JPH02218692A - 凝固防止剤ペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は有用な凝固防止剤である新規なペプチド類に間
する。

〔従来の技術〕

凝固防止剤は、例えば急性深静脈血栓症、肺塞栓症、四
肢の急性動脈Ｎ栓症、心筋梗塞、及び散在住血管内凝固
の薬理学的処置に有用な治療剤である。凝固防止剤の予
防的投与は、リュウマチ性又は動脈硬化性心臓病患者の
塞栓再発を予防し、外科手術のある血栓塞栓合併症を予
防すると考えられる。また、凝固防止剤の投与は、冠状
動脈及び脳血管病の処置にも指示されている。動脈血栓
症、特に心筋と脳に供給するＩＪＩ脈のそれは、一つの
有力な死因となっている。

ヒルジンはヒルの唾液腺から単離された６５残基のポリ
ペプチドである。これはトロンビンの特異的抑制剤であ
るような凝固防止剤である。ＦＦｌめで強力であるが、
ヒル抽出物から単離されたヒルジンの臨床使用は、量的
に限定されていて高価であり、この大きさの異種タンパ
クの投与にには一般にアレルギー反応を伴うため見込み
がないと思われる。

〔発明が解決しようとする！ｌ！題〕

ヒルジンの特異的領域で、少なくとも部分的にその凝固
防止剤活性を担当している領域を出門人らは発見した。

この領域は、化学的に合成され、その類似体のあるもの
はトロンビンの認識部位に結合するように見えるが、空
間的に離れている酵素開裂部位には結合しないようであ
る。合成ペプチド類の結合は、フィアリン生産と凝塊形
成への前提条件であるトロンビンの認識部位へのフィブ
リノーゲンの結合を競合的に予防する６本発明のペプチ
ド類は有意義な凝固防止活性をもち、トロンビンの開裂
部位へ結合せずに認識部位へのみ結合するその能力によ
り、凝固防止療法にとって科学的に興味ある、治療的に
有意義な補助薬となりうるものである。

〔課題を解決する手段〕

本発明は式 Ｘ−Ａ、−Ａ２−Ａ３−Ａ、−Ａ５−Ａ６−Ａ７−Ａ、
−Ａ９−Ａ、。−Ｙのペプチド誘導体 【式中Ｘは水素、１６個の炭素原子の１個又は２個のア
ルキル基、又は２−１θ個の炭素原子の１個又は２個の
アシル基、カルボベンジルオキシ、ｔ−ブチロキシカル
ボニルであり、； Ａ、は結合、又は任意のアミノ酸の１−１１個の残基を
含有するペプチド断片であり： Ａ２はＰｈｅ、　５ｕｂＰｈｅ、β−（２−及び３−チ
エニル）アラニン、β−（２−及び３−フラニル）アラ
ニン、β−（２−１３−及び４−ピリジル）アラニン、
β−（ベンゾチエニル−２−及び３−イル）アラニン、
β−（１−及び２−ナフチル）アラニン、Ｔｙｒ又はＴ
ｒｐであり；Ａ３は１；１ｕ又はＡｓｐであり； Ａ４は任意のアミノ酸又はＸｌ−Ａ２：ｌら選ばれる基
であり； ＡＩｓはＩｌｅ、　Ｖａｔ、ｌｅｕ、　　Ｎｌｅ又はＰ
ｈｅであり　；Ａ６はＰｒｏ、　Ｈｙｐ、　３．４−デ
ヒドロＰｒｏ、チアプリジン−４−カルボキシレート、
Ｓａｒ、ＮＭｅＰｇ　Ｉ、Ｄ−Ａｌａ、又はＸ　Ｉ−Ｘ
　２３から選はれる基であり；Ａ７は結合又は任意のア
ミノ酸であり；Ａ８は任意のアミノ酸であり； Ａ９はＴｙｒ、　Ｔｒｐ、　　Ｐｈｅ、　　Ｌｅｕ、　
　Ｎｌｅ、　　Ｉｌｅ％　Ｖａｌ、　Ｃｈａ。

及びＰｒｏから選ばれる親油性アミノ酸であるか、又は
これらの親油性アミノ酸の少なくとも一つを含有するジ
ペプチドであり： Ａ１゜は結合、又は任意のアミノ酸の１−５個の残基を
含有するペプチド断片であり；また Ｙは０Ｈ１（Ｃ１−Ｃｅ）アルコキシ、アミノ、モノ、
又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル置換アミノ又はベンジル
アミノから選ばれるカルボキシ末端残基であり：Ｘｌ−
Ｘ２３は次のものである。

（Ｘ−１） （Ｘ−２） （Ｘ−３） （Ｘ−４） （Ｘ−９） （Ｘ−１０） （Ｘ−５） （、Ｘ−６’） （Ｘ−１１） （Ｘ−１２） （Ｘ−７） （Ｘ−８） （Ｘ−１３） （Ｘ−１４） （Ｘ−１５） （Ｘ−１６） （Ｘ−２１） （Ｘ−２２） （Ｘ−１７） （Ｘ−１８） （Ｘ−１９） （Ｘ−２０） 式中Ｒ７は１１、アルキル、ハロ、０１１、Ｎ　Ｈ−Ｃ
Ｏ−（Ｃｔ　−Ｃ４）アルキル、ＮＨ２、ＮＲ２２Ｒ２
３、ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ＬＬＩＰｈ、（ＣＨ２）、
−Ｙ、　０ＣＣＩＮ（Ｒｓ５）２．０−アルキル、０−
（Ｃｔ＋２）、−Ｆ′、（ＣＩ−Ｃａ）アルキルチオ、
又は５−（ＣＨ２）□−ＦＴであり； ＹはＰｈ′、チエニル、フリル、シクロアルキル、ピリ
ジル、１−又は２−Ｎａｐであり；Ｐｈ′は（Ｒ１ａ）
ｐ−で任意付加的に置換されることもあり得るフェニル
であり、Ｎａｐは（Ｒｓ）＋−て任意付加的に置換され
ることもあり得るナフチルであり； Ｆ′はＰｈ′又はＮａｐ　Ｑあり； Ｒ８はアリル、ハロ、−０−Ｃｏ−Ｎ（Ｒｔｓ）ｚ、−
０−（Ｃ）１２）、ｎ−Ｆ′、（Ｃ，−Ｃ４）アルコキ
シ、（Ｃｔ−Ｃａ）アルキルチオ、又は５−（ＣＨ２）
、ｎ−Ｆ　’であり；Ｒ９は（Ｃｔ−Ｃ４）アルキル、
ケト、又は−（ＣＨ２）、Ｌ、−Ｐｈ’であり； Ｒ４゜はハロ又はＹ’−Ｒｔｓてあり：Ｒ１い　Ｒ゛１
１、Ｒ１２、及びＲ′、２はＨ又は（（１−Ｃ４）アル
キルであるか、又はＲＴ、いＲ１２、及びＲ′、２が■
で、ＲｔｔがＰｈであり： ＲＴ３は（Ｃ，−Ｃ４）アルキル、（Ｃ，−ｃａ）アル
コキシ、（Ｃ，−（１）アルキルチオ、Ｃ１、Ｂｒ、　
Ｆ、　ＣＦ３、ＯＨ、フェニル、フェノキシ、フェニル
チオ、又はフェニルメチルであり： Ｒ５は（（、−Ｃ，）アルキル、（ｃｔ−ｃａ）アルコ
キシ、（Ｃ１−Ｃａ）アルキルチす、ＣＩ、Ｒｒ、　Ｆ
、　ＣＦ３、又は０■であ　　リ　　； ｍは０−４であり； ｐは１３であるが、但しＲ１３かＲ５がＭｅ、　ＭｅＯ
ｌＣｌ、Ｂｒ又はＦの場合にのみ、ｐが１より大きいこ
とを条件とし； Ｒ１４はＨｌ（Ｃｔ−Ｃ４）アルキル、ｐｈ、チエニル
、フリル、又はピリジルであり： ＲｌＢは■又は（ｃｔ−Ｃ４）アルキルであり：Ｙ′は
Ｏ又はＳであり； Ｒ１１’ｌは（Ｃｔ−Ｃ４）アルキル又は（ＣＨ２）ｗ
ｌ−Ｐｈ’であるか、又はＲ１８基は結合して５又は６
員環を完成し、その場合−つ以上の炭素原子が任意付加
的に（ＣＩ−Ｃ４）アルキル又はジー（Ｃ，−Ｃ４）ア
ルキルで置換されることもあり得； Ｒ１７はＨｌ（ｃｔ−Ｃ４）アルキル、（Ｃ４−ＣＢ）
シクロアルキル又はフェニルであり； ＲｌＢはＨｌ（ｃｔ−Ｃ４）アルキル、（Ｃ，−Ｃ４）
アルコキシ、又はフェニルであり； ＶはＯ−２であり； ＲｌＧは（Ｃ，−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ）１２）−フ
ェニルであり　　： Ｒ２０は；１、アルキル、−（ＣＨ２）、−Ｚ　（Ｚが
未置換フェニルの時は違う）、インダン−２−イル、又
はベルヒドロインダン−２−イルであり； Ｒ２１は■、（Ｃｔ−Ｃ，ａ）アルキル又は（ＣＩ２）
、−Ｇであり；Ｇはフェニル、４−ヒドロキシ−又は３
，４−ジヒドロキシフェニル、０■、１日−インドール
−３−イル、ＩＨ−イミダゾール−４−イル、Ｎ１３．
５Ｈ１Ｓ−アルキル、グアニジノ、又はＣＯＮＨ２であ
り； Ｒ２２は（Ｃｔ−Ｃ４）アルキル、ベンジル、又はフェ
ネチルであり； Ｒ２３はＨｌ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジル又はフ
ェネチルであり：また Ｒ８は■、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘンシル、ベンズ
ヒドリル、アルカリ又はアルカリ土類金属塩イオン、−
Ｃ）Ｉ（Ｒ１７）−０−Ｃ１）ＲＩＳ又は（ＣＨ２）２
Ｓ　ｉ　Ｍｅ３であるが、 但しＡ４とＡ６の一方又は双方をＸｌ−Ｘ２３から選ば
なければならないこと、更にＡ４と八〇の双方ともＰｒ
ｏであることはありえないことを条件とする。

アミノ酸類の以下の一峻的な略字が本明細書を通じて使
用されている。

Ｇｌｙ−グリシン Ａｌａ−アラニン Ｖａｌ−バリン Ｌｅｕ−ロイシン １ｅ−イソロイシン Ｃｈａ−シクロへキシルアラニン ０ｒｎ−オルニチン Ｐｒｏ−プロリン Ｐｈｅ−フェニルアラニン Ｔｒｐ−トリプトファン Ｍｅｔ−メチオニン Ｓｅｒ−セリン Ｔｈｒ−スレオニン Ｃｙｓ−システィン Ｔｙｒ−チロシン Ａｓｎ−アスパラギン Ｇｌｎ−グルタミン Ａｓｐ−アスパラギン酸 Ｇｌｕ−グルタミン酸 Ｌｙｓ−リシン Ａｒｇ−アルギニン Ｈｉｓ−ヒスチジン Ｎ１ｅ−ノルロイシン Ｈｙｐ−ヒドロキシプロリン Ｇｌｔ−グルタリル Ｍａｔ・マレイル Ｎｐａ−β−（２−ナフチル）アラニン３．４−デヒド
ロＰｒｏ　−３，４−デヒドロプロリンＴｙｒ（５０３
１１）−チロシン硫酸塩Ｐｇ１−フェニルグリシン ＮＭｅＰｇｌ　−Ｎ−メチル−フェニルグリシン５ａｒ
−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）ｐｓｕＰｈ６−パ
ラ置換フェニルアラニン５ｕｂＰｈｅ−ネルト、メタ、
又はバラ、モノ−又はジー置換フェニルアラニン Ｄ−Ａｌａ　−Ｄ−アラニン Ａｃ−アセチル Ｓｕｃ−サクシニル ｐｃＩＰｈｅ−パラ−クロロ−フェニルアラニンｐＮＯ
２Ｐｈｅ−バラ−ニトロ−フェニルアラニンＰｉｐ　−
Ｌ−２−ピペコリン酸 Ａｚｄ　−Ｌ−アゼチジン−２−カルボキシレートＴｉ
ｑ　−Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルポキシレート Ｔｈｚ　−Ｌ−チアゾリデン−４・カルボキシレートア
ルキル基と、アルコキシ基のアルキル部分は、直鎖状、
分校状、又は環式アルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、第二ペンチル、シクロ
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、
及びシクロペンチルメチルを包含するものとして扱われ
る。２−１０個の炭素原子のアシル基は、基当たり１又
は２個のカルボニル部分をもった直状、分枝状、環式、
飽和及び不飽和アシル基、例えばアセチル、ヘンジイル
、サクシニル、マレイル、及びグルタリルを包含するも
のとして扱われる。ハロゲン基はフルオロ、クロロ、ブ
ロモ又はヨード基である。

本明細書で使用される用語「任意のアミノ酸」は天然に
生ずるアミノ酸、並びに天然に生ずるペプチド類の合成
類似体をつくる時にペプチド化学の当業者に一般的に利
用されるその他の「非タンパク」α−アミノ酸類を包含
する。天然に生ずるアミノ酸類は、グリシン、アラニン
、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、メチオニ
ン、スレオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプ
トファン、システィン、プロリン、ヒスチジン、アスパ
ラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、
アルギニン、オルニチン、及びリシンである。「非タン
パク」α−アミノｖＩ類の例はノルロイシン、ノルバリ
ン、アロイソロイシン、ホモアルギニン、チアプロリン
、デヒドロプロリン、ヒドロキシプロリン（ｌｌｙｐ）
、ホモセリン、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、α
−アミノ−ｎ−酪酸（Ａｈａ）、シクロへキシルアラニ
ン（Ｃｈａ）、アミノフェニル酪酸（Ｐｂａ）、フェニ
ル部分のオルト、メタ、又はバラ位置が次のもの、すな
わち（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ，−Ｃ４）アルコキ
シ、ハロゲン、叉はニトロ基の一つないし二つで置換さ
れたフェニルアラニン類、又はメチレンジオキシ基で置
換されたフェニルアラニン、β−２−及び３−チエニル
アラニン、β−２−及び３−フラニルアラニン、β−２
−１３−１及び４・ピリジルアラニン、β−（ベンゾチ
エニル−２−及び３−イル）アラニン、β−（ｌ−及び
２−ナフチル）アラニン、セリン、スレオニン又はチロ
シンの０−アルキル化誘導体類、Ｓ−アルキル化シス干
イン、チロシンの〇−硫酸エステル、３，５−ショート
チロシン、及び天然に生ずるアミノ酸類のＤ−異性体類
である。

用語「親油性アミノ酸」は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、　Ｉ−ｅ
ｕｓＮｌｅ、　Ｉｌｅ、　Ｖａｌ、Ｈｉｓ、及びＰｒｏ
を包含する。

グリシンを例外として天然アミノ酸類はキシル炭素原子
を含有する。他に特定的に注意がなければ、本明細書で
引用される光学活性アミノ酸類は１、−配置のものであ
る。例えば、Ａ１ないしＡ１ｏ基のアミノ酸の任意のも
のはＤ−又はＬ−配置のものでありうる。慣例により、
水閘！ＩＩに描かれるペプチド類の構造では、アミノ末
端が連鎖の左側にあり、カルボキシ末端が連鎖の右側に
ある。

式ｌのポリペプチド類は任意の無毒性の有機酸又は％Ｆ
機酸と薬学的に受け入れられる塩類を形成てきる。適当
な塩類を形成する無機酸類の例は塩酸、臭化水素酸、硝
酸及び燐酸、並びにオルト燐酸−水素ナトリウムとｆａ
酸水素力ｒ１ウムのような酸金属塩類を包含する。適当
な塩類を形成する有機酸の例はモノ、ジ、及びトリカル
ボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例えば、
酢酸、グツコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コ
ハク酸、ゲルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、安息香酸、ヒトミキシ安息香酸、フェニル
酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フエ、ノキシ安息香酸
、及びメタンスルホン酸と２−とトロキシエタンスルホ
ン酸のようなスルホン酸類である。カルボキシ末端部分
の塩類は、任意適ツな無機又は有機塩基とともに形成さ
れる無毒性カルボン酸塩類を包含する。例示的には、こ
れらの塩類はアルカリ＊属、例えばナトリウムとカリウ
ム；アルカリ土類金１、例えばカルシウムとマグネシウ
ム；アルミニラＪ、を含めた第ＴＩＩ　Ａ、　１ｍの軽
金属；及び有機第一級、第二級及び第三級アミン類、例
えばトリエチルアミンを含めたトリアルキルアミン類、
プロ力イン、ジベンジルアミン、１−エテナミン、Ｎ、
Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチ
ルアミン、）ｌ−（低級）アルキルピペリジン、及びそ
の他任意適当なアミンを包含する。

化合物類の任意の一般群の場合と同様、ある基が好まし
い。出願人らは以下の場合の式ｌペプチド誘導体類を好
ましいとしている。すなわちＸが水素、アセチル、又は
サクシニルの場合である。また、以下の場合の式１化合
ｍ類も好ましい、すなわちＡ１が Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌ　ｎ−Ｓｅｒ−
Ｈｉ　５−Ａｓｎ−Ａｓｐ、Ａｓｐ。

−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇ　ｌ　
ｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ、Ａｓｐ−１ 一旧５−Ａ５ｎ−Ａｓｐ、Ａｓｐ−１−Ａｓｎ−Ａｓｐ
、Ａｓｐ−１ −Ａｓｐ、Ａｓｌ）−１ −ｃ＋ｙ−Ａｓｐ−５ −＾５ｐ−１又は結合である。

Ａ２が好ましくはＰｈｅ、β−２−又は３−チエニルア
ラニン、ＴｈｒｌＴｒｐ、　Ｎｐａ又はｐＣＩ　Ｐｈｅ
である。

Ａ３がＧｌｕである。

Ａ４がＧｌｕ、　　Ａｓｐ、　　Ｐｒｏ、　　Ａｌａ、
　　Ｐｉｐ％Ａｚｄ、　　Ｔｉｑ、　又はＴｈｚである
。

ＡｓがＩｌｅ、　　Ｌｅｕである。

ＡｓがＰｒｏ％Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、　　Ｈｙｐ、　　
ＮＭｅＰｇｌ、Ｐｉｐ、Ａｚｄ、　Ｔｉｑ、又はＴｈｚ
である。

Ａ７がにｈ」、Ｇ１ｎ５Ａｓｐ又はＡｌａである。

ＡｓがＧ１１ｌ、　ＡＳＩ）又はＡｌａである。

Ａ９がＰｒｏ、　　Ａｌａ−Ｔｙｒ、　　Ａｌａ−Ｃｈ
ａ、　　Ｔｙｒ−Ｃｈａ、　　Ｔｙｒ−Ｌｅｕ、　Ａｌ
ａ−Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ−Ｔｙｒである。

Ａ、。がＧｌｕ、　　Ａｓｎ５Ａｓｐ−Ｇｌｕ、　　Ｐ
ｒｏ、　　Ｇｌｎ、　　Ａｌａ、　　結合、ローＬｙｓ
、　Ｌｙｓ、　Ｄ−Ａｓｐ、又はＯｒｎである。

また、Ｙが０■叉はＮｌ２である。

特に好ましいのは、次の場合の式１ペプチド誘導体類で
ある。すなわち Ｘがアセチルで、Ａ、がＧｌｙ−Ａｓｐ又はＡｓｐであ
るか、叉はＸがサクシニルで、Ａ、が結合であって、Ａ
２がＰｈｅ、β−（２−チエニルアラニン）又はＴｙｒ
；Ａ３がＧｌｕ； Ａ４がＧｌｕ、、Ｐｒｏ、　ｒｉｐ、　又はＡｚｄ　；
Ａｓが！１ｅ； Ａ６がＰｒｏ、Ｐｉｐ、又はＡｚｄ　；Ａ７がＧｌｕ； ＡｓがＧｌｕ又はＡｓｐ； Ａ９がＴｙｒ−Ｌｅｕ、　　Ａｌａ−Ｔｙｒ、　Ｔｙｒ
−Ｔｙｒ％Ａｌａ−Ｐｈｅ。

Ａｌａ−Ｃｈａ、又はＰｒｏ； Ａ１゜がＧｌｎ、　Ａｓｐ、　Ｐｒｏ、結合、Ｄ−Ａｓ
ｐ、　Ｄ−Ｌｙｓ、　Ｄ−Ｇｌｕ、又は−Ａｓｐ−Ｇｌ
ｕ　；及びＹがＯＨ，叉はＮｌ２の場合のもの。

本発明のタンパク類は当業者に容易に知られる種々の手
順によって調製できる。このような手順は固体槽逐次及
びブロック合成、遺伝子クローニング、及びこれらの手
法の組合わせを包含する。

固体槽逐次手順は自動化ペプチド合成機の使用など、確
立された自動化方法を用いて実施できる。

この手順では、α−アミノ保護アミノ酸は樹脂支持体に
結合される。使用の樹脂支持体はペプチド類の固体槽調
製にこの技術で慣用的に使用される任意適当な樹脂で、
好ましくは０．５ないし約３工のジビニルベンゼンで架
橋されたポリスチレンであって、これをクロロメチル化
又はヒドロキシメチル化させると、初めに導入されたα
−アミン保護アミノ酸とのエステル形成用の位置が提供
される。

ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ボダンスズキ（Ｂｏｄ
ａｎｓｚｋｙ）ら、Ｃｈｅｎ＋、　　ｌｎｄ、　　（Ｌ
ｏｎｄｏｎ）　３８巻＋５９７−９８頁（１９６６年）
に記述されている。クロロメチル化樹脂は、バイオラド
研究所（カリフォルニア州すッチモンド）から市販され
ており、このような樹脂の調製はスチュワート（Ｓｔｅ
ｗａｒｔ）ら、「固体槽ペプチド合成」（フリーマン社
、サンフランシスコ、１９６９年）第１章１６頁に記述
されている。保護されたアミノ酸は博シン（Ｇｉｓｉｎ
）、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｅｗ、　Ａｃｔａ。

５６巻１４７６頁（１９７３年）の手順によって樹脂に
結合させることができる。樹脂に結合された多くの保護
アミノ酸が市販されている。−例として、カルボキシ末
端がＴｈｒ残基である場合の本発明のポリペプチドをつ
くるには、ベンジル化ヒドロキシメチル化フェニルアセ
トアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂へ結合された第三ブチロ
キシカルボニル（Ｂｏｃ）保護されたＴｈｒが使用可能
であり、市販されている。

樹脂支持体へのα−アミノ保護アミノ酸のカップリング
後、保護基は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸のみ、又はジオキサン中のＨＣＩを使用す
るなどの任意適当な手順を用いて除去される。脱保護は
、０℃と室温の間の温度で実施される。特定的なα−ア
ミノ保護基の除去用のその他の標準的開裂試薬及び条件
を使用できる。α−アミノ保護基の除去後、その他のア
ミノ保護アミノ酸類は所望の順序で段階的に結合される
。その代わりに、樹脂支持されたアミノ酸配列とのカッ
プリングに先立って、複数のアミノ酸基をＩＷ液液法よ
って結合させることができる。

ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸と共に使用さ
れるα−アミノ保護基は、この技術で知られた任意のこ
のような保護基でありうる。考えられるα−アミノ保護
基の部類としては以下のものがある。（１）アシル型保
護基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリ
ル、トルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンスルホニ
ル、ニトロ−フェニルスルフェニル、トリチルスルフェ
ニル、０−ニトロフェノキシアセチル、及びα−クロロ
ブチリル；（２）芳香族ウレタン型保護基、例えばベン
ジロキシカルボニル及び置換ベンジロキシカルボニル、
例えばｐ−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルカルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニ
ル、ρ−メトキシベンジロキシ力ルポニル、１−りｐ−
ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α、
α−ジメチルー３．５−ジメトキシベンジロキシカルボ
ニル、及びヘンズヒドリロキシ力ルボニル；（３）脂肪
族ウレタン保護基、例えば第三ブチロキシカルボニル（
Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプ
ロビロキシカルボニル、エトキシカルボニル及びアリロ
キシカルボニル；（４）シクロアルキルウレタン型保護
基、例えばシクロベンチロキシカルボニル、アダマンチ
ロキシカルボニル、及びシクロへキシロキシカルボニル
；（５）フェニルチオカルボニルのようなチオウレタン
型保護基；（６））リフェニルメチル（トリチル）及び
ベンジルのようなアルキル型保護基；及び（７）トリメ
チルシランのようなトリアルキルシラン基、好ましいα
−アミノ保護基は第三ブチロキシカルボニルである。

適当なカップリング試薬の選択はこの技術の範囲内にあ
る。付加アミノ酸がＧｌｎ、　Ａｓｎ又はＡｒｇの場合
の特に適したカップリング試薬は、Ｎ、Ｎ’−ジイソプ
ロピルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールである。これらの試薬の使用はニトリル及びラクタ
ムの形成を予防する。その他のカップリング剤は（１）
カルボジイミド（例λばＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミドとＮ・エチル−Ｎ−（γ−ジメチルア
ミノプロピルカルポジイミド）；（２）シアナミド類（
例えばＮ、Ｎ’−ジベンジルシアナミド）；（３）ケテ
ンイミン類；（４）イソキサゾリウム塩（例えばＮ−エ
チル−５−フェニル−イソキサゾリウム−３′−スルホ
ネート）；（５）環中に１−４個の窒素を含有する芳香
族性で単環の窒素含有複索環式アミド類、例えばイミダ
ゾリド類、ビラゾリド類及びＬ２．４−　）リアゾリト
類（有用な特定的な複素環式アミド類はＮ、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾールとＮ。

Ｎ′−カルボニル−ジー１．２．４−　）リアゾールを
包含する）；（６）アルコキシル化アセチレン（例えば
エトキシアセチレン）＋（７）アミノ酸のカルボキシル
部分と？Ｈ合無水物を形成する試薬（例えはエチルクロ
ロフォルメートとイソブチルクロロフォルメート）又は
カップリングしようと実るアミノ酸の対称無水物（例え
は（Ｂｏａ−Ａｌａ−０−Ａｌａ−Ｂｏｃ）　：及び（
８）一つの環窒素上に１個のヒドロキシ基をもった窒素
含有複素環式化合物類（１９１ＩえばＮ−ヒドロキシフ
タルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド及び１−ヒト
ロキシベンゾトリアゾール）である。その他の活性化試
薬と、ペプチドのカップリングにおけるそれらの使用は
、ケイバー（にａｐｏｏｒ）、ｊ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、５９巻１−２７頁（１９７０年）に記述されて
いる。出願人らは、Ａｒｚ、　Ａｓｎ及びに１ｎを除き
、すべてのアミノ酸に対するカップリング試薬として、
対称的無水物の使用を好ましいと考える。

各々の（！護アミノ酸又はアミノ酸配列は、４倍過剰量
で固体相反応器に導入され、ジメチルホルムアミド：塩
化メチレン（１：Ｉ）又はジメチルホルムアミドのみ、
又は好ましくは塩化メチレンのみの媒体中でカップリン
グが行なわれる。不完全なカップリングが起こる場合は
、α−アミノ保護基の除去前に、固体相反発器中で次の
アミノ酸のカップリングに先立って、カップリング手順
を繰り返す、各合成段階でのカップリング反応の成功は
、イー−力、イザー（ε、にａｉｓｅｒ）ら、Ａｎａｔ
ｙｔ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

３４巻５９５頁（１９７０年）に記述されたとおりに、
ニンヒドリン反応によって監視される。

所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂から
除去される。これは樹脂結合ポリペプチドをフッ化水素
酸希水溶液中の硫化ジメチル、ｐ−クレゾール、及びチ
オクレゾールの溶液で処理するなど加水分解によって行
なうことができる。

固体相ペプチド合成の技術に知られているように、アミ
ノ酸類の多くは連鎖生成中にｃｉ！謹を必要とするよう
な官能基をもっている。適当な保護基の選定と使用は当
業者の能力の範囲内にあり、保護しようとするアミノ酸
と、ペプチド上の他の保護アミノ酸残基の存在に依存し
よう、このような側鎖保護基の選択は、α−アミノ部分
の保護基の開裂中にそれが除去され”Ｃはならないとい
う点で決定的重要性をもっている０例えば、リシンに適
した側鎖保護基はベンジロキシカルボニル及び１攬ベン
ジロキシカルボニル［この置換基はハロゲン（例えばク
ロロ、ブロモ、フルオロ）及びニトロ（例えば２−クロ
ロベンジロキシカルボニル、ｐ・ニトロベンジロキシカ
ルボニル、３，４・ジクロロベンジロキシカルボニル）
から選ばれる］、トシル、１−アミロキシカルボニル、
ｔ−ブチロキシカルボニル、及びジイソプロピルメトキ
シカルボニルである。

スレオニンとセリンのアルコール性ヒドロキシル基はア
セチル、ベンソイル、第三ブチル、トリチル、ペンシル
、２，６−ジクロロベンジル又はベンジロキシカルボニ
ル基で保護できる。好ましい保護基はベンジルである。

これらの基はこの技術で周知の手ｎ＋ａによって除去で
きる。典型的には、保護基の除去はペプチド鎖合成が完
了してから行なわれるが、保護基はその他の任意適当な
時に除去できる。

本発明のペプチド誘導体の凝固防止投与量は、患者と、
処置される血栓症状の程度、及び選択されるペプチド誘
導体にもよるが、患者体重ｋｇ当たり０．２　ｓａＨな
いし２５０１１１ｇである。特定患者に適した投与量は
容易に決定できる。典型的には、投与量当たり活性化合
物５　ｍｙｔ、ないしＩｏｏ　ｍｇを１日１−４回投与
するのが好ましい。

凝固防止療法は種々の血栓症状、特に冠状動脈と脳血管
病の処置と予防のために指示される。この分野の経験者
には、凝固防止療法を要する状況が容易に認められよう
０本明細書で使用される用語の「患者」は、ヒトを含め
た霊長類、羊、馬、牛、豚、犬、猫、ラット及びハツカ
ネズミのような哺乳類を意味するものとして扱われる。

ペプチド誘導体類の幾つかは経口投与後、腸を通過して
生き残ることもあるが、出願人らは非経口投与、例えば
皮下、静脈内、筋肉内又は腹膜内；デポ−注射による投
与：移植製剤：又は鼻、咽喉、篤管なとの粘膜へ、噴＊
ｆｌＩ又は乾燥粉末型の本発明のペプチド誘導体を含有
するアエロゾル缶での適用が好ましいと考えるゆ 非経口投与には、化合物類は薬学担体を伴フた生理学的
に受入れられる希釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注
射可能な適量として投与でき、担体は、表面活性剤その
他の薬学的に受け入れられる助剤を伴って、又は伴フて
いない水や油類のような無菌液体でありうる。これらの
製剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成
起源のもの、例えば落花生油、大豆油、及び鉱油である
。

概して、水、食塩水、デキストローヌ水溶液、及び関連
する糖？Ｂ液、エタノールやクリコール類、例えばプロ
ピレングリコールやポリエチレングリコールが、特に注
射液用に好ましい液体担体である。

化合物類は、デボ−注射剤又は移Ｎ！製剤の形で投与で
き、これらは活性分の持続的放出を可能とするような方
法で処方できる。活性成分はペレットや小円筒形に圧縮
されて、皮下又は筋肉内にデボ−注射剤又は移植剤とし
て移植できる。移植剤は生物分解可能な重合体類や合成
シリコーン類、例えばダウコーニング・コーポレーショ
ンで製造されるシリコンゴムのシラスチックのような不
活性材料を使用できる。

〔実施例〕

本発明は、以下の非限定的な実施例によって例示されて
いる。

実施例Ｉ　　Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ
−Ｐｉｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｇｌ
ｕ−ＯＨの調製０．５６ミリモル／８のＢｏｃ−Ｄ−Ｇ
ｌｕ（Ｂｚｌ）−メレフィールド樹脂０．５ミリモルを
使用する固体相方法によってペプチドを合成した。−重
力ツブリングさせたＢｏｃ−Ｐｉｐの場合を除き、２４
０ミリモルＮα−Ｂｏｃ−アミノ＃（ペプチド・インタ
ーナショナル社）によって対称性無水物の二重カップリ
ングを実施した。

利用したｍ鎖の保護は（口ｔ＋（Ｂｚｌ）、Ｔｙｒ（２
−ＢｒＺ）であった、末端Ｎα−Ｂｏｃ保護は塩化メチ
レン中５０χ、トリフルオロ酢酸で除去された。樹脂は
塩化メチレンで３回洗い、塩化メチレン中１０エジイソ
ブ口ビルエチルアミンの洗浄液３回分で中和し、塩化メ
チレンで３回洗った。ペプチドをジメチルホルムアミド
中の無水コハクＨ（１，０ｇ）で末端キャップし、ジメ
チルホルムアミドで３回洗い、塩化メチレンで３回洗い
、遊離アミンについて試験した。

キャッピング反応を更に２回繰り返し、樹脂を乾燥させ
た。ペプチドを脱保護し、５ｚアニソールを含有する）
ＩＦにより、０℃で４５分間に、樹脂から開裂させた。

ＨＦを０℃の真空中で除去し、ペプチドを３０％アセト
ニトリル水溶液で樹脂から抽出し、凍結乾燥した。

０、　ＩＸＴＦＡ中（７）　３３−３８１７’−ｔ＝ト
ニトリルニより、毎分７９１で（：１８ベツクマン（５
０，８ｘ　１５０　＃１ｍ）カラム上で実施される分離
用ＨＥνＬＣによってペプチドを精製した。主ピークを
壌め、凍結乾燥し、更に同しカラムて０．　ＩＸＴＦＡ
水ＩＷ液中の３４−３５．５＄アセトニトリル勾配によ
り、毎分８０１で精製した。主ピークを集め、凍結乾燥
すると所望の生成物１０４ｍｇを生じた。Ｃ１８ベック
マン（５０，８ｘ　１５Ｏｎ＋ｍ）カラム上で、Ｏ，ｌ
驚）リフルオロ酢酸中の３３−３８％アセトニトリル勾
配により、毎分７９１で分離用ＨＰＬＣを行なった。主
ピークを集め、凍結乾燥すると、所望の生成物＋０１１
１ｇが残った（初期樹脂置換に基づいて５８工収率）　
、　ＨＰＬＣとＴＬＣで均質性を決定した。

）ＩＰＬＣＶｙｄａｃ　２＋８ＴＰ５４（２５０ｘ　４
．６　＋ａｍ）Ｃ”カラム、毎分２１、ｔ、＝　１．９
分：毎分ＩＸテノ０．１％　トリフルオロ酢酸直線勾配
中の１５−４０χアセトニトリルによる溶離時間（ＨＰ
ＬＣ）は１４．４分。

アミノ酸分析（６Ｎ　ＩＣ＋加水分解＋Ｉ０６℃で２４
時間）　、　Ｇｌｘ　４．０２（４）：　Ｐｒｏ　０．
９９（１）；　Ａｌａ　０．９９（１）：Ｉｌｅ　Ｏ，
９５（＋）：Ｔｙｒ　０．９７（＋）：　Ｐｉｐ　１．
０８（１）；　Ｅ　２７５＝１４９０．９１．５ペプチ
ド含有量（［１゜同様に、以下の実施例２・４のペプチ
ド類を調製した。

実施例２ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｐ　ｉ　ｐ−Ｉ　１　ｅ
−Ｐｒｏ−Ｇ　Ｉｕ−Ｇ　Ｉｕ−Ａ　ｌ　ａ−Ｃｈａ−
Ｄ−Ｇｌｕ−０）１ 実施例３ Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇ　Ｉｕ−Ｐｒｏ−ｌ　１　ｅ−Ａｚ
ｄ−Ｇｌｕ−Ｇ　Ｉ　Ｕ−Ａ　Ｉａ−Ｃｈａ−Ｄ−１ｕ
−ＯＨ 実施例４ ＳＵＣ−Ｔｙｒ−（＋ＩＩＪ−４２ｄ−ｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−１ｕ−ＯＨ 出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｘ−Ａ＿１−Ａ＿２−Ａ＿３−Ａ＿４−Ａ＿５−Ａ＿６
   −Ａ＿７−Ａ＿８−Ａ＿９−Ａ＿１＿０−Ｙのペプチド
   誘導体 ［式中Ｘは水素、１−６個の炭素原子の１個又は２個の
   アルキル基、又は２−１０個の炭素原子の１個又は２個
   のアシル基であり、； Ａ＿１は結合、又は任意のアミノ酸の１−１１個の残基
   を含有するペプチド断片であり； Ａ＿２はＰｈｅ、ＳｕｂＰｈｅ、β−（２−及び３−チ
   エニル）アラニン、β−（２−及び３−フラニル）アラ
   ニン、β−（２−、３−及び４−ピリジル）アラニン、
   β−（ベンゾチエニル−２−及び３−イル）アラニン、
   β−（１−及び２−ナフチル）アラニン、Ｔｙｒ又はＴ
   ｒｐであり；Ａ＿３はＧｌｕ又はＡｓｐであり； Ａ＿４は任意のアミノ酸又はＸ１−Ｘ２３から選ばれる
   基であり； Ａ＿５はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ又はＰｈｅで
   あり；Ａ＿６はＰｒｏ、Ｈｙｐ、３，４−デヒドロＰｒ
   ｏ、チアゾリジン−４−カルボキシレート、Ｓａｒ、Ｎ
   ＭｅＰｇｌ、Ｄ−Ａｌａ又はＸ１−Ｘ２３から選ばれる
   基であり； Ａ＿７は任意のアミノ酸であり； Ａ＿８は任意のアミノ酸であり； Ａ＿９はＴｙｒ、Ｔｙｐ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉ
   ｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｈａ、及びＰｒｏから選ばれる親油性
   アミノ酸であるか、又はこれらの親油性アミノ酸の少な
   くとも一つを含有するジペプチドであり； Ａ＿１＿０は結合、又は任意のアミノ酸の１−５個の残
   基を含有するペプチド断片であり；また ＹはＯＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシ、アミノ、モ
   ノ、又はジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル置換アミノから
   選ばれるカルボキシ末端残基であり； Ｘ１−Ｘ２３は次のものである。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−１）▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｘ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−３）▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｘ−４） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−５）▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｘ−６） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−７）▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｘ−８） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−９）▲数式、
   化学式、表等があります▼（Ｘ−１０） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−１１）▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｘ−１２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−１３）▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｘ−１４） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−１５）▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｘ−１６） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−１７）▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｘ−１８） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−１９）▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｘ−２０） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−２１）▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｘ−２２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ−２３） 式中Ｒ＿７はＨ、アルキル、ハロ、ＯＨ、ＮＨ−ＣＯ−
   （Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ＮＨ＿２、ＮＲ＿２＿２
   Ｒ＿２＿３、ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｍＰｈ、（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍ−Ｙ、ＯＣＯ−Ｎ（Ｒ＿１＿５）＿２、Ｏ
   −アルキル、Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｆ’、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルキルチオ、又はＳ−（ＣＨ＿２）＿ｍＦ’
   であり； ＹはＰｈ’、チエニル、フリル、シクロアルキル、ピリ
   ジル、１−又は２−Ｎａｐであり； Ｐｈ’は（Ｒ＿１＿３）＿ｐ−で任意付加的に置換され
   ることもあり得るフェニルであり、Ｎａｐは（Ｒ＿５）
   ＿ｐ−で任意付加的に置換されることもあり得るナフチ
   ルであり； Ｆ’はＰｈ’又はＮａｐであり； Ｒ＿８はアリル、ハロ、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ＿１＿５）
   ＿２、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｆ’、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチオ、又
   はＳ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｆ’であり；Ｒ＿９は（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）アルキル、ケト、又は−（ＣＨ＿２）＿ｍ
   −Ｐｈ’であり； Ｒ＿１＿０はハロ又はＹ’−Ｒ＿１＿６であり；Ｒ＿１
   ＿１、Ｒ’＿１＿１、Ｒ＿１＿２、及びＲ’＿１＿２は
   Ｈ又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルであるか、又はＲ’
   ＿１＿１、Ｒ＿１＿２、及びＲ’＿１＿２がＨで、Ｒ＿
   １＿１がＰｈであり； Ｒ＿１＿３は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチオ
   、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＯＨ、フェニル、フェノ
   キシ、フェニルチオ、又はフェニルメチルであり； Ｒ＿５は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチオ、Ｃ
   ｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ＿３、又はＯＨであり； ｍは０−４で、あり； ｐは１−３であるが、但しＲ＿１＿３かＲ＿５がＭｅ、
   ＭｅＯ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦの場合にのみ、ｐが１より大
   きいことを条件とし； Ｒ＿１＿４はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、Ｐｈ、
   チエニル、フリル、又はピリジルであり； Ｒ＿１＿５はＨ又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルであり
   ；Ｙ’は０又はＳであり； Ｒ＿１＿６は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル又は（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−Ｐｈ’であるか、又はＲ＿１＿６基は結合し
   て５又は６員環を完成し、その場合一つ以上の炭素原子
   が任意付加的に（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル又はジ−（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルで置換されることもあり得； Ｒ＿１＿７はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿
   ４−Ｃ＿８）シクロアルキル又はフェニルであり； Ｒ＿１＿８はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）アルコキシ、又はフェニルであり； ｖは０−２であり； Ｒ＿１＿９は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル又は（ＣＨ＿
   ２）＿ｒ−フェニルであり； Ｒ＿２＿０はＨ、アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｚ（
   Ｚが未置換フェニルの時は違う）、インダン−２−イル
   、又はペルヒドロインダン−２−イルであり； Ｒ＿２＿１はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル又は（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｒ−Ｇであり；Ｇはフェニル、４−ヒドロキ
   シ−又は３，４−ジヒドロキシフェニル、ＯＨ、１Ｈ−
   インドール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル
   、ＮＨ＿２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、グアニジノ、又はＣ
   ＯＮＨ＿２であり； Ｒ＿２＿２は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ベンジル、
   又はフェネチルであり； Ｒ＿２＿３はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ベンジ
   ル又はフェネチルであり；また Ｒ＿６はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ベンジル、
   ベンズヒドリル、アルカリ又はアルカリ土類金属塩イオ
   ン、−ＣＨ（Ｒ＿１＿７）−Ｏ−ＣＯＲ＿１＿８又は（
   ＣＨ＿２）＿２ＳｉＭｅ＿３であるが、 但しＡ＿４とＡ＿６の一方又は双方をＸ１−Ｘ２３から
   選ばなければならないこと、更にＡ＿４とＡ＿６の双方
   ともへＰｒｏであることはありえないことを条件とする
   。 ２、Ａ＿２がＰｈｅ、β−（２−又は３−チエニル）ア
   ラニン、又はＴｙｒである、特許請求の範囲第１項のペ
   プチド誘導体。 ３、Ａ＿３がＧｌｕである、特許請求の範囲第１項のペ
   プチド誘導体。 ４、Ａ＿４がＧｌｕ、Ａｌａ、又はＰｒｏである、特許
   請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 ５、Ａ＿５がＩｌｅである、特許請求の範囲１項のペプ
   チド誘導体。 ６、Ａ＿６がＰｒｏである、特許請求の範囲第１項のペ
   プチド誘導体。 ７、Ａ＿７がＧｌｕ又はＡｌａである、特許請求の範囲
   第１項のペプチド誘導体。 ８、Ａ＿８がＧｌｕ又はＡｓｐである、特許請求の範囲
   第１項のペプチド誘導体。 ９、Ａ＿９がＴｙｒ−Ｌｅｕ、Ａｌａ−Ｔｙｒ、又はＡ
   ｌａ−Ｃｈａである、特許請求の範囲第１項のペプチド
   誘導体。 １０、Ａ＿１＿０がＧｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、結合、Ａ
   ｓｎ、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｃｌｕ、Ａｌａ、Ｄ−Ｌｙｓ、
   Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、又はＯｒｎである、
   特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １１、ＸがＨ、アセチル、又はサクシニルである、特許
   請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １２、ＹがＯＨ又はＮＨ＿２である、特許請求の範囲第
   １項のペプチド誘導体。 １３、Ａ＿１が −Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、
   Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、 Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、 Ｇｌｙ−Ａｓｐ、 Ａｓｐ、又は 結合である、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １４、Ａ＿１がＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
   ｎ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
   である、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １５、Ａ＿１がＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌ
   ｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
   である、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １６、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｉ
   ｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ
   Ｈである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １７、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｉｐ−Ｉｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ
   Ｈである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １８、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｚ
   ｄ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ
   Ｈである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 １９、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ａｚｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｃｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ
   Ｈである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 ２０、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ
   Ｈである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体。 ２１、特許請求の範囲第１−２０項の一つのもののペプ
   チド誘導体の凝固防止有効量と製薬学的に受け入れられ
   る担体とを含めてなる、患者の血液凝固を減少させる薬
   剤。 ２２、固体相逐次又はブロック合成、遺伝子クローニン
   グ、又はその組合わせによる、特許請求の範囲第１−２
   ０項の任意のもののペプチド誘導体の製法。 ２３、特許請求の範囲第１項で定義された式Ａ＿１の適
   当に保護されたアミノ酸を活性樹脂支持体に結合させ、
   続いて特許請求の範囲第１項で定義された式Ａ＿２−Ａ
   ＿１＿０のその他のアルファアミノ保護されたアミノ酸
   を、アミノ保護基を除去して露出させておいた該ペプチ
   ド鎖の末端アミノ基に結合させることを含めてなる固体
   相逐次ないしブロック合成による、特許請求の範囲第１
   −２０項の任意のもののペプチド誘導体の製法。 ２４、Ａ＿１が Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｈ
   ｉｓ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｔｈｒ−Ｐｒ
   ｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ
   −Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−
   Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ａｓｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａ
   ｓｐ、 Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、 Ｇｌｙ−Ａｓｐ、 Ａｓｐ、又は結合である、特許請求の範囲第２２又は２
   ３項に記載の方法。 ２５、Ａ＿２がＰｈｅ、β−（２−又は３−チエニル）
   アラニン、又はＴｙｒである場合の特許請求の範囲第１
   項のペプチド誘導体をつくるための、特許請求の範囲第
   ２２又は２３項に記載の方法。 ２６、Ａ＿３がＧｌｕである場合の特許請求の範囲第１
   項のペプチド誘導体をつくるための、特許請求の範囲第
   ２２又は２３項に記載の方法。 ２７、Ａ＿４がＧｌｕ、Ａｌａ又はＰｒｏである場合の
   特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体をつくるための
   、特許請求の範囲第２２又は２３項に記載の方法。 ２８、Ａ＿５がＩｌｅである場合の特許請求の範囲第１
   項のペプチド誘導体をつくるための、特許請求の範囲第
   ２２又は２３項に記載の方法。 ２９、Ａ＿６がＰｒｏである場合の特許請求の範囲第１
   項のペプチド誘導体をつくるための、特許請求の範囲第
   ２２又は２３項に記載の方法。 ３０、Ａ＿７がＧｌｕ又はＡｌａである場合の特許請求
   の範囲第１項のペプチド誘導体をつくるための、特許請
   求の範囲第２２又は２３項に記載の方法。 ３１、Ａ＿８がＧｌｕ又はＡｓｐである場合の特許請求
   の範囲第１項のペプチド誘導体をつくるための、特許請
   求の範囲第２２又は２３項に記載の方法。 ３２、Ａ＿９がＴｙｒ−Ｌｅｕ、Ａｌａ−Ｔｙｒ又はＡ
   ｌａ−Ｃｈａである場合の特許請求の範囲第１項のペプ
   チド誘導体をつくるための、特許請求の範囲第２２又は
   ２３項に記載の方法。 ３３、Ａ＿１＿０がＧｌｎ、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、結合、Ａ
   ｓｎ、Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｄ−Ｌｙｓ、
   Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、又はＯｒｎである場
   合の特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体をつくるた
   めの、特許請求の範囲第２２又は２３項に記載の方法。 ３４、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｉ
   ｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ
   Ｈである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体をつ
   くるための、特許請求の範囲第２２又は２３項に記載の
   方法。 ３５、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｉｐ−Ｉｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ
   Ｈである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体をつ
   くるための、特許請求の範囲第２２又は２３項に記載の
   方法。 ３６、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ａｚ
   ｄ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ
   Ｈである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体をつ
   くるための、特許請求の範囲第２２又は２３項に記載の
   方法。 ３７、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ａｚｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ
   Ｈである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体をつ
   くるための、特許請求の範囲第２２又は２３項に記載の
   方法。 ３８、Ｓｕｃ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒ
   ｏ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｏ
   Ｈである、特許請求の範囲第１項のペプチド誘導体をつ
   くるための、特許請求の範囲第２２又は２３項に記載の
   方法。