JPH02256676A - プテリジン類及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は天然物化学療法物質を用いる化学療法における
１次及び２次抵抗を防止するためのプテリジン類を含有
する医薬組成物、及び同作用を有する新規プテリジンｇ
　（Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ）に主として関する。

〔従来の技術及び課題〕

腫瘍性疾患の治療においては、いくつかの天然物、例え
ばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン（ｖｉ
ｎｄｅｓｔｎｅ）等のビンカ（Ｖｉｎｃａ）アルカロイ
ド；エトボサイド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニボサイ
ド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）等のエピポドフィロトキシ
ン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌ　Ｉｏｔｏｘｆｎｓ）、及
びダウノルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、
プレオマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン等の
抗生物質を用いる〔グドマン及びギルマン（Ｇｏｏｄｍ
ａｎ　ａｎｄＧｉｌｍａｎ）の療法の薬理学的基礎（Ｔ
ｈｅ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆ
　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、マクミラン出版社（Ｍ
ａｃｍｊｌｌａｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐｏ
ｎｙ）　、ニューヨーク、７版、１２４０−１２４７及
び１２７７−１２８９頁（１９８５）参照〕。上記物質
を用いる化学療法においては、治療される腫瘍が、１次
抵抗のためまたは以前の治療の結果として樹立された２
次抵抗のため、その療法に応答しないこと、または治療
抵抗性腫瘍細胞が腫瘍の緩解後潜在的に残存する場合が
あることがしばしば見い出されている。これらの抵抗性
腫瘍細胞は一般に後日再発を引き起こす。

〔課題を解決するための手段〕

今や、式Ｉ （式中、ｎは数０または１を表し、 Ｒ２は、窒素原子に隣接する炭素原子を除く１つまたは
２つの炭素原子がヒドロキシ基によって置換されている
、直鎖または分枝ＣＺ−ａアルキル基を表し、 Ｒ１はベンジル基、または窒素原子に隣接する炭素原子
を除く炭素原子がヒドロキシ基によって置換されていて
もよいＣ１−４アルキル基を表すか、または Ｒ３がＣ１−３アルキル基を表し、 Ｒ４がアルキル部分の炭素数が１７−３であるフェニル
アルキル基を表し、 Ｒ２及びＲ１は同一でも異なっていてもよく、各々１ま
たは２のメチルまたはエチル基で置換していてもよい、
ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を表し、 Ｒ６は水素原子またはメチル基を表す）のプテリジン類
、その幾何もしくは光学異性体、及びその酸付加塩、特
に無機もしくは有機酸との生理的に許容される酸付加塩
の投与によって、抵抗性腫瘍が緩解されることが見い出
された。

本発明に従えば、上記−取代１のプテリジン類またはそ
の生理的に許容される酸付加塩の前の、同時のまた後の
投与によって、１次または２次抵抗性を有するＮｌ１１
が上述の化学療法物質に対し感受性となる。

かくのごとく、本発明は上記−取代■のプテリジンまた
はその幾何もしくは光学異性体またはその生理的に許容
される酸付加塩、及び少なくとも１つの天然物領域の化
学療法物質を含有する新規医薬組成物、及び上述の天然
物領域の化学療法物質を用いる化学療法において腫瘍を
感受性化するための上記プテリジン類の新規使用に関す
る。

前述の基の定義の例として、Ｒｔ及びＲ１はピロリジノ
、２−メチルピロリジノ、３−メチルピロリジノ、３，
３−ジメチルピロリジノ、２−エチルピロリジノ、３−
エチルピロリジノ、３，３−ジエチルピロリジノ、ピペ
リジノ、２−メチルピペリジノ、３−メチルピペリジノ
、４−メチルピペリジノ、２−エチルピペリジノ、３−
エチルピペリジノ、４−エチルピペリジノ、３．　５−
ジメチルピペリジノ、３．５〜ジエチルピペリジノ、モ
ルホリノ、２−メチルモルホリノ、２−エチルモルホリ
ノ、３−メチルモルホリノ、３−エチルモルホリノ、２
，６−ジメチルモルホリノ、シス−２，６−ジメチルモ
ルホリノ、トランス−２゜６−ジメチルモルホリノ、２
，６−ジエチルモルホリノ、シス−２，６−ジエチルモ
ルホリノ、トランス−２，６−ジエチルモルホリノ、３
．５−ジメチルモルホリノまたは３．５−ジエチルモル
ホリノ基を表すことができ、 Ｒ１は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プ
ロピル、２−ヒドロキシイソプロピル、３−ヒドロキシ
プロピル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキ
シ−２−メチル−ｎ−プロピル、５−ヒドロキシ−ｎ−
ペンチル、６−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシル、２．３−ジ
ヒドロキシ−ｎ−プロピル、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピルまたはイソプロピル基を表し、 Ｒ４はベンジル、２−フェニルエチル、２−フェニル−
ｎ−プロピル、３−フェニルプロピル、２−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−ヒドロキ
シプロピル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチルまたは２−ヒ
ドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル基を表し、及び Ｒｓは水素原子またはメチル基を表す。

上記−取代！中新規プテリジン類は、ｎが数Ｏまたは１
を表し、 Ｒ２及びＲ１が同一であって、それぞれ２位または２及
び６位でメチルもしくはエチル基によって置換されたモ
ルホリノ基、または３，５−ジメチル−ピペリジノ基を
表し、 Ｒ１が２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−ｎ−プ
ロピル、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピルまたは２
−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル基を表し、 Ｒ４が２−ヒドロキシ−２−メチル−〇−プロピル基を
表し、及び Ｒ２が水素原子またはメチル基を表すか；またはｎが数
Ｏを表し、Ｒ３が水素原子またはメチル基を表す場合、 Ｒ１及びＲ１は同一であって、各々２．６−シメチルー
または２．６−ジエチルモルホリノ基を表し、 Ｒ３及びＲ４はそれらの間の窒素原子と一体となってア
ルキル部分が炭素数１−３を有することができるＮ−ア
ルキル−フェニルアルキルアミノ、Ｎ−ベンジル−エタ
ノールアミノ、Ｎ−エチル−エタノールアミノ、Ｎ−エ
チル−イソプロパツールアミノ、エタノール−イソプロ
パノ−ルアミノまたはＮ−（２，３−ジヒドロキシ−ｎ
−プロピル）エタノールアミノ基を表すか、または’１
５　Ｒ！及びＲ１の１つがモルホリノ基を表し、他方の
基Ｒ２またはＲ１が２，６−シメチルーまたは２．６−
ジエチルモルホリノ基を表し、及びＲ３及びＲ１がそれ
らの間の窒素原子と一体となってＮ−（２−ヒドロキシ
−２−メチル−ｎ−プロピル）エタノールアミノ基を表
すか；またはｎが数０を表し、Ｒ３がメチル基を表す場
合、Ｒ２及びＲ１が各々２−メチルモルホリノ基を表し
、 Ｒ３及びＲ４がそれらの間の窒素原子と一体となってエ
タノール−イソプロパノ−ルアミノ基を表す弐Ｉのプテ
リジン類、それらの光学及び幾何異性体、及びそれらの
酸付加塩、特にそれらの生理的に許容される酸付加塩で
ある。

上述の新規プテリジン類、それらの製造方法及びこれら
のプテリジン類を含有する医薬組成物は本発明のさらな
る目的である。

上記−取代■のうち好ましいプテリジン類はｎが数０を
表し、 Ｒｚ及びＲ１が同一であるかもしくは異なっていてもよ
く、ピペリジノ、３，５−ジメチルピペリジノ、モルホ
リノ、２−メチルモルホリノ、２゜６−ジメチルモルホ
リノ、シス−２，６−ジメチルモルホリノまたはトラン
ス−２，６−ジメチルモルホリノ基を表し、 Ｒ３がメチル、エチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２゜３−ジヒドロ
キシ−ｎ−プロピルまたは２−メチル−２−ヒドロキシ
−ｎ−プロピル基を表し、Ｒ４が２−ヒドロキシエチル
、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピルまたは２−メチル−２
−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基を表し、及び Ｒ２が水素原子またはメチル基を表す プテリジン類、それらの光学及び幾何異性体、及びそれ
らの生理的に許容される酸付加塩であり、また以下化合
物が新規である： ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（２，６−ジ
メチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−（Ｎ−エチルエタノールアミノ）−２，７−ビス（
２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリ
ジン、 ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）−２，７
−ビス（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル
−プテリジン、 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ビル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（２−メチル
モルホリノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）−２，７
−ビス（２−メチルモルホリノ）−６−ベンジル−プテ
リジン、 ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）−２，７
−ビス（２−メチルモルホリノ）−６−（ｏ−トリル）
−プテリジン・ ４−〔ビス（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロビ
ル）アミノ）−２，７−ビス（２，６−ジメチルモルホ
リノ）−６−フェニル−プテリジン、４−（２，３−ジ
ヒドロキシ−ｎ−プロピル−エタノールアミノ）−２，
７−ビス（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニ
ル−プテリジン、４−　（Ｎ−＜２−ヒドロキシ−２−
メチル−ｎ−プロピル）エタノールアミノ）−２，７−
ビス（３，５−ジメチルピペリジノ）−６−フェニル−
プテリジン、 ４−（Ｎ−エタノール−ベンジルアミノ）−２゜７−ビ
ス（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プ
テリジン、 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎプロピ
ル）エタノールアミノ）−２，７−ヒス（シス−２，６
−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２−（２，６−ジメチルモ
ルホリノ）−７−モルホリノ−６−フェニル−プテリジ
ン、 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎプロピ
ル）エタノールアミノ）−７−（２，６−ジメチルモル
ホリノ）−２−モルホリノ−６−フェニル−プテリジン
及び ４−（Ｎ−エチル−ベンジルアミノ）−２，７−ビス（
２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリ
ジン。

しかしながら、好ましい新規化合物はｎが数Ｏを表し、 Ｒ２及びＲ７が各々２，６−ジメチルモルホリノ基を表
すか、または 基Ｒ２またはＲ９の１つがモルホリノ基を表し、及び他
方の基Ｒ２またはＲ７が２，６−ジメチルモルホリノ基
を表し、 Ｒ１及びＲ４がそれらの間の窒素原子と一体となってＮ
−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル）エタ
ノールアミノ基を表し、及びＲ３が水素原子を表す 化合物である。

本発明によれば、以下のプテリジン類が特に有効である
ことが証明された： ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ビル）エタノールアミノ］−２，７−ビス（２，６−ジ
メチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−（Ｎ−エチル−エタノールアミノ）−２，７−ビス
（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテ
リジン、 ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）−２，７
−ビス（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル
−プテリジン、 ４−（ジェタノールアミン）−２，７−ビス（２６−ジ
メチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−　〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（２−メチル
モルホリノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）２．７−
ビス（２−メチルモルホリノ）−６−ベンジル−プテリ
ジン、 ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）−２，７
−ビス（２−メチルモルホリノ）−６−フェニル−プテ
リジン、 ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）−２，７
−ビス（２−メチルモルホリノ）−６−（０−トリル）
−プテリジン、 ４−（Ｎ−ベンジル−エタノールアミノ）−２゜７−ジ
モルホリノ−６−フェニルーブテリジン、４−〔ビス（
２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル）アミノ）
−２，７−ビス（２，６−ジメチルモルホ、リノ）−６
−フェニル−プテリジン、４−（２，３−ジヒドロキシ
−ｎ−プロピル−エタノールアミノ）−２，７−ビス（
２，６−ジメチル−モルホリノ）−６−フェニル−プテ
リジン、４−（ジェタノールアミノ）−２，７−ジピペ
リジノー６−フエニループテリジン、 ４−くジェタノールアミノ）−２，７−ジモルホリノ−
６−フェニルーブテリシン、 ４−（Ｎ−エチル−エタノールアミノ）−２，７−ジモ
ルホリノ−６−フェニルーブテリジン、４−（Ｎ−メチ
ル−エタノールアミノ）−２，７−ジモルホリノ−６−
フェニループテリジン、４−　〔Ｎ−（２−ヒドロキシ
−２−メチル−ｎ−プロピル）エタノールアミノ１７２
．７−ビス（３，５−ジメチルピペリジノ）−６−フェ
ニル−プテリジン、 ４−（Ｎ−エタノールベンジルアミノ）−２，７−ビス
（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテ
リジン、 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノコ−２，１−ビス（シス−２，
６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン
、 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（トランス−
２，６−ジメチルモルホリノ）−６フエニループテリジ
ン、 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ビル）エタノールアミノ）−２−（２，６−ジメチルモ
ルホリノ）−７−モルホリノ−６−フェニル−プテリジ
ン及び ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ビル）エタノールアミノ）−７−（２，６−ジメチルモ
ルホリノ）−２−モルホリノ−６−フェニル−プテリジ
ン、 及びそれらの生理的に許容される酸付加塩。

感作（感受性化）は例えば以下の化合物を用いてテスト
した： Ａ＝４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロ
ピル）エタノールアミノ］−２，７−ビス（２，６−ジ
メチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン、 Ｂ＝Ｎ−エチルエタノールアミノ−２，７−ビス（２，
６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン
、 Ｃ＝４−エタノール−イソプロパノ−ルアミノ−２，７
−ビス（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル
−プテリジン、 Ｄ＝４−ジェタノールアミノ−２，７−ビス（２゜６−
ジメチルモルホリノ）−６−フェニルプテリジン及び Ｅ＝４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（シス−２，
６−ジメチルモルホリノ）６−フェニル−プテリジン 感作テストはアトリアマンシン抵抗性細胞を用い、例え
ば以下の方法で行った。

アドリアマイシン抵抗性の増殖性５１８０サルコーマ肉
腫細胞を変化させた濃度のテスト物質の存在下で６日間
培養した。細胞毒活性または細胞増殖抑制活性は減少し
た細胞増殖によってまたは細胞の死滅によって示される
。アッセイの終点は、生存細胞の色素ＭＴＴ　（＝３−
　（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５
−ジフェニルテトラゾリウム−ブロマイド〕を有色のホ
ルマザンに還元する性質を利用して間接に測定する。各
培養物についての生存細胞の数である。各培養容器の生
存細胞数を非処理コントロールの５０％に減するテスト
物質の濃度をＩＣ５０と呼ぶ。テスト物質はアドリアマ
イシンの不存在下と培養条件下で増殖を抑制しない量の
アドリアマイシンの存在下の両方でテストした。従って
、各テスト物質について２つのＩ　Ｃ５０値、すなわち
アドリアマイシン存在下での値（ＩＣ５０ＡＤＲ）とア
ドリアマイシン不存在下での値（ＩＣ５０）が得られた
。２つのＩ　Ｃ５０値の基礎を１０とする対数（常用対
数）間の差△＝Ｌｇ　ＩＣ５０−Ｌｇ　ＩＣ５０ＡＯＲ
はアドリアマイシンによってもたらされるテスト物質の
細胞毒の増加値である。

実験の記述 指数増殖中のアドリアマイシン抵抗性またはアドリアマ
イシン感受性５１８０を、９６穴平底微量力価プレート
中増殖用培地（１０％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ−１６
４０）１００μβ中２０００細胞／穴の量で培養した。

すなわち、培養皿をインキ二ベーター中５％ＣＯ□及び
１００％相対湿度下３７℃でインキュベートした。２４
時間後、異なる濃度のテスト物質を含有する５０μβの
増殖用培地、及びアドリアマイシンを含有するか含有し
ない５０μｌの増殖用培地を多穴に加えた。さらに６日
間培養後、５０μｌのテトラゾリウム塩溶液〔リン酸塩
緩衝化食塩溶液１ｒｎｌあたり３−　（４゜５−ジメチ
ルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラ
ゾリウムブロマイド５　ｍｇを使用前ＲＰＭＩ−１６４
０で１＝５　（％）に希釈したもの〕を多穴にピペット
で入れた。４時間のインキュベーシヨン後、培養培地を
吸引によって注意深く除去し、細胞内に生成し、たホル
マザンを多穴に対して１５０μｍのジメチルスルホキシ
ドを用いて可溶化した。板を暫時振盪し、ダイナチック
（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）　ＭＲ−６００装置等の光度計を
用い５７０ｎｍで光学密度を測定した。テトラゾリウム
塩の還元による有色のホルマザンの生成は生存細胞の数
に比例する。３つの測定の平均を用いてＩ　Ｃ５０値を
計算した（希釈比１：２）。

表　　１ 物質 物質 アトリアマイ ２０、６９ ＞３１．６０ １２、８５ １４、３７ シン（ｎｇ／ｒｎ１：１ １．４９ ４．４３ ３．７７ ５．７８ １．１４ ＞０．８５ ０．５３ ０．４０ アドリアマイシン（ｎｇ／ｍａ１ ２０゜６９〈０゜５０ ＞３１．６０　　　０．７７ １２．８５　　　０．８２ １４．３７　　　１．５７ ＞１．６１ ＞１．６１ １．２０ ０．９６ かくのごとく上記−取代■のプテリジン類はアドリアマ
イシン抵抗性サルコーマ細胞に対し優れた怒作効果を有
し、従って、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキ
シン、またはダウノルビシン、ドキソルビシン、プレオ
マイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン等の抗生物
質と組み合わせて腫瘍性疾患を治療し、化学療法に対す
る抵抗性をな（し、これらの物質に対する腫瘍の抵抗性
を減するのに適している。上述の化学療法剤に感受性の
腫瘍においては、化学療法薬と共の式■のプテリジン類
は治療抵抗性の特定生物型群の腫瘍細胞が治療を乗り越
えて生き残り、再発に導く危険性を防止する。

また非常に許容性が高い本発明のプテリジン類は別々に
または常用量の化学療法剤と組み合わせて投与する。用
いるプテリジン類の用量は１日、体重当り１−５０■／
ｋｇ、好ましくは３−２０■／ｋｇであり、１−４回の
単一投与に分けて投与することができる。

プテリジン類を対応する化学療法剤と組み合わせで投与
する場合には、アンプル等の静脈内形態で投与すること
ができ、別個に投与する場合には錠剤もしくは被覆錠（
ｐｌａｉｎ　ｏｒ　ｃｏａｔｅｄ　ｔａｂｌｅｔｓ）、
懸濁液、シロップ、カプセル、半割等の平行形態（ａ　
ｐａｒａｌｌｅｌ　ｆｏｒｍ　）で与えることができる
。

腫瘍性疾患の治療に用いられる天然物についての文献〔
グツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ　）及びギルマン（Ｇｉｌ
ｍａｎ　）の治療薬の薬理学的基礎（ＴｈｅＰｈａｒｎ
＋ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃｓ）、マクミラン出版社、ニューヨーク
、第７版、１２４０−１２４７及び１２７７−１２８９
　　（１９８５）参照〕から知られる投与計画をもとに
、弐■のプテリジン類またはその生理的に許容される酸
付加塩の最初の用量は、用いる化学療法剤と共にもしく
はその前に、または上述の化学療法剤の少なくとも１つ
を含有するいくつかの化学療法剤の組合せと共にもしく
はその前に与えるのが適当である〔「腫瘍掌上の癌、原
理及び実行」　（“Ｃａｎｃｅｒ。

Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　＆　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　
Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　”　）　、第２版、Ｊ、Ｂ、リピン
コフト（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ）社、フィラデルフィア
におけるデビタ　（Ｄｅｖｉｔａ）　　ら〕。

弐Ｉのプテリジン類またはその生理的に許容される酸付
加塩の他の用量は特定の状況に応じ経口ルートまたは静
脈内ルートによっても与えることができる。

かくして、ｉ、ｖ、投与に適当な組合せは１−２５ｍｇ
／ｋｇ、好ましくは１−２０　ｍｇ／ｋｇ体重の式Ｉの
プテリジン類またはその生理的に許容される酸付加塩、
及び以下に示す各投与量の、適当な化学療法剤または異
なる適当な化学療法剤の組合せを含有する： ヒ゛ンブラスチン：７日ごと１ご０．１　０．１５　ｍ
ｇ／　ｋｇ。

この用量は副作用の厳しさを考慮しつつ０．０５ｍｇ　
／　ｋｇ程度増加させることができる。

ビンクリスチンニア日ごとに約２ｍｇ／ｍ’体表面積（
若年性白血病について）。大人に対しては治療は好まし
くは７日毎に０．０１ｍｇ／ｋｇから始め、許容性によ
って０．０２−０．０５　ｍｇ／ｋｇまで増加し得る。

ビンデシン＝７日ごとに３−４■／　ｃｉ体表面積ミド
マイシン：毎日または２日毎に２５−３０μｇ　／　ｋ
ｇ アドリアマイシン：２１日こ゛とに６０−７５■／一体
表面積 ダウノルビシン：３日間毎日３０−６０■／　Ｃｌ１１
体表面積 タ゛クチノマイシン＝５日間毎日１０−１５μｇ／ｋｇ
エトポサイド：５日間毎日５０−１００ｍｇ／ｋｇ体表
面積 テニボサイド＝５日間まで毎日３０■／ｃａ１体表面積
、ついで１０日間中断。この治 療サイクルを６−１０回繰り返す。

−取代Ｉのプテリジン類はカナダ特許（ＣＡ−Ａ）９１
２５５６、米国特許（Ｕ　Ｓ　−Ａ　）　３５５７１０
５及び米国特許（ＵＳ−Ａ）３５７４２０６に記載され
ているか、またはそこに記述された方法によって製造で
きる。

一般式Ｉの新規プテリジン類は式■ 〔式中、Ｒ３Ｒｓは前記と同義であり、基Ｚ２またはＺ
７の１つはハロゲン原子（例えば塩素または臭素原子）
等の親核的に交換し得る基を表し、他方の基Ｚ２または
Ｚ７は前記Ｒ２またはＲ７に与えられた意味を有するか
またはハロゲン原子（例えば塩素または臭素原子）等の
親核的に交換し得る基を表す〕のプテリジン類を一数式
■Ｈ−Ｘ　　　　　　　　（ＩＩＩ） （式中、Ｘは前記ＲｚまたはＲ１に与えられた意味を有
する）のアミンと反応させることによって得られる。

反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ト
ルエン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルグリコー
ルエーテル等の溶媒中０−１５０℃の温度、好ましくは
周囲温度と使用溶媒の沸騰温度の間の温度で、または溶
融状態で行うのが適当である。酸結合剤例えば炭酸ナト
リウム、トリエチルアミンもしくはピリジンを用いるの
が有利である。

本発明によって得られる新規化合物は酸付加塩、特に無
機もしくは有機酸との生理的に許容される塩に変換でき
る。かかる酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸及びフ
マル酸を包含する。

出発物質として用いられる一般式■及び■の化合物は大
部分既知であるか〔カナダ特許（ＣＡ　−Ａ）９１２５
５６及び米国特許（Ｕ　Ｓ　−Ａ　）　３５５７１０５
及び３５７４２０６参照〕、または米国特許（ＵＳ−Ａ
）２９４０９７２に記載された方法または上述の特許明
細書に記載された方法によって得ることができる。

式■の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場
合には、常法によって、例えばキラル相上でのカラムク
ロマトグラフィーによってまたは光学活性酸、例えばＤ
−またはＬ−モノメチル酒石酸、Ｄ−またはＬ−ジアセ
チル酒石酸、Ｄ−またはＬ−酒石酸、Ｄ−またはＬ−乳
酸、またはＤ−またはＬ−樟脳酸を用いる結晶化によっ
て分割できる。

さらに、式Ｉの化合物が少なくとも１つの幾何中心、例
えば２つのメチルもしくはエチル基で置換されたピロリ
ジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を存する場合には
、より特定的にはこれらの化合物が少なくとも１つの２
，６−ジメチル−モルホリノ基を有する場合には、それ
らは常法によって、例えばそれらのシス／トランス異性
体へのクロマトグラフィーによって分離するか、または
これらの異性体の形態で生じさせることができる。

〔実施例〕

以下の実施例は本発明を例示するためのものである。

実施例１ ４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピ
ル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（２，６−ジメ
チルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン ａ）２．７−ジク”０−４−　〔Ｎ−（２−ヒドロキシ
−２−メチル−ｎ−プロピル）エタノ−ルアミノ〕−６
−フェニル−プテリジン２．４．７−）ジクロロ−６−
フェニル−プテリジン１５．５ｇ　（０，００５ｍｏＩ
りをアセトン１０〇−に溶解し、Ｎ−（２−ヒドロキシ
−２−メチル−ｎ−プロピル）エタノールアミン１３．
３　ｇ　（０，１ｍｏ　１　）を加えた。周囲温度で２
０分撹拌後懸濁液を水２００ｍ！！と一堵にした。沈殿
した生成物を吸引濾過し、水洗し、メタノール／水（９
５１５）から結晶化した。

収量　１９．９ｇ（理論値の９７％） 融点　１４５−１４７℃ ｂ）４　　　〔Ｎ　　　（２−ヒドロキシ−２−メチル
−ｎ−プロピル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（
２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリ
ジン ２．７−ジクロロ−４−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−
メチル−ｎ−プロピル）エタノールアミノコ−６−フェ
ニル−プテリジン２．　Ｏｇ　（０，００５ｍｏ　ｌ　
）をジオキサン２０−に溶解し、２．６−ジメチルモル
ホリン３−５　ｇ　（０，０８ｍｏβ）を加え３０分還
流した。ついで反応溶液を水中に注ぎ、生じた沈殿を吸
引濾過し、水洗し、酢酸エチルから再結晶化した。

収量　２．４ｇ（理論値の８４％） 融点　１９１−１９４℃ 実施例２ ４−（Ｎ−エチル−エタノールアミノ）−２，７−ビス
（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテ
リジン ４−（Ｎ−エチル−エタノールアミノ）−２゜７−ジク
ロロ−６−フェニル−プテリジン及び２．６−ジメチル
モルホリンから実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の８１％ 融点　１２８−１３８℃（エタノール）大施炎主 ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）２．７−
ビス（２，６−ジメチルモルホリノ）６−フェニル−プ
テリジン ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）−２，７
−ジクロロ−６−フェニル−プテリジン及び２．６−ジ
メチルモルホリンから実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の６０％ 融点　１９２−１９３℃（メタノール／水＝４　：　１
）丈施拠土 ４−　〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−〇−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（２−メチル
モルホリノ）−６−フェニル−プテリジン ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ジクロロ−６−フ
ェニル−プテリジン及び２−メチルモルホリンから実施
例１と同様にして製造した。

収率　理論値の７４％ 融点　１４３−１４７℃（酢酸エチル／石油エーテル）
ス１５ ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）２．７−
ビス（２−メチルモルホリノ）−・６−ベンジル−プテ
リジン ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）２．７−
ジクロロ−６−ベンジル−プテリジン及び２−メチルモ
ルホリンから実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の５５％ 融点　１００−１０５°Ｃ 実施例６ ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）２．７−
ビス（２−メチルモルホリノ）−６−（〇−トリル）−
プテリジン ４−（エタノール−イソプロパノ−ルアミノ）２．７−
ジクロロ−６−（ｏ−１−リル）−プテリジン及び２−
メチルモルホリンから実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の８５％ 融点　１０５−１１０℃（０，ＩＮ塩酸から沈殿）失貰
桝１ ４−〔ビス（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎプロピル
）アミノ）−２，７−ビス（２，６−ジメチルモルホリ
ノ）−６−フェニル−プテリジンイー〔ビス（２−ヒド
ロキシ−２−メチル−ｎプロピル）アミノ）−２，７−
ジクロロ−６フエニルーブテリジン及び２，６−ジメチ
ルモルホリンから実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の４６％ 融点　１２２−１２７℃（０，ＩＮ塩酸から沈ｙｆｉ、
２）尖施Ｍ工 ４−（２３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル−エタノール
アミノ）−２，７−ビス（２，６−ジメチルモルホリノ
）−６−フェニル−プテリジン４−　（２，３−ジヒド
ロキシ−ｎ−プロピルエタノールアミノ）−２，７−ジ
クロロ−６−フェニル−プテリジン及び２，６−ジメチ
ルモルホリンから実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の７６％ 融点　１０５−１１５℃（０，ＩＮ塩酸から沈殿）実施
例９ ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ビル）エタノールアミノ）−，２，７−ビス（３，５−
ジメチルピペリジノ）−６−フェニル−プテリジン ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ジクロ０−６−フ
ェニル−プテリジン及び３．５−’；メチルピペリジン
から実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の５０％ 融点　２０６−２０９℃ 去施貫土襄 ４−（Ｎ−エタノール−ベンジルアミノ）−２゜７−ビ
ス（２，６−ジメチルモルホリノ）−６＝フェニル−プ
テリジン ４−（Ｎ−エタノール−ベンジルアミノ）−２゜７−ジ
クロロ−６−フェニル−プテリジン及び２゜６−ジメチ
ルモルホリンから実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の３４％ 融点　２００−２０２℃ 大施桝工上 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（シス−２，
６−ジメチルモルホυ））−６−フェニル−プテリジン ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎプロピ
ル）エタノールアミノ）−２，７−ジクロロ−６−フェ
ニル−プテリジン及びシス−２゜６−ジメチルモルホリ
ンから実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の６０％ 融点　２０６−２０９℃（イソプロパツール）大施貫土
主 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２−（２，６−ジメチルモ
ルホリノ）−７−モルホリノ−６−フェニル−プテリジ
ン ａ’）４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ
−プロピル）エタノールアミノ〕−２−（２，６−ジメ
チルモルホリノ）−７−クロロ−６−フェニル−プテリ
ジン ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ〜プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ジクロロ−６−フ
ェニル−プテリジン２．０ｇ（５ｍｍｏβ）をジオキサ
ン３０ｗｔ１に溶解し、２，６−ジメチルモルホリン１
．２５ｄ　（１０ｍｍｏｆｆ）を加え周囲温度で２時間
攪拌した。ついで該溶液を水に加え、固まった沈殿を吸
引濾過し、塩化メチレンに溶解し、乾燥し、回転蒸発に
よって濃縮した。残渣をクロロホルム／メタノール９５
：５を用いるシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ
ーに付した。

収量　１．１ｇ（理論値の４５％） 融点　１２５℃ ｂ）４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルｎ−プ
ロピル）エタノールアミノ〕　−２−（２，６−ジメチ
ルモルホリノ）−７−モルホリノ−６−フェニル−プテ
リジン ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎプロピ
ル）エタノールアミノ〕　〜２−（２，６−ジメチルモ
ルホリノ）−７−クロロ−６−フェニル−プテリジン及
びモルホリンから実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の９３％ 融点　１２５℃ 大旌撚上ユ ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２〜メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−７−（２，６−ジメチルモ
ルホリノ）−２−モルホリノ−６−フェニル−プテリジ
ン ａ）４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルｎ−プ
ロピル）エタノールアミノ）−２−モルホリノ−７−ク
ロロ−６−フェニル−プテリジン ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ジクロロ−６−フ
ェニル−プテリジン及びモルホリンから実施例１２ａ）
と同様にして製造した。

収率　理論値の６４％ 融点　１５２−１５５℃ 実施例１３ ｂ）４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルｎ−プ
ロピル）エタノールアミノ〕−７（２，６−ジメチルモ
ルホリノ）〜２−モルホリノ〜６−フェニル〜プテリジ
ン ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−〇−プロ
ピル）エタノールアミノコ−２−モルホリノ−７−クロ
ロ−６−フェニル−プテリジン及び２．６−ジメチルモ
ルホリンから実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の５４％ 融点　１２５℃で半融（ｓｆｔｅｒｉｎｇ）χ覇１（−
（ ４−（Ｎ−エチル−ベンジルアミノ）−２，７ビス（２
，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニループテリジ
ン ４−（Ｎ−エチル−ベンジルアミノ）−２，７−ジクロ
ロ−６−フェニル−プテリジン及び２゜６−ジメチルモ
ルホリンから実施例１と同様にして製造した。

収率　理論値の６３％ 融点　９６℃ 実施例Ｉ ４−　〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ］−２，７−１：”ス（２，６
−ジメチルモルホリノ）＝６−フェニル−プテリジン７
５ｍｇを含有する被覆錠１錠芯含有量： 活性物質　　　　　　　　　　７５．０　ｍｇリン酸カ
ルシウム　　　　　　９３．０■コーンスターチ　　　
　　　　３５．５■ポリビニルピロリドン　　　　１０
．０■ヒドロキシプロピルメチルセルロース １５．０■ ステアリン酸マグネシウム　　　１．５　ｍｇ２３０、
０■ 活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
及び特定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合す
る０錠剤製造機によって直径約１３ｍの圧縮半製品を生
産し、適当な装置で１、５１１メツシユのスクリーンを
通してこすり、残余のステアリン酸マグネシウムと混合
する。これらの顆粒を錠剤製造機で圧縮し、目的形状の
錠剤を形成する。

芯の重量　　　２３０ｍｇ バンチ　　　　　　９鶴、凸状 このようにして生産した錠剤芯を本質的にヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースよりなるフィルムで被覆する。

完成したフィルム被覆錠剤をミツロウで磨く。

被覆錠重量　　２４５■ 失施拠↓ ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−〇−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（２，６−ジ
メチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン１００
■１　錠 組成（１錠中含有量） 活性物質　　　　　　　　　１００．０■ラクトース　
　　　　　　　　８０．０■コーンスターチ　　　　　
　　３４．０■ポリビニルピロリドン　　　　　４．０
■ステアリン酸マグネシウム　　　２．０■２２０、０
■ 翌遺友広 活性物質、ラクトース及びスターチを混合し、ポリビニ
ルピロリドン水溶液で平均に湿らす。湿潤塊を篩にかけ
（２，Ｏｎメツシュサイズ）、棚乾燥機中５０℃で乾燥
した後、塊を再び篩にかけ（１，５ｍメツシュサイズ）
、滑沢剤を加える。圧縮に適した該混合物を処理して錠
剤を形成する。

錠剤重量　　　２２０■ 直径　　　　　１０酊 片面に分割用のＶ字型の刻み目を有する両面に切子面を
刻んだピプラナー（ｂｉｐｌａｎａｒ）叉施開旦 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ビル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（２，６−ジ
メチルモルホリノ）−６−フェニル−プーリジン１５０
■を　　する 錠剤（１錠剤中含有量） 活性物質　　　　　　　　　１５０．０■粉末乳糖　　
　　　　　　　　８９．０■コーンスターチ　　　　　
　　４０．０■コロイド状ケイ酸　　　　　　　１０．
０■ポリビニルピロリドン　　　　１０．０■ステアリ
ン酸マグネシウム　　　１．０■３００、０■ 乳糖、コーンスターチ及びケイ酸と混合した活性物質を
２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ、１．５
寵メツシユの篩を通す。４５℃で乾燥させた顆粒を同じ
篩に再び通し、特定された量のステアリン酸マグネシウ
ムと混合する。混合物を圧縮して錠剤とする。

錠剤重量　　　３００■ パンチ　　　　１０１ｍ、平面 大旌拠立 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（２，６−ジ
メチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン１５０
■を含有する硬質ゼラチンカプセル １カプセル中含有量 活性物質　　　　　　　　　１５０．０■乾燥コーンス
ターチ　　　約１８０．０■粉末ラクトース　　　　　
約　８７．０■約４２０．０■ 活性物質を賦形剤と混合し、０．７５ｆｉメツシユの篩
を通し、適当な装置中で均一に混合する。完成した混合
物をサイズｌ硬質ゼラチンカプセルに充填する。

カプセル含量　　　　　約３２０喀 カプセル殻　　　　　　硬質ゼラチンカプセル、サイズ
１ ス】１」！ ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ビル）エタノールアミノ）−ｚ、７−ビス（２，６−ジ
メチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン１５０
■を　有する坐 １坐剤含有量 活性物質　　　　　　　　　　１５０．０■ポリエチレ
ングリコール１５００　５５０．０　ｍｇポリエチレン
グリコール６０００　４６０．　Ｏｍｇ半割塊を溶融し
た後、活性物質をこの中に均一に分配し、溶融物を冷や
した型に注ぐ。

大旌聞１ ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ビル）エタノールアミノ）−２，７−ビス（２，６−ジ
メチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン５０■
を含有する縣濁液 懸濁液１００１ｄ中の含有量 活性物質　　　　　　　　　　　　１．０ｇカルボキシ
メチルセルロースナトリウム塩０．１ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル　　０．０５　ｇｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピル　０．０１ｇグルコース　　
　　　　　　　　　１０．０　ｇグリセロール　　　　
　　　　　５．０ｇ７０％ソルビトール溶液　　　　２
０．０　ｇ芳香剤’　　　　　　　　　　　　　０．３
ｇ蒸留水　　　　　　　加えて　　１００ｄ蒸留水を７
０℃に加熱する。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びプ
ロピル並びにグリセロール及びカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム塩を攪拌下そこに溶解する。溶液を周囲
温度に冷却し、活性物質を加え、攪拌下そこに均一に分
散する。

糖、ソルビトール溶液及び芳香剤を加えそこに溶解し、
懸濁液を攪拌上真空にして空気を除去する。

懸濁液５−が活性物質５０■を含有する。

大隻開舅 ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−〇−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２，７−１：”ス（シス−
２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−ブチ９
２フ１０ 組成 活性物質　　　　　　　　　　１０．０■０、０１Ｎ塩
酸少量（ｓ．ｑ，） ２回蒸留した水　　　　加えて　２．０−翌遺 活性物質を必要量の０．０１ＮＨＣ＃に溶解し、食塩で
等張にし、フィルター滅菌し、２−アンプルに移す．１
２１℃で２０分加熱して滅菌する。

実施斑！ ４−　（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロ
ピル）エタノールアミノ）−２．７ービス（２．６−ジ
メチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン５０■
　有アンプル 組成 活性物質　　　　　　　　　　５０．０■０．０ＩＮ塩
酸少量 ２度蒸留した水　　　加えて　１０．０ｄ方抜 活性物質を必要量の０．０ＩＮＨＣ１に溶解し、食塩で
等張にし、フィルター滅菌し、１ｏ−アンプルに移す。

滅菌は１２１℃で２０分加熱することにより行う。

叉隻開匡 ドキソルビシン１０ｎｇ及び４−　（Ｎ−（２−ヒドロ
キシ−２−メチル−ｎ−プロピル）エタノールアミノ）
−２，７−ビス（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−
フェニルプテリジン１０■含有乾ドキソルビシン　　　
　　　　　１０．０■活性物質　　　　　　　　　　　
１０．０■方広 ２つの活性物質を必要量の０．０ＩＮＨＣｊ！に溶解し
、フィルター滅菌し、凍結乾燥する。

溶媒アンプルは食塩水５−を含有する。

使用にあたり、凍結乾燥物質を無菌生理的食塩溶液に溶
解する。

大施勇入 ドキソルビシン５０■及び４−　（Ｎ−（２−ヒドロキ
シ−２−メチル−ｎ−プロピル）エタノールアミノ）−
２，７−ビス（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フ
ェニル−プテリジン５０■含有ドキソルビシン　　　　
　　　　５０．０■活性物質　　　　　　　　　　　５
０．０■甚 ２つの活性物質を必要量の０．０１ＮＨＣ／に溶解し、
フィルター滅菌し、凍結乾燥する。

溶媒アンプルは食塩溶液２５Ｍ１を含有する。

使用にあたり凍結乾燥物質を無菌生理食塩溶液に溶解す
る。

もちろん、−取代夏のすべての化合物を前記ガレノス製
剤における活性物質として用いることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｎは数０または１を表し、 Ｒ＿３は、窒素原子に隣接する炭素原子を除く１つまた
   は２つの炭素原子がヒドロキシ基によって置換されてい
   る、直鎖または分枝Ｃ＿２＿−＿６アルキル基を表し、 Ｒ＿４はベンジル基、または窒素原子に隣接する炭素原
   子を除く炭素原子がヒドロキシ基によって置換されてい
   てもよいＣ＿１＿−＿４アルキル基を表すか、または Ｒ＿３がＣ＿１＿−＿３アルキル基を表し、Ｒ＿４がア
   ルキル部分の炭素数が１−３であるフェニルアルキル基
   を表し、 Ｒ＿２及びＲ＿７は同一でも異なっていてもよく、各々
   １または２のメチルまたはエチル基で置換していてもよ
   い、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を表し
   、 Ｒ＿５は水素原子またはメチル基を表す） のプテリジン類、その幾何もしくは光学異性体若しくは
   その無機もしくは有機酸との生理的に許容される酸付加
   塩の１つ、及び天然物の範囲から選ばれる少なくとも１
   つの化学療法物質を含有する医薬組成物。 ２、化学療法物質がビンブラスチン、ビンクリスチン、
   ビンデシン、エトポサイド、テニポサイド、ダクチノマ
   イシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイ
   シン、ミトラマイシンまたはマイトマイシンである請求
   項１の医薬組成物。 ３、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、ｎが数０または１を表し、 Ｒ＿２及びＲ＿７が同一であって、それぞれ２位または
   ２位及び６位でメチルもしくはエチル基によって置換さ
   れたモルホリノ基、または３，５−ジメチル−ピペリジ
   ノ基を表し、 Ｒ＿３が２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−ｎ−
   プロピル、２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピルまたは
   ２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル基を表し、 Ｒ＿４が２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル基
   を表し、及び Ｒ＿５が水素原子またはメチル基を表すか；またはｎが
   数０を表し、Ｒ＿５が水素原子またはメチル基を表す場
   合、 Ｒ＿２及びＲ＿７は同一であって、各々２，６−ジメチ
   ル−または２，６−ジエチルモルホリノ基を表し、 Ｒ＿３及びＲ＿４はそれらの間の窒素原子と一体となっ
   てアルキル部分が炭素数１−３を有することができるＮ
   −アルキル−フェニルアルキルアミノ、Ｎ−ベンジル−
   エタノールアミノ、Ｎ−エチル−エタノールアミノ、Ｎ
   −エチル−イソプロパノールアミノ、エタノール−イソ
   プロパノールアミノまたはＮ−（２，３−ジヒドロキシ
   −ｎ−プロピル）エタノールアミノ基を表すか、または 基Ｒ＿２及びＲ＿７の１つがモルホリノ基を表し、他方
   の基Ｒ＿２またはＲ＿７が２，６−ジメチル−または２
   ，６−ジエチルモルホリノ基を表し、及び Ｒ＿３及びＲ＿４がそれらの間の窒素原子と一体となっ
   てＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル）
   エタノールアミノ基を表すか；または ｎが数０を表し、Ｒ＿５がメチル基を表す場合、Ｒ＿２
   及びＲ＿７が各々２−メチルモルホリノ基を表し、 Ｒ＿３及びＲ＿４がそれらの間の窒素原子と一体となっ
   てエタノール−イソプロパノールアミノ基を表す式 I
   のプテリジン類、それらの光学及び幾何異性体、及びそ
   れらの酸付加塩。 ４、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿７が請求項３にお
   けると同義であり、ｎが数０を表し、及びＲ＿５が水素
   原子を表す請求項３の式 I のプテリジン類、それらの
   光学及び幾何異性体、及びそれらの酸付加塩。 ５、請求項３のプテリジン類である、 ４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピ
   ル）エタノールアミノ〕−２，７−ビス（２，６−ジメ
   チルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−（Ｎ−エチルエタノールアミノ）−２，７−ビス（
   ２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリ
   ジン、 ４−（エタノール−イソプロパノールアミノ）−２，７
   −ビス（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル
   −プテリジン、 ４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピ
   ル）エタノールアミノ〕−２，７−ビス（２−メチルモ
   ルホリノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−（エタノール−イソプロパノールアミノ）−２，７
   −ビス（２−メチルモルホリノ）−６−ベンジル−プテ
   リジン、 ４−（エタノール−イソプロパノールアミノ）−２，７
   −ビス（２−メチルモルホリノ）−６−（ｏ−トリル）
   −プテリジン、 ４−〔ビス（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピ
   ル）アミノ〕−２，７−ビス（２，６−ジメチルモルホ
   リノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−（２，３−ジヒドロキシ−ｎ−プロピル−エタノー
   ルアミノ）−２，７−ビス（２，６−ジメチルモルホリ
   ノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピ
   ル）エタノールアミノ〕−２，７−ビス（３，５−ジメ
   チルピペリジノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−（Ｎ−エタノール−ベンジルアミノ）−２，７−ビ
   ス（２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プ
   テリジン、 ４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピ
   ル）エタノールアミノ〕−２，７−ビス（シス−２，６
   −ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン、 ４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピ
   ル）エタノールアミノ〕−２−（２，６−ジメチルモル
   ホリノ）−７−モルホリノ−６−フェニル−プテリジン
   、 ４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピ
   ル）エタノールアミノ〕−７−（２，６−ジメチルモル
   ホリノ）−２−モルホリノ−６−フェニル−プテリジン
   及び ４−（Ｎ−エチル−ベンジルアミノ）−２，７−ビス（
   ２，６−ジメチルモルホリノ）−６−フエニル−プテリ
   ジン、及び それらの酸付加塩。 ６、ｎ及びＲ＿５が請求項４におけると同義であり、Ｒ
   ＿２及びＲ＿７が各々２，６−ジメチルモルホリノ基を
   表すか、 基Ｒ＿２またはＲ＿７の１つがモルホリノ基を表し、及
   び他方の基Ｒ＿２またはＲ＿７が２，６−ジメチルモル
   ホリノ基を表し、 Ｒ＿３及びＲ＿４がそれらの間の窒素原子と一体となっ
   てＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プロピル）
   エタノールアミノ基を表す 請求項３の式 I のプテリジン類、それらの光学及び幾
   何異性体、及びそれらの酸付加塩。 ７、４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−ｎ−プ
   ロピル）エタノールアミノ〕−２，７−ビス（２，６−
   ジメチルモルホリノ）−６−フェニル−プテリジン、そ
   の光学及び幾何異性体、及びその酸付加塩。 ８、請求項３〜７の少なくとも１つの化合物の生理的に
   許容される酸付加塩。 ９、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿３−Ｒ＿５及びｎは請求項３−７における
   同義であり、基Ｚ＿２またはＺ＿７の１つは親核的に交
   換し得る基を表し、他方の基Ｚ＿２またはＺ＿７が請求
   項３−７におけるＲ＿２またはＲ＿７に対して与えられ
   た意義を有するか、または親核的に交換し得る基を表す
   ）のプテリジン類を一般式III Ｈ−Ｘ（III） （式中、Ｘは請求項３−７においてＲ＿２またはＲ＿７
   に対して与えられた意義を有する）のアミンと反応させ
   、 得られる化合物をついで、必要に応じ、その光学及び幾
   何異性体に分割し、及び／または得られる化合物をその
   酸付加塩、より特定的にはその生理的に許容される酸付
   加塩に変換することを特徴とする請求項３−８の少なく
   とも１つの化合物を製造する方法。 １０、請求項３−７の少なくとも１つのプテリジン類ま
   たは請求項８の生理的に許容される酸付加塩、及び１以
   上の不活性担体及び／または希釈剤を含有する医薬組成
   物。