本発明による化合物が不斉に置換された炭素原子を含有することが認識されるであろう。式(1)の化合物におけるこの不斉中心の存在は、立体異性体を生じさせることが可能であり、各々の場合において、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマーを含めたすべての立体異性体、ならびにそれらのラセミ体および非ラセミ体混合物を含めた混合物に適用されることが理解される。
本明細書において、単独または組合せて用いられるように、用語「C1-C6アルキル」は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含めた、1から6までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を指す。
用語「C2-C6アルケニル」は、2〜6の炭素原子を有しており、加えて、適用可能な場合にはEまたはZの立体化学をもつ一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を指す。この用語は、たとえばビニル、1−プロペニル、1-および2-ブテニル、2-メチル-2-プロペニルなどを含むであろう。
用語「C2-C6アルキニル」は、2〜6の炭素原子を有しており、加えて、一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキル部分を指す。この用語は、たとえばエチニル、1-プロパルギル、1-および2-ブチニルなどを含むであろう。
用語「C3-C6シクロアルキル」は、3から6までの炭素原子を有する飽和脂環式部分を指し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
用語「アリール」は、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基を指す。
用語「炭素環」は、5または6の炭素原子を有する飽和脂環式部分を指し、たとえばベンゼン縮合したシクロペンチルおよびシクロヘキシルなどを含む。
用語「複素環」は、5からまたは6個の原子を有するが、群N、O、Sからの一以上のヘテロ原子を含有する飽和複素環部分を指し、たとえばベンゼン縮合したピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ジオキサラン(dioxalane)などを含む。
用語「ヘテロ芳香族」は、5または6原子からなるか、または少なくとも一つの原子が群O、N、またはSから選ばれる芳香環系を指し、たとえばベンゼン縮合したフラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、ピリダジニル、ピペラジニル、ピリミジニルなどを含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
一般式(1)の化合物は、この技術において周知の任意の適当な方法により、および/または以下に記述されるプロセスにより調製されてよい。式(1)の特定の立体異性体が必要である場合、本文に記述された合成プロセスが、適当なホモキラルな出発物質を用いて使用されてよく、および/または、異性体が、通常の分離技術(たとえばHPLC)を用いて混合物から分離されてよいことが認識されよう。
本発明による化合物は、以下のプロセスにより調製されてよい。以下の記述および式において、基R1、R2、R3、R4、R5、R6、W、X、Y、およびZは、他に表示された場合を除き、前文に定義されたとおりである。以下に記述される種々の化合物中に存在するアミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル基のような官能基、および保持することが望ましいものについては、任意の反応が開始される前に、保護された形状にある必要があってよいことが認識されよう。そのような場合には、特定の反応で保護基の除去は最後のステップになってもよい。そのような機能性に適した保護基は、当業者には明らかであろう。具体的な詳細については、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、ワイリー・インターサイエンス(Wiley Interscience)、TW グリーン(Green)、PGM ウーツ(Wuts)を参照のこと。
一般式(1)の化合物を調製するために必要なプロセスは、W、X、Y、またはZがNまたはC-Brである場合、一般式(2)のジオールの酸(たとえばp-トルエンスルホン酸)環化を含んでいるが、それまた、適当な還元剤によるケトン(3)の還元によって得ることが可能である。
一般式(3)のケトアミドの還元は、合成有機化学の技術に精通した者に周知の試薬を用いて行なわれることが可能である。反応性の高い還元剤の一例は、水素化リチウムアルミニウムであるが、ボランを主成分とする試薬(たとえばボラン・テトラヒドロフラン複合体)か、または修飾された水素化ホウ素ナトリウム還元(たとえばニッケルまたはコバルト塩エンハンサーによる)も同様に有効である。
同様に、(3)のケトンの還元は、たとえば水素化ホウ素ナトリウム、それに続く、たとえばp-トルエンスルホン酸による酸環化、次いで、たとえばボランによるアミド基の最終的な還元もまた、一般式(1)の化合物をもたらす。
一般式(3)のケトンは、一般式(4)のカルボン酸か、またはその活性誘導体の、式(5)のアミンとの縮合により調製されることが可能である。式(4)の酸の活性誘導体は、たとえば酸無水物または酸塩化物のような酸ハロゲン化物を含む。
カップリング反応は、このタイプのアミド化反応用の標準的な条件を用いて行なわれてよい。したがって反応は、溶媒、たとえばエーテルのような不活性有機溶媒、たとえばテトラヒドロフランのような環状エーテル、アミド、たとえばジメチルホルムアミドのような置換アミド、またはジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素の中で、-20℃〜0℃のような低い温度、たとえば、-30℃から周囲温度において、任意に塩基としての、たとえば、アミンたとえばトリメチルアミンかまたはN-メチルモルホリンのような環状アミンといった、有機塩基の存在下に達成されてよい。式(4)の酸が直接用いられる場合、反応は、縮合剤、たとえばN,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミドの存在下に、1-ヒドロキソベンゾトリアゾールのようなトリアゾールの存在下では有利に、付加的に行なわれてよい。別法として、酸は、式(5)のアミンとの反応に先立ち、クロロフォーメイト、たとえばエチル・クロロフォーメイトと反応されてよい。
一般式(4)の酸は、一般式(6)のアレーンの、式(7)の無水物との、フリーデル・クラフツ・アシル化により調製される。この反応は不活性溶媒(ジクロロメタンのような)中において、ルイス酸触媒(三塩化アルミニウム)の存在下に行なわれる。
当業者には、このような反応が生成物の混合物を与えてよいこと、また次にはこれらの混合物がしばしば慣例のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離されることが可能であることが充分認識されるであろう。たとえば、Y=C-BrでありかつW=X=Z=CHであって、R2およびR3がHである場合、三塩化アルミニウム触媒下のフリーデル・クラフツ・アシル化は二つの異性体臭化物(4a)および(4b)を与える。これらはカラムクロマトグラフィーによって容易に分離されることが可能であり、上記の経路により、XまたはYがC-Brである一般式(1)の化合物へ独立して進められる。
W、X、Y、またはZがCR4であり、かつR4がBrのようなハロゲンである一般式(1)の化合物(1a)は、適応性のある中間体を表し、それは一般式(1)の他の化合物の調製に用いられてよい。たとえば、W、X、Y、またはZがCR4であり、かつR4がBrである一般式(1)の化合物は、N-メチルピロリジノン(NMP)のような双極性非プロトン性溶媒中でのシアン化銅を用いた反応によるか、またはパラジウム触媒による条件下に、対応するニトリル(1b;R4=CN)へスムーズに転換されることが可能である(スキーム1)。
W、X、Y、またはZがCR4であり、かつR4がCNである一般式(1)のニトリル(1b)は、加水分解により、第一級アミド(1c,R4=CONH2)、エステル、および対応するカルボン酸(1d,CO2R1)へ、またはアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアザイドなどの適当なアジド供与体(azide donor)を用いた処理により、対応するテトラゾール(1e)へ、容易に転換されることが可能である(スキーム2)。
さらに、W、X、Y、またはZがCR4であり、かつR4がBrのようなハロゲンである一般式(1)の化合物(1a)は、エーテル、たとえばテトラヒドロフランのような環状エーテルといった不活性有機溶媒中で、非常に低い温度、たとえば−78℃において、n-、sec-、またはtert-ブチルリチウムによりリチウム化されることが可能である。炭素(たとえば二酸化炭素、N,N-ジメチルホルムアミド、またはパラホルムアルデヒド)、硫黄(たとえばSO2Cl2、アンモニアなどによるアミド化がそれに続く)、または窒素(アジ化ジフェニルホスホリル、REDALを用いるような還元がそれに続く)のいずれかによる処理は、それに続く誘導体化により、R4がCO2R1;CON(R1)2(各R1は同じかまたは異なる);CH2OR1(1f)、SO2N(R1)2(1g、各R1は同じかまたは異なる);およびNR1COR5;NR1SO2R5(1h);NR1CO2R5;NR1CON(R1)2(各R1は同じかまたは異なる)である誘導体の利用を提供する。略図3に例を示す。
さらに、W、X、Y、またはZがCR4であり、かつR4がBrのようなハロゲンである一般式(1)の化合物(1a)は、炭素をベースとするカップリングパートナーとともに、パラジウム触媒によるカップリング反応を受けることが可能である。したがって、W、X、Y、またはZがCR4であり、かつR4がBrのようなハロゲンである一般式(1)の化合物は、ヘック(Heck)の条件下に一般型CH2=CHR4のアルケンに、ソノゴシラ(Sonogoshira)の条件下に一般型CH=CHR4のアルキンに、あるいは、たとえば金属が錫である場合にはスティル(Stille)のカップリング条件下にメタロ複素環(metalloheterocycle)に結合されることが可能である。このことは、W、X、Y、またはZのいずれかが、R4で置換されたC2-C6アルケニル(1i)、R4で置換されたC2-C6アルキニル(1j)、およびR4がN(たとえばピロール、ジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールにおけるような)およびO(たとえばフラン(1k)、オキサゾール、またはオキサジアゾールにおけるような)から選ばれた1-4のヘテロ原子を含有する五員の芳香複素環である化合物の利用をもたらす。このようなカップリング反応は、鎖および環がいずれかの炭素により結合されることを保証する。実例はスキーム4にある。
上記の実例に加えて、式(1)の付加的な化合物は、式(1)の他の化合物の相互変換により調製されてよい。したがって、たとえばR4がC1-6アルキル基である式(1l)の化合物は、R4がC2-6アルケニル基である式(1i)の化合物の水素化(アルコール、たとえばエタノールのような、適当な溶媒中で、炭素上のパラジウムを用いて)により調製されてよい(たとえば略図5におけるような)。
得られた最終産物または中間体の任意の混合物は、成分の物理化学的差異に基づき、既知の方式で、純粋な最終産物または中間体へ、たとえばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶、またはその状況下に適当または可能であれば塩の形成により、分離されることが可能である。
本発明の化合物は、モノアミン(すなわちノルアドレナリン、セロトニン、およびドーパミン)の再吸収に関し、in vitroの阻害活性を示す。該化合物の活性および選択性は、適当なモノアミン再吸収検定法の使用により測定されてよい。
本発明はまた、先に記述されたようなモノアミンの再吸収に帰せられることが可能な障害または疾患を患っている患者(ヒトおよび/または、酪農、食肉、または毛皮産業、あるいはペットとして飼育されたほ乳動物)の治療法、およびさらに具体的には、有効成分としての式(1)のモノアミン再吸収阻害剤の投与を含む治療法にも関係する。
したがって、式(1)の化合物は、とりわけ疼痛および嘔吐の治療において使用されることが可能であるが、またうつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫神経症、月経前症候群、物質濫用、および性機能障害といったある範囲の他の治療適応症において;
有効な量の上記の式(1)の化合物か、または製薬上許容されるその塩を、哺乳類に投与することを含む、哺乳類における、特にヒトにおける、モノアミン再吸収により仲介される疾病または症状の管理法(それにより予防処置が目指される);
さらに、ヒトまたは獣医学において、特に、モノアミン再吸収により仲介される疾病または症状の管理(それにより予防または治療が目指される)における使用のための式(1)の化合物;
および、モノアミン再吸収により仲介される疾病または症状の管理(それにより予防または治療が目指される)のための薬剤の調製における式(1)の化合物の使用、
においても有用性を見出してよい。
前文に言及された疾病または症状は、痛み、嘔吐、うつ病、心的外傷後ストレス障害、注意欠陥障害、強迫神経症、月経前症候群、物質濫用、および性機能障害を含む。
式(1)の化合物は、経口、局所、口腔内、経眼、直腸内、経膣、非経口、鼻腔内、舌下的に、または噴霧吸入により、たとえば、非毒性の、製薬上許容される担体、補助剤、および賦形剤を含有する用量単位製剤において投与されてよい。本文において使用されたような用語「非経口」は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液技術を含む。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどといった温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療において有効である。
有効成分を含有する薬剤組成物は、経口使用に適した形状、たとえば、錠剤、トローチ剤、薬用ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または粒子、乳濁液、硬または軟カプセル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤でよい。該組成物は、速放性または制御放出性の形状でよい。
経口使用を目的とした組成物は、薬剤組成物の製造のための技術において周知の任意の方法に従って調製されてよく、そのような組成物は、薬剤的に上品で味のよい標品を提供する目的で、甘味剤、着香料、着色料、および保存料からなる群より選ばれる一以上の薬剤を含有してもよい。錠剤は有効成分を、錠剤の製造に適した非毒性の製薬上許容される添加剤と混合して含有する。これらの添加物は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤;顆粒化および崩壊剤、たとえば、コーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム、および潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでよい。錠剤はコートされていないか、または消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより持続作用をより長い期間提供するべく、既知の技術によりコートされてよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリン、またはグリセリルジステアレートといったタイムディレイ用物質が使用されてよい。それらはまた、米国特許第4,256,108号、第4,166,452号、および第4,265,874号に記述された技術により、制御放出のための浸透治療用錠剤を形成するべくコートされてよい。
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性な固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されたゼラチン硬カプセルとして、または有効成分が水または油媒体、たとえばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されたゼラチン軟カプセルとして提供されてよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した添加剤と混合された有効成分を含有する。そのような添加剤は、懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり;分散剤または湿潤剤は、天然に産出するホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、ポリオキシエチレンと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルの縮合物、といった、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタンでよい。水性懸濁液はまた、一以上の保存料、たとえばエチルまたはp-オキシ安息香酸n-プロピル、一以上の着色料、一以上の着香料、およびスクロースまたはサッカリンといった一以上の甘味剤を含有してよい。
油性懸濁液は、有効成分を植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油か、または流動パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより製剤されてよい。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有してよい。前文に示されたような甘味剤、および着香料は、美味な経口用標品を提供するべく添加されてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存されてよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁剤、および一以上の保存料と混合された有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤、および懸濁剤は列挙されており、たとえば甘味剤、着香料、および着色料もまた存在してよい。
本発明の薬剤組成物はまた、水中油形乳剤の形であってよい。油性相は植物油、たとえばオリーブ油またはラッカセイ油、もしくは鉱物油、たとえば流動パラフィンか、またはそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然に産出するゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、または天然に産出するホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、および、脂肪酸およびヘキシトール無水物から由来するエステルまたは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレン・ソルビタンでよい。乳剤はまた、甘味剤および着香料を含有してもよい。
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースを用いて製剤されてよい。そのような製剤はまた、希釈剤、保存料、および、着香および着色料も含有してよい。該薬剤組成物は、無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁液の形状であってよい。この懸濁液は、適当な分散または湿潤剤、および前文に言及された懸濁剤を用いて既知の技術により製剤されてよい。無菌の注射可能な標品はまた、非毒性の非経口投与的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、たとえば1,3-ブタンジオール中の溶液であってよい。使用されてもよい許容される賦形剤および溶媒の中には、水、リンガー液、および生理食塩液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒として通常使用される。この目的のためには、合成のモノ-またはジグリセリドを含めた、任意の無刺激の固定油が使用されてよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な標品において用途がある。
式(1)の化合物はまた、薬剤の直腸内投与のため、坐薬の形状においてにおいて投与されてもよい。このような組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸内の温度では液体でありそれゆえ直腸内では融解して薬剤を放出する、適当な非刺激性添加剤と混合することにより調製されることが可能である。そのような物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
局所使用には、式(1)の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液などが用いられる。この適用を目的として、局所適用はマウスウォッシュおよびうがい剤を含む。
体重1キログラムあたり、1日あたり約0.05mgから約140mgまでのオーダーの用量レベルが、上記の条件の治療において有用である(患者あたり、1日あたり約2.5mgから約7グラム(gms)まで)。たとえば嘔吐は、体重1キログラムあたり、1日あたり約0.01〜50mgの化合物の投与により、有効に治療されてよい(患者あたり、1日あたり約0.5mg〜約3.5mg)。
担体物質と組合わされて一回用量の形状を産生してもよい有効成分の量は、治療される受容者および個々の投与の様式に依存して異なるであろう。たとえば、ヒトの経口投与を目的とした製剤は、全組成物の約5から約95パーセントまで変化してよい。単位用量形態は、一般に約1mgから約500mgまでの間の有効成分を含有する。
しかしながら、任意の個々の患者に特異的な用量レベルが、用いた特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事投与時間(diet time of administration)、投与経路、排出率、複合製剤、および治療を受けている特定の疾病の重さを含めた様々な因子に依存することが理解されよう。
以下の実施例は、本発明を例証する。
(実験)
2-ベンゾイル-4-ブロモ安息香酸(2a)および2-ベンゾイル-5-ブロモ安息香酸(2b)
4-ブロモ無水フタル酸(1)(8.6g、37.9mmol)および塩化アルミニウム(10g、75mmol、2当量)の混合物は、還流下に6時間、窒素雰囲気下に加熱された。熱い反応混合物は、水:濃塩酸(9:1、200mL)の溶液中に注がれ、水性層はジクロロメタン(2x150mL)で抽出された。有機抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧下に蒸発されて、粗生成物を灰白色の固体として与えた。固体はエタノール(80mL)中に溶解され、溶液が混濁したままになるまで水が添加された。混合物は室温において4時間静置され;形成された沈殿は濾過され、ヘキサン(2x10mL)で洗浄され、吸引下に乾燥されて、化合物2aを与えた。収率4.1g、35%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.94(1H,d,J8.0,:H ar),7.71(3H,m,CH ar),7.58(1H,t,J7.5,CH ar),7.51(1H,d,J1.5 CH ar),7.44(2H,t,J7.5,CH ar),7.0-6.4(1H,bs,OH)。
母液は減圧下に半量まで濃縮され、室温で撹拌された。形成された沈殿は濾過され、ヘキサン(2x10mL)で洗浄され、吸引下に乾燥されて2bを与えた。収率4.8g、42%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);8.70-8.30(1H,bs,OH),8.20(1H,d,J1.5,CH ar),7.80(2H,dd,J8.0,1.5,CH ar),7.71(2H,m,CH ar),7.58(1H,m,CH ar),7.44(2H,m,CH ar),7.26(1H,d,J8.0CH ar)。
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-ベンゾイル-4-ブロモベンズアミド(3a)
ジクロロメタン中の2Mの塩化オキサリル(3.69mL、7.38mmol、1.1当量)の溶液は、ジクロロメタン(12mL)および触媒N,N-ジメチルホルムアミド(2滴)中の化合物2aの懸濁液に対し、窒素雰囲気下に室温で滴下添加された。ガスの発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解した。2.5時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として得られた固体は、ジクロロメタン(2x20mL)により共蒸発され、痕跡量の過剰の塩化オキサリルを除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン(15mL)中に溶解され、氷浴中で0℃に冷却されたジクロロメタン(15mL)中のN-メチルアミノエタノール(593μL、7.38mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(1.03mL、7.38mmol、1.1当量)の溶液に対し、滴下添加された。結果として得られた溶液は、室温で3時間撹拌され、飽和炭酸水素ナトリウム水(20mL)でクエンチされ、分離された。水性層はジクロロメタン(30mL)で抽出され、合併された有機分画はブライン(20mL)で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物は、酢酸エチル:ヘキサン(4:1)で、続いて酢酸エチル(100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、溶出生成物として精製された。化合物3aは半固体として与えられた。収率2.23g、92%。存在する生成物は、3:2の割合のロトマー(rotomer)混合物である。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.85(2H,m,CH ar),7.75-7.62(3H,m,CH ar),7.34(0.6H,J8.0,CH ar),7.33(0.4H,J8.0,CH ar),3.83(1.2H,t,J4.5,CH 2OH),3.76(0.8H,t,J4.5,CH 2OH),3.59(2H,t,J4.5,NCH 2),3.08(0.4H,s,NCH 3)2.99(0.6H,s,NCH 3),2.45(1H,bs,OH)。
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-ベンゾイル-5-ブロモベンズアミド(3b)
ジクロロメタン(150mL)中の塩化オキサリル(6.5mL、74.3mmol、1.1当量)の溶液は、ジクロロメタン(50mL)および触媒N,N-ジメチルホルムアミド(4滴)中の化合物2a(20.6g、67.5mmol、2a:2bの比は各々3:1)の懸濁液に対し、窒素雰囲気下に室温で滴下添加された。ガスの発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解した。2.5時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として得られた固体は、ジクロロメタン(2x50mL)により共蒸発され、痕跡量の過剰の塩化オキサリルを除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン(100mL)中に溶解され、氷浴中で0℃に冷却されたジクロロメタン(150mL)中のN-メチルアミノエタノール(6mL、74.3mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(10.4mL、74.3mmol、1.1当量)の溶液に対し滴下添加された。結果として得られた溶液は、室温で3時間撹拌され、飽和ブライン(100mL)でクエンチされ、分離された。水性層はジクロロメタン(2x50mL)で抽出され、合併された有機分画はブライン(100mL)で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物は、酢酸エチル:ヘキサン(4:1)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製され、化合物3bを溶出した。収率6.2g、25%。酢酸エチル(100%)を用いた溶出は、化合物3aを半固体として与えた。収率14.6g、60%。存在する生成物は、3:2の割合のロトマー(rotomer)混合物である。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.78(1.8H,m,CH ar),7.60(2.7H,m,CH ar),7.49(2.5H,CH ar),7.45(0.4H,d,J8.5,CH ar),7.37(0.6H,d,J8.5,CH ar),3.86(1.2H,m,CH 2OH),3.76(0.8H,m,CH 2OH),3.61(2H,m,NCH 2),3.08(0.4H,s,NCH 3),3.00(0.6H,s,NCH 3)。
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4-ブロモ-2-(1-ヒドロキシ-1-ペンチル)メチルベンジルアミン(4a)
アミド3a(13.8g、38mmol)はテトラヒドロフラン(75mL)中に溶解され、氷浴中で0℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の2M溶液(84mL、168mmol、4.4当量)が滴下添加され、結果として得られた溶液は室温で17時間撹拌された。反応は6M塩酸溶液(84mL)で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は還流下に1時間加熱された。減圧下にテトラヒドロフランが除去され、残留溶液は水(70mL)で希釈され、ジエチルエーテル(2x100mL)で抽出された。水性層は3.75Mの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル(2x200mL)で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、所望の生成物4aを無色のガラスとして与えた。収率10.2g、77%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.38-7.27(7H,m,CH ar),7.08(1H,d,J8.0,CH ar),5.83(1H,s,CHOH),3.70-3.65(2H,m,OCH 2),3.41(1H,d,J12.5,ArCH aHbN),3.29(1H,d,J12.5,ArCHa H bN),2.58-2.55(2H,m,NCH 2),2.21(3H,s,NCH 3)。
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-5-ブロモ-2-(1-ヒドロキシ-1-フェニル)メチルベンジルアミン(4b)
アミド3b(7.4g、20.4mmol)はテトラヒドロフラン(40mL)中に溶解され、氷浴中で0℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の2M溶液(45mL、90mmol、4.4当量)が滴下添加され、結果として得られた溶液は室温で17時間撹拌された。反応は6M塩酸溶液(45mL)で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は還流下に1時間加熱された。減圧下にテトラヒドロフランが除去され、残留溶液は水(45mL)で希釈され、ジエチルエーテル(3x50mL)で抽出された。水性層は3.75Mの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル(2x100mL)で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、所望の生成物4bを無色のガラスとして与えた。収率6.5g、91%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.41-7.27(7H,m,CH ar),7.06(1H,d,J8.0,CH ar),5.86(1H,s,CHOH),3.72-3.66(2H,m,OCH 2),3.44(1H,d,J12.5,ArCH aHbN),3.32(1H,d,J12.5,ArCHa H bN),2.59(2H,m,NCH 2),2.23(3H,s,NCH 3)。
9-ブロモ-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(5a)
ジオール4a(14.6g、41.6mmol)はトルエン(115mL)中に溶解され、para-トルエンスルホン酸・モノハイドレート(11.9g、62.4mmol、1.5当量)が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は105℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は水(100mL)中に懸濁され、3.75Mの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチル(2x200mL)で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、生成物5aを薄茶色の油として与えた。収率9.25g、67%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.38-7.25(5H,m,CH ar),7.11(2H,t,J8.0,CH ar),5.72(1H,s,CHO),4.82(1H,d,J13.0,ArCH aHb),4.19(1H,dt,J3.0,8.0,OCH aHb),3.82(1H,ddd,J3.0,6.0,13.0,OCHa H b),3.62(1H,d,J13.0,ArCHa H b),2.81(1H,mNCH aHb),2.61(1H,ddd,J3.0,8.0,13.0,NCHa H b),2.43(3H,s,CH 3)。
8-ブロモ-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(5b)
ジオール4b(6.5g、18.6mmol)はトルエン(50mL)中に溶解され、para-トルエンスルホン酸・モノハイドレート(5.3g、27.8mmol、1.5当量)が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は105℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は3.75Mの水酸化ナトリウム溶液中に溶解され、酢酸エチル(2x80mL)で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて、粗生成物を与えた。粗生成物は、酢酸エチル(100%、続いて酢酸エチル:メタノール(5%))を用いて溶出されたドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発され、5bを薄茶色の油として与えた。収率3.6g、58%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.37-7.22(7H,m,CH ar),6.86(1H,d,J8.0,CH ar),5.74(1H,s,CHO),4.79(1H,d,J13.0,ArCH aHb),4.16(1H,dt,J3.0,8.0,OCH aHb),3.85(1H,ddd,J2.0,6.0,13.0,OCHa H b),3.61(1H,d,J13.0,ArCHa H b),2.81(1H,ddd,J2.0,8.0,13.0,NCH aHb),2.63(1H,ddd,J3.0,6.0,13.0,NCHa H b),2.46(3H,s,CH 3)。
9-シアノ-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(6a)
ブロモ類似体5a(0.2g、0.6mmol)、Zn(CN)2(53mg、0.6mmol)、およびPd(PPh3)4(34mg、0.03mmol)は、N2雰囲気下に、脱気された無水DMF(3mL)中に溶解された。混合物はN2下に24時間還流された。混合物は室温まで冷却され、セライトを通して濾過され、DCM(50ml)を通して洗浄された。濾液は次に水(10ml)でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に溶媒は除去された。粗生成物は、DCM:MeOH(98:2)で溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発され、6aを薄茶色の油として産生した。収率106mg、63%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.51(1H,dd,J2.0,8.0,CH ar),7.35-7.23(7H,m,CH ar),5.79(1H,s,CHO),4.90(1H,d,J13.0,ArCH aHb),4.25-4.16(1H,m,OCH aHb),3.86(1H,ddd,J3.0,6.0,13.0,OCHa H b),3.71(1H,d,J13.0,ArCHa H b),2.78(1H,ddd,J3.0,8.0,13.0,NCH aHb),2.68(1H,ddd,J3.0,5.0,13.0,NCHa H b),2.45(3H,s,CH 3)。
8-シアノ-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(6b)
ブロモ類似体5b(0.2g、0.6mmol)、Zn(CN)2(53mg、0.6mmol)、およびPd(PPh3)4(34mg、0.03mmol)は、N2雰囲気下に、脱気された無水DMF(3mL)中に溶解された。混合物はN2下に24時間還流された。化合物6bに関しては、出発物質5bからRf値に変化がない。反応の完了は、1H nmrによってのみ測定されることが可能である。混合物は室温まで冷却され、セライトを通して濾過され、DCM(50ml)を通して洗浄された。濾液は水(10ml)でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に溶媒は除去された。粗生成物は、DCM:MeOH(98:2)で溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発され、6bを薄茶色の油として産生した。収率110mg、66%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.46(2H,td,J2.0,8.0,CH ar),7.31(5H,m,CH ar),7.10(1H,d,J8.0,CH ar),5.76(1H,s,CHO),4.97(1H,d,J13.0,ArCH aHb),4.25(1H,ddd,J3.0,8.0,13.0,OCH aHb),3.82(1H,ddd,J3.0,5.0,13.0,ArCHa H b),3.62(1H,d,J13.0,NCH aHb),2.74(1H,ddd,J2.0,8.0,13.0,NCHa H b),2.44(3H,s,CH 3)。
5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-カルボキサミド(7a)
ターシャリー(tertiary)ブタノール(4mL)中の、細かく粉砕された水酸化カリウム(130mg、2.32mmol)は、ニトリル6a(169mg、0.61mmol)へ添加された。溶液は、撹拌しつつ還流下に1.5時間加熱された。冷却後直ちに、反応物はブライン(12.5ml)で希釈され、クロロホルム(3x10ml)で抽出された。合併された有機層はブライン(2x5ml)で洗浄され、炭酸カリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の固体を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中、15%-25%メタノール)は、アミド7aをクリーム色の固体として与えた。収率195mg、定量的収率。
IR(νmax/cm-1)1656;
1H nmr(250MHz,CD3OD);7.75(1H,dd,J7.9,1.8,CH ar),7.60(1H,d,J1.5,CH ar),7.36(1H,d,J8.0,CH ar),7.28(5H,brs,CH ar),5.86(1H,s,CHO),5.02(1H,d,J12.5,ArCH aCHb),4.22(1H,m,OCH aHb),3.88(1H,dq,J12.7,4.7,2.5,OCHa H b),3.72(1H,d,J12.5,ArCHaCH b),2.76(1H,m,NCH aHb),2.56(1H,dq,J14.2,3.1,NCHa H b),2.43(3H,s,NCH 3)。
5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-カルボキサミド(7b)
ターシャリー(tertiary)ブタノール(4mL)中の、細かく粉砕された水酸化カリウム(87mg、1.55mmol)は、ニトリル6b(135mg、0.49mmol)へ添加された。溶液は、撹拌しつつ還流下に1.5時間加熱された。冷却後直ちに、反応物はブライン(12.5ml)で希釈され、クロロホルム(3x10ml)で抽出された。合併された有機層はブライン(2x5ml)で洗浄され、炭酸カリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の固体を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中、15%-25%メタノール)は、アミド7bをクリーム色の固体として与えた。収率140mg、97%。
1H nmr(250MHz,CD3OD);7.74-7.63(2H,m,CH ar),7.25-7.09(6H,m,CH ar),5.80(1H,s,CHO),4.96(1H,d,J10.1,ArCH aCHb),4.25(1H,d,J10.0,ArCHaCH b),3.89-3.65(2H,m,OCH aHb),2.83(1H,m,NCH aHb),2.66(1H,m,NCHa H b),2.53(3H,s,NCH 3)。
N-(1,1,1-トリメチルメトキシカルボニル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-メチルアミン(8a)
水素化ホウ素ナトリウム(250mg、6.61mmol)は、無水メタノール(10ml)中の塩化ニッケル(122mg、0.94mmol)、Boc2O(412mg、1.89mmol)、およびニトリル6a(260mg、0.94mmol)の溶液に対し、0℃において慎重に添加された。ひとたび激しい最初の反応が静まれば、混合物は窒素雰囲気下に室温において、一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、結果として生じた沈殿は酢酸エチル中に溶解された。飽和炭酸水素ナトリウム水が添加され、混合物は超音波処理され、結果として生じた沈殿は濾過された。有機層は、酢酸エチル(2x10mL)で抽出された水性物から分離された。合併された有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて褐色の油を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロエタン中、5%-10%メタノール)は、8aを橙/褐色の油として与えた。収率141mg、39%。
1H nmr(250MHz,CD3Cl3);7.29-7.15(7H,m,CH ar),6.88(H,s,CH ar),5.74(1H,s,CHO),4.79(1H,d,J13,ArCH aCHb),4.19-4.17(3H,m,CH2,OCH aHb),3.83(1H,d,J2,6,13,ArCHaCH b),3.65(1H,d、J13.0,NCH aHb)2.78(1H,ddd,J2,8,15,OCHa H b),2.61(1H,ddd,J2,6,15,NCHa H b),2.43(3H,s,CH 3),1.45(9H,s,Boc,tBu)。
N-(1,1,1-トリメチルメトキシカルボニル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-メチルアミン(8b)
水素化ホウ素ナトリウム(470mg、12.6mmol)は、無水メタノール(20ml)中の塩化ニッケル(460mg、3.6mmol)、Boc2O(780mg、3.6mmol)、およびニトリル6a(500mg、1.8mmol)の溶液に対し、0℃において慎重に添加された。ひとたび激しい最初の反応が静まれば、混合物は窒素雰囲気下に室温において、一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、結果として生じた沈殿は酢酸エチル中に溶解された。飽和炭酸水素ナトリウム水が添加され、混合物は超音波処理され、結果として生じた沈殿は濾過された。有機層は、酢酸エチル(2x10mL)で抽出された水性物から分離された。合併された有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下に濃縮されて褐色の油を生じた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロエタン中、5%-10%メタノール)は、8bを橙/褐色の油として与えた。収率260mg、48%。
1H nmr(250MHz,CD3Cl3);7.30-7.16(7H,m,CH ar),
6.90(H,s,CH ar),5.74(1H,s,CHO),4.83(1H,d,J12.8,ArCH aCHb),4.77(H,brs,NH),4.23(3H,m,CH2,OCH aHb),3.87(1H,ddd,J2,5,13,ArCHaCH b),3.69(1H,d,J13.0,NCH aHb)2.81(1H,m,OCHa H b),2.64(1H,ddd,J3,5,14NCHa H b),2.47(3H,s,CH 3),1.42(9H,s,Boc,tBu)。
5-メチル-1,9-ジフェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(9a)
ジメトキシエタン(6mL)中の5a(280mg、0.84mmol)の溶液に対し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(105mg、10mol%)が添加され、溶液は窒素雰囲気下に室温で10分間撹拌された。水(2mL)中の炭酸水素ナトリウム(536mg、5.0mmol、6当量)溶液が添加され、二相系は10分間撹拌された。フェニルボロン酸(103mg、1.1mmol、1.3当量)が添加され、混合物は80℃で1.5時間加熱された。反応物はジクロロメタン(20mL)で希釈され、水(20mL)で洗浄され、有機層はMgSO4上で乾燥された。濾過および減圧下での蒸発は、褐色の油を与えた。ジエチルエーテル(25mL)が添加され、沈殿が形成された。濾過後、濾液は減圧下に蒸発され、結果として生じた油は、ジエチルエーテル:メタノール(4:1)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて、所望の生成物を淡黄色の油として与えた。収率172mg、61%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.52-7.47(3H,m,CH ar),7.43-7.25(10H,m,CH ar),5.87(1H,s,CHO),4.88(1H,d,J12.5,ArCH aCHb),4.24(1H,m,OCH aCHb),3.92(1H,m,OCHaCH b),3.72(1H,d,J12.5,ArCHaCH b),2.89(1H,m,NCH aCHb),2.68(1H,m,NCHaCH b),2.51(3H,s,NCH 3)。
5-メチル-1,8-ジフェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(9b)
窒素雰囲気下、常温にあるトルエン(4ml)中の5b(200mg、0.72mmol)を収容している三口フラスコに対し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(105mg、0.08mmol)が添加された。10分間の撹拌の後、炭酸セシウム(1.4g、4.32mmol)が、続いてフェニルボロン酸(96mg、0.93mmol)が添加された。反応物は110℃で3時間還流された。冷却後直ちに、反応物はセライトを通して濾過され、それは次に酢酸エチルで洗浄された。次に有機層は水性物から分離され、MgSO4上で乾燥された。粗化合物は減圧下での濃縮物であり、EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製され、純粋な化合物を灰白色の固体として産生した。収率55mg、23%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.50(2H,d,J7.2,CH ar),7.45-7.29(10H,m,CH ar),7.07(1H,d,J7.8,CH ar),5.84(1H,s,CHO),4.90(1H,d,J12.8,ArCH aCHb),4.23(1H,td,J10.5,2.5,OCH aCHb),3.91(1H,ddd,J12.5,5.7,2.1,OCHaCH b),3.79(1H,d,J12.7,ArCHaCH b),2.90(1H,ddd,J14.2,8.4,2.1,NCH aCHb),2.68(1H,ddd,J14.1,5.6,2.5,NCHaCH b),2.52(3H,s,NCH 3)。
9-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(10a)
DME(4ml)中の5a(300mg、0.91mmol)を収容している三口フラスコに対し、窒素雰囲気下に室温において、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(105mg、0.09mmol)が添加された。10分間の撹拌の後、水(2ml)中に溶解されたNa2CO3(576mg、5.44mmol)が、続いて3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルボロン酸(166mg、1.18mmol)が添加された。反応物は85℃で2時間還流された。冷却後直ちに、反応物はセライトを通して濾過され、それは次に酢酸エチルで洗浄された。次に有機層は水性物から分離され、MgSO4上で乾燥された。減圧下での濃縮、およびカラムクロマトグラフィー(DCM中の10%MeOH)は、褐色の油を生じた。収率304mg、97%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.28(6H,m,CH ar),7.13(1H,dd,J7.6,1.5,CH ar),6.85(1H,d,J1.1,CH ar),5.84(1H,s,CHO),4.76(1H,d,J12.8,ArCH aCHb),4.19(1H,m,OCH aCHb),3.90(1H,m,,OCHaCH b),3.73(1H,d,J12.8,ArCHa H b),2.89(1H,ddd,J14.1,7.9,1.8,NCH aCHb),2.68(1H,ddd,J14.1,6.1,2.2,NCHaCH b),2.50(3H,s,NCH 3),2.26(3H,s,CH 3),2.12(3H,s,CH 3)。
8-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(10b)
DME(5ml)中の5b(382mg、1.15mmol)を収容している三口フラスコに対し、窒素雰囲気下に室温において、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(133mg、0.12mmol)が添加された。10分間の撹拌の後、水(2ml)中に溶解されたNa2CO3(734mg、6.92mmol)が、続いて3,5-ジメチル-4-イソキサゾリルボロン酸(212mg、1.5mmol)が添加された。反応物は85℃で2時間還流された。冷却後直ちに、反応物はセライトを通して濾過され、それは次に酢酸エチルで洗浄された。有機層は次いで水性物から分離され、MgSO4上で乾燥された。減圧下での濃縮、およびカラムクロマトグラフィー(DCM中の10%MeOH)は、褐色の油を生じた。収率269mg、67%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.30(5H,m,CH ar),7.08(3H,m,CH ar),5.82(1H,s,CHO),4.88(1H,d,J12.8,ArCH aCHb),4.21(1H,m,OCH aCHb),3.89(1H,ddd,J12.6,5.7,2.2,OCHaCH b),3.72(1H,d,J13.0,ArCHaCH b),2.86(1H,ddd,d,J14.2,8.3,2.2,NCH aCHb),2.67(1H,ddd,J14.2,5.7,2.6,NCHaCH b),2.47(3H,s,NCH 3),2.41(3H,s,CH 3),2.27(3H,s,CH 3)。
2-(5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-エテニル)カルボキサミド(11a)
DMF(3ml)中の5a(245mg、0.74mmol)の溶液を収容しているサンプルバイアルに対し、アクリルアミド(105mg、1.47mmol)、続いてPd(OAc)2(17mg、0.074mmol)、P(o-トリル)3(64mg、0.21mmol)、NaOAc(73mg、0.88mmol)、LiCl(63mg、1.47mmol)、K2CO3(122mg、0.88mmol)、および水(300μL)が順次添加された。反応バイアルは密封され、140℃で4分間、パーソナル・ケミストリー・マイクロウェイブ、エムリス・オプティマイザ(personal chemistry Microwave, Emrys optimiser)内に置かれた。冷却後直ちに、化合物はカラムクロマトグラフィー、DCM:MeOH(5%、10%、15%、および最終的には20%)勾配溶出により精製された。化合物は無色の固体として単離された(138mg、収率58%)。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.50(H,d,J16.8,CH aCONH),7.46-7.21(7H,m,CH ar),7.12(H,d,J1.6,CH ar),6.34(H,d,J16.8,CH bCONH)5.78(3H,brs,NH 2,CHO),4.83(1H,d,J13.8,ArCH aCHb),4.20(1H,ddd,J13.5,9.2,2.9OCH aCHb),3.85(1H,ddd,J13.5,5.9,2.3,OCHaCH b),3.72(1H,d,J13.8,ArCHaCH b),2.82(1H,ddd,d,J15.1,8.9,2.3,NCH aCHb),2.64(1H,ddd,J15.4,6.2,2.9,NCHaCH b),2.46(3H,s,NCH 3)。
2-(5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-エテニル)カルボキサミド(11b)
DMF(3ml)中の5b(247mg、074mmol)の溶液を収容しているサンプルバイアルに対し、アクリルアミド(106mg、1.47mmol)、続いてPd(OAc)2(17mg、0.07mmol)、P(o-トリル)3(64mg、0.21mmol)、NaOAc(73mg、0.88mmol)、LiCl(63mg、1.47mmol)、K2CO3(122mg、0.88mmol)、および水(300μL)が順次添加された。反応バイアルは密封され、140℃で4分間、パーソナル・ケミストリー・マイクロウェイブ、エムリス・オプティマイザ(personal chemistry Microwave, Emrys optimiser)内に置かれた。冷却後直ちに、化合物はカラムクロマトグラフィー、DCM:MeOH(5%、10%、15%、および最終的には、生成物を溶出するための20%)勾配溶出により精製された。化合物は無色の固体として単離された(51mg、収率21%)。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.62(H,d,J15.6,CH aCONH),7.39-7.26(7H,m,CH ar),7.03(H,d,J8.1,CH ar),6.46(H,d,J15.7,CH bCONH)5.78(H,s,CHO),4.90(1H,d,J12.7,ArCH aCHb),4.25(1H,td,J10.6,2.7,OCH aCHb),3.87(1H,ddd,J12.6,3.5,2.5,OCHaCH b),3.71(1H,d,J12.7,ArCHaCH b),2.85(1H,ddd,d,J14.1,8.6,2.2,NCH aCHb),2.64(1H,ddd,J14.1,5.1,2.5,NCHaCH b),2.50(3H,s,NCH 3)。
2-(5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-エチル)カルボキサミド(12a)
メタノール(2ml)中の2′-アクリルアミド-ネホパム(130mg、0.4mmol)を収容している丸底フラスコに対し、20mgの、木炭上の10%PdがN2下に添加された。添加終了後直ちに、H2バルーンが添加され、反応はH2でパージされた。反応混合物は次にRTにおいて24時間静置された。反応終了後直ちに、混合物はセライト(Celite)のプラグを通して濾過され、溶媒は蒸発された。粗反応混合物は、10%MeOH:DCM(200mlあたり2滴のTEA)で溶出されたカラムクロマトグラフィーにより精製された。化合物は黄色の油として単離された(80mg、62%)。
1H nmr(250MHz,MeOD);7.30-7.04(7H,m,CH ar),6.91(1H,s,CH ar),5.75(H,s,CHO),4.87(1H,d,J13.6ArCH aCHb),4.16(1H,td,J9,3,OCH aCHb),3.83(1H,ddd,J12.6,4.7,2.4,OCHaCH b),3.62(1H,d,J12.5,ArCHaCH b),2.83(3H,m,d,NCH aCHb,CH2),2.69-2.38(6H,m,NCHaCH b,NCH 3,CH2)。
2-(5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-エチル)カルボキサミド(12b)
メタノール(3ml)中の3′-アクリルアミド-ネホパム(96mg、0.3mmol)を収容している丸底フラスコに対し、15mgの、木炭上の10%PdがN2下に添加された。添加の終了後直ちに、H2バルーンが添加され、反応はH2でパージされた。反応混合物は次にRTにおいて24時間静置された。反応終了後直ちに、混合物はセライトのプラグを通して濾過され、溶媒は蒸発された。粗反応混合物は、10%MeOH:DCM(200mlあたり2滴のTEA)で溶出されたカラムクロマトグラフィーにより精製された。化合物は黄色の油として単離された(96mg、100%)。
1H nmr(250MHz,MeOD);7.34-7.23(5H,m,CH ar),7.07-7.02(2H,m,CH ar),6.92(1H,d,J8、CH ar),5.77(H,s,CHO),5.59(2H、brs、NH2),4.71(1H,d,J12.8,ArCH aCHb),4.16(1H,ddd,J12.5,8.3,2.8,OCH aCHb),3.85(1H,ddd,J12.5,5.8,2.1,OCHaCH b),3.65(1H,d,J12.5,ArCHaCH b),2.93(2H,t,J7.3,CH2),2.83(1H,ddd,14,7.9,2.2,NCH aCHb),2.60(H,ddd,J14,5.8,2.45,NCHaCH b),2.57-2.48(5H,m,CH2,NCH 3,CH2)。
5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-メチルアミン(13a)
乾いた丸底フラスコは、8a(70mg、0.18mmol)、およびTFA(1ml)で満たされた。反応物はRTにおいてN2下に1時間撹拌された。反応終了後直ちに、溶液は水(10ml)で希釈され、混合物はエーテル(10ml)で3回抽出された。水性部分は1M NaOHを用いてPH14まで塩基洗浄され、水性相は次にDCM(20ml)で3回抽出された。次いで有機相はMgSO4上で乾燥され、溶媒は減圧下に除去された。化合物は黄色の油として得られた(25mg、収率60%)。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.31-7.18(7H,m,CH ar),6.92(H,s,CH ar),5.76(H,s,CHO),4.82(1H,d,J13,ArCH aCHb),4.19(1H,td,J8,3,OCH aCHb),3.89-3.65(4H,m,OCHaCH b,ArCHaCH b,CH2),2.82(1H,ddd,d,J14,8,2NCH aCHb),2.60(H,ddd,J14,5,2,NCHaCH b),2.46(3H,s,NCH 3),1.25(2H,brs,NH2)。
5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-メチルアミン(13b)
乾いた丸底フラスコは、8b(60mg、0.16mmol)、およびTFA(1ml)で満たされた。反応物はRTにおいてN2下に1時間撹拌された。反応終了後直ちに、溶液は水(10ml)で希釈され、混合物はエーテル(10ml)で3回抽出された。水性部分は1M NaOHを用いてPH14まで塩基洗浄され、水性相は次にDCM(20ml)で3回抽出された。次いで有機相はMgSO4上で乾燥され、溶媒は減圧下に除去された。化合物は黄色の油として得られた(26mg、収率60%)。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.31-7.10(8H,m,CH ar),6.97(1H,d,J7.6CH ar),5.79(H,s,CHO),4.91(1H,d,J12.5,ArCH aCHb),4.17(1H,ddd,J12.8,8.3,2.8,OCH aCHb),4.0(2H,brs,NH2),3.89-3.83(3H,m,OCHaCH b,CH2),3.67 1H,d,J12.5,ArCHaCH b),2.85(1H,ddd,d,J14,8,2 NCH aCHb),2.65(1H,ddd,J14,5.7,2.4,NCHaCH b),2.49(3H,s,NCH 3)。
2-(4-メトキシ)ベンゾイル-4-ブロモ安息香酸および2-(4-メトキシ)ベンゾイル-5-ブロモ安息香酸(14)
4-ブロモフタル酸無水物(1)(25.65g、0.11mol)を収容しているフラスコに対し、細かく粉砕された塩化アルミニウム(30.13g、0.23mol)が添加された。固形混合物はさらに粉砕され、スパチュラを用いて撹拌された。この混合物に対し、アニソール(85.53g、86ml、0.79mol)が添加され、それがHClガスの産生を開始させた。ガスの発生が停止すると、反応物は80℃で1.5時間加熱された。熱い反応混合物は、水:濃ヒドロクロリド酸(9:1,600mL)の溶液へ注入され、水性層はエーテル(2x150mL)で抽出された。硫酸マグネシウム上で乾燥されるに先立ち、有機層は水、次にブラインで洗浄され、濾過され、減圧下に蒸発されて粗生成物を与えた。エーテル(200ml)およびヘキサン(400ml)の混合物からの一晩の再結晶化は、濾過後に、14を位置異性体の混合物として生じた。収率、22.77g、60%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);9.28(2H,brs,2xCO2 H),8.19(1H,d,J1.8,CH ar),7.92(1H,d,J8.4,CH ar),7.78(1H,d,J1.8,CH ar),7.74(1H,d,J1.8,CH ar),7.69(2H,d,J2.0,CH ar),7.65(2H,d,J1.8,CH ar),7.48(1H,d,J1.8,CH ar),7.22(1H,d,J8.1,CH ar),6.91(2H,d,J2.5,CH ar),6.88(2H,d,J2.5,CH ar),3.86(6H,s,2xCH3)。
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-(4-メトキシ)ベンゾイル-4-ブロモベンズアミド(15a)およびN-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-(4-メトキシ)ベンゾイル-5-ブロモベンズアミド(15b)
ジクロロメタン中の2M塩化オキサリル(6.52mL、74.73mmol、1.1当量)の溶液は、ジクロロメタン(115mL)および触媒N,N-ジメチルホルムアミド(5滴)中の異性体14混合物(22.77g、67.94mmol)の懸濁液に対し、室温において窒素雰囲気下に滴下添加された。ガス発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解された。2.5時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として生じた固体はジクロロメタン(2x100mL)で同時蒸発され、過剰の塩化オキサリルの痕跡を除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン(115mL)中に溶解され、氷浴中で0℃に冷却されたジクロロメタン(115mL)中のN-メチルアミノエタノール(6.0mL、74.73mmol、1.1当量)およびトリエチルアミン(10.42mL、74.73mmol、1.1当量)溶液に対して滴下添加された。結果として生じた溶液は室温で3時間撹拌され、飽和炭酸水素ナトリウム水(100mL)でクエンチされ、分離された。水性層はジクロロメタン(100mL)で抽出され、合併された有機分画はブライン(50mL)で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物は酢酸エチル:ヘキサン(4:1)で、続いて酢酸エチル(100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより、溶出生成物として精製された。化合物15aは、黄色の半固体として与えられた。収率5.00g、19%。存在する生成物は、3:2の割合のロトマー混合物である。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.81(2H,d,J7.5,CH ar),7.71-7.53(2H,m,CH ar),7.31(1H,m,CH ar),6.95(2H,d,J7.6,CH ar),3.88(3H,s,OCH 3),3.80(2H,t,J5.1,CH 2OH),3.72(1H,m,OH),3.57(2H,t,J4.9,NCH 2),3.06(1.2H,s,NCH 3),2.96(1.8H,s,NCH 3)。
化合物15bは赤色の半固体として与えられた。収率5.00g、19%。生成物は3:2の割合のロトマー混合物として存在する。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.77(2H,dd,J9.0,2.4,CH ar),7.59-7.53(2H,m,CH ar),7.42-7.31(1H,m,CH ar),6.91(2H,dd,J9.0,2.4,CH ar),3.85(3H,s,OCH 3),3.79(2H,t,J5.1,CH 2OH),3.69(1H,brs,OH),3.56(2H,t,J5.1,NCH 2),3.03(1.2H,s,NCH 3)2.95(1.8H,s,NCH 3)。
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)]メチルベンジルアミン(16a)
アミド15a(1.56g、3.99mmol)はテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解され、氷浴中で0℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の2M溶液(8.78mL、17.55mmol、4.4当量)が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で17時間撹拌された。反応は2M塩酸溶液(5mL)で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は室温で2時間撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液は水(10mL)で希釈され、ジエチルエーテル(2x50mL)で抽出された。水性層は3.75M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル(2x50mL)で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧下に蒸発され、所望の生成物16aを白色の泡沫として与えた。収率754mg、50%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.39-7.24(4H,m,CH ar),7.07-6.98(1H,m,CH ar),6.89-6.79(2H,m,CH ar),5.77(1H,s,CHOH),3.80(3H,s,OCH 3),3.67(2H,m,OCH 2),3.41(1H,d,J,12.4,ArCH aHbN),3.28(1H,d,J12.7,ArCHa H bN),2.57-2.50(2H,m,NCH 2),2.17(3H,s,NCH 3)。
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-5-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)]メチルベンジルアミン(16b)
アミド15b(1.54g、3.93mmol)はテトラヒドロフラン(10mL)中に溶解され、氷浴中で0℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の2M溶液(8.60mL、17.28mmol、4.4当量)が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で17時間撹拌された。反応は2M塩酸溶液(5mL)で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は室温で2時間撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液は水(10mL)で希釈され、ジエチルエーテル(2x50mL)で抽出された。水性層は3.75M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化され、酢酸エチル(2x50mL)で抽出された。合併された酢酸エチル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、減圧下に蒸発され、所望の生成物16bを白色の泡沫として与えた。収率606mg、40%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.45-7.33(2H,m,CH ar),7.24(2H,d,J8.4,CH ar),7.03-6.95(1H,m,CH ar),6.86(2H,d,J8.7,CH ar),5.79(1H,s,CHOH),3.79(3H,s,OCH 3),3.65(2H,m,OCH 2),3.41(1H,d,J12.5,ArCH aHbN),3.28(1H,d,J12.5,ArCHa H bN),2.56-2.50(2H,m,NCH 2),2.18(3H,s,NCH 3)。
9-ブロモ-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(17a)
ジオール16a(754mg、1.99mmol)はトルエン(10mL)中に溶解され、para-トルエンスルホン酸・モノハイドレート(568mg、2.98mmol、1.5当量)が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は105℃で2時間加熱された。冷却後直ちに油は水(10mL)中に懸濁され、3.75Mの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチル(2x25mL)で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて粗生成物を与え、それは酢酸エチル中の10%メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて17aを与えた。収率340mg、47%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.34(1H,dd,J8.1,1.8,CH ar),7.16(2H,d,J8.7,CH ar),7.12-7.06(2H,m,CH ar),6.85(2H,d,J8.6,CH ar),5.66(1H,s,CHOH),4.83(1H,d,J12.8,ArCH aHb),4.15(1H,m,OCH aHb),3.83(1H,OCHa H b),3.78(3H,s,OCH 3),3.60(1H,d,J12.8,ArCHa H b),2.77(1H,m,NCH aHb),2.59(1H,ddd,J2.6,5.5,14.2,NCHa H b),2.43(3H,s,CH 3)。
8-ブロモ-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(17b)
ジオール16b(200mg、0.53mmol)はトルエン(5mL)中に溶解され、p-トルエンスルホン酸・モノハイドレート(150mg、0.79mmol、1.5当量)が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は105℃で2時間加熱された。冷却後直ちに油は水(10mL)中に懸濁され、3.75Mの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチル(2x25mL)で抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて粗生成物を与え、それは酢酸エチル中の10%メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて17bを、透明な油として与えた。収率127mg、67%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.36(1H,d,J1.5,CH ar),7.29(1H,dd,J8.4,1.8,CH ar),7.15(2H,d,J8.7,CH ar),6.85(1H,m,CH ar),6.83(2H,d,J8.6,CH ar),5.68(1H,s,CHOH),4.81(1H,d,J12.8,ArCH aHb),4.13(1H,m,OCH aHb),3.83(1H,OCHa H b),3.76(3H,s,OCH 3),3.58(1H,d,J12.8,ArCHa H b),2.77(1H,m,NCH aHb),2.61(1H,ddd,J2.5,5.7,14.1,NCHa H b),2.45(3H,s,CH 3)。
2-(3-メトキシ)ベンゾイル-4-ブロモ安息香酸および2-(3-メトキシ)ベンゾイル-5-ブロモ安息香酸(18)
マグネシウム(2.45g、0.1mol)は、窒素雰囲気下に室温で、無水エーテル(250ml)中に懸濁された。3-ブロモアニソール(18.75g、0.1mol)およびヨウ素(cat.)が添加されて最初の赤色溶液を形成し、それは数分後に無色となった。反応物は一晩撹拌され、淡黄色の沈殿が形成された。沈殿は、滴下漏斗により、トルエン(150ml)およびエーテル(30ml)中の4-ブロモフタル酸無水物(1)(25g、0.1mol)の撹拌された溶液に対し、窒素雰囲気下に添加された。続く還流は24時間維持され、冷却され、飽和NH4Cl水でクエンチされた。水性層はジエチルエーテル(3x200ml)で抽出され、MgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮されて、所望の位置異性体混合物(30.1g、収率82%)を生じた。
1H nmr(250MHz,CD3OD);8.19(H,s,CH ar),7.92(H,d,CH ar),7.74(2H,dd,J23.5,8.7,CH ar),7.51(H.s,CH ar),7.36-7.09(9H,m,CH ar),6.95-6.85(H,m,CH ar),6.52-6.40(H,m,CH ar),2.35(6H,s,OCH 3)。
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-(3-メトキシ)ベンゾイル-4-ブロモベンズアミド(19a)およびN-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-(3-メトキシ)ベンゾイル-5-ブロモベンズアミド(19b)
ジクロロメタン中の2M塩化オキサリル(8.65mL、0.1mol))溶液は、ジクロロメタン(200ml)および触媒N,N-ジメチルホルムアミド(1滴)中の異性体18混合物(30.0g、0.09mol)の懸濁物に対し、室温において窒素雰囲気下に滴下添加された。ガス発生は迅速であり、反応が進むにつれて固体はジクロロメタン中に溶解された。2.5時間後、溶媒は減圧下に除去され、結果として生じた固体は、ジクロロメタンにより同時蒸発され、過剰の塩化オキサリルの痕跡を除去した。粗酸塩化物はジクロロメタン(200mL)中に溶解され、氷浴中で0℃に冷却された、ジクロロメタン(200mL)中のN-メチルアミノエタノール(6mL、0.1mol)およびトリエチルアミン(14mL)溶液に対して滴下添加された。結果として生じた溶液は室温で一晩撹拌され、飽和塩化アンモニウム水でクエンチされ、分離された。有機層は水(2x400mL)で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過された。溶媒は減圧下に除去され、粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製され、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出して、19a(8.88g、収率25%)および19b(6.13g、収率18%)を粘着性の油として生じた。
19a:
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.61-7.56(3H,m,CH ar),7.49-7.44(H,m,CH ar),7.39-7.26(8H,m,CH ar),7.17-7.13(2H,m,CH ar),3.86-3.83(9H,m,OCH 3,CH 2),3.61(4H,t,J5.3,CH 2),3.09(3H,s,NCH 3),2.99(3H,s,NCH 3),1.41(2H,brs,OH)。
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)]メチルベンジルアミン(20a)
アミド19a(700mg、1.78mmol)はテトラヒドロフラン(3mL)中に溶解され、氷浴中で0℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の2M溶液(3.6mL、7.12mmol、4.4当量)が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で17時間撹拌された。反応は1M塩酸溶液で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は一晩撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液はジエチルエーテルで、すべての副産物が除去されるまで洗浄された。水性層はNaOH(2M)で塩基性化され、酢酸エチル(30ml)を用いて抽出された。NaOH(2x50ml)および水(50ml)による洗浄の後、酢酸エチルはMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮され、所望の生成物20aを粘着性の油として与えた。収率400mg、59%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.37-7.31(2H,m,CH ar),7.21(1H,t,J8.5,CH ar),7.05-6.98(2H,m,CH ar),6.85-6.77(2H,m,CH ar),5.75(1H,s,CHOH),3.77(3H,s,OCH 3),3.65-3.61(2H,m,OCH 2),3.29(2H,dd,J,25.3,13.5,ArCH aHbN),2.50(2H,dd,J10.9,5.4,NCH 2),2.02(3H,s,NCH 3)。
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-5-ブロモ-2-[1-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)]メチルベンジルアミン(20b)
アミド19b(550mg、1.40mmol)はテトラヒドロフラン(3mL)中に溶解され、氷浴中で0℃に冷却された。ボラン・ジメチルスルフィド複合体の2M溶液(2.8mL、5.60mmol、4.4当量)が滴下添加され、結果として生じた溶液は室温で17時間撹拌された。反応は1M塩酸溶液で慎重にクエンチされ、結果として得られた溶液は一晩撹拌された。テトラヒドロフランは減圧下に除去され、残留溶液はジエチルエーテルで、すべての副産物が除去されるまで洗浄された。水性層はNaOH(2M)で塩基性化され、酢酸エチル(30ml)を用いて抽出された。NaOH(2x50ml)および水(50ml)による洗浄の後、酢酸エチルはMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮され、所望の生成物20bを粘着性の油として与えた。収率300mg、56%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.40-7.35(3H,m,CH ar),7.26-7.20(2H,m,CH ar),7.07(1H,d,J8.6,CH ar),5.80(1H,s,CHOH),3.79(3H,s,OCH 3),3.71-3.66(2H,m,OCH 2),3.36(2H,dd,J,19.6,12.5,ArCH 2N),2.62-2.49(2H,m,NCH 2),2.04(3H,s,NCH 3)。
9-ブロモ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(21a)
ジオール20a(400mg、1.05mmol)はトルエン(2mL)中に溶解され、para-トルエンスルホン酸・モノハイドレート(300mg、1.58mmol、1.5当量)が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は105℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は水(100mL)中に懸濁され、3.75Mの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化された。水性層は酢酸エチルで抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて粗生成物与えた。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中、10%メタノール)による精製は、21aを黄色の油として与えた。収率71mg、19%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.39-7.05(5H,m,CH ar),6.84-6.79(3H,m,CH ar),5.66(1H,s,CH),4.78(1H,d,J13.8,ArCH aHb),4.22-4.13(1H,m,OCH aHb),3.84-3.83(1H,m,OCHa H b),3.77(3H,s,OCH 3),3.64(1H,d,J13.7,ArCHa H b),2.82-2.74(1H,m,NCHa H b),2.64-2.57(1H,m,CHa H b),2.42(3H,s,CH 3)。
8-ブロモ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(21b)
ジオール20b(300mg、0.79mmol)はトルエン(2mL)中に溶解され、para-トルエンスルホン酸・モノハイドレート(228mg、1.2mmol、1.5当量)が添加された。トルエンは減圧下に除去され、結果として生じた油は105℃で4時間加熱された。冷却後直ちに油は3.75M水酸化ナトリウム溶液中に溶解され、酢酸エチルで抽出され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、濾過され、かつ減圧下に蒸発されて21bを褐色の油として与えた。収率75mg、26%。さらなる精製は行なわれなかった。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.37-719(3H,m,CH ar),6.89-6.78(4H,m,CH ar),5.70(1H,s,CH),4.75(1H,d,J14,ArCH aHb),4.20-4.10(1H,m,OCH aHb),3.86-3.77(4H,m,ArCH aHb),OCH3),3.60(1H,d,J14,ArCHa H b),2.80(1H,ddd,J2.1,8.5,15.3,NCH aHb),2.62(1H,ddd,J2.7,6.4,15.3,NCHa H b),2.44(3H,s,CH 3)。
9-シアノ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(22a)
ブロモ・ネフォパム類似体21a(503mg、1.39mmol)、Zn(CN)2(245mg、2.09mmol)、およびPd(PPh3)4(241mg、0.21mmol)は、N2雰囲気下に、脱気された無水DMF(10mL)中に溶解された。混合物はN2下に24時間還流された。混合物は室温に冷却され、セライトを通して濾過され、DCM(50ml)を通して洗浄された。濾液は次に水(10ml)でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、溶媒は減圧下に除去された。粗生成物は、DCM中の5%-15%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて22aを薄茶色の油として産生した。収率143mg、33%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.51(1H,dd,J1.4,7.8,CH ar),7.32-7.23(4H,m,CH ar),6.84-6.81(3H,m,CH ar),5.76(1H,s,CHO),4.85(1H,d,J12.8,ArCH aHb),4.18-4.15(1H,m,OCH aHb),3.86-3.81(1H,m,OCHa H b),3.79(3H,s,OCH 3),3.71(1H,d,J12.8,ArCHa H b),2.78(1H,ddd,J2.3,8.2,14.3,NCH aHb),2.63(1H,ddd,J2.8,5.6,14.3,NCHa H b),2.44(3H,s,NCH 3)。
8-シアノ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(22b)
ブロモ・ネフォパム類似体21b(223mg、0.62mmol)、Zn(CN)2(109mg、0.93mmol)、およびPd(PPh3)4(107mg、0.09mmol)は、N2雰囲気下に、脱気された無水DMF(5mL)中に溶解された。混合物はN2下に24時間還流された。混合物は室温に冷却され、セライトを通して濾過され、DCM(50ml)を通して洗浄された。濾液は次に水(10ml)でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、溶媒は減圧下に除去された。粗生成物は、DCM中の5%-15%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて22bを薄茶色の固体として産生した。収率94mg、50%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.50(1H,s,CH ar),7.46(1H,dd,J1.7,8.1,CH ar),7.26-7.21(1H,m,CH ar),7.12(1H,d,J7.9,CH ar),6.83-6.80(3H,m,CH ar),5.74(1H,s,CHO),4.94(1H,d,J13.0,ArCH aHb),4.28-4.19(1H,m,OCH aHb),3.87-3.79(1H,m,OCHa H b),3.77(3H,s,OCH 3),3.65(1H,d,J13.0,ArCHa H b),2.75(1H,ddd,J2.3,8.3,14.3,NCH aHb),2.63(1H,ddd,J3.0,5.4,14.3,NCHa H b),2.45(3H,s,NCH 3)。
9-メトキシ-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(23a)
酢酸エチル(0.1ml)は、撹拌された5MのNaOMe溶液メタノール(1ml)に対し、N2雰囲気下に室温において添加された。次いで、MeOH(1ml)中のブロモ・ネフォパム類似体5a(210mg、0.58mmol)が、続いてCuBr(17mg、0.12mmol)が添加された。混合物は75℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水(5ml)を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル(2x10ml)で洗浄された。合併された有機物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はDCM中の10%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて23aを橙色の油として産生した。収率131mg、73%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.31-7.24(5H,m,CH ar),7.16(1H,d,J8.4,CH ar),6.77(1H,dd,J2.7,8.3,CH ar),6.53(1H,d,J2.6,CH ar),5.72(1H,s,CHO),4.74(1H,d,J12.8,ArCH aHb),4.23-4.15(1H,m,OCH aHb),3.86(1H,ddd,J2.3,5.6,12.6,OCHa H b),3.71(3H,s,OCH 3),3.68(1H,d,J12.8,ArCHa H b),2.84(1H,ddd,J2.3,8.5,14.2,NCH aHb),2.62(1H,ddd,J2.7,5.6,14.3,NCHa H b),2.45(3H,s,NCH 3)。
8-メトキシ-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(23b)
酢酸エチル(0.1ml)は、撹拌された5MのNaOMeメタノール溶液(1ml)に対し、N2雰囲気下に室温において添加された。次いで、MeOH(1ml)中のブロモ・ネフォパム類似体5b(215mg、0.60mmol)が、続いてCuBr(17mg、0.12mmol)が添加された。混合物は75℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水(5ml)を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル(2x10ml)で洗浄された。合併された有機物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はDCM中の10%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて23bを橙色の油として産生した。収率161mg、88%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.35-7.20(5H,m,CH ar),6.89(1H,d,J8.3,CH ar),6.76(1H,s,CH ar),6.72(1H,m,CH ar),5.80(1H,s,CHO),4.64(1H,d,J12.8,ArCH aHb),4.11(1H,ddd,J2.5,8.0,12.7,OCHa H b),3.87(1H,ddd,J2.2,6.0,12.7,OCHa H b),3.80(3H,s,OCH 3),3.70(1H,d,J12.8,ArCHa H b),2.87(1H,ddd,J2.0,8.0,14.2,NCH aHb),2.66(1H,ddd,J2.4,6.1,14.2,NCHa H b),2.48(3H,s,NCH 3)。
9-メトキシ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(24a)
酢酸エチル(0.1ml)は、撹拌された5MのNaOMeメタノール溶液(1ml)に対し、N2雰囲気下に室温において添加された。次いで、MeOH(1ml)中のブロモ・ネフォパム類似体21a(173mg、0.48mmol)が、続いてCuBr(14mg、0.10mmol)が添加された。混合物は75℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水(5ml)を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル(2x10ml)で洗浄された。合併された有機物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はDCM中の10%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて24aを橙色の油として産生した。収率34mg、22%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.20(1H,d,J8.2,CH ar),7.15(1H,s,CH ar),6.87-6.84(3H,m,CH ar),6.77(1H,dd,J2.6,8.3,CH ar),6.54(1H,d,J2.6,CH ar),5.68(1H,s,CHO),4.75(1H,d,J12.8,ArCH aHb),4.24-4.15(1H,m,OCH aHb),3.85(1H,ddd,J2.4,5.3,12.7,OCHa H b),3.76(3H,s,OCH 3),3.71(1H,d,J12.8,ArCHa H b),3.70(3H,s,OCH 3),2.85(1H,ddd,J2.1,8.7,14.1,NCH aHb),2.64(1H,ddd,J2.7,5.3,14.3,NCHa H b),2.47(3H,s,NCH 3)。
8-メトキシ-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(24b)
酢酸エチル(0.1ml)は、撹拌された5MのNaOMeメタノール溶液(1ml)に対し、N2雰囲気下に室温において添加された。次いで、MeOH(1ml)中のブロモ・ネフォパム類似体21b(168mg、0.47mmol)が、続いてCuBr(13mg、0.09mmol)が添加された。混合物は75℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水(5ml)を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル(2x10ml)で洗浄された。合併された有機物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はDCM中の10%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて24bを橙色の油として産生した。収率77mg、50%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.22(1H,t,J8.2,CH ar),6.92-6.71(6H,m,CH ar),5.78(1H,s,CHO),4.60(1H,d,J12.7,ArCH aHb),4.09(1H,ddd,J2.4,7.9,12.7,OCH aHb),3.92-3.82(1H,m,OCHa H b),3.80(3H,s,OCH 3),3.77(3H,s,OCH 3),3.70(1H,d,J12.8,ArCHa H b),2.85(1H,ddd,J1.9,7.9,14.2,NCH aHb),2.65(1H,ddd,J2.5,6.1,14.2,NCHa H b),2.47(3H,s,NCH 3)。
シクロプロピルボロン酸(25)
THF(7ml)中のホウ酸トリメチル(1.69g、1.81ml、16.25mmol)の撹拌された溶液に対し、-78℃においてN2雰囲気下に、臭化シクロプロピルマグネシウム(THF中0.5M、25ml、12.5mmol)が滴下添加された。白色の沈殿が形成された。1時間後、反応物は室温まで温められ、一晩撹拌された。反応はHCl水(20ml、2.0N)でクエンチされ、混合物は1時間撹拌された。DCM(15ml)による抽出の後、H2O(2x15ml)により逆抽出され、水性分画は合併され、TBME(4x40ml)を用いて抽出された。合併された有機抽出物はMgSO4上で乾燥され、減圧下に濃縮されて白色の固体を生じた。DCMおよびヘキサン(2回)からの再結晶化は、白色の固体25、297mg、収率27%を与えた。
1H nmr(250MHz,CDCl3);0.56-0.50(2H,m,CH 2),0.42-0.40(2H,m,CH 2),0.08-0.20(1H,m,CH)。
9-シクロプロピル-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(26a)
トルエン(5ml)および水(250μl)中の、ブロモ・ネフォパム類似体5a(211mg、0.64mmol)、シクロプロピルボロン酸(71mg、0.83mmol)、リン酸カリウム(472mg、2.22mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(18mg、0.06mmol)の撹拌された溶液に対し、N2雰囲気下に、酢酸パラジウム(7mg、0.03mmol)が添加された。混合物は100℃に3時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水(10ml)が添加され、混合物は酢酸エチル(2x15ml)で抽出された。合併された抽出物はブライン(10ml)で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はDCM中の15%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて26aを黄色の油として産生した。収率145mg、78%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.32-7.24(5H,m,CH ar),7.11(1H,d,J7.8,CH ar),6.87(1H,dd,J1.8,7.8,CH ar),6.73(1H,d,J1.5,CH ar),5.74(1H,s,CHO),4.75(1H,d,J12.8,ArCH aHb),4.17(1H,ddd,J2.8,8.3,12.4,OCH aHb),3.85(1H,ddd,J2.3,6.0,12.5,OCHa H b),3.63(1H,d,J12.8,ArCHa H b),2.81(1H,ddd,J2.2,8.2,14.1,NCH aHb),2.61(1H,ddd,J2.7,5.9,14.2,NCHa H b),2.44(3H,s,NCH 3),1.77(1H,m,CH),0.91-0.86(2H,m,CH 2),0.61-0.57(2H,m,CH 2)。
8-シクロプロピル-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(26b)
トルエン(4ml)および水(200μl)中の、ブロモ・ネフォパム類似体5b(178mg、0.54mmol)、シクロプロピルボロン酸(60mg、0.70mmol)、リン酸カリウム(398mg、1.88mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(15mg、0.05mmol)の撹拌された溶液に対し、N2雰囲気下に、酢酸パラジウム(6mg、0.03mmol)が添加された。混合物は100℃に3時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水(10ml)が添加され、混合物は酢酸エチル(2x15ml)で抽出された。合併された抽出物はブライン(10ml)で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はDCM中の15%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて26bを黄色の油として産生した。収率132mg、84%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.31-7.23(5H,m,CH ar),6.94(1H,s,CH ar),6.86(2H,d,J1.0,CH ar),5.78(1H,s,CHO),4.70(1H,d,J12.5,ArCH aHb),4.15(1H,ddd,J2.6,8.2,12.6,OCH aHb),3.86(1H,ddd,J2.1,6.0,12.7,OCHa H b),3.66(1H,d,J12.7,ArCHa H b),2.85(1H,ddd,J2.1,8.2,14.2,NCH aHb),2.63(1H,ddd,J2.6,6.0,14.2,NCHa H b),2.48(3H,s,NCH 3),1.86(1H,m,CH),0.96-0.90(2H,m,CH 2),0.72-0.66(2H,m,CH 2)。
N-(アセチル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-メチルアミン(27a)
NaBH4(129mg、3.41mmol)は、MeOH(8ml)中のNiCl2(126mg、0.97mmol)、無水酢酸(0.1ml、0.97mmol)、およびブロモ・ネフォパム類似体6a(134mg、0.49mmol)の溶液に対し、室温においてN2雰囲気下に、慎重に添加された。ひとたび活発な反応が静まれば、混合物は室温で一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、沈殿はEtOAcおよびNaHCO3(水)中に部分的に溶解された。濾過の後、緑色の固体はEtOAcおよびNaHCO3(水)で繰返し洗浄された。有機物濾液は水性物から分離され、それは次いでさらなるEtOAc(3x10ml)で抽出された。合併された有機物分画はMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はDCM中の20%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて27aを橙色の油として産生した。収率36mg、23%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.33-7.10(7H,m,CH ar),6.87(1H,s,CH ar),5.91(1H,brs,NH),5.73(1H,s,CHO),4.80(1H,d,J12.7,ArCH aHb),4.29(1H,d,J2.9,NHCH aCHb),4.27(1H,d,J2.9,NHCHaCH b),4.17(1H,m,OCH aHb),3.82(1H,ddd,J2.1,5.6,12.6,OCHa H b),3.65(1H,d,J12.7,ArCHa H b),2.78(1H,ddd,J2.1,8.4,14.1,NCH aHb),2.59(1H,ddd,J2.5,5.6,14.1,NCHa H b),2.43(3H,s,NCH 3),1.93(3H,s,CH 3CO)。
N-(アセチル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-8-メチルアミン(27b)
NaBH4(148mg、3.92mmol)は、MeOH(8ml)中のNiCl2(145mg、1.12mmol)、無水酢酸(0.11ml、1.12mmol)、およびブロモ・ネフォパム類似体6b(154mg、0.56mmol)の溶液に対し、室温においてN2雰囲気下に、慎重に添加された。ひとたび活発な反応が静まれば、混合物は室温で一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、沈殿はEtOAcおよびNaHCO3(水)中に部分的に溶解された。濾過の後、緑色の固体はEtOAcおよびNaHCO3(水)で繰返し洗浄された。有機物濾液は水性物から分離され、それは次いでさらなるEtOAc(3x10ml)で抽出された。合併された有機物分画はMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はDCM中の10-15%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて27bを橙色の油として産生した。収率83mg、46%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.30-7.23(5H,m,CH ar),7.14(1H,s,CH ar),7.11(1H,d,J8.1,CH ar),6.97(1H,d,J7.8,CH ar),5.83(1H,brs,NH),5.77(1H,s,CHO),4.75(1H,d,J12.5,ArCH aHb),4.39(2H,d,J5.7,NHCH 2),4.21-4.16(1H,m,OCH aHb),3.83(1H,ddd,J2.1,6.2,12.6,OCHa H b),3.64(1H,d,J12.7,ArCHa H b),2.84(1H,ddd,J2.1,7.9,14.2,NCH aHb),2.62(1H,ddd,J2.6,6.1,14.2,NCHa H b),2.49(3H,s,NCH 3),2.00(3H,s,CH 3CO)。
N-(メチルスルホニル)-5-メチル-1-フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン-9-メチルアミン(28b)
NaBH4(193mg、5.11mmol)は、MeOH(8ml)中のNiCl2(188mg、1.45mmol)、塩化メタンスルホニル(0.17ml、2.19mmol)、およびブロモ・ネフォパム類似体6b(200mg、0.73mmol)の溶液に対し、室温においてN2雰囲気下に、慎重に添加された。ひとたび活発な反応が静まれば、混合物は室温で一晩撹拌された。メタノールは減圧下に除去され、沈殿はEtOAcおよびNaHCO3(水)中に部分的に溶解された。濾過の後、緑色の固体はEtOAcおよびNaHCO3(水)で繰返し洗浄された。有機物濾液は水性物から分離され、それは次いでさらなるEtOAc(3x10ml)で抽出された。合併された有機物分画はMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はDCM中の15-20%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて28bを白色の固体として産生した。収率54mg、21%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.95(1H,s,CH ar),7.77(1H,dd,J1.5,8.1,CH ar),7.39(1H,d,J8.2,CH ar),7.33-7.24(5H,m,CH ar),6.00(1H,s,CHO),5.99(1H,d,J12.7,ArCH aHb),4.64(1H,m,OCH aHb),4.48(1H,d,J12.8,ArCHa H b),4.15(1H,m,OCHa H b),3.47(3H,s,CH 3SO2),3.44(1H,m,NCH aHb),3.31(1H,m,NCHa H b),3.08(2H,s,NHCH 2),2.70(3H,s,NCH 3)。
9-シクロプロピル-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(29a)
トルエン(5ml)および水(250μl)中の、ブロモ・ネフォパム類似体21a(104mg、0.29mmol)、シクロプロピルボロン酸(32mg、0.37mmol)、リン酸カリウム(214mg、1.0mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(8mg、0.03mmol)の撹拌された溶液に対し、N2雰囲気下に、酢酸パラジウム(3mg、0.01mmol)が添加された。混合物は100℃に3時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水(10ml)が添加され、混合物は酢酸エチル(2x15ml)で抽出された。合併された抽出物はブライン(10ml)で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はDCM中の5%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて29aを橙色の油として産生した。収率65mg、70%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.23(1H,t,J8.1,CH ar),7.10(1H,d,J7.8,CH ar),6.88-6.75(5H,m,CH ar),5.70(1H,s,CHO),4.75(1H,d,J12.7,ArCH aHb),4.21-4.12(1H,m,OCH aHb),3.84(1H,ddd,J2.3,5.7,12.6,OCHa H b),3.77(3H,s,OCH 3),3.65(1H,d,J12.7,ArCHa H b),2.82(1H,ddd,J2.2,8.3,14.1,NCH aHb),2.62(1H,ddd,J2.7,5.7,14.2,NCHa H b),2.45(3H,s,NCH 3),1.77(1H,m,CH),0.91-0.87(2H,m,CH 2),0.62-0.57(2H,m,CH 2)。
8-シクロプロピル-5-メチル-1-(3-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(29b)
トルエン(4ml)および水(250μl)中の、ブロモ・ネフォパム類似体21b(115mg、0.32mmol)、シクロプロピルボロン酸(36mg、0.42mmol)、リン酸カリウム(241mg、1.13mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(9mg、0.03mmol)の撹拌された溶液に対し、N2雰囲気下に、酢酸パラジウム(4mg、0.02mmol)が添加された。混合物は100℃に3時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水(10ml)が添加され、混合物は酢酸エチル(2x15ml)で抽出された。合併された抽出物はブライン(10ml)で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はDCM中の5%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて29bを橙色の油として産生した。収率77mg、75%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.22(1H,t,J8.1,CH ar),6.94-6.76(6H,m,CH ar),5.74(1H,s,CHO),4.69(1H,d,J12.7,ArCH aHb),4.14(1H,ddd,J2.6,8.4,12.6,OCH aHb),3.85(1H,ddd,J2.1,5.8,12.7,OCHa H b),3.77(3H,s,OCH 3),3.68(1H,d,J12.7,ArCHa H b),2.85(1H,ddd,J2.0,8.3,14.2,NCH aHb),2.64(1H,ddd,J2.5,5.8,14.3,NCHa H b),2.49(3H,s,NCH 3),1.86(1H,m,CH),0.93(2H,m,CH 2),0.68(2H,m,CH 2)。
9-シクロプロピル-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(30a)
トルエン(4ml)および水(200μl)中の、ブロモ・ネフォパム類似体17a(110mg、0.31mmol)、シクロプロピルボロン酸(34mg、0.40mmol)、リン酸カリウム(226mg、1.07mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(9mg、0.03mmol)の撹拌された溶液に対し、N2雰囲気下に、酢酸パラジウム(4mg、0.02mmol)が添加された。混合物は100℃に3時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水(10ml)が添加され、混合物は酢酸エチル(2x15ml)で抽出された。合併された抽出物はブライン(10ml)で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はDCM中の5%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて30aを橙色の油として産生した。収率70mg、71%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.18(2H,d,J8.5,CH ar),7.12(1H,d,J7.8,CH ar),6.88(1H,d,J1.4,CH ar),6.84(2H,d,J8.7,CH ar),6.73(1H,d,J1.2,CH ar),5.68(1H,s,CHO),4.80(1H,d,J12.7,ArCH aHb),4.18(1H,m,OCH aHb),3.83(1H,m,OCHa H b),3.77(3H,s,OCH 3),3.64(1H,d,J12.7,ArCHa H b),2.81(1H,ddd,J2.2,8.5,14.0,NCH aHb),2.60(1H,ddd,J2,8.5.5,14.0,NCHa H b),2.46(3H,s,NCH 3),1.77(1H,m,CH),0.87(2H,m,CH 2),0.60(2H,m,CH 2)。
8-シクロプロピル-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(30b)
トルエン(4ml)および水(200μl)中の、ブロモ・ネフォパム類似体17b(117mg、0.32mmol)、シクロプロピルボロン酸(36mg、0.42mmol)、リン酸カリウム(241mg、1.13mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(9mg、0.03mmol)の撹拌された溶液に対し、N2雰囲気下に、酢酸パラジウム(4mg、0.02mmol)が添加された。混合物は100℃に3時間加熱され、次いで室温まで冷却された。水(10ml)が添加され、混合物は酢酸エチル(2x15ml)で抽出された。合併された抽出物はブライン(10ml)で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、減圧下に濃縮されて黄色の油を生じた。粗生成物はDCM中の5%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて30bを橙色の油として産生した。収率62mg、60%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.17(2H,d,J8.5,CH ar),6.95(1H,s,CH ar),6.84(4H,m,CH ar),5.71(1H,s,CHO),4.77(1H,d,J12.5,ArCH aHb),4.17(1H,m,OCH aHb),3.84(1H,ddd,J2.3,5.5,12.6,OCHa H b),3.76(3H,s,OCH 3),3.66(1H,d,J12.5,ArCHa H b),2.84(1H,ddd,J2.1,8.5,14.0,NCH aHb),2.61(1H,ddd,J2,7.5.5,14.1,NCHa H b),2.49(3H,s,NCH 3),1.85(1H,m,CH),0.93(2H,m,CH 2),0.67(2H,m,CH 2)。
9-メトキシ-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(31a)
酢酸エチル(0.1ml)は、撹拌された5MのNaOMeメタノール溶液(1ml)に対し、N2雰囲気下に室温において添加された。次いで、MeOH(1ml)中のブロモ・ネフォパム類似体17a(104mg、0.29mmol)が、続いてCuBr(8mg、0.06mmol)が添加された。混合物は75℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水(5ml)を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル(2x10ml)で洗浄された。合併された有機物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はDCM中の10%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて31aを橙色の油として産生した。収率67mg、71%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.18(2H,d,J8.5,CH ar),7.19(1H,s,CH ar),6.83(2H,d,J8.6,CH ar),6.77(1H,dd,J2.5,8.5,CH ar),6.52(1H,d,J2.3,CH ar),5.72(1H,s,CHO),4.80(1H,d,J12.8,ArCH aHb),4.20(1H,m,OCH aHb),3.84(1H,ddd,J2.4,5.1,12.8,OCHa H b),3.77(3H,s,OCH 3),3.71(3H,s,OCH 3),3.68(1H,d,J12.8,ArCHa H b),2.85(1H,m,NCH aHb),2.61(1H,m,NCHa H b),2.47(3H,s,NCH 3)。
8-メトキシ-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(31b)
酢酸エチル(0.1ml)は、撹拌された5MのNaOMeメタノール溶液(1ml)に対し、N2雰囲気下に室温において添加された。次いで、MeOH(1ml)中のブロモ・ネフォパム類似体17b(115mg、0.32mmol)が、続いてCuBr(9mg、0.06mmol)が添加された。混合物は75℃において一晩撹拌され、室温に冷却され、水(5ml)を用いてクエンチされた。有機層は分離され、水性物は酢酸エチル(2x10ml)で洗浄された。合併された有機物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、減圧下に濃縮された。粗生成物はDCM中の10%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有する分画は合併され、減圧下に蒸発されて31bを橙色の油として産生した。収率39mg、37%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.18(2H,d,J8.6,CH ar),6.91(1H,s,CH ar),6.84(2H,d,J8.5,CH ar),6.76(1H,s,CH ar),6.73(1H,d,J2.6,CH ar),5.73(1H,s,CHO),4.71(1H,d,J12.7,ArCH aHb),4.13(1H,m,OCH aHb),3.86(1H,m,OCHa H b),3.80(3H,s,OCH 3),3.77(3H,s,OCH 3),3.68(1H,d,J12.7,ArCHa H b),2.86(1H,m,NCH aHb),2.64(1H,ddd,J2.5,5.7,14.1,NCHa H b),2.48(3H,s,NCH 3)。
9-シアノ-5-メチル-1-(4-メトキシ)フェニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-5H-ベンズ[f]-2,5-オキサゾシン(32a)
ブロモ・ネフォパム類似体17a(133mg、0.37mmol)、Zn(CN)2(65mg、0.55mmol)、およびPd(PPh3)4(63mg、0.06mmol)は、N2雰囲気下に、脱気された無水DMF(4mL)中に溶解された。混合物はN2下に24時間還流された。混合物は室温に冷却され、セライトを通して濾過され、DCM(50ml)を通して洗浄された。濾液は次に水(10ml)でクエンチされ、溶媒抽出された。有機抽出物はMgSO4上で乾燥され、濾過され、溶媒は減圧下に除去された。粗生成物は、DCM中の5%-15%MeOHで溶出するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。生成物を含有している分画は合併され、減圧下に蒸発されて32aを薄茶色の油として産生した。収率32mg、26%。
1H nmr(250MHz,CDCl3);7.50(1H,d,J7.6,CH ar),7.31(2H,d,J9.0,CH ar),7.15(2H,d,J8.2,CH ar),6.86(2H,d,J8.2,CH ar),5.73(1H,s,CHO),4.91(1H,d,J12.8,ArCH aHb),4.20(1H,m,OCH aHb),3.82(4H,brm,OCHa H b,OCH 3),3.68(1H,d,J12.8,ArCHa H b),2.76(1H,m,NCH aHb),2.59(1H,m,NCHa H b),2.44(3H,s,NCH 3)。
生物検定法:
検定は、ペロヴィッチ(PEROVIC, S.)およびミュラー(MULLER,W.E.G.)(1995)「ファーマコロジカル・プロファイル・オブ・ヒペリクム・エクストラクト:エフェクト・オン・セロトニン・アップテイク・バイ・ポストシナプティック・レセプターズ(Pharmacolgical profile of hypericum extract: effet on serotonin uptake by postsynaptic receptors)」、アルツナイム・フォルシュ(Arzneim-Forsch)、ドラッグ・リサーチ(Drug Res.)、第45巻、p1145、に記述された方法に従って行なわれた。
ノルアドレナリン再吸収の阻害に関する検定法:
シナプトソーム(100μg)は、試験化合物または参照化合物の存在または非存在下(対照)に、118mM NaCl、5mM KCl、2.5mM MgSO4、1.2mM NaH2PO4、25mM NaHCO3、11mMグルコース、10μM EGTA、および50μMアスコルビン酸(pH7.4)を含有するバッファー中で37℃で20分間インキュベートされる。基準の対照活性は、同一の混合物を、10μMプロトリプチリンの存在下に0℃において20分間インキュベートして吸収を阻止することにより測定される。インキュベーションの後、試料は真空下にグラスファイバーフィルター(GF/B、パッカード(Packard))を通して迅速に濾過され、氷冷されたインキュベーションバッファーにより、96試料用セルハーベスタ(ユニフィルター(Unifilter)、パッカード)を用いて2回すすがれ、遊離の[3H]ノルエピネフリンを除去する。フィルターは乾燥され、保持された放射能は、シンチレーシシンチレーションカウンタ(トップカウント(Topcount)、パッカード)で、シンチレーションカクテル(マイクロシンチ(Microscint)0、パッカード)を用いて測定される。
結果は、対照の[3H]ノルエピネフリン吸収のパーセント阻害として表される。標準の阻害参照化合物はプロトリプチンであり、それは各実験においていくつかの濃度でテストされ、阻害曲線を得て、それによりそのIC50値が算出される。
セロトニン再吸収活性の阻害に関する検定法:
シナプトソーム(100μg)は、試験化合物または参照化合物の存在または非存在下(対照)に、118mM NaCl、5mM KCl、2.5mM MgSO4、1.2mM NaH2PO4、25mM NaHCO3、11mMグルコース、10μM EGTA、および50μMアスコルビン酸(pH7.4)を含有するバッファー中でインキュベートされる。基準の対照活性は、同一の混合物を、10μMイミプラミンの存在下に4℃において15分間インキュベートして吸収を阻止することにより測定される。インキュベーションの後、試料は真空下にグラスファイバーフィルター(GF/B、パッカード)を通して迅速に濾過され、氷冷されたインキュベーションバッファーにより、96試料用セルハーベスタ(ユニフィルター、パッカード)を用いて2回すすがれ、遊離の[3H]セロトニンを除去する。フィルターは乾燥され、保持された放射能は、シンチレーシシンチレーションカウンタ(トップカウント、パッカード)で、シンチレーションカクテル(マイクロシンチ 0、パッカード)を用いて測定される。
結果は、対照の[3H]セロトニン吸収のパーセント阻害として表される。標準の阻害参照化合物はイミプラミンであり、それは各実験においていくつかの濃度でテストされ、阻害曲線を得て、それによりそのIC50値が算出される。