフ
タルイミド(2,69g)及びトリフェニルホスフィン
(3,93g)のテトラヒドロフラン(50m)懸濁液
を一55″Cに冷却し、この懸濁液にアゾジカルボン酸
ジエチルエステル(2,61g)を滴下後−55〜0“
Cで3.5時間攪拌する。混合物を口過し、口液を減圧
下に濃縮して溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(溶媒、ヘキサン−酢酸エチル)で精製す
ることにより、2−(2−フリル)−2−(フタルイミ
ドオキシ)酢酸ジフェニルメチルエステル(2,87g
、収率63%)を無色結晶として得る1本品の物理恒数
は上記(a)で得た標品に一敗した。
(4)本島(0,45g)の塩化メチレン(2ml)溶
液をアルゴン気流下−50°Cに冷却し、この溶液にメ
チルヒドラジン(53μりを加えた後、参考例1−(2
)と同様に処理することにより、2−(2−フリル)−
2−アミノオキシ酢酸ジフェニルメチルエステル(0,
30g、収率92%)を淡黄色油状物として得る。
液をアルゴン気流下−50°Cに冷却し、この溶液にメ
チルヒドラジン(53μりを加えた後、参考例1−(2
)と同様に処理することにより、2−(2−フリル)−
2−アミノオキシ酢酸ジフェニルメチルエステル(0,
30g、収率92%)を淡黄色油状物として得る。
MS(a+/z): 324 (Mll’ )(
5)本島(1,46g)及び2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル−グリオキシル酸(1゜74g)をアセ
トニトリル(6ml)、テトラヒドロフラン(16y+
I)及び水(6ml)の混液に溶解後、参考例1−(3
)と同様に処理することにより、2−(2−)ジチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリル)(
ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチルオキシイミ
ノ〕酢酸(2,46g、収率81%)を結晶として得る
。
5)本島(1,46g)及び2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル−グリオキシル酸(1゜74g)をアセ
トニトリル(6ml)、テトラヒドロフラン(16y+
I)及び水(6ml)の混液に溶解後、参考例1−(3
)と同様に処理することにより、2−(2−)ジチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリル)(
ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチルオキシイミ
ノ〕酢酸(2,46g、収率81%)を結晶として得る
。
蹟、p、 142〜143°C(分解)1650.16
00 M5 (m/z) : 720 (Mlド )参考
例3 (1)チオフェン−3−酢酸(56,9g)、二酸化セ
レン(66,6g)、ジオキサン(500d)、酢酸(
35d)、水(10m)の混合物を攪拌下、24時間還
流した後、ろ過する。ろ液を濃縮し、残渣に酢酸エチル
(700111)を加える。
00 M5 (m/z) : 720 (Mlド )参考
例3 (1)チオフェン−3−酢酸(56,9g)、二酸化セ
レン(66,6g)、ジオキサン(500d)、酢酸(
35d)、水(10m)の混合物を攪拌下、24時間還
流した後、ろ過する。ろ液を濃縮し、残渣に酢酸エチル
(700111)を加える。
不溶物をろ別し、ろ液を乾燥後溶媒を留去する。
残渣をテトラヒドロフラン(12)に溶解し、ジフェニ
ルジアゾメタン(103g)を水冷下に30分間要して
加え、室温で1時間攪拌後、ろ過する。ろ液を濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン
−酢酸エチル)で精製することにより、(3−チエニル
)グリオキシル酸ジフェニルメチルエステル(88,1
g、 収率68%)を得る。
ルジアゾメタン(103g)を水冷下に30分間要して
加え、室温で1時間攪拌後、ろ過する。ろ液を濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒、ヘキサン
−酢酸エチル)で精製することにより、(3−チエニル
)グリオキシル酸ジフェニルメチルエステル(88,1
g、 収率68%)を得る。
a+、p、 63〜64°C
(2)本島(20g)のテトラヒドロフラン(12Od
)−水(5tnl )混液を一25°Cに冷却し、この
溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2,35g)を加え、
−25〜−5°Cで30分間攪拌後、参考例2−(2)
と同様に処理することにより、2−(3−チエニル)−
2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル(19,
5g、収率97%)を得る。
)−水(5tnl )混液を一25°Cに冷却し、この
溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2,35g)を加え、
−25〜−5°Cで30分間攪拌後、参考例2−(2)
と同様に処理することにより、2−(3−チエニル)−
2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル(19,
5g、収率97%)を得る。
m、p、 93〜96°C
(3)本島(16,3g)、N−ヒドロキシフタルイミ
ド(13,5g)、トリフェニルホスフィン(19,7
g)及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル(13,1
g)のテトラヒドロフラン(250rd)溶液を参考例
2− (3) −(b)と同様に処理することにより、
2−(3−チエニル)−2−(フタルイミドオキシ)酢
酸ジフェニルメチルエステル(17,8g、収率76%
)を得る。
ド(13,5g)、トリフェニルホスフィン(19,7
g)及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル(13,1
g)のテトラヒドロフラン(250rd)溶液を参考例
2− (3) −(b)と同様に処理することにより、
2−(3−チエニル)−2−(フタルイミドオキシ)酢
酸ジフェニルメチルエステル(17,8g、収率76%
)を得る。
m、p、 120〜121.5°C
(4)本島(3,83g)の塩化メチレン(254)溶
液及びメチルヒドラジン(0,46rn1)を参考例1
−(2)と同様に処理することにより、2−アミノオキ
シ−2−(3−チエニル)酢酸ジフェニルメチルエステ
ル(2,77g)を定量的に得る。
液及びメチルヒドラジン(0,46rn1)を参考例1
−(2)と同様に処理することにより、2−アミノオキ
シ−2−(3−チエニル)酢酸ジフェニルメチルエステ
ル(2,77g)を定量的に得る。
(5)本島(13,0g)及び2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル−グリオキシル酸(14゜5g)を参
考例1−(3)と同様に処理することにより、2− (
2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル) −2−
〔(3−チエニル)(ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル)メチルオキシイミノ〕酢酸(22,1g、収率86
%)を得る。
ゾール−4−イル−グリオキシル酸(14゜5g)を参
考例1−(3)と同様に処理することにより、2− (
2−)ジチルアミノチアゾール−4−イル) −2−
〔(3−チエニル)(ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル)メチルオキシイミノ〕酢酸(22,1g、収率86
%)を得る。
閣、p、 149〜151°C
MS(s+/z): 736(Mll″)参考例4
(1)アルゴン気流下、ジメチルスルホキシド(6Od
)に水素化ナトリウム(63%油状分散物、7.7g)
を加え、70〜75°Cで45分間加熱後冷却する。テ
トラヒドロフラン(50d)を加え、更に0〜3°Cで
フラン−3−カルボン酸メチルエステル(10,6g)
のテトラヒドロフラン(40d)溶液を滴下する。反応
混合物を2°C〜室温で1. 5時間攪拌後、冷却下に
酢酸(15d)を加えた後、減圧下に溶媒を留去する。
)に水素化ナトリウム(63%油状分散物、7.7g)
を加え、70〜75°Cで45分間加熱後冷却する。テ
トラヒドロフラン(50d)を加え、更に0〜3°Cで
フラン−3−カルボン酸メチルエステル(10,6g)
のテトラヒドロフラン(40d)溶液を滴下する。反応
混合物を2°C〜室温で1. 5時間攪拌後、冷却下に
酢酸(15d)を加えた後、減圧下に溶媒を留去する。
残渣に無水酢酸(160m)及び酢酸ナトリウム(15
g)を加え、30分間還流する。溶媒を留去し、残渣に
酢酸エチルを加え、不溶物をろ別する。ろ液及び洗液を
濃縮して溶媒を留去する。残渣(油状物)をメタノール
(200d)に溶解し、水酸化リチウム(6g)の水(
20ml)けん濁液を加え、室温で1時間攪拌する。混
合物を水冷下に濃塩酸でpH1〜2とした後、溶媒を減
圧下に留去する。残渣をエーテル(200d)及びメタ
ノール(50d)にけん濁し、これにジフェニルジアゾ
メタン(14g)を1時間要して加え、室温で2時間攪
拌する0反応物を濃縮し、酢酸エチル及び水を加えた後
、酢酸エチル層を分取する。水石を酢酸エチルで抽出し
、酢酸エチル層とあわせて、水洗、乾燥後、留去する。
g)を加え、30分間還流する。溶媒を留去し、残渣に
酢酸エチルを加え、不溶物をろ別する。ろ液及び洗液を
濃縮して溶媒を留去する。残渣(油状物)をメタノール
(200d)に溶解し、水酸化リチウム(6g)の水(
20ml)けん濁液を加え、室温で1時間攪拌する。混
合物を水冷下に濃塩酸でpH1〜2とした後、溶媒を減
圧下に留去する。残渣をエーテル(200d)及びメタ
ノール(50d)にけん濁し、これにジフェニルジアゾ
メタン(14g)を1時間要して加え、室温で2時間攪
拌する0反応物を濃縮し、酢酸エチル及び水を加えた後
、酢酸エチル層を分取する。水石を酢酸エチルで抽出し
、酢酸エチル層とあわせて、水洗、乾燥後、留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:ヘ
キサンー酢酸エチル)で精製することにより、2−(3
−フリル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエス
テル(3,65g)を得る。
キサンー酢酸エチル)で精製することにより、2−(3
−フリル)−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチルエス
テル(3,65g)を得る。
ta、p、 94〜96°C
(2)本島(4,2g)、N−ヒドロキシフタルイミド
(3,67g)、)リフェニルホスフィン(5,36g
)及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル(3,56g
)のテトラヒドロフラン(70I11)溶液を参考例2
−(3)−(b)と同様に処理することにより、2−(
3−フリル)−2−(フタルイミドオキシ)酢酸ジフェ
ニルメチルエステル(482g、収率78%)を得る。
(3,67g)、)リフェニルホスフィン(5,36g
)及びアゾジカルボン酸ジエチルエステル(3,56g
)のテトラヒドロフラン(70I11)溶液を参考例2
−(3)−(b)と同様に処理することにより、2−(
3−フリル)−2−(フタルイミドオキシ)酢酸ジフェ
ニルメチルエステル(482g、収率78%)を得る。
請、p、 116〜117.5 °C(3)本島(
4,75g)の塩化メチレン(3od)溶液及びメチル
ヒドラジン(0,56d)を参考例1−(2)と同様に
処理することにより、2−ア・ミノオキシ−2−(3−
フリル)酢酸ジフェニルメチルエステル(3,69g、
収率99%)を定量的に得る。
4,75g)の塩化メチレン(3od)溶液及びメチル
ヒドラジン(0,56d)を参考例1−(2)と同様に
処理することにより、2−ア・ミノオキシ−2−(3−
フリル)酢酸ジフェニルメチルエステル(3,69g、
収率99%)を定量的に得る。
(4)本島(3,32g)及び2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル−グリオキシル酸(14゜5g)を参
考例1−(3)と同様に処理することにより、2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−〔(3
−フリル)(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチ
ルオキシイミノ)酢酸(5,15g、収率77%)を得
る。
ゾール−4−イル−グリオキシル酸(14゜5g)を参
考例1−(3)と同様に処理することにより、2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−〔(3
−フリル)(ジフェニルメチルオキシカルボニル)メチ
ルオキシイミノ)酢酸(5,15g、収率77%)を得
る。
思、p、 161〜162℃
If(y ca+ −’: 3240,3110
.3G60.3030,1750.1700M5(n+
/z): 720(Mll”″)参考例5 (1)(R)−2−フリル−2−ヒドロキシ酢酸(57
1mg、ブルシン塩から調製)のテトラヒドロフラン(
10mil)溶液に、水冷下、ジフェニルジアゾメタン
(820■)のテトラヒドロフラン溶液(5d)を滴下
する。室温下、15時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、更にイソ
プロピルエーテル−n−ヘキサンの混合溶媒で再結晶す
ることにより、(R)−2−フリル−2−ヒドロキシ酢
酸ジフェニルメチルエステル(950mg) ヲliる
。
.3G60.3030,1750.1700M5(n+
/z): 720(Mll”″)参考例5 (1)(R)−2−フリル−2−ヒドロキシ酢酸(57
1mg、ブルシン塩から調製)のテトラヒドロフラン(
10mil)溶液に、水冷下、ジフェニルジアゾメタン
(820■)のテトラヒドロフラン溶液(5d)を滴下
する。室温下、15時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、更にイソ
プロピルエーテル−n−ヘキサンの混合溶媒で再結晶す
ることにより、(R)−2−フリル−2−ヒドロキシ酢
酸ジフェニルメチルエステル(950mg) ヲliる
。
僑、p、 99〜101°C
〔α) D 23.0” (C=1.0 、クロロ
ホルム)本島を参考例2−(3)−b 、 (4)及び
(5)記載の対応(R,S)体と同様に処理することに
より、下記化合物を得る。
ホルム)本島を参考例2−(3)−b 、 (4)及び
(5)記載の対応(R,S)体と同様に処理することに
より、下記化合物を得る。
(2)(S)−2−(2−フリル)−2−(フタルイミ
ドオキシ)酢酸ジフェニルメチルエステルm、p、
114〜115°C 〔α)”+ +88.9° (C=1.0、クロロホル
ム)(3)(S)−2−(2−フリル)−2−アミノオ
キシ酢酸ジフェニルメチルエステル m、p、 76〜77°C (4)2−(2−)リチルアミノチアゾールー4−イル
) −2−〔(S)−(2−フリル)(ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ)酢酸 m、p、 155〜156°C(分解)〔α)”o
+21.6° (C−0,97、クロロホルム)参考例
6 (1)2−フリル−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチ
ルエステル(3,06g)及びピリジン(235g)の
テトラヒドロフラン(50d)溶液に、水冷下、(S)
−1−(2−ナフチルスルホニル)ピロリジン−2−カ
ルボン酸クロリド(482g)のテトラヒドロフラン(
15d)溶液を滴下し、1時間撹拌後、溶媒を減圧留去
する。
ドオキシ)酢酸ジフェニルメチルエステルm、p、
114〜115°C 〔α)”+ +88.9° (C=1.0、クロロホル
ム)(3)(S)−2−(2−フリル)−2−アミノオ
キシ酢酸ジフェニルメチルエステル m、p、 76〜77°C (4)2−(2−)リチルアミノチアゾールー4−イル
) −2−〔(S)−(2−フリル)(ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル)メチルオキシイミノ)酢酸 m、p、 155〜156°C(分解)〔α)”o
+21.6° (C−0,97、クロロホルム)参考例
6 (1)2−フリル−2−ヒドロキシ酢酸ジフェニルメチ
ルエステル(3,06g)及びピリジン(235g)の
テトラヒドロフラン(50d)溶液に、水冷下、(S)
−1−(2−ナフチルスルホニル)ピロリジン−2−カ
ルボン酸クロリド(482g)のテトラヒドロフラン(
15d)溶液を滴下し、1時間撹拌後、溶媒を減圧留去
する。
残渣に水冷下、食塩水を加え、酢酸エチJしく20Od
)で抽出後、洗浄、乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、エーテルで
結晶化し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶
媒で再結晶することにより、2− (2S) −(2−
フリル)−2−〔(2S)−1−(2−ナフチルスルホ
ニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)酢酸ジフェ
ニルメチルエステル(2,40g)を無色結晶として得
る。
)で抽出後、洗浄、乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、エーテルで
結晶化し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルの混合溶
媒で再結晶することにより、2− (2S) −(2−
フリル)−2−〔(2S)−1−(2−ナフチルスルホ
ニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)酢酸ジフェ
ニルメチルエステル(2,40g)を無色結晶として得
る。
鴎、p、 145〜146°C
(2)本島(238■)をテトラヒドロフラン(5m)
及びメタノール(51dl)の混合溶媒に溶解し、常温
常圧下、パラジウム黒(20■)の存在下、接触還元す
る。触媒をろ側稜、溶媒を減圧留去し、残渣をn−ヘキ
サンにて粉末化することにより、2−(2S)−(2−
フリル) −2−〔(23)−1−(2−ナフチルスル
ホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)酢酸(2
09mg)を得る。
及びメタノール(51dl)の混合溶媒に溶解し、常温
常圧下、パラジウム黒(20■)の存在下、接触還元す
る。触媒をろ側稜、溶媒を減圧留去し、残渣をn−ヘキ
サンにて粉末化することにより、2−(2S)−(2−
フリル) −2−〔(23)−1−(2−ナフチルスル
ホニル)ピロリジン−2−カルボニルオキシ)酢酸(2
09mg)を得る。
2300、 1760−1730. 1330. 11
50. 750(3)本島(1,54g)のテトラヒド
ロフラン(24d)溶液に水冷下、5%水酸化ナトリウ
ム溶液(7,5d)を加え、2.5時間撹拌する。減圧
濃縮後水を加え、エーテルで洗浄する。水層を減圧濃縮
後、強酸性イオン交換樹脂(40d)で処理し、溶出液
を減圧濃縮後、氷冷する。析出物をろ側稜、ろ液を減圧
留去し、(S)−2−フリル−2−ヒドロキシ酢酸(4
84mg)を得る。
50. 750(3)本島(1,54g)のテトラヒド
ロフラン(24d)溶液に水冷下、5%水酸化ナトリウ
ム溶液(7,5d)を加え、2.5時間撹拌する。減圧
濃縮後水を加え、エーテルで洗浄する。水層を減圧濃縮
後、強酸性イオン交換樹脂(40d)で処理し、溶出液
を減圧濃縮後、氷冷する。析出物をろ側稜、ろ液を減圧
留去し、(S)−2−フリル−2−ヒドロキシ酢酸(4
84mg)を得る。
(4)本島(484■)を参考例5−(1)と同様にエ
ステル化することにより、(S)−2−フリル−2−ヒ
ドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル(829mg、
収率86%)を無色針状結晶として得る。
ステル化することにより、(S)−2−フリル−2−ヒ
ドロキシ酢酸ジフェニルメチルエステル(829mg、
収率86%)を無色針状結晶として得る。
m、p、 101〜103 ’C
本島を参考例2−(3)−b 、 (4)及び(5)記
載の対応(R,S)体と同様に処理することにより、下
記化合物を得る。
載の対応(R,S)体と同様に処理することにより、下
記化合物を得る。
(5)(R)−2−(2−フリル’)−2−(フタルイ
ミドオキシ)酢酸ジフェニルメチルエステルm、p、
115〜116°C (6)(R) −2−(2−フリル)−2−アミノオキ
シ酢酸ジフェニルメチルエステル m、p、 68〜70℃ (7)2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)−2−〔(R)−(2−フリル)(ジフェニルメチル
オキシカルボニル)メチルオキシイミノ)酢酸 鰯、p、 145〜146°C(分解)参考例7 アルゴン気流下、7−アミノセファロスポラン酸(2,
72g)及びキノリン(5,81g)の塩化メチレン(
55IR1)懸濁液にトリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルフォネート(8,7d)を滴下し、室温で4時
間攪拌する。溶媒を留去し、残渣に水(10I!11)
を加え、HP−20のカラムクロマトグラフィー(溶出
液:水)で調製する。目的物を含有するフラクションを
集め、炭酸水素ナトリウム水を加え、pH6,0〜6.
5とし、濃縮後HP−20のカラムクロマトグラフィー
(溶出液:水及び20〜30%メタノール水)で精製す
る。目的物を含有するフラクシヨンを集め、濃縮後、凍
結乾燥することにより、7−アミノ−3−(1−キノリ
ニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(
1,54g)を淡黄色粉末として得る。
ミドオキシ)酢酸ジフェニルメチルエステルm、p、
115〜116°C (6)(R) −2−(2−フリル)−2−アミノオキ
シ酢酸ジフェニルメチルエステル m、p、 68〜70℃ (7)2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)−2−〔(R)−(2−フリル)(ジフェニルメチル
オキシカルボニル)メチルオキシイミノ)酢酸 鰯、p、 145〜146°C(分解)参考例7 アルゴン気流下、7−アミノセファロスポラン酸(2,
72g)及びキノリン(5,81g)の塩化メチレン(
55IR1)懸濁液にトリメチルシリルトリフルオロメ
タンスルフォネート(8,7d)を滴下し、室温で4時
間攪拌する。溶媒を留去し、残渣に水(10I!11)
を加え、HP−20のカラムクロマトグラフィー(溶出
液:水)で調製する。目的物を含有するフラクションを
集め、炭酸水素ナトリウム水を加え、pH6,0〜6.
5とし、濃縮後HP−20のカラムクロマトグラフィー
(溶出液:水及び20〜30%メタノール水)で精製す
る。目的物を含有するフラクシヨンを集め、濃縮後、凍
結乾燥することにより、7−アミノ−3−(1−キノリ
ニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレート(
1,54g)を淡黄色粉末として得る。
m、p、 〜140℃ (分解)
参考例日
(1)ケリドン酸18.72g、4−アミノベラトロー
ル15.58g及びジメチルスルホキシド100mを1
60〜170”Cに加熱後、溶媒を留去する。残渣にク
ロロホルムを加え、希塩酸抽出し、抽出液をアルカリ性
とした後、クロロホルムで再抽出する。抽出液を洗浄、
乾燥後溶媒を留去し、残渣にクロロホルム−酢酸エチル
を加え、結晶をろ取して1−(3,4−ジメトキシフェ
ニル)−4−ピリドン16,38gを得る。
ル15.58g及びジメチルスルホキシド100mを1
60〜170”Cに加熱後、溶媒を留去する。残渣にク
ロロホルムを加え、希塩酸抽出し、抽出液をアルカリ性
とした後、クロロホルムで再抽出する。抽出液を洗浄、
乾燥後溶媒を留去し、残渣にクロロホルム−酢酸エチル
を加え、結晶をろ取して1−(3,4−ジメトキシフェ
ニル)−4−ピリドン16,38gを得る。
m、p、 168〜170 ’C
(2)上記(1)の生成物8.0gを塩化メチレン10
0Inlに加えて冷却し、三臭化ホウ素17.38gを
滴下する。同温及び室温で撹拌後、再度冷却し、残渣に
メタノールを加え、溶媒を留去する。残渣をメタノール
−酢酸エチルから再結晶して1−(3,4−ジヒドロキ
シフェニル)−4−ヒドロキシピリジニウム・プロミド
を9.40gを得る。
0Inlに加えて冷却し、三臭化ホウ素17.38gを
滴下する。同温及び室温で撹拌後、再度冷却し、残渣に
メタノールを加え、溶媒を留去する。残渣をメタノール
−酢酸エチルから再結晶して1−(3,4−ジヒドロキ
シフェニル)−4−ヒドロキシピリジニウム・プロミド
を9.40gを得る。
m、p、 260〜265°C(分解)(3)上記(2
)の生成物9.40g、無水酢酸10゜1g及びピリジ
ン100−を室温で撹拌後、溶媒を留去する。残渣をク
ロロホルムに溶解し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。残
渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出晶をろ取して1
−(3,4−ジアセトキシフェニル)−4−ピリドン7
.06gを得る。
)の生成物9.40g、無水酢酸10゜1g及びピリジ
ン100−を室温で撹拌後、溶媒を留去する。残渣をク
ロロホルムに溶解し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。残
渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、析出晶をろ取して1
−(3,4−ジアセトキシフェニル)−4−ピリドン7
.06gを得る。
鶏、p、 162〜165°C
(4)上記(3)の生成物7.0g、ジメトキシエタン
溶液12〇−及びピリジン30m1を加熱し、さらにロ
ーエソン試薬〔2,4−ビス(4−メトキシフェニル)
−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン−2,4−
ジスルフィド)5.92gを加え、還流する0反応液か
ら溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製し、
生成物を酢酸エチルで洗浄して1−(3,4−ジアセト
キシフェニル)−4−チオピリドン4.67gを得る。
溶液12〇−及びピリジン30m1を加熱し、さらにロ
ーエソン試薬〔2,4−ビス(4−メトキシフェニル)
−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン−2,4−
ジスルフィド)5.92gを加え、還流する0反応液か
ら溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトで精製し、
生成物を酢酸エチルで洗浄して1−(3,4−ジアセト
キシフェニル)−4−チオピリドン4.67gを得る。
1m、f)、 193〜196°C
(5)上記(4)の生成物0.50g、水4m、メタノ
ール6d及び炭酸水素ナトリウム0.35gをアルゴン
気流下で撹拌する。反応液に塩酸を加え、溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルクロマトで精製し、生成物を酢酸エ
チルで洗浄して1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)
−4−チオピリドン0.30gを得る。
ール6d及び炭酸水素ナトリウム0.35gをアルゴン
気流下で撹拌する。反応液に塩酸を加え、溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルクロマトで精製し、生成物を酢酸エ
チルで洗浄して1−(3,4−ジヒドロキシフェニル)
−4−チオピリドン0.30gを得る。
m、p、 259〜261℃(分解)
対応原料化合物を上記(1)〜(5)と同様に処理する
ことにより、下記化合物を得る。
ことにより、下記化合物を得る。
(i)1−(3,4−ジヒドロキシフェネチル)−4−
チオピリドン m、p、 220〜223℃ (ii) 1 (4−ヒドロキシフェニル)−4
−チオピリドン 参考例9 4−クロロピリジン塩酸塩(7,5g)を水に溶解し、
この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし
、塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥後、減圧下に
溶媒を留去する。残渣にベンジルブロマイド(10,3
g)を加え、室温で2時間攪拌する。混合物にエーテル
を加え、析出物をろ過する。析出物を水に溶解し、18
%ナトリウムメルカプタン(8ml)を加える。析出物
をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製す
ることにより、1−ベンジル−4−チオピリドン(3,
54g)を得る。
チオピリドン m、p、 220〜223℃ (ii) 1 (4−ヒドロキシフェニル)−4
−チオピリドン 参考例9 4−クロロピリジン塩酸塩(7,5g)を水に溶解し、
この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし
、塩化メチレンで抽出する。抽出液を乾燥後、減圧下に
溶媒を留去する。残渣にベンジルブロマイド(10,3
g)を加え、室温で2時間攪拌する。混合物にエーテル
を加え、析出物をろ過する。析出物を水に溶解し、18
%ナトリウムメルカプタン(8ml)を加える。析出物
をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製す
ることにより、1−ベンジル−4−チオピリドン(3,
54g)を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (但し、R^1はアミノ基又は保護されたアミノ基、R
^2は酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜3個のヘ
テロ原子を有する置換もしくは非置換複素単環式基、R
^3はカルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、
R^4は求核性化合物残基、R^5はカルボキシル基、
保護されたカルボキシル基又は −COO^−で示される基を表す。) で示されるセファロスポリン化合物又はその薬理的に許
容しうる塩。 (2)R^4で示される求核性化合物残基がアセトキシ
基;置換基を有していてもよいピリジニオ基;置換基を
有していてもよいキノリニオ基:イソキノリニオ基;2
,3−シクロペンタノピリジニオ基、5,6,7,8−
テトラヒドロキノリニオ基;フェナントリジニオ基;置
換チアゾリニオ基;置換テトラゾリルチオ基又は式▲数
式、化学式、表等があります▼で示される基であり、R
^6が低級アルケニル基;置換基を有していてもよい低
級アルキル基;置換基を有していてもよいフェニル基;
又は含窒素複素環式基である請求項(1)記載の化合物
。 (3)R^4で示される求核性化合物残基がアセトキシ
基;ピリジニオ基;アミノ基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、カルバモイル基及びフェニル基から選ばれ
る置換基1〜3個を有するピリジニオ基;キノリニオ基
;低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子
で置換されているキノリニオ基;イソキノリニオ基;2
,3−シクロペンタノピリジニオ基;5,6,7,8−
テトラヒドロキノリニオ基;フェナントリジニオ基;低
級アルキル基置換チアゾリニオ基;低級アルキル置換テ
トラゾリルチオ基又は式▲数式、化学式、表等がありま
す▼で示される基であり、R^6が低級アルケニル基;
低級アルキル基;低級アルキルチオ基、フェニル基、水
酸基で置換されたフェニル基、チオカルバモイル基及び
N−低級アルキルチオカルバモイル基から選ばれる置換
基を有する低級アルキル基;水酸基及びアミノ基から選
ばれる置換基を有するフェニル基又は2−オキソ−ピロ
リジニル基である請求項(2)記載の化合物。 (4)R^4がアセトキシ基、ピリジニオ基、3−アミ
ノ−2−メチルピリジニオ基、5−アミノ−3−メトキ
シピリジニオ基、3−カルバモイルピリジニオ基、4−
フェニルピリジニオ基、キノリニオ基、4又は6−クロ
ロキノリニオ基、6−フルオロキノリニオ基、3又は6
−ブロモキノリニオ基、4又は6−メチルキノリニオ基
、6−メトキシキノリニオ基、イソキノリニオ基、2,
3−シクロペンタノピリジニオ基、5,6,7,8−テ
トラヒドロキノリニオ基、フェナントリジニオ基、1−
メチルテトラゾール−5−イルチオ基、4−メチルチア
ゾリニオ基又は式▲数式、化学式、表等があります▼で
示される基、R^6がプロペニル基、メチル基、メチル
チオメチル基、チオカルバモイルメチル基、チオカルバ
モイルプロピル基、N−メチルチオカルバモイルメチル
基、ベンジル基、3,4−ジヒドロキシフェネチル基、
4−ヒドロキシフェニル基、3,4−ジヒドロキシフェ
ニル基、3−アミノ−4−ヒドロキシフェニル基又は2
−オキソ−ピロリジニル基である請求項(3)記載の化
合物。 (5)R^1がアミノ基であり、R^3がカルボキシル
基であり、R^5がカルボキシル基又は−COO^−で
示される基である請求項(1)〜(4)記載の化合物。 (6)R^2がフリル基又はチエニル基である請求項(
1)〜(5)記載の化合物。 (7)R^4がキノリニオ基、6−クロロキノリニオ基
又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
でありR^6がチオカルバモイルメチル基、3,4−ジ
ヒドロキシフェニル基又は3,4−ジヒドロキシフェネ
チル基である請求項(5)又は(6)記載の化合物。 (8)7β−{(Z)−2−(アミノチアゾール−4−
イル)−2−〔(2−フリル)(カルボキシ)メチルオ
キシイミノ〕アセタミド}−3−〔(1−キノリニオ)
メチル〕−3−セフェム−4−カルボキシレート・ナト
リウム塩 (9)7β−{(Z)−2−(アミノチアゾール−4−
イル)−2−〔(S)−(2−フリル)(カルボキシ)
メチルオキシイミノ〕アセタミド}−3−〔(1−キノ
リニオ)メチル〕−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト・ナトリウム塩(10)7β−{(Z)−2−(アミ
ノチアゾール−4−イル)−2−〔(2−フリル)(カ
ルボキシ)メチルオキシイミノ〕アセタミド}−3−〔
(6−クロロ−1−キノリニオ)メチル〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート・ナトリウム塩 (11)7β−{(Z)−2−(アミノチアゾール−4
−イル)−2−〔(S)−(2−フリル)(カルボキシ
)メチルオキシイミノ〕アセタミド}−3−〔(6−ク
ロロ−1−キノリニオ)メチル〕−3−セフェム−4−
カルボキシレート・ナトリウム塩 (12)(A)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (但し、R^1^1はアミノ基又は保護されたアミノ基
、R^3^1はカルボキシル基又は保護されたカルボキ
シル基、R^2は酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1
〜3個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換複素単
環式基を表す。) で示されるオキシイミノ酢酸化合物、その塩もしくはそ
の反応性誘導体と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (但し、R^5^1はカルボキシル基、保護されたカル
ボキシル基又は−COO^−で示される基、R^4は求
核性化合物残基を表す。) で示される7−アミノセファロスポリン化合物もしくは
その塩とを縮合させるか、 (B)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (但し、X^1は反応性残基、R^2、R^1^1、R
^3^1及びR^5^1は前記と同一意味を有する。) で示されるセファロスポリン化合物、もしくはその塩と
求核性化合物(V)もしくはその塩とを反応させるか、
又は (C)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VI) (但し、R^1^1、R^4及びR^5^1は前記と同
一意味を有する。) で示されるセファロスポリン化合物もしくはその塩と一
般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VII) (但し、Zは反応性残基、R^2及びR^3^1は前記
と同一意味を有する。) で示される化合物もしくはその塩とを縮合させ、(D)
R^1^1が保護されたアミノ基並びに/或いはR^3
^1及び/又はR^5^1が保護されたカルボキシル基
である場合は、所望により該保護基を除去し、(E)所
望により、生成物を更にその薬理的に許容しうる塩とす
ることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (但し、R^1はアミノ基又は保護されたアミノ基、R
^3はカルボキシル基又は保護されたカルボキシル基、
R^5はカルボキシル基、保護されたカルボキシル基ま
たは−COO^−、R^2及びR^4は前記と同一意味
を有する。) で示されるセファロスポリン化合物又はその薬理的に許
容しうる塩の製法。 (13)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (但し、R^1^1はアミノ基又は保護されたアミノ基
、R^2は酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1〜3個
のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換複素単環式基
、R^3はカルボキシル基又は保護されたカルボキシル
基、−COOYはカルボキシル基又は保護されたカルボ
キシル基を表す。) で示されるチアゾリル酢酸誘導体又はその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33317389A JPH02275886A (ja) | 1988-12-29 | 1989-12-21 | セファロスポリン化合物及びその製法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33400088 | 1988-12-29 | ||
JP63-334000 | 1988-12-29 | ||
JP33317389A JPH02275886A (ja) | 1988-12-29 | 1989-12-21 | セファロスポリン化合物及びその製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02275886A true JPH02275886A (ja) | 1990-11-09 |
Family
ID=26574422
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33317389A Pending JPH02275886A (ja) | 1988-12-29 | 1989-12-21 | セファロスポリン化合物及びその製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02275886A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003008380A1 (fr) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Derives d'acide carboxylique |
JP2014065732A (ja) * | 2008-10-31 | 2014-04-17 | Shionogi & Co Ltd | カテコール基を有するセファロスポリン類 |
US9085589B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-07-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem derivative |
US9145425B2 (en) | 2010-04-05 | 2015-09-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having catechol group |
-
1989
- 1989-12-21 JP JP33317389A patent/JPH02275886A/ja active Pending
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003008380A1 (fr) * | 2001-07-18 | 2003-01-30 | Ajinomoto Co., Inc. | Derives d'acide carboxylique |
JP2014065732A (ja) * | 2008-10-31 | 2014-04-17 | Shionogi & Co Ltd | カテコール基を有するセファロスポリン類 |
US9238657B2 (en) | 2008-10-31 | 2016-01-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephalosporin having catechol group |
US9145425B2 (en) | 2010-04-05 | 2015-09-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having catechol group |
US9085589B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-07-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem derivative |
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