JPH02256676A - プテリジン類及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
プテリジン類及び該化合物を含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は天然物化学療法物質を用いる化学療法における
1次及び2次抵抗を防止するためのプテリジン類を含有
する医薬組成物、及び同作用を有する新規プテリジンg
(Pteridines)に主として関する。
1次及び2次抵抗を防止するためのプテリジン類を含有
する医薬組成物、及び同作用を有する新規プテリジンg
(Pteridines)に主として関する。
腫瘍性疾患の治療においては、いくつかの天然物、例え
ばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン(vi
ndestne)等のビンカ(Vinca)アルカロイ
ド;エトボサイド(etoposide)、テニボサイ
ド(teniposide)等のエピポドフィロトキシ
ン(epipodophyl Iotoxfns)、及
びダウノルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、
プレオマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン等の
抗生物質を用いる〔グドマン及びギルマン(Goodm
an andGilman)の療法の薬理学的基礎(T
he PharmacologicalBasisof
Therapeutics)、マクミラン出版社(M
acmjllan Publishing Compo
ny) 、ニューヨーク、7版、1240−1247及
び1277−1289頁(1985)参照〕。上記物質
を用いる化学療法においては、治療される腫瘍が、1次
抵抗のためまたは以前の治療の結果として樹立された2
次抵抗のため、その療法に応答しないこと、または治療
抵抗性腫瘍細胞が腫瘍の緩解後潜在的に残存する場合が
あることがしばしば見い出されている。これらの抵抗性
腫瘍細胞は一般に後日再発を引き起こす。
ばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン(vi
ndestne)等のビンカ(Vinca)アルカロイ
ド;エトボサイド(etoposide)、テニボサイ
ド(teniposide)等のエピポドフィロトキシ
ン(epipodophyl Iotoxfns)、及
びダウノルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、
プレオマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン等の
抗生物質を用いる〔グドマン及びギルマン(Goodm
an andGilman)の療法の薬理学的基礎(T
he PharmacologicalBasisof
Therapeutics)、マクミラン出版社(M
acmjllan Publishing Compo
ny) 、ニューヨーク、7版、1240−1247及
び1277−1289頁(1985)参照〕。上記物質
を用いる化学療法においては、治療される腫瘍が、1次
抵抗のためまたは以前の治療の結果として樹立された2
次抵抗のため、その療法に応答しないこと、または治療
抵抗性腫瘍細胞が腫瘍の緩解後潜在的に残存する場合が
あることがしばしば見い出されている。これらの抵抗性
腫瘍細胞は一般に後日再発を引き起こす。
今や、式I
(式中、nは数0または1を表し、
R2は、窒素原子に隣接する炭素原子を除く1つまたは
2つの炭素原子がヒドロキシ基によって置換されている
、直鎖または分枝CZ−aアルキル基を表し、 R1はベンジル基、または窒素原子に隣接する炭素原子
を除く炭素原子がヒドロキシ基によって置換されていて
もよいC1−4アルキル基を表すか、または R3がC1−3アルキル基を表し、 R4がアルキル部分の炭素数が17−3であるフェニル
アルキル基を表し、 R2及びR1は同一でも異なっていてもよく、各々1ま
たは2のメチルまたはエチル基で置換していてもよい、
ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を表し、 R6は水素原子またはメチル基を表す)のプテリジン類
、その幾何もしくは光学異性体、及びその酸付加塩、特
に無機もしくは有機酸との生理的に許容される酸付加塩
の投与によって、抵抗性腫瘍が緩解されることが見い出
された。
2つの炭素原子がヒドロキシ基によって置換されている
、直鎖または分枝CZ−aアルキル基を表し、 R1はベンジル基、または窒素原子に隣接する炭素原子
を除く炭素原子がヒドロキシ基によって置換されていて
もよいC1−4アルキル基を表すか、または R3がC1−3アルキル基を表し、 R4がアルキル部分の炭素数が17−3であるフェニル
アルキル基を表し、 R2及びR1は同一でも異なっていてもよく、各々1ま
たは2のメチルまたはエチル基で置換していてもよい、
ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を表し、 R6は水素原子またはメチル基を表す)のプテリジン類
、その幾何もしくは光学異性体、及びその酸付加塩、特
に無機もしくは有機酸との生理的に許容される酸付加塩
の投与によって、抵抗性腫瘍が緩解されることが見い出
された。
本発明に従えば、上記−取代1のプテリジン類またはそ
の生理的に許容される酸付加塩の前の、同時のまた後の
投与によって、1次または2次抵抗性を有するNl11
が上述の化学療法物質に対し感受性となる。
の生理的に許容される酸付加塩の前の、同時のまた後の
投与によって、1次または2次抵抗性を有するNl11
が上述の化学療法物質に対し感受性となる。
かくのごとく、本発明は上記−取代■のプテリジンまた
はその幾何もしくは光学異性体またはその生理的に許容
される酸付加塩、及び少なくとも1つの天然物領域の化
学療法物質を含有する新規医薬組成物、及び上述の天然
物領域の化学療法物質を用いる化学療法において腫瘍を
感受性化するための上記プテリジン類の新規使用に関す
る。
はその幾何もしくは光学異性体またはその生理的に許容
される酸付加塩、及び少なくとも1つの天然物領域の化
学療法物質を含有する新規医薬組成物、及び上述の天然
物領域の化学療法物質を用いる化学療法において腫瘍を
感受性化するための上記プテリジン類の新規使用に関す
る。
前述の基の定義の例として、Rt及びR1はピロリジノ
、2−メチルピロリジノ、3−メチルピロリジノ、3,
3−ジメチルピロリジノ、2−エチルピロリジノ、3−
エチルピロリジノ、3,3−ジエチルピロリジノ、ピペ
リジノ、2−メチルピペリジノ、3−メチルピペリジノ
、4−メチルピペリジノ、2−エチルピペリジノ、3−
エチルピペリジノ、4−エチルピペリジノ、3. 5−
ジメチルピペリジノ、3.5〜ジエチルピペリジノ、モ
ルホリノ、2−メチルモルホリノ、2−エチルモルホリ
ノ、3−メチルモルホリノ、3−エチルモルホリノ、2
,6−ジメチルモルホリノ、シス−2,6−ジメチルモ
ルホリノ、トランス−2゜6−ジメチルモルホリノ、2
,6−ジエチルモルホリノ、シス−2,6−ジエチルモ
ルホリノ、トランス−2,6−ジエチルモルホリノ、3
.5−ジメチルモルホリノまたは3.5−ジエチルモル
ホリノ基を表すことができ、 R1は2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−n−プ
ロピル、2−ヒドロキシイソプロピル、3−ヒドロキシ
プロピル、4−ヒドロキシ−n−ブチル、2−ヒドロキ
シ−2−メチル−n−プロピル、5−ヒドロキシ−n−
ペンチル、6−ヒドロキシ−n−ヘキシル、2.3−ジ
ヒドロキシ−n−プロピル、メチル、エチル、n−プロ
ピルまたはイソプロピル基を表し、 R4はベンジル、2−フェニルエチル、2−フェニル−
n−プロピル、3−フェニルプロピル、2−ヒドロキシ
エチル、2−ヒドロキシ−n−プロピル、3−ヒドロキ
シプロピル、4−ヒドロキシ−n−ブチルまたは2−ヒ
ドロキシ−2−メチル−n−プロピル基を表し、及び Rsは水素原子またはメチル基を表す。
、2−メチルピロリジノ、3−メチルピロリジノ、3,
3−ジメチルピロリジノ、2−エチルピロリジノ、3−
エチルピロリジノ、3,3−ジエチルピロリジノ、ピペ
リジノ、2−メチルピペリジノ、3−メチルピペリジノ
、4−メチルピペリジノ、2−エチルピペリジノ、3−
エチルピペリジノ、4−エチルピペリジノ、3. 5−
ジメチルピペリジノ、3.5〜ジエチルピペリジノ、モ
ルホリノ、2−メチルモルホリノ、2−エチルモルホリ
ノ、3−メチルモルホリノ、3−エチルモルホリノ、2
,6−ジメチルモルホリノ、シス−2,6−ジメチルモ
ルホリノ、トランス−2゜6−ジメチルモルホリノ、2
,6−ジエチルモルホリノ、シス−2,6−ジエチルモ
ルホリノ、トランス−2,6−ジエチルモルホリノ、3
.5−ジメチルモルホリノまたは3.5−ジエチルモル
ホリノ基を表すことができ、 R1は2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−n−プ
ロピル、2−ヒドロキシイソプロピル、3−ヒドロキシ
プロピル、4−ヒドロキシ−n−ブチル、2−ヒドロキ
シ−2−メチル−n−プロピル、5−ヒドロキシ−n−
ペンチル、6−ヒドロキシ−n−ヘキシル、2.3−ジ
ヒドロキシ−n−プロピル、メチル、エチル、n−プロ
ピルまたはイソプロピル基を表し、 R4はベンジル、2−フェニルエチル、2−フェニル−
n−プロピル、3−フェニルプロピル、2−ヒドロキシ
エチル、2−ヒドロキシ−n−プロピル、3−ヒドロキ
シプロピル、4−ヒドロキシ−n−ブチルまたは2−ヒ
ドロキシ−2−メチル−n−プロピル基を表し、及び Rsは水素原子またはメチル基を表す。
上記−取代!中新規プテリジン類は、nが数Oまたは1
を表し、 R2及びR1が同一であって、それぞれ2位または2及
び6位でメチルもしくはエチル基によって置換されたモ
ルホリノ基、または3,5−ジメチル−ピペリジノ基を
表し、 R1が2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−n−プ
ロピル、2,3−ジヒドロキシ−n−プロピルまたは2
−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル基を表し、 R4が2−ヒドロキシ−2−メチル−〇−プロピル基を
表し、及び R2が水素原子またはメチル基を表すか;またはnが数
Oを表し、R3が水素原子またはメチル基を表す場合、 R1及びR1は同一であって、各々2.6−シメチルー
または2.6−ジエチルモルホリノ基を表し、 R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一体となってア
ルキル部分が炭素数1−3を有することができるN−ア
ルキル−フェニルアルキルアミノ、N−ベンジル−エタ
ノールアミノ、N−エチル−エタノールアミノ、N−エ
チル−イソプロパツールアミノ、エタノール−イソプロ
パノ−ルアミノまたはN−(2,3−ジヒドロキシ−n
−プロピル)エタノールアミノ基を表すか、または’1
5 R!及びR1の1つがモルホリノ基を表し、他方の
基R2またはR1が2,6−シメチルーまたは2.6−
ジエチルモルホリノ基を表し、及びR3及びR1がそれ
らの間の窒素原子と一体となってN−(2−ヒドロキシ
−2−メチル−n−プロピル)エタノールアミノ基を表
すか;またはnが数0を表し、R3がメチル基を表す場
合、R2及びR1が各々2−メチルモルホリノ基を表し
、 R3及びR4がそれらの間の窒素原子と一体となってエ
タノール−イソプロパノ−ルアミノ基を表す弐Iのプテ
リジン類、それらの光学及び幾何異性体、及びそれらの
酸付加塩、特にそれらの生理的に許容される酸付加塩で
ある。
を表し、 R2及びR1が同一であって、それぞれ2位または2及
び6位でメチルもしくはエチル基によって置換されたモ
ルホリノ基、または3,5−ジメチル−ピペリジノ基を
表し、 R1が2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−n−プ
ロピル、2,3−ジヒドロキシ−n−プロピルまたは2
−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル基を表し、 R4が2−ヒドロキシ−2−メチル−〇−プロピル基を
表し、及び R2が水素原子またはメチル基を表すか;またはnが数
Oを表し、R3が水素原子またはメチル基を表す場合、 R1及びR1は同一であって、各々2.6−シメチルー
または2.6−ジエチルモルホリノ基を表し、 R3及びR4はそれらの間の窒素原子と一体となってア
ルキル部分が炭素数1−3を有することができるN−ア
ルキル−フェニルアルキルアミノ、N−ベンジル−エタ
ノールアミノ、N−エチル−エタノールアミノ、N−エ
チル−イソプロパツールアミノ、エタノール−イソプロ
パノ−ルアミノまたはN−(2,3−ジヒドロキシ−n
−プロピル)エタノールアミノ基を表すか、または’1
5 R!及びR1の1つがモルホリノ基を表し、他方の
基R2またはR1が2,6−シメチルーまたは2.6−
ジエチルモルホリノ基を表し、及びR3及びR1がそれ
らの間の窒素原子と一体となってN−(2−ヒドロキシ
−2−メチル−n−プロピル)エタノールアミノ基を表
すか;またはnが数0を表し、R3がメチル基を表す場
合、R2及びR1が各々2−メチルモルホリノ基を表し
、 R3及びR4がそれらの間の窒素原子と一体となってエ
タノール−イソプロパノ−ルアミノ基を表す弐Iのプテ
リジン類、それらの光学及び幾何異性体、及びそれらの
酸付加塩、特にそれらの生理的に許容される酸付加塩で
ある。
上述の新規プテリジン類、それらの製造方法及びこれら
のプテリジン類を含有する医薬組成物は本発明のさらな
る目的である。
のプテリジン類を含有する医薬組成物は本発明のさらな
る目的である。
上記−取代■のうち好ましいプテリジン類はnが数0を
表し、 Rz及びR1が同一であるかもしくは異なっていてもよ
く、ピペリジノ、3,5−ジメチルピペリジノ、モルホ
リノ、2−メチルモルホリノ、2゜6−ジメチルモルホ
リノ、シス−2,6−ジメチルモルホリノまたはトラン
ス−2,6−ジメチルモルホリノ基を表し、 R3がメチル、エチル、ベンジル、2−ヒドロキシエチ
ル、2−ヒドロキシ−n−プロピル、2゜3−ジヒドロ
キシ−n−プロピルまたは2−メチル−2−ヒドロキシ
−n−プロピル基を表し、R4が2−ヒドロキシエチル
、2−ヒドロキシ−n−プロピルまたは2−メチル−2
−ヒドロキシ−n−プロピル基を表し、及び R2が水素原子またはメチル基を表す プテリジン類、それらの光学及び幾何異性体、及びそれ
らの生理的に許容される酸付加塩であり、また以下化合
物が新規である: 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(N−エチルエタノールアミノ)−2,7−ビス(
2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリ
ジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル
−プテリジン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2−メチル
モルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2−メチルモルホリノ)−6−ベンジル−プテ
リジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2−メチルモルホリノ)−6−(o−トリル)
−プテリジン・ 4−〔ビス(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロビ
ル)アミノ)−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホ
リノ)−6−フェニル−プテリジン、4−(2,3−ジ
ヒドロキシ−n−プロピル−エタノールアミノ)−2,
7−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニ
ル−プテリジン、4− (N−<2−ヒドロキシ−2−
メチル−n−プロピル)エタノールアミノ)−2,7−
ビス(3,5−ジメチルピペリジノ)−6−フェニル−
プテリジン、 4−(N−エタノール−ベンジルアミノ)−2゜7−ビ
ス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プ
テリジン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−nプロピ
ル)エタノールアミノ)−2,7−ヒス(シス−2,6
−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−7−モルホリノ−6−フェニル−プテリジ
ン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−nプロピ
ル)エタノールアミノ)−7−(2,6−ジメチルモル
ホリノ)−2−モルホリノ−6−フェニル−プテリジン
及び 4−(N−エチル−ベンジルアミノ)−2,7−ビス(
2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリ
ジン。
表し、 Rz及びR1が同一であるかもしくは異なっていてもよ
く、ピペリジノ、3,5−ジメチルピペリジノ、モルホ
リノ、2−メチルモルホリノ、2゜6−ジメチルモルホ
リノ、シス−2,6−ジメチルモルホリノまたはトラン
ス−2,6−ジメチルモルホリノ基を表し、 R3がメチル、エチル、ベンジル、2−ヒドロキシエチ
ル、2−ヒドロキシ−n−プロピル、2゜3−ジヒドロ
キシ−n−プロピルまたは2−メチル−2−ヒドロキシ
−n−プロピル基を表し、R4が2−ヒドロキシエチル
、2−ヒドロキシ−n−プロピルまたは2−メチル−2
−ヒドロキシ−n−プロピル基を表し、及び R2が水素原子またはメチル基を表す プテリジン類、それらの光学及び幾何異性体、及びそれ
らの生理的に許容される酸付加塩であり、また以下化合
物が新規である: 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(N−エチルエタノールアミノ)−2,7−ビス(
2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリ
ジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル
−プテリジン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2−メチル
モルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2−メチルモルホリノ)−6−ベンジル−プテ
リジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2−メチルモルホリノ)−6−(o−トリル)
−プテリジン・ 4−〔ビス(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロビ
ル)アミノ)−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホ
リノ)−6−フェニル−プテリジン、4−(2,3−ジ
ヒドロキシ−n−プロピル−エタノールアミノ)−2,
7−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニ
ル−プテリジン、4− (N−<2−ヒドロキシ−2−
メチル−n−プロピル)エタノールアミノ)−2,7−
ビス(3,5−ジメチルピペリジノ)−6−フェニル−
プテリジン、 4−(N−エタノール−ベンジルアミノ)−2゜7−ビ
ス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プ
テリジン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−nプロピ
ル)エタノールアミノ)−2,7−ヒス(シス−2,6
−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−7−モルホリノ−6−フェニル−プテリジ
ン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−nプロピ
ル)エタノールアミノ)−7−(2,6−ジメチルモル
ホリノ)−2−モルホリノ−6−フェニル−プテリジン
及び 4−(N−エチル−ベンジルアミノ)−2,7−ビス(
2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリ
ジン。
しかしながら、好ましい新規化合物はnが数Oを表し、
R2及びR7が各々2,6−ジメチルモルホリノ基を表
すか、または 基R2またはR9の1つがモルホリノ基を表し、及び他
方の基R2またはR7が2,6−ジメチルモルホリノ基
を表し、 R1及びR4がそれらの間の窒素原子と一体となってN
−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル)エタ
ノールアミノ基を表し、及びR3が水素原子を表す 化合物である。
すか、または 基R2またはR9の1つがモルホリノ基を表し、及び他
方の基R2またはR7が2,6−ジメチルモルホリノ基
を表し、 R1及びR4がそれらの間の窒素原子と一体となってN
−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル)エタ
ノールアミノ基を表し、及びR3が水素原子を表す 化合物である。
本発明によれば、以下のプテリジン類が特に有効である
ことが証明された: 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ]−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(N−エチル−エタノールアミノ)−2,7−ビス
(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル
−プテリジン、 4−(ジェタノールアミン)−2,7−ビス(26−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4− 〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2−メチル
モルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)2.7−
ビス(2−メチルモルホリノ)−6−ベンジル−プテリ
ジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2−メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2−メチルモルホリノ)−6−(0−トリル)
−プテリジン、 4−(N−ベンジル−エタノールアミノ)−2゜7−ジ
モルホリノ−6−フェニルーブテリジン、4−〔ビス(
2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル)アミノ)
−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホ、リノ)−6
−フェニル−プテリジン、4−(2,3−ジヒドロキシ
−n−プロピル−エタノールアミノ)−2,7−ビス(
2,6−ジメチル−モルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジン、4−(ジェタノールアミノ)−2,7−ジピペ
リジノー6−フエニループテリジン、 4−くジェタノールアミノ)−2,7−ジモルホリノ−
6−フェニルーブテリシン、 4−(N−エチル−エタノールアミノ)−2,7−ジモ
ルホリノ−6−フェニルーブテリジン、4−(N−メチ
ル−エタノールアミノ)−2,7−ジモルホリノ−6−
フェニループテリジン、4− 〔N−(2−ヒドロキシ
−2−メチル−n−プロピル)エタノールアミノ172
.7−ビス(3,5−ジメチルピペリジノ)−6−フェ
ニル−プテリジン、 4−(N−エタノールベンジルアミノ)−2,7−ビス
(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノコ−2,1−ビス(シス−2,
6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン
、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(トランス−
2,6−ジメチルモルホリノ)−6フエニループテリジ
ン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−2−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−7−モルホリノ−6−フェニル−プテリジ
ン及び 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−7−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−2−モルホリノ−6−フェニル−プテリジ
ン、 及びそれらの生理的に許容される酸付加塩。
ことが証明された: 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ]−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(N−エチル−エタノールアミノ)−2,7−ビス
(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル
−プテリジン、 4−(ジェタノールアミン)−2,7−ビス(26−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4− 〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2−メチル
モルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)2.7−
ビス(2−メチルモルホリノ)−6−ベンジル−プテリ
ジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2−メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジン、 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ビス(2−メチルモルホリノ)−6−(0−トリル)
−プテリジン、 4−(N−ベンジル−エタノールアミノ)−2゜7−ジ
モルホリノ−6−フェニルーブテリジン、4−〔ビス(
2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル)アミノ)
−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホ、リノ)−6
−フェニル−プテリジン、4−(2,3−ジヒドロキシ
−n−プロピル−エタノールアミノ)−2,7−ビス(
2,6−ジメチル−モルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジン、4−(ジェタノールアミノ)−2,7−ジピペ
リジノー6−フエニループテリジン、 4−くジェタノールアミノ)−2,7−ジモルホリノ−
6−フェニルーブテリシン、 4−(N−エチル−エタノールアミノ)−2,7−ジモ
ルホリノ−6−フェニルーブテリジン、4−(N−メチ
ル−エタノールアミノ)−2,7−ジモルホリノ−6−
フェニループテリジン、4− 〔N−(2−ヒドロキシ
−2−メチル−n−プロピル)エタノールアミノ172
.7−ビス(3,5−ジメチルピペリジノ)−6−フェ
ニル−プテリジン、 4−(N−エタノールベンジルアミノ)−2,7−ビス
(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノコ−2,1−ビス(シス−2,
6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン
、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(トランス−
2,6−ジメチルモルホリノ)−6フエニループテリジ
ン、 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−2−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−7−モルホリノ−6−フェニル−プテリジ
ン及び 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−7−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−2−モルホリノ−6−フェニル−プテリジ
ン、 及びそれらの生理的に許容される酸付加塩。
感作(感受性化)は例えば以下の化合物を用いてテスト
した: A=4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロ
ピル)エタノールアミノ]−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 B=N−エチルエタノールアミノ−2,7−ビス(2,
6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン
、 C=4−エタノール−イソプロパノ−ルアミノ−2,7
−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル
−プテリジン、 D=4−ジェタノールアミノ−2,7−ビス(2゜6−
ジメチルモルホリノ)−6−フェニルプテリジン及び E=4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(シス−2,
6−ジメチルモルホリノ)6−フェニル−プテリジン 感作テストはアトリアマンシン抵抗性細胞を用い、例え
ば以下の方法で行った。
した: A=4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロ
ピル)エタノールアミノ]−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 B=N−エチルエタノールアミノ−2,7−ビス(2,
6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン
、 C=4−エタノール−イソプロパノ−ルアミノ−2,7
−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル
−プテリジン、 D=4−ジェタノールアミノ−2,7−ビス(2゜6−
ジメチルモルホリノ)−6−フェニルプテリジン及び E=4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(シス−2,
6−ジメチルモルホリノ)6−フェニル−プテリジン 感作テストはアトリアマンシン抵抗性細胞を用い、例え
ば以下の方法で行った。
アドリアマイシン抵抗性の増殖性5180サルコーマ肉
腫細胞を変化させた濃度のテスト物質の存在下で6日間
培養した。細胞毒活性または細胞増殖抑制活性は減少し
た細胞増殖によってまたは細胞の死滅によって示される
。アッセイの終点は、生存細胞の色素MTT (=3−
(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5
−ジフェニルテトラゾリウム−ブロマイド〕を有色のホ
ルマザンに還元する性質を利用して間接に測定する。各
培養物についての生存細胞の数である。各培養容器の生
存細胞数を非処理コントロールの50%に減するテスト
物質の濃度をIC50と呼ぶ。テスト物質はアドリアマ
イシンの不存在下と培養条件下で増殖を抑制しない量の
アドリアマイシンの存在下の両方でテストした。従って
、各テスト物質について2つのI C50値、すなわち
アドリアマイシン存在下での値(IC50ADR)とア
ドリアマイシン不存在下での値(IC50)が得られた
。2つのI C50値の基礎を10とする対数(常用対
数)間の差△=Lg IC50−Lg IC50AOR
はアドリアマイシンによってもたらされるテスト物質の
細胞毒の増加値である。
腫細胞を変化させた濃度のテスト物質の存在下で6日間
培養した。細胞毒活性または細胞増殖抑制活性は減少し
た細胞増殖によってまたは細胞の死滅によって示される
。アッセイの終点は、生存細胞の色素MTT (=3−
(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5
−ジフェニルテトラゾリウム−ブロマイド〕を有色のホ
ルマザンに還元する性質を利用して間接に測定する。各
培養物についての生存細胞の数である。各培養容器の生
存細胞数を非処理コントロールの50%に減するテスト
物質の濃度をIC50と呼ぶ。テスト物質はアドリアマ
イシンの不存在下と培養条件下で増殖を抑制しない量の
アドリアマイシンの存在下の両方でテストした。従って
、各テスト物質について2つのI C50値、すなわち
アドリアマイシン存在下での値(IC50ADR)とア
ドリアマイシン不存在下での値(IC50)が得られた
。2つのI C50値の基礎を10とする対数(常用対
数)間の差△=Lg IC50−Lg IC50AOR
はアドリアマイシンによってもたらされるテスト物質の
細胞毒の増加値である。
実験の記述
指数増殖中のアドリアマイシン抵抗性またはアドリアマ
イシン感受性5180を、96穴平底微量力価プレート
中増殖用培地(10%ウシ胎児血清含有RPMI−16
40)100μβ中2000細胞/穴の量で培養した。
イシン感受性5180を、96穴平底微量力価プレート
中増殖用培地(10%ウシ胎児血清含有RPMI−16
40)100μβ中2000細胞/穴の量で培養した。
すなわち、培養皿をインキ二ベーター中5%CO□及び
100%相対湿度下37℃でインキュベートした。24
時間後、異なる濃度のテスト物質を含有する50μβの
増殖用培地、及びアドリアマイシンを含有するか含有し
ない50μlの増殖用培地を多穴に加えた。さらに6日
間培養後、50μlのテトラゾリウム塩溶液〔リン酸塩
緩衝化食塩溶液1rnlあたり3− (4゜5−ジメチ
ルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロマイド5 mgを使用前RPMI−164
0で1=5 (%)に希釈したもの〕を多穴にピペット
で入れた。4時間のインキュベーシヨン後、培養培地を
吸引によって注意深く除去し、細胞内に生成し、たホル
マザンを多穴に対して150μmのジメチルスルホキシ
ドを用いて可溶化した。板を暫時振盪し、ダイナチック
(Dynatech) MR−600装置等の光度計を
用い570nmで光学密度を測定した。テトラゾリウム
塩の還元による有色のホルマザンの生成は生存細胞の数
に比例する。3つの測定の平均を用いてI C50値を
計算した(希釈比1:2)。
100%相対湿度下37℃でインキュベートした。24
時間後、異なる濃度のテスト物質を含有する50μβの
増殖用培地、及びアドリアマイシンを含有するか含有し
ない50μlの増殖用培地を多穴に加えた。さらに6日
間培養後、50μlのテトラゾリウム塩溶液〔リン酸塩
緩衝化食塩溶液1rnlあたり3− (4゜5−ジメチ
ルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロマイド5 mgを使用前RPMI−164
0で1=5 (%)に希釈したもの〕を多穴にピペット
で入れた。4時間のインキュベーシヨン後、培養培地を
吸引によって注意深く除去し、細胞内に生成し、たホル
マザンを多穴に対して150μmのジメチルスルホキシ
ドを用いて可溶化した。板を暫時振盪し、ダイナチック
(Dynatech) MR−600装置等の光度計を
用い570nmで光学密度を測定した。テトラゾリウム
塩の還元による有色のホルマザンの生成は生存細胞の数
に比例する。3つの測定の平均を用いてI C50値を
計算した(希釈比1:2)。
表 1
物質
物質
アトリアマイ
20、69
>31.60
12、85
14、37
シン(ng/rn1:1
1.49
4.43
3.77
5.78
1.14
>0.85
0.53
0.40
アドリアマイシン(ng/ma1
20゜69〈0゜50
>31.60 0.77
12.85 0.82
14.37 1.57
>1.61
>1.61
1.20
0.96
かくのごとく上記−取代■のプテリジン類はアドリアマ
イシン抵抗性サルコーマ細胞に対し優れた怒作効果を有
し、従って、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキ
シン、またはダウノルビシン、ドキソルビシン、プレオ
マイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン等の抗生物
質と組み合わせて腫瘍性疾患を治療し、化学療法に対す
る抵抗性をな(し、これらの物質に対する腫瘍の抵抗性
を減するのに適している。上述の化学療法剤に感受性の
腫瘍においては、化学療法薬と共の式■のプテリジン類
は治療抵抗性の特定生物型群の腫瘍細胞が治療を乗り越
えて生き残り、再発に導く危険性を防止する。
イシン抵抗性サルコーマ細胞に対し優れた怒作効果を有
し、従って、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキ
シン、またはダウノルビシン、ドキソルビシン、プレオ
マイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン等の抗生物
質と組み合わせて腫瘍性疾患を治療し、化学療法に対す
る抵抗性をな(し、これらの物質に対する腫瘍の抵抗性
を減するのに適している。上述の化学療法剤に感受性の
腫瘍においては、化学療法薬と共の式■のプテリジン類
は治療抵抗性の特定生物型群の腫瘍細胞が治療を乗り越
えて生き残り、再発に導く危険性を防止する。
また非常に許容性が高い本発明のプテリジン類は別々に
または常用量の化学療法剤と組み合わせて投与する。用
いるプテリジン類の用量は1日、体重当り1−50■/
kg、好ましくは3−20■/kgであり、1−4回の
単一投与に分けて投与することができる。
または常用量の化学療法剤と組み合わせて投与する。用
いるプテリジン類の用量は1日、体重当り1−50■/
kg、好ましくは3−20■/kgであり、1−4回の
単一投与に分けて投与することができる。
プテリジン類を対応する化学療法剤と組み合わせで投与
する場合には、アンプル等の静脈内形態で投与すること
ができ、別個に投与する場合には錠剤もしくは被覆錠(
plain or coated tablets)、
懸濁液、シロップ、カプセル、半割等の平行形態(a
parallel form )で与えることができる
。
する場合には、アンプル等の静脈内形態で投与すること
ができ、別個に投与する場合には錠剤もしくは被覆錠(
plain or coated tablets)、
懸濁液、シロップ、カプセル、半割等の平行形態(a
parallel form )で与えることができる
。
腫瘍性疾患の治療に用いられる天然物についての文献〔
グツドマン(Goodman )及びギルマン(Gil
man )の治療薬の薬理学的基礎(ThePharn
+acological Ba5is of Ther
apeutics)、マクミラン出版社、ニューヨーク
、第7版、1240−1247及び1277−1289
(1985)参照〕から知られる投与計画をもとに
、弐■のプテリジン類またはその生理的に許容される酸
付加塩の最初の用量は、用いる化学療法剤と共にもしく
はその前に、または上述の化学療法剤の少なくとも1つ
を含有するいくつかの化学療法剤の組合せと共にもしく
はその前に与えるのが適当である〔「腫瘍掌上の癌、原
理及び実行」 (“Cancer。
グツドマン(Goodman )及びギルマン(Gil
man )の治療薬の薬理学的基礎(ThePharn
+acological Ba5is of Ther
apeutics)、マクミラン出版社、ニューヨーク
、第7版、1240−1247及び1277−1289
(1985)参照〕から知られる投与計画をもとに
、弐■のプテリジン類またはその生理的に許容される酸
付加塩の最初の用量は、用いる化学療法剤と共にもしく
はその前に、または上述の化学療法剤の少なくとも1つ
を含有するいくつかの化学療法剤の組合せと共にもしく
はその前に与えるのが適当である〔「腫瘍掌上の癌、原
理及び実行」 (“Cancer。
Pr1nciples & Practice of
Oncology ” ) 、第2版、J、B、リピン
コフト(Lippincott)社、フィラデルフィア
におけるデビタ (Devita) ら〕。
Oncology ” ) 、第2版、J、B、リピン
コフト(Lippincott)社、フィラデルフィア
におけるデビタ (Devita) ら〕。
弐Iのプテリジン類またはその生理的に許容される酸付
加塩の他の用量は特定の状況に応じ経口ルートまたは静
脈内ルートによっても与えることができる。
加塩の他の用量は特定の状況に応じ経口ルートまたは静
脈内ルートによっても与えることができる。
かくして、i、v、投与に適当な組合せは1−25mg
/kg、好ましくは1−20 mg/kg体重の式Iの
プテリジン類またはその生理的に許容される酸付加塩、
及び以下に示す各投与量の、適当な化学療法剤または異
なる適当な化学療法剤の組合せを含有する: ヒ゛ンブラスチン:7日ごと1ご0.1 0.15 m
g/ kg。
/kg、好ましくは1−20 mg/kg体重の式Iの
プテリジン類またはその生理的に許容される酸付加塩、
及び以下に示す各投与量の、適当な化学療法剤または異
なる適当な化学療法剤の組合せを含有する: ヒ゛ンブラスチン:7日ごと1ご0.1 0.15 m
g/ kg。
この用量は副作用の厳しさを考慮しつつ0.05mg
/ kg程度増加させることができる。
/ kg程度増加させることができる。
ビンクリスチンニア日ごとに約2mg/m’体表面積(
若年性白血病について)。大人に対しては治療は好まし
くは7日毎に0.01mg/kgから始め、許容性によ
って0.02−0.05 mg/kgまで増加し得る。
若年性白血病について)。大人に対しては治療は好まし
くは7日毎に0.01mg/kgから始め、許容性によ
って0.02−0.05 mg/kgまで増加し得る。
ビンデシン=7日ごとに3−4■/ ci体表面積ミド
マイシン:毎日または2日毎に25−30μg / k
g アドリアマイシン:21日こ゛とに60−75■/一体
表面積 ダウノルビシン:3日間毎日30−60■/ Cl11
体表面積 タ゛クチノマイシン=5日間毎日10−15μg/kg
エトポサイド:5日間毎日50−100mg/kg体表
面積 テニボサイド=5日間まで毎日30■/ca1体表面積
、ついで10日間中断。この治 療サイクルを6−10回繰り返す。
マイシン:毎日または2日毎に25−30μg / k
g アドリアマイシン:21日こ゛とに60−75■/一体
表面積 ダウノルビシン:3日間毎日30−60■/ Cl11
体表面積 タ゛クチノマイシン=5日間毎日10−15μg/kg
エトポサイド:5日間毎日50−100mg/kg体表
面積 テニボサイド=5日間まで毎日30■/ca1体表面積
、ついで10日間中断。この治 療サイクルを6−10回繰り返す。
−取代Iのプテリジン類はカナダ特許(CA−A)91
2556、米国特許(U S −A ) 355710
5及び米国特許(US−A)3574206に記載され
ているか、またはそこに記述された方法によって製造で
きる。
2556、米国特許(U S −A ) 355710
5及び米国特許(US−A)3574206に記載され
ているか、またはそこに記述された方法によって製造で
きる。
一般式Iの新規プテリジン類は式■
〔式中、R3Rsは前記と同義であり、基Z2またはZ
7の1つはハロゲン原子(例えば塩素または臭素原子)
等の親核的に交換し得る基を表し、他方の基Z2または
Z7は前記R2またはR7に与えられた意味を有するか
またはハロゲン原子(例えば塩素または臭素原子)等の
親核的に交換し得る基を表す〕のプテリジン類を一数式
■H−X (III) (式中、Xは前記RzまたはR1に与えられた意味を有
する)のアミンと反応させることによって得られる。
7の1つはハロゲン原子(例えば塩素または臭素原子)
等の親核的に交換し得る基を表し、他方の基Z2または
Z7は前記R2またはR7に与えられた意味を有するか
またはハロゲン原子(例えば塩素または臭素原子)等の
親核的に交換し得る基を表す〕のプテリジン類を一数式
■H−X (III) (式中、Xは前記RzまたはR1に与えられた意味を有
する)のアミンと反応させることによって得られる。
反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ト
ルエン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルグリコー
ルエーテル等の溶媒中0−150℃の温度、好ましくは
周囲温度と使用溶媒の沸騰温度の間の温度で、または溶
融状態で行うのが適当である。酸結合剤例えば炭酸ナト
リウム、トリエチルアミンもしくはピリジンを用いるの
が有利である。
ルエン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルグリコー
ルエーテル等の溶媒中0−150℃の温度、好ましくは
周囲温度と使用溶媒の沸騰温度の間の温度で、または溶
融状態で行うのが適当である。酸結合剤例えば炭酸ナト
リウム、トリエチルアミンもしくはピリジンを用いるの
が有利である。
本発明によって得られる新規化合物は酸付加塩、特に無
機もしくは有機酸との生理的に許容される塩に変換でき
る。かかる酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸及びフ
マル酸を包含する。
機もしくは有機酸との生理的に許容される塩に変換でき
る。かかる酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸及びフ
マル酸を包含する。
出発物質として用いられる一般式■及び■の化合物は大
部分既知であるか〔カナダ特許(CA −A)9125
56及び米国特許(U S −A ) 3557105
及び3574206参照〕、または米国特許(US−A
)2940972に記載された方法または上述の特許明
細書に記載された方法によって得ることができる。
部分既知であるか〔カナダ特許(CA −A)9125
56及び米国特許(U S −A ) 3557105
及び3574206参照〕、または米国特許(US−A
)2940972に記載された方法または上述の特許明
細書に記載された方法によって得ることができる。
式■の化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場
合には、常法によって、例えばキラル相上でのカラムク
ロマトグラフィーによってまたは光学活性酸、例えばD
−またはL−モノメチル酒石酸、D−またはL−ジアセ
チル酒石酸、D−またはL−酒石酸、D−またはL−乳
酸、またはD−またはL−樟脳酸を用いる結晶化によっ
て分割できる。
合には、常法によって、例えばキラル相上でのカラムク
ロマトグラフィーによってまたは光学活性酸、例えばD
−またはL−モノメチル酒石酸、D−またはL−ジアセ
チル酒石酸、D−またはL−酒石酸、D−またはL−乳
酸、またはD−またはL−樟脳酸を用いる結晶化によっ
て分割できる。
さらに、式Iの化合物が少なくとも1つの幾何中心、例
えば2つのメチルもしくはエチル基で置換されたピロリ
ジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を存する場合には
、より特定的にはこれらの化合物が少なくとも1つの2
,6−ジメチル−モルホリノ基を有する場合には、それ
らは常法によって、例えばそれらのシス/トランス異性
体へのクロマトグラフィーによって分離するか、または
これらの異性体の形態で生じさせることができる。
えば2つのメチルもしくはエチル基で置換されたピロリ
ジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を存する場合には
、より特定的にはこれらの化合物が少なくとも1つの2
,6−ジメチル−モルホリノ基を有する場合には、それ
らは常法によって、例えばそれらのシス/トランス異性
体へのクロマトグラフィーによって分離するか、または
これらの異性体の形態で生じさせることができる。
以下の実施例は本発明を例示するためのものである。
実施例1
4−〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピ
ル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジメ
チルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン a)2.7−ジク”0−4− 〔N−(2−ヒドロキシ
−2−メチル−n−プロピル)エタノ−ルアミノ〕−6
−フェニル−プテリジン2.4.7−)ジクロロ−6−
フェニル−プテリジン15.5g (0,005moI
りをアセトン10〇−に溶解し、N−(2−ヒドロキシ
−2−メチル−n−プロピル)エタノールアミン13.
3 g (0,1mo 1 )を加えた。周囲温度で2
0分撹拌後懸濁液を水200m!!と一堵にした。沈殿
した生成物を吸引濾過し、水洗し、メタノール/水(9
515)から結晶化した。
ル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジメ
チルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン a)2.7−ジク”0−4− 〔N−(2−ヒドロキシ
−2−メチル−n−プロピル)エタノ−ルアミノ〕−6
−フェニル−プテリジン2.4.7−)ジクロロ−6−
フェニル−プテリジン15.5g (0,005moI
りをアセトン10〇−に溶解し、N−(2−ヒドロキシ
−2−メチル−n−プロピル)エタノールアミン13.
3 g (0,1mo 1 )を加えた。周囲温度で2
0分撹拌後懸濁液を水200m!!と一堵にした。沈殿
した生成物を吸引濾過し、水洗し、メタノール/水(9
515)から結晶化した。
収量 19.9g(理論値の97%)
融点 145−147℃
b)4 〔N (2−ヒドロキシ−2−メチル
−n−プロピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(
2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリ
ジン 2.7−ジクロロ−4−(N−(2−ヒドロキシ−2−
メチル−n−プロピル)エタノールアミノコ−6−フェ
ニル−プテリジン2. Og (0,005mo l
)をジオキサン20−に溶解し、2.6−ジメチルモル
ホリン3−5 g (0,08moβ)を加え30分還
流した。ついで反応溶液を水中に注ぎ、生じた沈殿を吸
引濾過し、水洗し、酢酸エチルから再結晶化した。
−n−プロピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(
2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリ
ジン 2.7−ジクロロ−4−(N−(2−ヒドロキシ−2−
メチル−n−プロピル)エタノールアミノコ−6−フェ
ニル−プテリジン2. Og (0,005mo l
)をジオキサン20−に溶解し、2.6−ジメチルモル
ホリン3−5 g (0,08moβ)を加え30分還
流した。ついで反応溶液を水中に注ぎ、生じた沈殿を吸
引濾過し、水洗し、酢酸エチルから再結晶化した。
収量 2.4g(理論値の84%)
融点 191−194℃
実施例2
4−(N−エチル−エタノールアミノ)−2,7−ビス
(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジン 4−(N−エチル−エタノールアミノ)−2゜7−ジク
ロロ−6−フェニル−プテリジン及び2.6−ジメチル
モルホリンから実施例1と同様にして製造した。
(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテ
リジン 4−(N−エチル−エタノールアミノ)−2゜7−ジク
ロロ−6−フェニル−プテリジン及び2.6−ジメチル
モルホリンから実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の81%
融点 128−138℃(エタノール)大施炎主
4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)2.7−
ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)6−フェニル−プ
テリジン 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ジクロロ−6−フェニル−プテリジン及び2.6−ジ
メチルモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)6−フェニル−プ
テリジン 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)−2,7
−ジクロロ−6−フェニル−プテリジン及び2.6−ジ
メチルモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の60%
融点 192−193℃(メタノール/水=4 : 1
)丈施拠土 4− 〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−〇−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2−メチル
モルホリノ)−6−フェニル−プテリジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ジクロロ−6−フ
ェニル−プテリジン及び2−メチルモルホリンから実施
例1と同様にして製造した。
)丈施拠土 4− 〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−〇−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2−メチル
モルホリノ)−6−フェニル−プテリジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ジクロロ−6−フ
ェニル−プテリジン及び2−メチルモルホリンから実施
例1と同様にして製造した。
収率 理論値の74%
融点 143−147℃(酢酸エチル/石油エーテル)
ス15 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)2.7−
ビス(2−メチルモルホリノ)−・6−ベンジル−プテ
リジン 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)2.7−
ジクロロ−6−ベンジル−プテリジン及び2−メチルモ
ルホリンから実施例1と同様にして製造した。
ス15 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)2.7−
ビス(2−メチルモルホリノ)−・6−ベンジル−プテ
リジン 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)2.7−
ジクロロ−6−ベンジル−プテリジン及び2−メチルモ
ルホリンから実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の55%
融点 100−105°C
実施例6
4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)2.7−
ビス(2−メチルモルホリノ)−6−(〇−トリル)−
プテリジン 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)2.7−
ジクロロ−6−(o−1−リル)−プテリジン及び2−
メチルモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
ビス(2−メチルモルホリノ)−6−(〇−トリル)−
プテリジン 4−(エタノール−イソプロパノ−ルアミノ)2.7−
ジクロロ−6−(o−1−リル)−プテリジン及び2−
メチルモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の85%
融点 105−110℃(0,IN塩酸から沈殿)失貰
桝1 4−〔ビス(2−ヒドロキシ−2−メチル−nプロピル
)アミノ)−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホリ
ノ)−6−フェニル−プテリジンイー〔ビス(2−ヒド
ロキシ−2−メチル−nプロピル)アミノ)−2,7−
ジクロロ−6フエニルーブテリジン及び2,6−ジメチ
ルモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
桝1 4−〔ビス(2−ヒドロキシ−2−メチル−nプロピル
)アミノ)−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホリ
ノ)−6−フェニル−プテリジンイー〔ビス(2−ヒド
ロキシ−2−メチル−nプロピル)アミノ)−2,7−
ジクロロ−6フエニルーブテリジン及び2,6−ジメチ
ルモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の46%
融点 122−127℃(0,IN塩酸から沈yfi、
2)尖施M工 4−(23−ジヒドロキシ−n−プロピル−エタノール
アミノ)−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ
)−6−フェニル−プテリジン4− (2,3−ジヒド
ロキシ−n−プロピルエタノールアミノ)−2,7−ジ
クロロ−6−フェニル−プテリジン及び2,6−ジメチ
ルモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
2)尖施M工 4−(23−ジヒドロキシ−n−プロピル−エタノール
アミノ)−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ
)−6−フェニル−プテリジン4− (2,3−ジヒド
ロキシ−n−プロピルエタノールアミノ)−2,7−ジ
クロロ−6−フェニル−プテリジン及び2,6−ジメチ
ルモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の76%
融点 105−115℃(0,IN塩酸から沈殿)実施
例9 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−,2,7−ビス(3,5−
ジメチルピペリジノ)−6−フェニル−プテリジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ジクロ0−6−フ
ェニル−プテリジン及び3.5−’;メチルピペリジン
から実施例1と同様にして製造した。
例9 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−,2,7−ビス(3,5−
ジメチルピペリジノ)−6−フェニル−プテリジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ジクロ0−6−フ
ェニル−プテリジン及び3.5−’;メチルピペリジン
から実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の50%
融点 206−209℃
去施貫土襄
4−(N−エタノール−ベンジルアミノ)−2゜7−ビ
ス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6=フェニル−プ
テリジン 4−(N−エタノール−ベンジルアミノ)−2゜7−ジ
クロロ−6−フェニル−プテリジン及び2゜6−ジメチ
ルモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
ス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6=フェニル−プ
テリジン 4−(N−エタノール−ベンジルアミノ)−2゜7−ジ
クロロ−6−フェニル−プテリジン及び2゜6−ジメチ
ルモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の34%
融点 200−202℃
大施桝工上
4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(シス−2,
6−ジメチルモルホυ))−6−フェニル−プテリジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−nプロピ
ル)エタノールアミノ)−2,7−ジクロロ−6−フェ
ニル−プテリジン及びシス−2゜6−ジメチルモルホリ
ンから実施例1と同様にして製造した。
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(シス−2,
6−ジメチルモルホυ))−6−フェニル−プテリジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−nプロピ
ル)エタノールアミノ)−2,7−ジクロロ−6−フェ
ニル−プテリジン及びシス−2゜6−ジメチルモルホリ
ンから実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の60%
融点 206−209℃(イソプロパツール)大施貫土
主 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−7−モルホリノ−6−フェニル−プテリジ
ン a’)4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n
−プロピル)エタノールアミノ〕−2−(2,6−ジメ
チルモルホリノ)−7−クロロ−6−フェニル−プテリ
ジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n〜プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ジクロロ−6−フ
ェニル−プテリジン2.0g(5mmoβ)をジオキサ
ン30wt1に溶解し、2,6−ジメチルモルホリン1
.25d (10mmoff)を加え周囲温度で2時間
攪拌した。ついで該溶液を水に加え、固まった沈殿を吸
引濾過し、塩化メチレンに溶解し、乾燥し、回転蒸発に
よって濃縮した。残渣をクロロホルム/メタノール95
:5を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ
ーに付した。
主 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−7−モルホリノ−6−フェニル−プテリジ
ン a’)4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n
−プロピル)エタノールアミノ〕−2−(2,6−ジメ
チルモルホリノ)−7−クロロ−6−フェニル−プテリ
ジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n〜プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ジクロロ−6−フ
ェニル−プテリジン2.0g(5mmoβ)をジオキサ
ン30wt1に溶解し、2,6−ジメチルモルホリン1
.25d (10mmoff)を加え周囲温度で2時間
攪拌した。ついで該溶液を水に加え、固まった沈殿を吸
引濾過し、塩化メチレンに溶解し、乾燥し、回転蒸発に
よって濃縮した。残渣をクロロホルム/メタノール95
:5を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ
ーに付した。
収量 1.1g(理論値の45%)
融点 125℃
b)4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチルn−プ
ロピル)エタノールアミノ〕 −2−(2,6−ジメチ
ルモルホリノ)−7−モルホリノ−6−フェニル−プテ
リジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−nプロピ
ル)エタノールアミノ〕 〜2−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−7−クロロ−6−フェニル−プテリジン及
びモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
ロピル)エタノールアミノ〕 −2−(2,6−ジメチ
ルモルホリノ)−7−モルホリノ−6−フェニル−プテ
リジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−nプロピ
ル)エタノールアミノ〕 〜2−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−7−クロロ−6−フェニル−プテリジン及
びモルホリンから実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の93%
融点 125℃
大旌撚上ユ
4− (N−(2−ヒドロキシ−2〜メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−7−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−2−モルホリノ−6−フェニル−プテリジ
ン a)4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチルn−プ
ロピル)エタノールアミノ)−2−モルホリノ−7−ク
ロロ−6−フェニル−プテリジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ジクロロ−6−フ
ェニル−プテリジン及びモルホリンから実施例12a)
と同様にして製造した。
ピル)エタノールアミノ)−7−(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)−2−モルホリノ−6−フェニル−プテリジ
ン a)4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチルn−プ
ロピル)エタノールアミノ)−2−モルホリノ−7−ク
ロロ−6−フェニル−プテリジン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ジクロロ−6−フ
ェニル−プテリジン及びモルホリンから実施例12a)
と同様にして製造した。
収率 理論値の64%
融点 152−155℃
実施例13
b)4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチルn−プ
ロピル)エタノールアミノ〕−7(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)〜2−モルホリノ〜6−フェニル〜プテリジ
ン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−〇−プロ
ピル)エタノールアミノコ−2−モルホリノ−7−クロ
ロ−6−フェニル−プテリジン及び2.6−ジメチルモ
ルホリンから実施例1と同様にして製造した。
ロピル)エタノールアミノ〕−7(2,6−ジメチルモ
ルホリノ)〜2−モルホリノ〜6−フェニル〜プテリジ
ン 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−〇−プロ
ピル)エタノールアミノコ−2−モルホリノ−7−クロ
ロ−6−フェニル−プテリジン及び2.6−ジメチルモ
ルホリンから実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の54%
融点 125℃で半融(sftering)χ覇1(−
( 4−(N−エチル−ベンジルアミノ)−2,7ビス(2
,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニループテリジ
ン 4−(N−エチル−ベンジルアミノ)−2,7−ジクロ
ロ−6−フェニル−プテリジン及び2゜6−ジメチルモ
ルホリンから実施例1と同様にして製造した。
( 4−(N−エチル−ベンジルアミノ)−2,7ビス(2
,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニループテリジ
ン 4−(N−エチル−ベンジルアミノ)−2,7−ジクロ
ロ−6−フェニル−プテリジン及び2゜6−ジメチルモ
ルホリンから実施例1と同様にして製造した。
収率 理論値の63%
融点 96℃
実施例I
4− 〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ]−2,7−1:”ス(2,6
−ジメチルモルホリノ)=6−フェニル−プテリジン7
5mgを含有する被覆錠1錠芯含有量: 活性物質 75.0 mgリン酸カ
ルシウム 93.0■コーンスターチ
35.5■ポリビニルピロリドン 10
.0■ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0■ ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg230、
0■ 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
及び特定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合す
る0錠剤製造機によって直径約13mの圧縮半製品を生
産し、適当な装置で1、511メツシユのスクリーンを
通してこすり、残余のステアリン酸マグネシウムと混合
する。これらの顆粒を錠剤製造機で圧縮し、目的形状の
錠剤を形成する。
ピル)エタノールアミノ]−2,7−1:”ス(2,6
−ジメチルモルホリノ)=6−フェニル−プテリジン7
5mgを含有する被覆錠1錠芯含有量: 活性物質 75.0 mgリン酸カ
ルシウム 93.0■コーンスターチ
35.5■ポリビニルピロリドン 10
.0■ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15.0■ ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg230、
0■ 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
及び特定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合す
る0錠剤製造機によって直径約13mの圧縮半製品を生
産し、適当な装置で1、511メツシユのスクリーンを
通してこすり、残余のステアリン酸マグネシウムと混合
する。これらの顆粒を錠剤製造機で圧縮し、目的形状の
錠剤を形成する。
芯の重量 230mg
バンチ 9鶴、凸状
このようにして生産した錠剤芯を本質的にヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースよりなるフィルムで被覆する。
ロピルメチルセルロースよりなるフィルムで被覆する。
完成したフィルム被覆錠剤をミツロウで磨く。
被覆錠重量 245■
失施拠↓
4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−〇−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン100
■1 錠 組成(1錠中含有量) 活性物質 100.0■ラクトース
80.0■コーンスターチ
34.0■ポリビニルピロリドン 4.0
■ステアリン酸マグネシウム 2.0■220、0
■ 翌遺友広 活性物質、ラクトース及びスターチを混合し、ポリビニ
ルピロリドン水溶液で平均に湿らす。湿潤塊を篩にかけ
(2,Onメツシュサイズ)、棚乾燥機中50℃で乾燥
した後、塊を再び篩にかけ(1,5mメツシュサイズ)
、滑沢剤を加える。圧縮に適した該混合物を処理して錠
剤を形成する。
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン100
■1 錠 組成(1錠中含有量) 活性物質 100.0■ラクトース
80.0■コーンスターチ
34.0■ポリビニルピロリドン 4.0
■ステアリン酸マグネシウム 2.0■220、0
■ 翌遺友広 活性物質、ラクトース及びスターチを混合し、ポリビニ
ルピロリドン水溶液で平均に湿らす。湿潤塊を篩にかけ
(2,Onメツシュサイズ)、棚乾燥機中50℃で乾燥
した後、塊を再び篩にかけ(1,5mメツシュサイズ)
、滑沢剤を加える。圧縮に適した該混合物を処理して錠
剤を形成する。
錠剤重量 220■
直径 10酊
片面に分割用のV字型の刻み目を有する両面に切子面を
刻んだピプラナー(biplanar)叉施開旦 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プーリジン150
■を する 錠剤(1錠剤中含有量) 活性物質 150.0■粉末乳糖
89.0■コーンスターチ
40.0■コロイド状ケイ酸 10.
0■ポリビニルピロリドン 10.0■ステアリ
ン酸マグネシウム 1.0■300、0■ 乳糖、コーンスターチ及びケイ酸と混合した活性物質を
20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ、1.5
寵メツシユの篩を通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ
篩に再び通し、特定された量のステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。混合物を圧縮して錠剤とする。
刻んだピプラナー(biplanar)叉施開旦 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プーリジン150
■を する 錠剤(1錠剤中含有量) 活性物質 150.0■粉末乳糖
89.0■コーンスターチ
40.0■コロイド状ケイ酸 10.
0■ポリビニルピロリドン 10.0■ステアリ
ン酸マグネシウム 1.0■300、0■ 乳糖、コーンスターチ及びケイ酸と混合した活性物質を
20%ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ、1.5
寵メツシユの篩を通す。45℃で乾燥させた顆粒を同じ
篩に再び通し、特定された量のステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。混合物を圧縮して錠剤とする。
錠剤重量 300■
パンチ 101m、平面
大旌拠立
4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン150
■を含有する硬質ゼラチンカプセル 1カプセル中含有量 活性物質 150.0■乾燥コーンス
ターチ 約180.0■粉末ラクトース
約 87.0■約420.0■ 活性物質を賦形剤と混合し、0.75fiメツシユの篩
を通し、適当な装置中で均一に混合する。完成した混合
物をサイズl硬質ゼラチンカプセルに充填する。
ピル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン150
■を含有する硬質ゼラチンカプセル 1カプセル中含有量 活性物質 150.0■乾燥コーンス
ターチ 約180.0■粉末ラクトース
約 87.0■約420.0■ 活性物質を賦形剤と混合し、0.75fiメツシユの篩
を通し、適当な装置中で均一に混合する。完成した混合
物をサイズl硬質ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル含量 約320喀
カプセル殻 硬質ゼラチンカプセル、サイズ
1 ス】1」! 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−z、7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン150
■を 有する坐 1坐剤含有量 活性物質 150.0■ポリエチレ
ングリコール1500 550.0 mgポリエチレン
グリコール6000 460. Omg半割塊を溶融し
た後、活性物質をこの中に均一に分配し、溶融物を冷や
した型に注ぐ。
1 ス】1」! 4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−z、7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン150
■を 有する坐 1坐剤含有量 活性物質 150.0■ポリエチレ
ングリコール1500 550.0 mgポリエチレン
グリコール6000 460. Omg半割塊を溶融し
た後、活性物質をこの中に均一に分配し、溶融物を冷や
した型に注ぐ。
大旌聞1
4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ビル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン50■
を含有する縣濁液 懸濁液1001d中の含有量 活性物質 1.0gカルボキシ
メチルセルロースナトリウム塩0.1g p−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05 gp−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピル 0.01gグルコース
10.0 gグリセロール
5.0g70%ソルビトール溶液 2
0.0 g芳香剤’ 0.3
g蒸留水 加えて 100d蒸留水を7
0℃に加熱する。p−ヒドロキシ安息香酸メチル及びプ
ロピル並びにグリセロール及びカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム塩を攪拌下そこに溶解する。溶液を周囲
温度に冷却し、活性物質を加え、攪拌下そこに均一に分
散する。
ビル)エタノールアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン50■
を含有する縣濁液 懸濁液1001d中の含有量 活性物質 1.0gカルボキシ
メチルセルロースナトリウム塩0.1g p−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05 gp−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピル 0.01gグルコース
10.0 gグリセロール
5.0g70%ソルビトール溶液 2
0.0 g芳香剤’ 0.3
g蒸留水 加えて 100d蒸留水を7
0℃に加熱する。p−ヒドロキシ安息香酸メチル及びプ
ロピル並びにグリセロール及びカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム塩を攪拌下そこに溶解する。溶液を周囲
温度に冷却し、活性物質を加え、攪拌下そこに均一に分
散する。
糖、ソルビトール溶液及び芳香剤を加えそこに溶解し、
懸濁液を攪拌上真空にして空気を除去する。
懸濁液を攪拌上真空にして空気を除去する。
懸濁液5−が活性物質50■を含有する。
大隻開舅
4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−〇−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2,7−1:”ス(シス−
2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−ブチ9
2フ10 組成 活性物質 10.0■0、01N塩
酸少量(s.q,) 2回蒸留した水 加えて 2.0−翌遺 活性物質を必要量の0.01NHC#に溶解し、食塩で
等張にし、フィルター滅菌し、2−アンプルに移す.1
21℃で20分加熱して滅菌する。
ピル)エタノールアミノ)−2,7−1:”ス(シス−
2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−ブチ9
2フ10 組成 活性物質 10.0■0、01N塩
酸少量(s.q,) 2回蒸留した水 加えて 2.0−翌遺 活性物質を必要量の0.01NHC#に溶解し、食塩で
等張にし、フィルター滅菌し、2−アンプルに移す.1
21℃で20分加熱して滅菌する。
実施斑!
4− (N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロ
ピル)エタノールアミノ)−2.7ービス(2.6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン50■
有アンプル 組成 活性物質 50.0■0.0IN塩
酸少量 2度蒸留した水 加えて 10.0d方抜 活性物質を必要量の0.0INHC1に溶解し、食塩で
等張にし、フィルター滅菌し、1o−アンプルに移す。
ピル)エタノールアミノ)−2.7ービス(2.6−ジ
メチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン50■
有アンプル 組成 活性物質 50.0■0.0IN塩
酸少量 2度蒸留した水 加えて 10.0d方抜 活性物質を必要量の0.0INHC1に溶解し、食塩で
等張にし、フィルター滅菌し、1o−アンプルに移す。
滅菌は121℃で20分加熱することにより行う。
叉隻開匡
ドキソルビシン10ng及び4− (N−(2−ヒドロ
キシ−2−メチル−n−プロピル)エタノールアミノ)
−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−
フェニルプテリジン10■含有乾ドキソルビシン
10.0■活性物質
10.0■方広 2つの活性物質を必要量の0.0INHCj!に溶解し
、フィルター滅菌し、凍結乾燥する。
キシ−2−メチル−n−プロピル)エタノールアミノ)
−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−
フェニルプテリジン10■含有乾ドキソルビシン
10.0■活性物質
10.0■方広 2つの活性物質を必要量の0.0INHCj!に溶解し
、フィルター滅菌し、凍結乾燥する。
溶媒アンプルは食塩水5−を含有する。
使用にあたり、凍結乾燥物質を無菌生理的食塩溶液に溶
解する。
解する。
大施勇入
ドキソルビシン50■及び4− (N−(2−ヒドロキ
シ−2−メチル−n−プロピル)エタノールアミノ)−
2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フ
ェニル−プテリジン50■含有ドキソルビシン
50.0■活性物質 5
0.0■甚 2つの活性物質を必要量の0.01NHC/に溶解し、
フィルター滅菌し、凍結乾燥する。
シ−2−メチル−n−プロピル)エタノールアミノ)−
2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フ
ェニル−プテリジン50■含有ドキソルビシン
50.0■活性物質 5
0.0■甚 2つの活性物質を必要量の0.01NHC/に溶解し、
フィルター滅菌し、凍結乾燥する。
溶媒アンプルは食塩溶液25M1を含有する。
使用にあたり凍結乾燥物質を無菌生理食塩溶液に溶解す
る。
る。
もちろん、−取代夏のすべての化合物を前記ガレノス製
剤における活性物質として用いることができる。
剤における活性物質として用いることができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、nは数0または1を表し、 R_3は、窒素原子に隣接する炭素原子を除く1つまた
は2つの炭素原子がヒドロキシ基によって置換されてい
る、直鎖または分枝C_2_−_6アルキル基を表し、 R_4はベンジル基、または窒素原子に隣接する炭素原
子を除く炭素原子がヒドロキシ基によって置換されてい
てもよいC_1_−_4アルキル基を表すか、または R_3がC_1_−_3アルキル基を表し、R_4がア
ルキル部分の炭素数が1−3であるフェニルアルキル基
を表し、 R_2及びR_7は同一でも異なっていてもよく、各々
1または2のメチルまたはエチル基で置換していてもよ
い、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を表し
、 R_5は水素原子またはメチル基を表す) のプテリジン類、その幾何もしくは光学異性体若しくは
その無機もしくは有機酸との生理的に許容される酸付加
塩の1つ、及び天然物の範囲から選ばれる少なくとも1
つの化学療法物質を含有する医薬組成物。 2、化学療法物質がビンブラスチン、ビンクリスチン、
ビンデシン、エトポサイド、テニポサイド、ダクチノマ
イシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイ
シン、ミトラマイシンまたはマイトマイシンである請求
項1の医薬組成物。 3、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、nが数0または1を表し、 R_2及びR_7が同一であって、それぞれ2位または
2位及び6位でメチルもしくはエチル基によって置換さ
れたモルホリノ基、または3,5−ジメチル−ピペリジ
ノ基を表し、 R_3が2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシ−n−
プロピル、2,3−ジヒドロキシ−n−プロピルまたは
2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル基を表し、 R_4が2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル基
を表し、及び R_5が水素原子またはメチル基を表すか;またはnが
数0を表し、R_5が水素原子またはメチル基を表す場
合、 R_2及びR_7は同一であって、各々2,6−ジメチ
ル−または2,6−ジエチルモルホリノ基を表し、 R_3及びR_4はそれらの間の窒素原子と一体となっ
てアルキル部分が炭素数1−3を有することができるN
−アルキル−フェニルアルキルアミノ、N−ベンジル−
エタノールアミノ、N−エチル−エタノールアミノ、N
−エチル−イソプロパノールアミノ、エタノール−イソ
プロパノールアミノまたはN−(2,3−ジヒドロキシ
−n−プロピル)エタノールアミノ基を表すか、または 基R_2及びR_7の1つがモルホリノ基を表し、他方
の基R_2またはR_7が2,6−ジメチル−または2
,6−ジエチルモルホリノ基を表し、及び R_3及びR_4がそれらの間の窒素原子と一体となっ
てN−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル)
エタノールアミノ基を表すか;または nが数0を表し、R_5がメチル基を表す場合、R_2
及びR_7が各々2−メチルモルホリノ基を表し、 R_3及びR_4がそれらの間の窒素原子と一体となっ
てエタノール−イソプロパノールアミノ基を表す式 I
のプテリジン類、それらの光学及び幾何異性体、及びそ
れらの酸付加塩。 4、R_2、R_3、R_4及びR_7が請求項3にお
けると同義であり、nが数0を表し、及びR_5が水素
原子を表す請求項3の式 I のプテリジン類、それらの
光学及び幾何異性体、及びそれらの酸付加塩。 5、請求項3のプテリジン類である、 4−〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピ
ル)エタノールアミノ〕−2,7−ビス(2,6−ジメ
チルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(N−エチルエタノールアミノ)−2,7−ビス(
2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリ
ジン、 4−(エタノール−イソプロパノールアミノ)−2,7
−ビス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル
−プテリジン、 4−〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピ
ル)エタノールアミノ〕−2,7−ビス(2−メチルモ
ルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(エタノール−イソプロパノールアミノ)−2,7
−ビス(2−メチルモルホリノ)−6−ベンジル−プテ
リジン、 4−(エタノール−イソプロパノールアミノ)−2,7
−ビス(2−メチルモルホリノ)−6−(o−トリル)
−プテリジン、 4−〔ビス(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピ
ル)アミノ〕−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホ
リノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(2,3−ジヒドロキシ−n−プロピル−エタノー
ルアミノ)−2,7−ビス(2,6−ジメチルモルホリ
ノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピ
ル)エタノールアミノ〕−2,7−ビス(3,5−ジメ
チルピペリジノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−(N−エタノール−ベンジルアミノ)−2,7−ビ
ス(2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プ
テリジン、 4−〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピ
ル)エタノールアミノ〕−2,7−ビス(シス−2,6
−ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、 4−〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピ
ル)エタノールアミノ〕−2−(2,6−ジメチルモル
ホリノ)−7−モルホリノ−6−フェニル−プテリジン
、 4−〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピ
ル)エタノールアミノ〕−7−(2,6−ジメチルモル
ホリノ)−2−モルホリノ−6−フェニル−プテリジン
及び 4−(N−エチル−ベンジルアミノ)−2,7−ビス(
2,6−ジメチルモルホリノ)−6−フエニル−プテリ
ジン、及び それらの酸付加塩。 6、n及びR_5が請求項4におけると同義であり、R
_2及びR_7が各々2,6−ジメチルモルホリノ基を
表すか、 基R_2またはR_7の1つがモルホリノ基を表し、及
び他方の基R_2またはR_7が2,6−ジメチルモル
ホリノ基を表し、 R_3及びR_4がそれらの間の窒素原子と一体となっ
てN−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プロピル)
エタノールアミノ基を表す 請求項3の式 I のプテリジン類、それらの光学及び幾
何異性体、及びそれらの酸付加塩。 7、4−〔N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−n−プ
ロピル)エタノールアミノ〕−2,7−ビス(2,6−
ジメチルモルホリノ)−6−フェニル−プテリジン、そ
の光学及び幾何異性体、及びその酸付加塩。 8、請求項3〜7の少なくとも1つの化合物の生理的に
許容される酸付加塩。 9、式II ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、R_3−R_5及びnは請求項3−7における
同義であり、基Z_2またはZ_7の1つは親核的に交
換し得る基を表し、他方の基Z_2またはZ_7が請求
項3−7におけるR_2またはR_7に対して与えられ
た意義を有するか、または親核的に交換し得る基を表す
)のプテリジン類を一般式III H−X(III) (式中、Xは請求項3−7においてR_2またはR_7
に対して与えられた意義を有する)のアミンと反応させ
、 得られる化合物をついで、必要に応じ、その光学及び幾
何異性体に分割し、及び/または得られる化合物をその
酸付加塩、より特定的にはその生理的に許容される酸付
加塩に変換することを特徴とする請求項3−8の少なく
とも1つの化合物を製造する方法。 10、請求項3−7の少なくとも1つのプテリジン類ま
たは請求項8の生理的に許容される酸付加塩、及び1以
上の不活性担体及び/または希釈剤を含有する医薬組成
物。
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