JPH02243626A

JPH02243626A - 医療用貼付剤

Info

Publication number: JPH02243626A
Application number: JP6442489A
Authority: JP
Inventors: Akito Yamanaka; 山中　明人; Masaki Sunami; 正記角南; Takashi Kinoshita; 隆士木之下
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1989-03-15
Filing date: 1989-03-15
Publication date: 1990-09-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｃａ）産業上の利用分野本発明は経皮吸収性に優れ、且つ保存安定性に優れたイ
アエンプロゾル及び／又はその有機酸塩含有の医療用貼
付剤に関するものである。

（ｂ）従来の技術ピペリジ／アルカメール誘導体であるイフェンプロジル
は血液循環改善作用を有し、副作用が比較的低く、その
有用性は高く評価されている。このため我国においては
脳血管拡張剤、脳代λ賦活斉ダとして脳血管障害後遺症
に伴う諸症状、脳血管性痴呆等の治療に広く用いられて
いる。

イフェンプロジル及び／又はその有機酸塩は、例えば特
公昭４７−１５３４８号公報、特公昭５８−２４４３４
号公報、特公昭５８　２４４３５号公報、特公昭５９−
５１９４０号公報に開示された方法にて製造することが
できる。

ところが、認可を受けている製剤は現在のところ経口投
与用の錠剤のみであり、主薬として酒石酸イアエンプロ
ノルを含有するものである。しかし、酒石酸イアエンプ
ロノルは、経口役−グされると、消化管にて吸収された
のち門脈を経て肝臓に入り、所謂初回通過効果により相
当量がグルクロン酸抱合体となるため、生物学的利用率
が低く、錠剤は有効な投与形態とは言い難い。

そこでこの初回通過効果を回避する投与経路の一つとし
て経皮投与が考えられる。経皮投与製剤としては、従来
上り液剤、軟膏剤、パップ剤、その他種々の外用貼付剤
が知られており、これらにイフェンプロジルを処方した
製剤は、例えば、軟膏では特開昭６１−１８６３１１号
公報、外用貼付剤では特開昭６ｌ−１８Ｇ３１Ｇ号公報
に開示されている。いずれの場合も塩形態の酒石酸イア
エンプロノルを配合しており、これを十分に溶解せしめ
るために水溶性基剤が用いられている。

（ｃ）発明が解決しようとする課題人体の皮膚はその角質層がケラチンを主成分とし、脂肪
、ロウ、コレステロールなどの脂溶成分を多量に含有し
ており、外部環境に対する防御機能や生体内成分の放出
の制御８！１能、所謂「バリアー８！能」を有している
ために容易に薬物を経皮吸収させることは困難であり、
酒石酸イアエンプロノルの如き塩形態を有する薬物に対
しては強力なバリアー８！！能を発揮する。特に上記の
如く、酒石酸イフェンプロジルを水溶性基剤に溶解保持
した場合においては、基剤から皮膚への薬物の分配が極
めて低いものと考えられる。

一方、テープ剤には比較的親油性の高いゴム系やアクリ
ル系の高分子物質等が基剤物質として用いられているが
、これらは一般に薬物の溶解性が悪く、酒石酸イフェン
プロジルの如き塩形態の薬物を均一に′Ｌ′８解保持す
ることが極めて困難であり、たとえ等角子状態にて作製
しても保存中に含有薬物の結晶化が生じて薬物の経皮吸
収性を阻害する場合があった。

本発明はイアエンプロノル及び／又はその有磯酸塩更に
表面ｐａ＋の調節物質を含有する感圧性接着剤層を柔軟
な支持体上に積層することにより、イフェンプロジル及
び／又はその有機酸塩の経皮吸収性と保存安定性を向上
させた医療用貼付剤を提供するものである。

（ｄ）課題を解決するための手段本発明者らは、上記した課題を解消し、イアエンプロノ
ル及び／又はその有機酸塩の経皮吸収性、更に製剤の保
存安定性を向上させて疾患治療に有効な効果を示す貼付
剤について鋭意研究を重ねた結果、イフェンプロジル及
び／又はその有機酸塩を含有する感圧性接着剤層に酸性
物質及び／又は塩基性物質を併用、含有せしめ感圧性接
着湯層の露出表面のｐｌ＋を７〜９の範囲に調節すると
、貼１１削中のイフェンプロジル及び／又はその有機酸
塩の皮膚面への薬物の移行が容易となり、バリアー／、
ｌとしての角質層をも容易に透過しうるうえに、保存安
定性も良好であることを見い出し、本発明を完成するに
至ったものである。

即ち、本発明は、薬効成分としてイアエンプロノル及び
／又はその有機酸塩を含有する感圧性接着剤層を支持体
上に積層してなる貼付剤であり、酸性物質及び／又は塩
基性物質を上記感圧性接着剤ｌ１層中に共存せしめ感圧
性接着斉ｑ層の露出表面のｐｌ＋が７〜９の範囲に１９
してなることを特徴とするしのである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明に用いられる感圧性接着剤層は、薬効成分として
のイフェンプロジル及び／又はその有機Ｉｌ！２塩の経
皮吸収性とその保存安定性を向上させるために心変な酸
性物質及び／又は塩基性物質を含有、保持するための層
で、皮膚面に密着する接着剤で形成されたものであれば
特に制限されるものではないが、皮膚に対する接着性及
び安定性の点から好ましくは以下に列記したようなアク
リル系感圧性接着剤が挙げられるのである。

又、これらの感圧性接着剤のうち、皮膚刺激性が低く薬
物の溶角イ性の良好な接着剤、特に（メタ）アクリル酸
アルキルエステルと、分子内にエーテル結合を有する（
メタ）アクリル酸アルキルエステルと、これら以外の共
重合可能な阜量体との共重合体からなる感圧性接着剤り
が好適に用いられる。

」二記アクリル系感圧性接着剤としては、例えば、（メ
タ）アクリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ペ
ンチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル
、（メタ）アクリル酸ヘフチルエステル、（メタ）アク
リル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸ノニルエ
ステル、（メタ）アクリ小Ｒデシルエステル、（メタ）
アクリル酸ウンデシルエステル、（メタ）アクリル酸ド
デシルエステル、（メタ）アクリル酸トリデシルエステ
ルの如き（メタ）アクリル酸アルキルエステルの一種又
は二種以上の重合体、或いは該エステルの一種以上と共
重合可能な単１体との共重合体などが挙げられろ。

共重合可能な単量体としては、例えば（メタ）アクリル
酸、イタフン酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイ
ン酸、７マール酸の如きカルボキンル基含有単量体、ス
チレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル
７クリレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレン
スルホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸
、アクリロイルオキシベンゼンスルホン酸の如きスルホ
キシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエ
チルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロプル
エステルの如きヒドロキシル基含有単量体、（メタ）ア
クリルアミド、ツメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−
ブチルアクリルアミド、テトラメチルブチルアクリルア
ミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミドの如きア
ミド基含有アクリル系単１体、（メタ）アクリル酸アミ
／エチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノ
エチルエステル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエ
チルエステル、（メタ）アクリル酸ＬｅｒＬ−ブチルエ
ステルの如きアルキルアミノアルキル基含有アクリル系
単量体、（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、
（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステル、（メタ）
アクリル酸ブトキシエチルエステル、（メタ）アクリル
酸テトラヒドロフルフリルエステル、（メタ）アクリル
酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メタ）ア
クリル酸メトキシジエチレングリコールエステル、（メ
タ）アクリル酸メトキシポリプロピレングリコールエス
テルの如！’　分子内１こエーテル結合を有するアクリ
ル酸アルキルエステル、Ｎ−（メタ）アクリロイルアミ
７８２の如きビニル系単１体、アクリル酸のウレタン、
泳素、インシアネートエステルの如きアクリル系単量体
などの官能性Ｑｔｆｆｉ体、及び（メタ）アクリロニト
リル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルピロリ
ドン、ビニルピリジン、ビニルピラジン、ビニルビベラ
ノン、ビニルビペラトン、ビニルピリミジン、ビニルビ
ロール、ビニルオキサゾール、ビニルカプロラクタム、
ビニルオキサゾール、ビニルチアゾール、ビニルモルホ
リンチレン、ビス（Ｎ．Ｎ’−ツメチルアミノエチル）マレ
エートなどのビニル系Ｊｌｉ　ｆｆｉ体が挙げられる。

本発明において上記（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ル及び共重合ＴｒＪ能な単量体は、アルキル部分が直鎖
状及び分岐状の各種異性体、並びに置換基の位置が異な
った各種異性体及び誘導体も包含するものである。

アクリル系感圧性接着剤中の上記（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルと共重合可能な！ｌ’．　ｆｉ体の配合
比率は重量比で５０〜９９／１〜５０であることが皮膚
接着性の凝集力のバランスから望ましい。

また、皮膚刺急性などの点から分子内にエーテル結合を
有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルを用いた場
合には、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、分子
内にエーテル結合を有する（メタ）アクリル酸アルキル
エステルと、これら以外の共重合可能な単量体との配合
比率は重量比で４０〜８　０１５　９〜ｌＯ／１〜４０
であることが望まし１１１　。

池の感圧性接着剤としては、例えば、シリコーンゴム、
ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、ポリブタ
ジェンゴム、スチレン−ブタノエン（又はイソプレン）
−スチレンプロ７り共重合体ゴム、アクリル系ゴム、天
然ゴムの如きゴム系物質、ポリビニルアルキルエーテル
、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルの部分鹸化物、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルピロリドンの如きビニル
系高分子物質、メチルセルロース、カルボキンメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロースの如きセルロ
ース誘導体、プルラン、デキストリン、寒天の如き多糖
類、ポリウレタン弾性体、ポリエステル弾性体も使用で
きる。

また、上記感圧性接着剤を使用する際において、凝集力
不足のために皮膚貼着後、適泪皮膚面に糊残り現象を生
じて皮膚面の汚染を起こす恐れがある場合は、皮膚接着
性を損なわない程度に適度な化学的架橋処理（！Ａ橋性
単量体の共重合化や外部架橋耐の添加など）や物理的架
橋処理（電子線の如き電離性放射線の照射や紫外線架橋
など）を該組成物に施すことが望ましい。

また本発明において用いられる感圧性接着剤層は表面ｐ
ｌＩを７〜９の範囲にＡｒｆ６するために酸性物質及び
／又は塩基性物質を共存させたものであり、これによっ
て、イアエンプロノル及び／又はその有機酸塩の経皮吸
収性が向上し、更に安定性も向上する。

この理由は明らかではないが、以下の如く考えられる。

感圧性接着剤層中にイフェンプロジルと酸性物質、必要
によりさらに塩基性物質を共存させた場合には、イアエ
ンプロノルと酸性物質や塩基性物質、並びに感圧性接着
剤成分の間において相互に何等かの分子間力が作用する
。一方、感圧性接着剤層中にイアエンプロノルの有機塩
酸と塩基性物質、必要によりさらに酸性物質を共存させ
た場合には、該感圧性接着剤層中にてイアエンプロノル
の有機塩酸からイフェンプロジル、所謂７り一体へ変化
する過程である準フリー化状態となり、イアエンプロノ
ルと遊離する有機酸との間に何等かの分子間力を残しな
がら、上記と同様な相互分子間力が働くと推定される。

この分子間力は、分子相互の作用様式または大きさの点
で溶液中とは異なるものであり、溶液中では生じない力
、溶液中よりも弱い力等様々であり、このためイフェン
プロノル有成酸塩のみを配合してなるテープ製剤のよう
に安定性が良好で、且つイアエンプロノルのみを配合し
てなるテープ製剤のように経皮吸収性が良好になるもの
と考えられる。

この場合、表面ｐＨとは、感圧性接着剤層の表面に蒸留
水を滴下しその滴下水のｐｌ＋が平衡になった時の値で
定義されるものである。

表面ｐｌ＋が７未満ではイフェンプロジルは皮膚面へ十
分に移行せず、一方表面ｐＨが９を超えると皮膚刺激性
が顕著となる。ところで基剤には水は含まれず、従って
感圧性接着前り層に含有される酸性物質入Ｉ！／または
塩基性物質は一般に言われるｐｌ＋調整剤とは異なるも
のである。このようにして調製した貼付剤の安定性は、
イフェンプロジルのみを基剤に配合、調製した貼付剤と
比較すると良好であった。

このような塩基性物質としてはイアエンプロノルよりも
強塩基のものを使用することが好ましいが、特に安全性
の面から薬学的に許容される範囲の塩基性物質が好まし
い、具体的には、水酸化カリウム、水酸化すＦリウムの
ような＝＋ｎ物、或いはトリエタノールアミン、ジェタ
ノールアミン、トリイソプロパツールアミン、ノイソプ
ロパノールアミンなどのアミン類、あるいはＬ−フルギ
ニンなどのアミノ酸が挙げられるが、皮膚刺激性の面か
らトリエタノールアミンが好ましい。

また、酸性物質としては安全性の面から薬学的に許容さ
れる範囲の物質であれば特に限定されるものではないが
、有機酸な使用することが好ましく、特に有機カルボン
酸が好ましい、具体的には、クエン酸、コハク酸、酒石
酸、マレイン酸、７マル酸、サリチル酸、乳酸等の有機
カルボン酸が挙げられる。

これらの酸性物質及び／又は塩基性物質の含有ユはイア
エンプロクル及び／又はその有ｌ（！酸塩１モルに対し
て０．１〜１０モルであり、好ましくは０．５〜５モル
である。

又、本発明に用いられる薬効成分としてのイフェンプロ
ジル及び／又はその有機酸塩の含有ユはその薬理効果を
発揮する量であれば特に制限はないが、上記感圧性接着
材料中０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％
の範囲であり、単位面積当たり２０〜３０００μｓ／ｃ
論２、好ましくは１００〜２０００μｇ／ｃｒａ２とす
ることが望ましい。

上記イアエンプロクル及び／又はその有機酸塩更に上述
の酸性物質及び／または塩基性物質を含有する感圧性接
着剤層を担持するための支持体としては、例えばプラス
チックフィルム、不織布、織布、紙、金属箔、発泡フィ
ルム、或いはこれらを組み合わせたものが挙げられる。

（ｅ）実施例以下、本発明を実施例に基づき詳ぼに説明するが、本発
明はこれに何等限定されるものではなく、種々の変形が
可能である。な“お、本文中で部とあるのはｍｆｉ部を
示す。

実施例１アクリル酸２−エチルヘキシルエステル５５部、アクリ
ル酸メトキシエチルエステル３０部、酢酸ビニル１５部
、アゾビスイソブチロニトリル０゜３部を４つロフラス
コに仕込み、不活性ガス雰囲気下にて６０〜６３℃に昇
温しで重合反応を開始させ、１２部５部の酢酸エチルを
滴下しながら反応温度を制御して１０時間反応を続け、
さらに温度７５〜８０℃で２１１８間熟成してアクリル
系共重合体溶液を得た（このようにして得られた共重合
体溶液を、以下では単に共重合体溶液（Ａ）とｆｆ？ぶ
）。

得られた共重合体溶液（Δ）に、酒石酸イアエンプロシ
ル及びトリエタノールアミンを乾燥後の含有率がそれぞ
れ５ｆｆｌｆｉ％、２重皿％となるように添加混合し、
ポリエステル製離型ライナー上に薬物含有九が２００／
Ｉｇ／ｃｍ２となるように塗布、乾燥して感圧性接墳斉
ｌＩ７！５を形成した。

次に、上記感圧性接着剤層をポリエチレンフィルム製の
支持体上に転着して本発明の医療用貼付剤曜を得た。

実施例２共重合体溶液（Ａ）に、酒石酸イアエンプロノル及びト
リエタノールアミンを乾燥後の含有率がそれぞれ５重量
％、１重量％となるように添加、混合した以外は実施例
１と同様にして、本発明の医療用貼付剤を得た。

実施例３共重合体溶液（Ａ）に、酒石酸イアエンプロノル及びト
リエタノールアミンを乾燥後の含有率がそれぞれ５重量
％、４重量％となるように添加、混合した以外は実施例
１と同様にして、本発明の医療用貼付剤を得た。

実施例４共重合体溶液（Ａ）に、酒石酸イアエンプロノル及１ト
リエタ／−ルアミンを乾燥後の含有率がそれぞれ５重量
％、８重１％となるように添加、混合した以外は実施例
１と同様にして、本発明の医療用貼付剤を得た。

実施例５へ重合体溶！（Ａ）に、酒石酸イフェンプロジル及び水
酸化カリウムを乾燥後の含有率がそれぞれ５１量％、１
重量％となるように添加、混合した以外は実施例１と同
様にして、本発明の医療用貼付剤を得た。

実施例６共ｍ合体溶液（Ａ）に、イフェンプロジル及びクエン酸
を乾燥後の含有率がそれぞれ５重量％、０゜５Ｉ［（ｆ
ｉ％となるように添加、混合した以外は実施例１と同様
にして、本発明の医療用貼付剤を得た。

実施例７共重合体溶液（Ａ）に、酒石酸イフェンプロジル及びト
リエタノールアミンを乾燥後の含有率がそれぞれ２０重
１％、８重量％となるように添加、混合した以外は実施
例１と同様にして、本発明の医療用貼付剤を得た６実施例８アクリル酸２−エチルヘキシルエステル９５部、アクリ
ル酸５部を４つロフラスコに仕込み、更に酢酸エチル４
２．９部及びアゾビスインブチロニトリル０．３部をそ
れぞれ添加し、不活性ガス雰囲気下で６５“Ｃに昇温さ
せ反応を開始し、酢酸エチル１０７．１部を分割添加し
つつ反応温度６５〜６７℃で１８時間重合する。その後
昇温しで１０時間熟成してアクリル系共重合体溶液（Ｂ
）（以下共重合体温ｆｉ（Ｂ）と呼ぶ）を得た。

得られた共重合体溶液（Ｂ）に、酒石酸イフェンプロジ
ル及びトリエタノールアミンを乾燥後の含有率がそれぞ
れ２０重皿％、８重１％となるように添加混合した以外
は実施例１と同様にして、本発明の医療用貼付剤を得た
。

比較例１共ｍ合体溶ｆｉ（Ａ）に、酒石酸イアエンプロノルのみ
を乾燥後の含有率が５重ｎ％となるように添加、混合し
た以外は実施例１と同様にして得たものである。

比較例２共重合体溶液（Ａ）に、酒石酸イフェンプロジル及びト
リエタノールアミンを乾燥後の含有率がそれぞれ５重量
％、０．２重１％となるように添加、混合した以外は実
施例１と同様にして得たものである。

比較例３共重合体溶液（Ａ）に、酒石酸イアエンプロノル及びク
エン酸を乾燥後の含有率がそれぞれ５重量％、２重１％
となるように添加、混合した以外は実施例１と同様にし
て得たものである。

表面ｐｌ＋測定試験上記のようにして得られた実施例１〜８及び比較例１〜
３の貼付剤を、１２ＩｏＩＩｌφの円形に切り抜き、ラ
イナーを剥離して露出させた感圧性接着剤層の表面に０
．ＩＩＩＮの蒸留水を滴下し、滴下水のほぼ平衡に達し
たｐＨ値を測定した。ここで言うところのほぼ平衡に達
したとは、３０秒以上値が変わらなくなったことを意味
する。

皮ｌｉｔ移行試験火ささ３５　ｌｍｌ６Ｘ　４０１５１１１に切り抜いた
実施例１〜Ｇ及び比較例１〜３の貼付剤をヒト背部に１
５時開貼付したのち剥離し、残存する酒石酸イアエンプ
ロノル或いはイアエンプロノルをメタノールにて抽出し
、初期含有量から皮膚面への移行量、移イテ率を算出し
た。

これらの試験結果をＰｔ５１表に示す。

なお、表面ｐＨは、各実施例及び各比較例共に、試料数
４の平均値を、また皮膚移行量及び皮膚移行率について
は、各実施例及び各比較例共に、試料数３の平均値を各
々示した。

なお、実施例４と実施例５においては、貼付剤を剥離直
後皮膚面が若干発赤していたが強い刺激を示・ｒもので
はなかった。しかし、表面、ＩＩが９を超えると明瞭な
紅斑或いは浮腫が認められた。

（以下余白）第１表ヒト血葉中濃度実施例７及び実施例８にて得られた貼付剤を薬効成分の
含有量が４０ａ＋Ｈとなるように切り抜き、ヒト上背部
に貼着しく？ｉ験看者４名、２．８．２４．３６．４８
時間後の血漿中濃度をＧＣ−ＭＳによって測定した。こ
の方法における検出限界は血漿ｌ１１１について２００
　ｐｇである。第１図には得られた結果の平均値をグラ
フに示す（実施例７は第１図中、黒丸で表示、実施例８
は第１図中、思三角で表示する）。

又、比較として、経口投与（２０ｍｇ）時の血漿中濃度
を測定した結果も併せて第１図に示す（第１図中におい
て白丸）。

比較例４共重合体溶液（Ａ）に、イフェンプロジル遊離体を乾燥
後の含有率が５重量％となるように添加、混合した以外
は実施例１と同様にして得たものである。

貼付剤の安定性実施例１及び比較例４で得られた貼付剤を、温度５０℃
にて、１ケ月、２ケ月、３ケ月間保存したのち、大！！
さ３０ＩＩＩＩＩφの円形に切り抜き、残存する酒石酸
イフェンプロジルをメタノールにて抽出し、初期含有量
に対する残存率を算出した。この結果を第２図に示す。

第１図より、実施例７及び実施例８は、経口投与型の比
較品に比べて、最高血中濃度が高く、しかも長時間に互
って安定していることが認められる。

又、ｔｊｒＪ２図より、実施例１は、比較例４に比べて
、酒石酸イアエンプロノルの残存量が高く、この薬物の
安定性が向上していることが認められる。

（ｇ）発明の効果以上のように、本発明の医療用貼付剤はイアエンプロノ
ル及び／又はその有機酸塩を含有する感圧性接着剤層の
露出表面の１）ＩＩを７〜９のｉＩ￥！囲に調節してい
るので、経皮吸収性が向上する上、上記薬物の安定性を
保持し、この結果、脳血管障害後遺症或いは脳血管性痴
呆などの治療に有効であるなどの効果を有するのである
。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例７及び８のものと経ロ投Ｊ７型の比較品
との血中に度の経ｎ、？変化を示す特性線図、第２図は
実施例】と比較例４の経時安定性を示す特性籾図である
。 −＜ト〉呻・ホｏ１°、＼→く嬬ヤ（ス）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）薬効成分としてイフェンプロジル及び／又はその
有機酸塩を含有する感圧性接着剤層を支持体上に積層し
てなる貼付剤であり、酸性物質及び／又は塩基性物質を
上記感圧性接着剤層中に共存せしめ感圧性接着剤層の露
出表面のｐＨが７〜９の範囲に調整してなる医療用貼付
剤。