JPH02191243A - 製剤学的活性を有する化合物 - Google Patents

製剤学的活性を有する化合物

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JPH02191243A
JPH02191243A JP1253683A JP25368389A JPH02191243A JP H02191243 A JPH02191243 A JP H02191243A JP 1253683 A JP1253683 A JP 1253683A JP 25368389 A JP25368389 A JP 25368389A JP H02191243 A JPH02191243 A JP H02191243A
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Rudolf H Dr Hanko
ルドルフ・エイチ・ハンコ
George A Dr Scangos
ジヨージ・エイ・スカンゴス
Heeja Dr Yoo-Warren
ヘージヤ・ヨー‐ワレン
Triprayar V Dr Ramabhadran
トリプラヤル・ブイ・ラマブハドラン
Arnold Dr Paessens
アルノルト・ペセンス
Rolf Henning
ロルフ・ヘニング
Paul Perry Dr Tamburini
ポール・ペリイ・タンブリーニ
Dieter Hoppe
デイーター・ホツペ
Jutta Hansen
ユツタ・ハンゼン
Klaus Rabe
クラウス・ラーベ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害因子に基づくエイ
ズ（ＡＩＤＳ）の治療に関する。本発明は、また、製剤
学的活性を有する新規な化合物、このような化合物、中
間体、このような新規な化合物を含有する組成物および
薬理学におけるこのような化合物の使用に関する。本発
明は、また、ＨＩＶプロテアーゼ活性についての迅速な
感受性アッセイに関する。
ヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩ　Ｖ）　、すなわち、後天
性免疫欠損症候群（ＡＩＤＳ）の病原因子、はレトロウ
ィルスのレンチウィルス族のｌ員である［Ｍ、Ａ、ボン
ダ（Ｇ　ｏ　ｎ　ｄ　ａ　）　、Ｆ　、ウォングースタ
ール（Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｒ）およびＲｏＣ，ガロ（Ｇ
ａｌｌｏ）、ｒＨＴＬＶ　　Ｉ　Ｉ　Ｉおよびビスナウ
ィルス、病原性レンチウィルスの配列の相同性および形
態学的類似性（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ　　Ｈｏｍｏｌｏｇｙ
　　ａｎｄ　　Ｍｏｒｐｈ６１ｏｇｉｃａｌ　　５１ｍ
１ｌａｒｉｔｙ　　ｏｆＨＴＬＶ　　ＩＩＩ　　ａｎｄ
　　Ｖｉｓｎａ　　Ｖｉｒｕｓ、Ａ　　Ｐａｔｈｏｇｅ
ｎｉｃ　　Ｌｅｎｔ　ｉｖ＋ｒｓ）Ｊ、サイエンス（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）、２２７．１７３、（１９８５）および
Ｐ、ソニゴ（Ｓｏｎｉｇｏ）およびＮ、アリシン（Ａｌ
ｉｚｏｎ）ら、［ビスナレンチウィルスのヌクレオチド
配列：エイズウィルスに対する関係（Ｎｕｃｌｅｏｔｉ
ｄｅ　　５ｅｑｕｅｎｃｅ　　ｏｆ　　ｔｈｅＶｉｓｎ
ａ　　Ｌｅｖｔｉｖｉｒｕｓ：Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉ
ｐ　　ｔｏ　　ｔｈｅ　　ＡＩＤＳＶｉｒｕｓ）Ｊ、細
胞（Ｃｅ　Ｉ　Ｉ）　、４２．３６９（１９８５）］。
エイズは、既に、１３１か国に広がっており、最高の報
告された場合は米国においてであり、４２．０００人に
到達する。大人／青年期の高い危険なグループは、次の
ものを包含する：同性愛／異性・同性の性関係の男性（
６６％）、静脈内（ＩＶ）薬物乱用（１６％）、同性愛
の男性およびＩＶ薬物乱用（８％）、血友病／凝血疾患
の患者（１％）、異性愛の場合（４％）、注入、血／成
分（２％）および決定されない場合（３％）；子供のグ
ループにおいて、７８％の最高の発生率はエイズの「危
・険な状態にある」患者からであった。この場合の致死
率は５８％である。
ＨＩＶは、他のレトロウィルスと共通して、ウィルスの
ライフサイクルのために必要な、ある数の酵素をエンコ
ードする［Ｒ，ウニイス（Ｗｅｉｓｓ）、Ｎ、バルムス
（Ｗａｒｍｕｓ）およびＪ。
コフィン（Ｃｏｆ　ｆ　１ｎ）ＩＩ、（１９８２）、Ｒ
リング・ハーバ−・ラボラトリ−、コールド・ハーバ−
（Ｃｏｌｄ　　Ｓｐｒｉｎｇ　　ＨａｒｂｏｒＬａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ）、＝ｘ−ヨークおよびり、ラトナー（Ｒ
ａ　ｔ　ｎｅ　ｒ）　、Ｗ、　ヘイセイルチン（Ｈａｓ
ｅ　ｌ　ｔ　１ｎｅ）ら、（１９８５）、［エイズウィ
ルス、ＨＴＬＶ　　ＩＩＩの完全なヌクレオチド配列（
Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　　５ｅｑ
ｕｅｎｃｅ　　ｏｆ　　ｔｈｅＡＩＤＳ　　Ｖｉｒｕｓ
、ＨＴＬＶ　　ＩＩＩ）Ｊ、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ
）、３１３．２７７（１９８５）］。これらの酵素の不
存在下に、産生的ウィルスの感染は起こらない［Ｒ，ウ
ニイス（Ｗｅ　ｉ　ｓ　ｓ）　、Ｎ、テイチ（Ｔｅ　ｉ
　ｃｈ）Ｎ　Ｈ。
バルムス（Ｖａ　ｒｍｕ　ｓ）およびＪ、コツフィン（
Ｃｏｆｆｉｎ）、５ｕｐｒａ］。
上にかんがみて、前述の酵素の阻害因子はエイズに対し
て治療的潜在性を有する。唯一の現在使用されている治
療剤のＡＺＴは、ウィルスの逆トランスクリプターゼの
阻害因子である［Ｈ，ミツヤ（Ｍｉｔｕｙａ）およびＳ
、ブローダー（Ｂｒｏｄｅｒ）、ｒＨＴＬＶ　　目１の
生体外感染性および細胞変性作用の阻害（Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｉｏｎｏｆ　Ｉｎ　Ｖｉｔｒｏ　Ｉｎｆｅｃｔｉｖｉ
ｔｙ　　ａｎｄ　　Ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ　　Ｅｆｆｅ
ｃｔｓ　　ｏｆ　　ＨＴＬＶ　　ＩＩＩ）Ｊ、プロシー
ｄ、Ｓｃｉ、）ＵＳＡ、８３，１９１１　　（１９８６
）１　。
他のウィルスの酵素はＲＮＡ５ｅ、インテグラーゼおよ
びプロテアーゼを包含し、それらのすべてはウィルスの
ライフサイクルのために必須である［Ｈ，ミツヤ（Ｍｉ
ｔｓｕｙａ）およびＳ、ブローダー（Ｂｒｏｄｅｒ）、
（１９８７）、「エイズにおける抗ウイルス治療のため
の方策（Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　　ｆｏｒ　　Ａｎｔｉ
ｖｉｒａｌＴｈｅｒａｐｙ　　ｉｎ　　ＡＩＤＳ）Ｊ、
ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３２５．７７３、（１９
８７）］。
ウィルスのプロテアーゼは、ｇａｇおよびｇａｇ−ｐｏ
＋ポリタンパク質を成熟ペプチドに切断する原因となる
［Ｌ、ラトナー（Ｒａｔｎｅｒ）、Ｗ、ヘイセイルチン
（Ｈａｓｅｌｔｉｎｅ）ら、１１Ｌ工旦；　Ｒ，Ａ、ク
レイマー（ｋｒａｍｅｒ）、Ｍ、Ｄ、シェイパ−（Ｓｃ
ｈａｂｅｒ）ら、「ＨＴＬＶ　　ＩＩＩ　　ｇａｇタン
パク質を酵母細胞中のウィルスのｐｏｔグロテアーゼに
より処理する（ＨＴＬＶ　　ＩＩＩ　　Ｇａｇ　　Ｐｒ
ｏｔｅｉｎｉｓ　　Ｐｒｏｓｅｓｓｅｄ　　ｉｎ　　Ｙ
ｅａｓｔＣｅｌｌｓ　　ｂｙ　　Ｖｉｒｕｓ　　Ｐｏｌ
　　Ｐｒ。
ｔｅａｓｅ）Ｊ、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２３
１．１５８０、（１９８ｆｉ）およびＷ、Ｇ。
ファルメリエ（Ｆａｒｍｅｒｉｅ）、ｐ、Ｄ、　　レブ
（Ｌｏｅｂ）ら、［大腸菌中のエイズウィルスの逆トラ
ンスクリプターゼの発現および処理（Ｅｘｐｒｅｓｓｉ
ｏｎ　　ａｎｄ　　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　　ｏｆ　　
ｔｈｅ　　ＡＩＤＳ　　ＶｉｒｕｓＲｅｖｅｒｓｅ　　
Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅｉｎ　　Ｅｓｃｈｅｒｉｃ
ｈｉａ　　ｃｏｌｔ）Ｊ、（１９８７）］。ｇａｇポリ
タンパク質のためのアミノ酸配列は、ラトナー（Ｒａｔ
ｎｅｒ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３１３．２
７７−２８４　（１９８５）。
ｐｏ＋遺伝子の５′末端に既知の位置および推定される
プロテアーゼの切断部位［Ｌ、Ｈ，パール（Ｐｅａｒｌ
）およびＷ、Ｒ，タイラー（Ｔａｙｌｏｒ）、ｒレトロ
ウィルスのプロテアーゼの配列の特異性（Ｓｅｑｕｅｎ
ｃｅ　　５ｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ　　ｏｆ　　Ｒｅｔｏ
ｖｉｒａｌ　　Ｐｒ。
ｔｅａｓｅ）Ｊ、ネイチャー　（Ｎａ　ｔ　ｕ　ｒ　ｅ
）、３２８．４８２、（１９８７）］から、プロテアー
ゼの予測される大きさは９９アミノ酸である。
ＨＩＶプロテアーゼは、他のレトロウィルスのプロテア
ーゼと一緒に、細胞のアスパルチルプロテアーゼに対す
る相同性を有する［１．カド−１Ｔ。
ヤスナガ、Ｙ、イカワおよびＹ、ヨシナガ、「アスパル
チルプロテイナーゼ阻害因子によりレトロウィルスのプ
ロテアーゼ活性の阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　　ｏｆ
　　Ｒｅｔｏｖｉｒａｌ　　Ｐｒ。
ｔｅａｓｅ　　　Ａ　Ｃｔｉｖｉｔｙ　　　ｂｙ　　　
ａｎ　　　Ａｓｐａｒｔｙｌ　　　Ｐｒｏｔｅｉｎａｓ
ｅ）Ｊ　、土イチａｒ−（Ｎａ　ｔ　ｕ　ｒｅ）　、３
２９．６５４、（１９８７）］　　。
ＨＩＶプロテアーゼの切断部位のあるものは決定され［
Ｌ、Ｈ，パール（Ｐｅａｒ、１）およびＷ。
Ｒ，タイラー（Ｔａｙｌｏｒ）、「レトロウィルスのプ
ロテアーゼの配列の特異性（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ　　５ｐ
ｅｃｉｆｉｃｉｔｙ　　ｏｆ　　Ｒｅｔ。
ｖｉｒａｌ　　Ｐｒｏｔｅａｓｅ）Ｊ、ネイチャー（Ｎ
ａｔｕｒｅ）、３２８．４８２、（１９８７）］そして
次のように記載される： （１）Ｓｅ　ｒ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇ
ｌｎ−Ｖａｌ （２）Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−１１
ｅ−５ｅｔ （３）　Ｓｅ　ｒ−Ｇ　Ｉ　ｎ−Ａｓ　ｎ−Ｔｙ　ｒ−
Ｐ　ｒｏ−１１ｅ−Ｖａ　１ 上の配列（１）および（２）はプロテアーゼそれ自体に
隣接するものであるが、上の配列（３）はｐａｇポリタ
ンパク質中に位置する。
高度に純粋な形態の組み換え体ＨＩＶ−プロテアーゼを
ミリグラムの量で得る能力は、ダンシル化ペプチド基質
を使用する、ＨＩＶ−プロテアーゼ活性についての迅速
な感受性の特異的アッセイのここにおける出願人による
開発を促進した。
Ｅ、ｃｏｌｔ中で合成されたポリペプチド産生物に要求
される分離および精製の技術は、マーストン（Ｍａｒｓ
ｔｏｎ）、バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、Ｊ、）、（１９８６）２４０、ｌ−１・２による外
観の論文の主題である。
この論文は、切断を使用するか、あるいはを使用しない
融合タンパク質の精製を記載している。それは細胞の溶
菌、変性およびリフオルディング（ｒｅｆｏｌｄｉｎｇ
）の３段階の方法を広く記載しているが、緩衝化尿素の
濃度の増加による可溶化は示唆されていない。
マーストン（Ｍａｒｓｔｏｎ）らは、また、プロキモシ
ンの可溶化の方法を記載している［Ｆ。
Ａ、０．マーストン（Ｍａｒｓｔｏｎ）、Ｐ、Ａ。
ロウエ（Ｌｏｗｅ）　、Ｓ、Ｗ、シューメイ力−（Ｓｃ
ｈｏｅｍａｋｅｒ）およびＳ、アンガル（Ａｎｇａｌ）
、ｒＥ、ｃｏｌｉ中で合成された仔ウシプロキモシン（
グロレンニン）の精製（Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　　
ｏｆ　　ＣａｌｆＰｒｏｃｈｙｍｏｓｉｎ　（ｐｒｏｒ
ｅｎｎｉｎ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　　ｉｎ　　Ｅ、
ｃｏｌｉ）Ｊ、バイオ／テクノロジー（Ｂｉｏ／Ｔｅｃ
ｈｎｏ１ｇｙ）、λ、ｐｐ８００−８０４　（１９８４
）］　。
最適な可溶化は８モルの尿素または６モルのグアニジン
ＨＣＩを使用して得られた。
ＭＳ２−ＨＩＶ−融合タンパク質の部分的精製は、アセ
トン（−７０℃）を、フレンチプレスの処理および超音
波処理により得られたバクテリアのリスティト（ｌｙｓ
ｔａｔｅｓ）に添加し、沈澱を減圧下に乾燥し、次いで
多工程で精製することによって達成された［ハンセン（
Ｈａｎｓｅｎ）ら、［モノクローナル抗体によるバクテ
リア的に発現されたＨＩＶプロテアーゼの部分的精製お
よび基質の分析（Ｐａｒｔｉａｌ　　Ｐｕｒｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ　　　ａｎｄ　　　５ｕｂｓｔｒａｔｅ　　　
Ａｎａｌｙｓｉｓ　　　ｏｆ　　　Ｂａｃｔｅｒｉａｌ
ｌｙＥｘｐｒｅｓｓｅｄ　　　ＨＩＶ　　　Ｐｒｏｔｅ
ａｓｅｂｙ　　　Ｍｅａｎｓ　　　ｏｆ　　　Ｍｏｎｏ
ｃｌｏｎａｌＡｎｔｉｂｏｄｙ）Ｊ　　、　ＥＭＢＯＪ
、、　１７８５−１７９１．　　（１９８８）］　　。
ガイム（Ｇａｉｍ）およびボロス（Ｂｏｒｏｓ）、６１
７−１４６２０．（１９８８）は、ｌ　ａｃＺ−ｐｒｏ
融合タンパク質の精製を記載している。
大量のプロテアーゼを発現するために、Ｅ、ｃ。
１１リポソームのＲＮＡプロモーターおよびｌａＣオペ
レーターが使用された。不溶性＋ａｃＺｐｒｏタンパク
質を、８モルの尿素および５０ミリモルのＤＴＴを含有
する水溶液中で０．２〜０゜４ｍｇ／ｍＱの濃度におい
て可溶化およびアンフォルディング（ｕｎｆｏｌｄ）し
た。タンパク質をリフオルデオイングするために、懸濁
液を１０３９モルのトリスを含有する１ｍＱの緩衝液ｐ
Ｈ６゜８で希釈し、その間懸濁液を室温において一夜放
置した。
次のＭＳ２−ＨＩＶ融合タンパク質の精製方法は、５Ｄ
Ｓ−ＰＡＧＥ上の単一のバンドとして移動する、ミリグ
ラム量の高い純度のＨＩＶ−プロテアーゼを提供する：
　　（ａ）ＭＳ２−ＨＩＶプロテアーゼ融合タンパク質
を含有する封入体を２モル、４モル、６モルおよび８モ
ルの尿素を含有する溶液中に順次にタンパク質を抽出す
ることによって分画し、抽出の各々は９０分間実施し、
（ｂ）還元性条件下にｐＨ８において尿素濃度を８モル
から１．５モルに徐々に減少しながら、ＭＳ２−ＨＩＶ
プロテアーゼをリフオルデオイングおよび自動触媒的に
切断し、そして（Ｃ）残留するタンパク質汚染物質を透
析により沈澱させる。汚染物質は、トリトンＸ−１００
，１，５モルの尿素、グリセロールおよびジチオスレイ
トールを含有する緩衝液中で透析することができる。工
程は室温において実施し、そして可溶性プロテアーゼの
調製物は９５％より高い全体の純度を有する。
ダンシル化ペプチド基質の使用は、非ＨＩＶ−プロテア
ーゼ酵素のアッセイの開発において報告された。例えば
、ダンシル化ペプチドの使用は、を推動物のコラゲナー
ゼ、アルファーアミド化酵素およびグルタミニルシクラ
ーゼ［ポンド（Ｂ。
ｎｄ）ら、［を推動物のコラゲナーゼについての便利な
蛍光アッセイ（Ａ　　ＣｏｎｖｅｎｉｅｎｔＦｌｕｏｒ
ｅｓｃｅｎｔ　　Ａｓ５ａｙ　　ｆｏｒＶ　ｅｒｔｅｂ
ｒａｔｅ　　Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ）　Ｊ　、アナリ
テイカ６）：ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）ら、「高性能液
体クロマトグラフィーを使用するペプチジルアルファー
アミド化活性についての蛍光測定アッセイ（Ａ　　Ｆｌ
ｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ　　Ａｓ５ａｙｆｏｒ　　Ｐｅｐ
ｔｉｄｙ　　Ａｌｐｈａ−ａｍｉｄａｔｉｏｎ　　Ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ　　ＵｓｉｎｇＨｉｇｈｙ−Ｐｅｒｆｏｒ
ｍａｎｃｅ　　Ｌｉｑｕｉｄ　　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ
ａｐｈｙ）Ｊ、アナＢｉｏｃｈｅｍ、）、　１６８．２
７２−２７９　　（１９８８）；およびコンサルボ（Ｃ
ｏｎｓａｌｖｏ）ら、「高性能液体クロマトグラフィー
を使用するＮ末端グルタミニルシクラーゼ活性について
の迅速蛍光測定アッセイ（Ａ　　Ｒａｐｉｄ　　Ｆｌｕ
。
ｒｏｍｅｔｒｉｃ　　Ａｓ５ａｙ　　ｆｏｒ　　Ｎ−ｔ
ｅｒｍｉｎａｌ　　Ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌ　　Ｃｙｃｌ
ａｓｅ　　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　　Ｕｓｉｎｇ　　Ｈｌｇ
ｈｙ−Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　　Ｌｉｑｕｊｄ　　Ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）Ｊ、アナリ９８８）］　
　。
上の欠点は本発明のアッセイにより克服され、このよう
な発明のアッセイはＨＩＶ−プロテアーゼタンパク質の
タンパク質加水分解活性および試験化合物の阻害潜在能
力を検出および定量することができる。
本発明の目的は、エイズを処置するための活性な治療の
化合物を提供することである。本発明の他の目的は、迅
速な感度のあるアッセイを提供することである。これら
の目的および他の目的および利点は、本発明により提供
される。
本発明は、式 ％式％ 式中、 Ａ′はＲ’　−Ｃ−０または水素であり、Ｒ１はＯＲ”
、ＮＲ３Ｒ”またはＣＲ”Ｒ’Ｒ４であり、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、お互いに独立に、水素、非置換も
しくは置換の１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族基ま
たは非置換もしくは置換の６〜１８個の炭素原子を有す
る芳香族基であり、ｋは１または０であり、ただし２が
水素であるとき、ｋは０であり、 ２は水素またはアミノ酸残基ＳｅｒまたはＴｈｒまたは
Ｒ１−Ｃ−０であり、ここでＲ１は上に定義した通りで
あり、 ｎは１または０であり、ただしＹが水素であるとき、ｎ
は０であり、 Ｙは水素またはＲ’−Ｃ−０であり、ここでＲ１は上に
定義した通りであるか、あるいは式：Ｑ−５％ＮＲ”、
酸素またはＣＲ”Ｒ”を有する基であり、ここでＲ１は
水素または非置換もしくは置換のＣ＋−Ｃｔｍ脂肪族基
または非置換もしくは置換の６〜１８個の炭素原子を有
する芳香族基であり、ここで置換基は−ＯＨ。
Ｒ１−Ｃ−０、−５Ｈ。
または６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基であり、
ここでＲ１、Ｒ１およびＲ３は上に定義した通りであり
、 ｍは１または０であり、ただしＲ６が水素であるとき、
ｍはＯであり、 Ｑ’　−ＮまたはＣＲ”および Ｑ”−ＮまたはＣＲ” から成る群より選択され、ここでＥ′水素またはアミノ
酸残基Ａｓｎであり　Ｒ１は上に定義しくは非置換の環
系を意味し、この環系は４〜７員であり、Ｑ、Ｑ’　、
Ｑ″は炭素と異なることができ、ここで置換基はＣｓ　
−Ｃ、！脂肪族基または６〜１２個の炭素原子を有する
芳香族基であり、ここでＥｌは一〇−Ｏであり、Ｒ３は
であり、Ｒ２は であるとき、Ｒ４はＲ”−０−Ｃ−０ではなく、ここで
環は４〜７員であり、Ｒ１１は非置換もしくは置換の６
〜１８個の炭素原子を有する芳香族基、または非置換も
しくは置換の１−１８個の炭素原子を有する脂肪族基で
あり、ここでＸは水素またはＲ１または式 を有する基であり、ここでＲｅは置換もしくは非置換の
１−１０個の炭素原子を有する脂肪族基または置換もし
くは非置換の６〜１２側の炭素原子を有する芳香族基で
あり、ここで置換基は 人 Ｒ凰 またはＣｒＣｒ□脂肪族基または６〜１２個の炭素原子
を有する芳香族基であり、ここでＲ１は上に定義した通
りであり、ここでＲＩＧは水素または であり、ここでＡズは式 を有する基であり、ここでＲ１およびＲ”は上に定義し
た通りである、 の活性化合物、および前記化合物の製薬学的に許容され
得る塩類およびエステル類に関する。
前述の化合物は立体化学的に異なる形態で存在すること
ができる。
本発明は、個々の異性体（型）およびそれらの混合物の
両者に関する。
前述の活性化合物は、全体のｇａｇ−ｐｏ＋ポリタンパ
ク質またはその領域におけるＨ　Ｉ　Ｖ−１血清型のタ
ンパク質分解活性を阻害する。
本発明は、また、患者をＨＩＶで処置する方法に関し、
この方法は、患者に有効量の前記治療学的に活性な化合
物またはその塩、またはそのエステルを単独でまたは希
釈剤と混合して投与することからなる。
本発明は、ま−た、ＨＩＶ−プロテアーゼ活性を検出す
る、迅速な感度のあるアッセイに関する。
このアッセイは、工程： （ａ）ＨＩＶ−プロテアーゼをＮ−ダンシル−ペプチド
とインキュベーションし、前記Ｎ−ダンシル−ペプチド
はＨＩＶ−プロテアーゼにより生体外でタンパク質分解
的に切断されることができ、前記インキュベーションは
、ＨＩＶ−プロテアーゼが触媒的に活性である条件下に
に実施し、（ｂ）得られる混合物（ａ）の一部を分析用
ＲＰ−ＨＰＬＣにより分析し、 （Ｃ）転化し、ないペプチド基質をペプチド生成物から
分割しく分割手段は転化しない基質および生成物を完全
に分離して、それらの別の定量を可能とし）そして （ｄ）形成しｔ；ペプチド生成物の量を既知の時間間隔
で決定して、ＨＩＶ−プロテアーゼの活性を計算する、 からなる。
従来ＨＩＶプロテアーゼの３つの切断部位は、共通して
、配列Ｔｈ　ｒ　（Ｓｅ　ｔ）　−Ｘ−Ａｓ　ｎ　−Ｙ
−Ｐｒｏ−Ｚを有し、ここでＸはアミノ酸であり、２は
親油性アミノ酸であり、そしてＹはＴｙｒまたはＰｈｅ
である。これらの切断部位に基づいて、阻害活性を有す
る反応の高いエネルギー中間体の類似体を設計すること
ができる。
他のプロテアーゼを使用する実験から、すぐ下に示す（
２）に類似する高いエネルギーの四面体の中間体は、次
のように下に示す反応の通路において形成される： たないタンパク質加水分解酵素であり、Ｒａは上に定義
した通りであり、そしてＲａは脂肪族または芳香族の残
基である。
遷移状態の類似体の理論に従い、すぐ上に示した（２）
に類似する構造の四面体の安定な類似体はプロテアーゼ
に緊密に結合し、そしてグロテアーゼ活性の強い阻害を
示す。
本発明の式 ％式％（１） ここで［Ｐ］は結合した水をもつか、あるいはもＲ１は
ＯＲ”、ＮＲ３Ｒ”またはＣＲ”Ｒ’　Ｒ’であり、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４は、お互いに独立に、水素、非置換もし
くは置換の１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族基また
は非置換もしくは置換の６〜１８個の炭素原子を有する
芳香族基であり、好ましくはＲ１、Ｒ３およびＲ４は、
お互いに独立に、非置換もしくは置換のＣ、−Ｃ、。ア
ルキル、非置換もしくは置換のＣ！−Ｃ！＃アルケニル
、非置換もしくは置換のｃ　ｓ−ｃ　ｔｏアルキニルま
たはＣ，−Ｃ，、芳香族であり、ここで前記アルキル、
アルケニルおよびアルキニルのための置換基はＣ、−Ｃ
、アルキル、Ｃ＠　　Ｃｔｚ芳香族基、ハロゲン、ヒド
ロキシ、および式−ＮＲ”Ｒ’（ここでＲ８およびＲａ
は、お互いに独立に、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，・アルキル
または酸素である）から成る群より選択される。前記芳
香族基のための置換基はＣ１−Ｃ，アルキル、Ｃ５−Ｃ
＋＊芳香族基、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素
またはヨウ素）、ヒドロキシ、前述の−ＮＲ’Ｒ’（こ
こでＲ−およびＲ７は上に定義した通りである）、およ
びＣ，−Ｃ，。アルキルである。
上の式（１）において、ｋは１または０である。
２は水素またはアミノ酸残基ＳｅｒまたはＴｈｒまたは
Ｒ’−Ｃ−０であり、ここでＲ１は上に定義した通りで
ある。
上の式（Ｉ）において、ｎは１または０であり、ただし
Ｙが水素であるとき、ｎはＯであり、ただしＹが水素で
あるとき、ｎは０である。
Ｙは水素またはＲ’−Ｃ−０であり、ここでＲ１は上に
定義した通りであるか、あるいは次のアミノ酸残基の１
つである： １）　　　　Ａｓｐ　　　アスパラギン酸Ｎ　　　　Ａ
ｓｎ　　　アスパラギン Ｔ　　　　Ｔｈｒ　　　スレオニン ５　　　　Ｓｅｒ　　　セリン Ｅ　　　　Ｇｌｕ　　　グルタミン酸 Ｑ　　　　Ｇｉｎ　　　グルタミン Ｐ　　　　Ｐｒｏ　　　プロリン Ｇ　　　　Ｇｌｙ　　　グリシン Ａ　　　　Ａｌａ　　　アラニン ＣＣｙｓ　　　システィン Ｖ　　　　Ｖａｌ　　　バリン Ｍ　　　　Ｍｅｔ　　　メチオニン Ｉ　　　　１１ｅ　　　イソロイシン Ｌ　　　　Ｌｅｕ　　　ロイシン Ｙ　　　　Ｔｙｒ　　　チロシン Ｆ　　　　Ｐｈｅ　　　フェニルアラニンＷ　　　　Ｔ
ｒｐ　　　トリプトファンＫ　　　　Ｌｙｓ　　　リジ
ン ＨＨｉｓ　　　ヒスチジン ＲＡｒｇ　　　アルギニン 上の化合物において、ｍは１または０であり、ただしＲ
６が水素であるとき、ｍは０である。
Ａ″は Ｅ！は Ｑ−５，ＮＲ”、酸素またはＣＲ”Ｒ”Ｑ−ＮまたはＣ
Ｒ”および ／ である場合　Ｒ４はＲ”−０−Ｃ−０であることはでき
ず、ここでＲ４水素またはアミノ酸残基ＡｓｎまたはＲ
１ 一〇＝０であり、 ここでＲ１ は上に Ｑ−ＮまたはＣＲ”から成る群より選択され、ここでＥ
ｌは−Ｃ−Ｏであり、Ｒ３は 換もしくは置換の環系を意味し、この環系は４〜７員で
あり、唯一のＱは炭素と異なることができ、ここで置換
基はｃ、−Ｒ’は非置換もしくは置換の６〜１８、好ま
しくは１〜１０個の炭素原子を有する芳香族基であり、
ここで置換基はＣ□−Ｃ，アルキル、ＣｌＣｌ！芳香族
、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素まｔ；はヨウ
素）、ヒドロキシおよび−ＮＲ’Ｒ’アミノ基から成る
群より選択され、ここでＲ８およびＲ′は、お互いに独
立に、水素、Ｃ、−Ｃ２゜アルキル、酸素、Ｃ，−Ｃ２
゜アルケニルまたはＣ□−Ｃｌ、アルキニルから成る群
より選択される。より好ましくは、Ｒ１はフェニル、ヒ
ドロキシフェニル、ナフチル、メチル、エチル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルである。
Ｘは水素またはＲ１または式 を有する基であり、ここでＲ１は置換もしくは非置換の
１−１２個の炭素原子を有する脂肪族基またけ置換もし
くは非置換の６〜１２個の炭素原子を有する芳香族基で
あり、好ましくはＲ６のための脂肪族基は１〜７個の炭
素原子を有し、ここで置換基はＲ’　−Ｃ＝ＯまたはＣ
Ｉ−ＣＩ　！脂肪族基または６〜１２個の炭素原子を有
する芳香族基であり、ここでＲ１は上に定義した通りで
ある。好ましくは置換基はＲ’　−Ｃ−０またはフェニ
ル、ピリジル、ナフチル、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチルまたはイソブチ
ルであり、ここでＲ１は上に定義した通りである。
ここでＲｌｏは水素またはＡ”−Ｃ−０またはＲ’　−
Ｃ−０であり、 あり、Ａ１は次のアミ ｓｐ ｓｎ ｈｒ ｅｒ １ｕ Ｒ１は上に定義した通りで ノ酸残基の１つである： アスパラギン酸 アスパラギン スレオニン セリン グルタミン酸 Ｇｌｎ　　　グルタミン Ｐｒｏ　　　プロリン Ｇ１１　　　グリシン Ａｌａ　　　アラニン Ｃｙｓ　　　システィン Ｖａｌ　　　バリン Ｍｅｔ　　　メチオニン １１ｅ　　　イソロイシン Ｌｅｕ　　　ロイシン Ｔｙｒ　　　チロシン Ｐｈｅ　　　フェニルアラニン Ｔｒｐ　　トリプトファン Ｌｙｓ　　　リジン Ｈｉｓ　　　ヒスチジン Ａｒｇ　　　アルギニン あるいはＡ２はそのＣＩ　Ｃｐｓ脂肪族または芳香族の
エステルであり、芳香族エステルは６〜１８個の炭素原
子を有し、そして脂肪族エステルは好ましくは１−１０
個の炭素原子を有るか、あるいはＡ２はＣ＋Ｃ＋ａ脂肪
族または芳香族のアミドであり、芳香族アミドは６〜１
８個の炭素原子を有し、そして脂肪族アミドは好ましく
は１−１ｏ個の炭素原子を有する。
好ましくはＥｌおよびＲ２はお互いに隣接して位置する
。
好ましくはＡ”の部分は、次のものを包含する：を有す
る基であり、Ｒ＠はメチル、エチル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、シクロヘキシル、
フェニル、ピリジルから成ル群より選択され、それらの
基は置換されていないか、あるいは水素Ｒ’−Ｃ−０ま
たはピリジル、ナフチル、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ブチル、５ｅｃ−ブチルまたはイソブチルにより置
換されており、Ｒ’は上に定義した通りである。
ここでＲ２は上に定義した通りであり、モしてＲ２はＡ
′およびＡ″′について同一であるか、あるいは異なり
、Ｒ’はフェニノ呟　ｐ−ヒドロキシフェニルまたはシ
クロヘキシルであり、Ｘは水素またはＲ１または式 であり、ここでＡ２およびＲ１は上に定義した通りであ
る。
本発明による化合物は、一般に、類似の化合物ためのペ
プチド化学において知られている方法より製造すること
ができる。とくに、特定の反応に含まれない反応性の基
（例えば、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシなど）は、
他の基の反応の前にペプチド化学において標準の方法よ
り保護し、次いで脱保護することができる。
最終生成物の製造における中間体は、既知の化合物であ
るか、あるいは実施例に記載する方法によりつくること
ができる。
本発明の範囲内において、一般に置換基は次の意味を有
する： アルキルは、一般に、１〜２０個の炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表す。１〜約６個
の炭素原子を有する低級アルキルは好ましい。述べるこ
とができる例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オ
クチルおよびインオクチルである。
アルケニルは、一般に、２〜２０個の炭素原子を有し、
およびｌまたは２以上の、好ましくは１または２つの二
重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を
表す。２〜約６個の炭素原子および１つの二重結合を有
する低級アルケニルは好ましい。２〜４個の炭素原子お
よび１つの二重結合を有するアルケニルはとくに好まし
い。述べることができる例は、アリル、グロペニル、イ
ソプロペニル、ブテニル、インブテニル、ペンテニル、
インペンテニル、ヘキセニル、イソへキセニル、ヘプテ
ニル、イソへブテニル、オクテニルおよびインオクテニ
ルである。
アルキニルは、一般に、２〜２０個の炭素原子を有し、
およびｌまたは２以上の、好ましくは１または２つの三
重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を
表す。２〜約６個の炭素原子および１つの゛三重結合を
有する低級アルキニルは好ましい。例は、プロピニル、
イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル
、インペンチニル、ヘキシニル、イソへキシニル、ヘプ
テニル、イソへブチニル、オクテニルおよびインオクテ
ニルを包含する。
シクロアルキルは、一般に、３〜２０個の炭素原子を有
する環状炭化水素基を表す。３〜８個の炭素原子を有す
る低級シクロアルキルは好ましい。
シクロペンタン環およびシクロヘキサン環は好ましい。
述べることができる例は、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロへブチルおよびシクロオクチルである。
アリールは、一般に、６〜約２０個の炭素原子を有する
芳香族基を表す。６〜ｌＯ個の炭素原子を有する低級ア
リール基は好ましい。とくに好ましいアリール基は、フ
ェニル、ナフチル、およびビフェニルである。
アラルキルは、一般に、アルキレンを経て結合する、７
〜約２０個の炭素原子を有するアリール基を表す。脂肪
族部分に１〜６個の炭素原子を有し、そして芳香族部分
に６〜１２個の炭素原子を有するアラルキル基は好まし
い。述べることができる例は、次のアラルキルである：
ベンジル、ナフチルメチル、フェネチルおよびフェニル
プロピル。
アルコキシは、一般に、１〜２０個の炭素原子を有し、
そして酸素原子を経て結合する、直鎖状もしくは分校鎖
状の炭化水素基を表す。１〜約６個の炭素原子を有する
低級アルコキシは好ましい。
１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基はとくに好ま
しい。述べることができる例は、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、インヘキ
ソキシ、ヘプトキシ、イソへブトキシ、オクトキシまた
はインオクトキシである。
アリールオキシは、一般に、６〜約２０個の炭素原子を
有し、そして酸素原子を経て結合する、芳香族基を表す
。６〜１０個の炭素原子を有する低級アリールオキシは
好ましい。特に好ましいアリールオキシ基はフェノキシ
またはナフチルオキシ基である。
アラルコキシは、一般に、アルキレンが酸素原子を経て
結合する、７〜約２０個の炭素原子を有するアラルキル
基を表す。脂肪族部分に１〜６個の炭素原子を有し、そ
して芳香族部分に６〜１２個の炭素原子を有するアラル
コキシ基は好ましい。
アラルコキシ基の例は、ベンジルオキシ、ナフチルメチ
ルオキシ、フェネチルオキシおよびフエニルプロピルオ
キシを包含する。
アシルは、一般に、１〜約６個の炭素原子を有し、そし
てカルボニルを経て結合している、直鎖状もしくは分枝
鎖状の低級アルキルを表す。フェニルおよび４個までの
炭素原子を有するアルキル基は好ましい。述べることが
できる例は、次のとおりである：ベンゾイル、アセチル
、エチルカルボニル、フロビルカルボニル、イソプロピ
ルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカル
ボニル。
により表すことができる。この場合において、アルキル
は１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状の炭化水素基を表す。アルキル部分中に１〜約６個の
炭素原子を有する低級アルコキシカルボニルは好ましい
。アルキル部分中に１〜４個の炭素原子を有する低級ア
ルコキシカルボニルはとくに好ましい。述べることがで
きる例は、次のアルコキシカルボニルである：メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、インプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルま
たはインブトキシカルボニル。
アリールオキシカルボニルは、例えば、式ＣＯＯ−アリ
ールにより表すことができる。この場合において、アリ
ールは、一般に、６〜１２個の炭素原子を有する芳香族
基を表す。述べることができる例は、次の通りである：
フロビルカルボニルおよびナフチルオキシカルボニル。
アラルキルオキシカルボニルは、例えば、式−ＣＯＯ−
アラルキルにより表すことができる。
この場合において、アラルキルは、一般に、７〜１４個
の炭素原子を有し、そしてアルキレン鎖を経て結合して
いるアリール基を表す。脂肪族部分中に１〜６個の炭素
原子を有するアラルキルは好ましい。アラルキルオキシ
カルボニルとして述べることができる例は、次の通りで
ある：ベンジルオキシカルボニルおよびナフチルメチル
オキシカルボニル。
ヘテオロアリールは、前述の文脈において一般に、異種
原子として酸素、イオウおよび／または窒素を含有する
ことができ、そしてそれ以上の芳香族環がそれに融合し
ていることができる、５〜６員の芳香族環を表す。酸素
、イオウおよび／または２個までの窒素を含有し、そし
てベンゼンに融合していてもよい、５員および６員の芳
香族環は好ましい。述べることができるとくに好ましい
ヘテオロアリール基は、次の通りである：チェニル、フ
リル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、キノリニル、インキノリニル、キナゾリル、キノキ
サリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、インチアゾリ
ル、オキサシリル、ベンゾキサゾリル、インキサゾリル
、イミダゾリル、ペンズイミサゾリル、ピラゾリルおよ
びインドリル。
ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
、好ましくはフッ素、塩素または臭素を表す。ハロゲン
はとくに好ましくはフッ素または塩素を表す。
トリアリールシリルは、一般に、６〜１２個の炭素原子
を有しかつ同一または異なることができる３つのアリー
ル基で置換されることができるシリル基を表す。トリフ
ェニルシリルおよびトリナフチルシリルは好ましい。
トリアルキルシリルは、一般に、同一または異なること
ができる３つのアルキル基により置換されることができ
るシリル基を表す。１〜約６個の炭素原子を有する低級
アルキルによる置換は好ましい。メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
およびテキシル（ｔｈｅｘ、ｙｌ）はとくに好ましい。
Ａ″が上に定義した好ましい部分（Ｂ）を表す式（１）
の治療用化合物の製造のための式（ＩＩＩ）により定義
される中間体を、下に説明する。
また、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）により定義される中間体は、Ａ
′が（ｃ）を表しかつＱ−Ｎである式（１）により定義
される治療用化合物の製造のために利用することができ
ることが認識されるであろう。
本発明は、−軟式ＩＩＩ 式中、Ｒ１１は水素またはＯＲ＋　！またはＮ　Ｒｌ　
２Ｒ１３またはＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４または３　ｉ　Ｒ
１２Ｒ１３Ｒ１４であり、２°は０またはｌであり、２
′が０である場合、Ｒ１１は水素であり、モしてＲ１１
およびＲ１７は単一の結合を表さず、Ｚ″が１である場
合、Ｒ１１はヒドロキシルでなく、Ｒ１２Ｒ１３、Ｒ目
は、お互いに独立に、ヒドロキシルまたは非置換もしく
は置換のアルキルまたは非置換もしくは置換のシクロア
ルキルまたは非置換もしくは置換のアリールまたは非置
換もしくは置換のへテロアリールまたは非置換もしくは
置換のアラルキルであり、前記アルキル、シクロアルキ
ル、アラルキル、アリールまたはへテロアリールの置換
基はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、ＮＲ１８Ｒ１６ヒドロキシ、アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルコキシから成る群より選択
され、Ｒ１８，ＲＬＭは、お互いに独立に、水素または
アルキルまたはシクロアルキルまたはアリールまたはア
ラルキルまたはへテロアリールであるか、あるいはＲＩ
ＳおよびＲＩＭは、−緒になって、２〜ｌＯ個の炭素原
子を有するアルキル鎖（前記アルキル鎖はアルキル基に
より置換されることができる）であるか、あるいはＲ１
１およびＲｌＦは一緒になって単一の結合であり、Ｍｏ
は○ＲＩＴであり、ここでＲ１７は水素またはＣＲ１ｉ
Ｒ１３Ｒ”またはＳ　ｉ　Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４またはＣ
○−Ｒ１８であり、ここでＲＩ２　　Ｒ１３、Ｒ１４は
上に定義した通りであるが、独立に選択され、Ｒ１８は
水素または０Ｒ１２またはＮ　Ｒ１２Ｒ１３またはＣＲ
Ｉ　２Ｒ１３Ｒ′４テあり１．：　コテＲｌ　ｆｆ　　
ＲＩ　３、Ｒ′４は上に定義した通りであるか、あるい
はＲＩ７およびＲＩＭは、−緒になって、単一の結合で
あるか、あるいはＲ１７およびＲ２３は、−緒になって
、基ｃ　ＲＩＩＲ１３であり、ここでＲＩ！、Ｒ１３は
上に定義した通りであるか、あるいはＭ″およびＨ２Ｓ
は、−緒になって、単一の結合であり、Ｒ１９Ｒ２０、
Ｒ”は水素または非置換もしくは置換のアルキルまたは
非置換もしくは置換のシクロアルキルまたは非置換もし
くは置換のアリールまたは非置換もしくは置換のヘテロ
アリールまたは非置換もしくは置換のアラルキルであり
、こ、ｍ　テｌｆ換基ハＣＯＲ”、ＮＲ’″Ｒ１６５Ｒ
１％アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、または式 ％式％） を有する基から成る群より選択され、ここでＲＺ２は水
素またはＯＲ目またはＮ　ＲｔｚＨ１３またはＣＲ１２
Ｒ１３Ｒ口であり、Ｒ目　Ｒ１３、Ｒ目は上に定義した
通りであり、ＲＩＳおよびＲ１１は上に定義した通りで
あり、Ｒ１３は水素またはＳｉＲｌ２Ｒ１３Ｒ１４また
はＣＲ’才Ｒ１３Ｒ”またはＣＯＲ１ｆｆまたはアリー
ルまたはへテロアリールであり、ここでＲ１２、Ｒ１３
、Ｒ”、Ｒ１２は上に定義した通りであるか、あるいは
Ｈ２ＳおよびＲＩＦは、−緒になって、基ＣＲｌ　２　
Ｒｌ　３であり、ここでＲ１２およびＲＩ３は上に定義
した通りであり、Ｒ２４は０Ｒ２Ｓであり、ここでＲＡ
′は非置換もしくは置換のアルキルまたはシクロアルキ
ルまたは非置換もしくは置換のアリールまたは非置換も
しくは置換のへテロアリールまたは非置換もしくは置換
のアラルキルであり、ここで前記基の置換基はハロゲン
、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、Ｎ　Ｒ１ｓＲ１８ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
ルオキシ、ヘテロアリールオキシから成る群より選択さ
れ、ここでＲ目、ＲＩＭは、お互いに独立に、水素、ア
ルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテ
ロアリールであるか、あるいはＲ１４およびＲ１７は、
−緒になって、単一の結合であり、Ｘ’　　はｃＲ”Ｒ
Ｉ３１：はＲ”Ｃ−ＣＲ１３ｔたはＣ＝Ｃであり、ここ
でＲ１２Ｒ１３は上に定義した通りであり、ｍ′は０〜
１０の数でありかつ２≦ｍ’＋ｎ’　＋ｐ’≦８であり
、Ｙ′はＯ７たはＳまたはＮＲ”またはＲ”Ｒ”Ｎ”＊
たはＳ　ｉＲ＋ｔＨ１３またはＣＲｌ　！　Ｒ１ｍまた
はＨｌｔＣ−ＣＲ”またはＣ＝Ｃであり、ここでＲ１！
ＲＩ３は上に定義した通りであり、ここでｎ′は０〜ｌ
Ｏの数でありかつ２≦ｍ’　＋ｎ’　＋ｐ≦８であり、
ｚ’はＣＲｌ　！　Ｒｌ　３またはＨｌｔＣ−ＣＲｌ　
３またはＣ＝Ｃであり、ここでＲｌＩ、Ｒｌｍは上に定
義した通りであり、ここでｐ′は０〜ｌＯの数でありか
つ２≦ｍ　ｌ　＋　ｎｌ　＋　ｐ−≦８である、 により記載される化合物を提供する。
本発明は、各記号が次の意味を有する一般式１１１の化
合物およびその塩類を提供する：Ｒ目は水素！タハＯＲ
”マｆ：ハＮ　Ｒ”Ｒ”マｔ：はＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４
またはＳ　ｉ　ＲｌｌＲ１３Ｒ１４であり、２′は０ま
たはｌであり、ｚ′が０である場合、Ｒ１１は水素であ
りかつＲ１およびＲ１７は結合ではなく、２″が１であ
る場合、ＲｌＩ、Ｒｌｍ、Ｒ１４は、お互いに孤立に、
水素または非置換もしくは置換の低級アルキルまたは非
置換もしくは置換の低級シクロアルキルまたは非置換も
しくは置換の低級アリールまたは非置換もしくは置換の
低級へテロアリールまたは非置換もしくは置換の低級ア
ラルキルであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル
、アラルキル、アリールまたはへテロアリール基のため
の置換基はハロゲン、低級アルキル、低級シクロアルキ
ル、低級アリール、低級へテロアリール、ＮＲＩｓＲｌ
・　ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ
、低級アラルキルオキシから成る群より選択され、ここ
でＲｌＩ、Ｒ”は、お互いに独立に１、水素または低級
アルキルまたは低級シクロアルキルまたは低級アリール
または低級アラルキルまたは低級へテロアリールである
か、あるいはＲＩＢおよびＲ１４は、−緒になって、２
〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖（前記アルキル鎖
は低級アルキルにより置換されることができる）である
か、あるいはＲ”およびＲＩ７は、−緒になって、単一
の結合であり、Ｍ″はｏ　ＲＩ　７であり、ここでＲＩ
Ｆは水素または（Ｒｌ！Ｒ１３Ｒ１４または５　ｉ　Ｒ
＋ｔＨ１３Ｒ１４またはＣＯ−Ｒ”’ｔ’あり、ここで
Ｈ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は上に定義した通りであるが、
独立に選択され、ここでＲｌＩは水素または０Ｈ１２ま
たはＮ　Ｒｌ！Ｒ１３またはＣＲｌ！Ｒ１３Ｒ１４であ
り、ここでＲ”、Ｒ１３、Ｒ”は上に定義した通りであ
るか、あるいはＲ”およびＲ１１は、−緒になって、単
一の結合であるか、あるいはＲＩＦおよびＲ１コは、−
緒になって、基ＣＲＩ！Ｒ１３であり、ここでＲ１２、
ＨＩ３は上に定義した通りであるか、あるいはＭ″およ
びＲＩＢは、−緒になって、単一の結合であり、ここで
Ｒ１１およびＲｌＩは水素または低級アルキルまたは低
級アリールまたは低級へテロアリールであり、ＲｌＩは
水素または非置換もしくは置換の低級アルキルまたは非
置換もしくは置換の低級シクロアルキルまたは非置換も
しくは置換の低級アリールまたは非置換もしくは置換の
低級へテロアリールまたは非置換もしくは置換の低級ア
ラルキルであり、ここで前記基の置換基はＣＯＲ２２、
ＮＲ目Ｒ目、５Ｒ１１，低級アリール、低級へテロアリ
ール、低級アルキル、低級シクロアルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、低
級アラルキルオキシ、または Ｒ”Ｒ”ＮＣ（−ＮＨ）ＮＨ− を有する基から成る群より選択され、ここでＲ１２は水
素まＩ：ｔｔＯＲ１！また１ｔＮＲ”Ｒ”ｔたはＣＲｌ
ｌＲ１３Ｒ１４であり、ここでＲｌＩ、Ｒ１３、Ｒ１４
は上に定義した通りであり、ＲｌｓおよびＲ”は上に定
義した通りであり、Ｒ”は水素または５ｉＲＩ！）ｊ　
１３Ｒ１４またはＣＲｌ！Ｒ１３Ｒ１４またはＣ０Ｒ１
鵞または低級アリールまたは低級へテロアリールであり
、ここでＲ１１、ＲＩ３、ＲＩ４、Ｒ”は上に定義した
通りであるか、あるいはＲ１３およびＲ１１は、−緒に
なって、基ＣＲ１ｌＲ１３であり、ここでＲ”およびＲ
１Ｓ上に定義した通りであり、Ｒ２′はＯＲｌ　＠であ
り、ここでＲ１５は非置換もしくは置換の低級アルキル
または低級シクロアルキルまたは非置換もしくは置換の
低級アリールまたは非置換もしくは置換の低級へテロア
リールまたは非置換もしくは置換の低級アラルキルであ
り、ここで前記基の置換基は低級アルキル、低級シクロ
アルキル、低級アリール、低級アラルキル、または低級
へテロアリールであるか、あるいはＲ２′およびＲ”は
、−緒になって、単一の結合であり　Ｘ　１はｃ　Ｒｌ
！Ｒ１３またはＲＩＩ（＝　ＣＲ１３またはＣ＝Ｃであ
り、ここでＲＩＢおよびＲ１３は上に定義した通りであ
り、ｍ′はθ〜５の数でありかつ２≦ｍ″＋１’＋ｐ″
≦８であり、Ｙ″は０またはＳまたはＮＲ１２またはＲ
”Ｒ１３Ｎ＋またはＳ４　Ｒ１２Ｒ１３またはＣＲｌ！
Ｒ１３またはＲｌ　！　ｃ　＝　ＣＲｌ　３またはＣＥ
Ｃであり、ここでＲＩＢ、Ｒ１３は上に定義した通りで
あり、ｍ′は０〜５の数でありかつかつ２≦ｍ十１１’
＋ｐ”≦８であり、２′はｃ　Ｒ１２Ｒｌ　３またはＲ
”Ｃ−ＣＲ口またはＣ＝Ｃであり、ここでＲＩ２Ｒ１３
は上に定義した通りであり、ｐ′は０〜５の数でありか
つ２≦ｍ″＋ｎ″＋ｐ′≦８である。
本発明は、各記号が次の意味を有する一般式ＩＩＩの化
合物およびその塩類を提供するＳＲ”は水素またはＯＲ
ｌ　！またはＮＲＩ！Ｒ１３まｌ；はＣＲ１２Ｒ１３Ｒ
１４またはｃ３１Ｒｌ＊Ｒ１３Ｒ１４であり、２′はＯ
またはｌであり、２゛がＯである場合、Ｒ１１は水素で
ありかつＲ”およびＲ１７は単一の結合ではなく、２″
が１である場合、Ｒ１１はヒドロキシでなく、ここでＲ
１２、Ｒ１３、Ｒ”は、お互いに独立に、水素またはメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、５ｅＣ−ブチル、ペンチルまたはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルまたはフェニル、ト
リル、ナフチルまたはピリジル、フリル、チエニルまた
はベンジル、ナフチルメチル ニルプロピルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１７は
、−緒になって、単一の結合であり、Ｍ′はＯＲ１？で
あり、ここでＲ１７は水素またはＣ　Ｒ　１２Ｒ　１３
ＲＩ４またはＳｉＢ　Ｉ　２　Ｒ　Ｉ　３　Ｒ　ｌ　４
またはＣＯ−Ｒ”であり、ここでＲ　Ｌ！、Ｒ　１３、
Ｒ　１４は上に定義した通りであるが、独立に選択され
、ここでＲＩＭは水素またはＯ　Ｒ　＋　２またはＮ　
Ｒ　ｌ　＊　Ｒ　ｌ　３またはＣ　Ｒ　”ＲＲ”であり
、ここでＲ１２、Ｒ１３　　Ｒ１４は上に定義しＩこ通
りであるか、あるいはＲ１７およびＲ１１は、−緒にな
って、単一の結合であるか、あるいはＲＩＦおよびＲ″
３は、−緒になって、基Ｃ　Ｒ　＋２Ｒ１３であり、こ
こでＲＩ２、Ｒ′３は上に定義した通りであり、Ｍ′お
よびＲ２５は、−緒になって、単一の結合であり　Ｒ１
”は水素またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−７’ｆル、ペンチル
、ヘキシル、フェニル、ナフチルであり、Ｒ２０は水素
であり、Ｒ２１は水素または非置換もしくは置換のメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、または非
置換もしくは置換のシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、または非置換もしくは
置換のフェニル、トリル、ナフチルまたは非置換もしく
は置換のピリジル、チエニル、キノリル、フリル、チア
ゾリルまたは非置換もしくは置換のベンジル、ナフチル
メチル、フェネチル、フェニルプロピルであり、ここで
前記基の置換基はｃＯＲ”ＳＮＲ”Ｒ”　　ＳＲ”　　
フェニル、ナフチル、ピリジル、チエニル、キノリル、
フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリ
ル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、フェノキシ、ナフトキシ、ベンジルオ
キシ、ナフチルメトキシまたは式 ％式％） から成る群より選択され、ここでＲ２２は水素またはＱ
　Ｒ　ｌ　２またはＮ　Ｒ　１２Ｒ１３またはＣ　Ｒ　
１２Ｒ１３Ｒ目であり、ここでＲ”％　Ｒ”、Ｒ目は上
に定義した通りであり、ここでＲＩＢおよびＲ１１は、
お互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペ
ンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ナフチルメチル、
フェネチル、フェニルプロピル、ピリジル、チエニル、
キノリル、フリル、チアゾリルであるか、あるいはＲ目
およびＲ目は、−緒になって、２〜５個の炭素原子を有
するアルキル鎖であり、ＲＩＢは水素またはＳ　ｉ　Ｒ
　”Ｒ　Ｉ３Ｒ目またはｃＲ”Ｒ”Ｒ”！＋”：はｃＯ
Ｒ”または７ｚ＝ルまたはナフチルであり、ここでＲＩ
！、Ｒ１３Ｒ１４、Ｒｍ！は上に定義した通りであるか
、あるいはＲ１およびＢＩＴは、−緒になって、基（Ｒ
Ｉ　２Ｒ１３であり、ここでＲＩ！およびＲＩ！は上に
定義した通りであり、Ｒ１４は□　Ｈ１％であり、ここ
でＲｌｉはメチル、エチル、プロピル、イングロビル、
ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フ
ェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、フル
オレニルメチル、ベンジル、ナフチルメチル、７エネチ
ル、フェニルプロピルであるか、あるいはＲ２４および
Ｒ１７は、−緒になって、単一の結合であり、Ｘ’　１
ｉｃＲ”Ｒ１３またはＲ１１Ｃ＝　ＣＲ”またはＣ＝Ｃ
であり、ここでＲ１３およびＲ１３は上に定義した通り
であり、ｍ′は０〜５の数でありかつ２≦ｍ　　＋　ｎ
ｌ　＋　ｐＨ≦６であり、Ｙ″は０またはＳまたはＮ　
Ｒ１１またはＨ１ｚＨｓｓＮ＋またはＳｉＲ”Ｒ’″ま
たは（Ｒ１ｍＨｌ″またはＲＩＩＣ−ＣＲ”またはＣ＝
Ｃであり、ここでＲ１３Ｒ１４は上に定義した通りであ
り、ここでｍ′はθ〜５の数でありかつ２≦ｍ’＋ｎ’
＋ｐ”≦６でアリ、Ｚ’　１ｔｃＲ”Ｒ”＊たｌｔＲ”
Ｃ−ＣＲ”＊たはＣ＝Ｃであり、ここでＨｌｆｉ、Ｒ１
３は上に定義した通りであり、ここでｐ′は０〜５の数
であるかつ２≦ｍ　　＋ｎ　　＋ｐｌ≦８である。
式ＩＩＩの実施例１ ｌ−０−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ−４−
ブタノール ２００ｍＭの無水テトラヒドロフラン中の２７ｇ（０，
３００モル）の１．４−ブタンジオールの溶液を、２０
℃においてアルゴン雰囲気下に、４００ｍｆｆの無水テ
トラヒドロ７ラン中の鉱油中の水素化ナトリウム（０，
３００モル）の８０％の分散液の９ｇの激しく撹拌した
懸濁液に滴夕添加した。この懸濁液を２時間撹拌し、次
いで１００ｒｒｌのテトラヒドロ７ラン中の８２．４ｇ
　（０゜３００モル）のｔ−ブチルクロロジフェニルシ
ランの溶液を滴夕添加し、そして１６時間撹拌した。
反応を４５０ｍＭの炭酸ナトリウム（１０％Ｗ／Ｗ）の
添加により急冷し、そして１０分間撹拌した。３００ｍ
１２のヘキサンを添加し、そして層を分離した。有機層
を４５０ｍｇのＢ炭酸ナトリウム（１０％ｗ　／　ｗ　
）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして
真空濃縮すると、９７ｇ（９８，３％）の粗生成物が残
留物として得られた。これをそれ以上精製しないで使用
した。
Ｒｆ　（１：　１石油エーテル／エチルエーテル）：０
．５５ ＣｘａＨ＊ａＯｉＳ　ｉ（３２８，４２）式ＩＩＩの実
施例２ ｌ−０−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ−４−
０−（ｐ−１ルエンスルホニル）オキシ−ブタン ２００ｍｇのジクロロメタン中の９７ｇ（０゜２９５モ
ル）の前のアルコールの溶液を、０℃においてアルゴン
雰囲気下に、５００ｍ（１の無水ジクロロメタン中の５
６．３ｇ　（０，０７４モル）の４−ジメチルアミノピ
リジン、４５ｍｇ　　（０゜３２３モル）のトリエチル
アミンの激しく撹拌した溶液に満々添加した。反応混合
物を一２０℃１８時間冷却し、次いで＋２０℃に加温し
、５００ｍｇの脱イオン水を添加し、そして２０分間激
しく撹拌した。ｐＨを濃塩酸で３に調節し、そして層を
分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、そして真空濃縮すると、１４４ｇの黄色残留物が得ら
れた。粗生成物を８００ｇのシリカゲル（６０μｍ）の
クロマトグラフィーにかけ、トルエンで溶離すると、１
２０．６ｇ　（８４゜７％）の生成物が得られた。
Ｒｆ（トルエン）：０．５１ ＣｚｙＨｓ＊ＯａＳ　ｉ　Ｓ　（４８２−６２）式ＩＩ
Ｉの実施例３ ［４−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ】ブ
チル−トリフェニルホスホニウムトシレート ６５．６ｇ　（０，２５０モル）のトリフェニルホスフ
ィンを、アルゴン雰囲気下に、１２０．６ｇ　（０，２
５０モル）の前の化合物を含有する反応器に添加した。
反応器を１００°０３６時間加熱し、次いで２０°Ｃに
冷却した。３５ｍｆｆのトルエンを添加し、そして加熱
して固化した物質を溶解した。２５０ｍ１２の石油エー
テルを添加し、そして反応混合物を２０℃冷却した。液
状相を除去し、そして固相を真空乾燥すると、１６９．
９ｇ　（９１，２％）の生成物が白色固体として得られ
た。
Ｃ４５Ｈ＊ｓＰ　Ｓ　ｉ　（７４４，９１）式ＩＩＩの
実施例４ ２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−７エ
ニルプロパノール ９．３３ｇ　（０，２４５モル）の水素化リチウムアル
ミニウム粉末を、１５分かけて２０℃においてアルゴン
雰囲気下に、１．８ｆｆのエチルエーテル中の５４．０
ｇ　（０，１７５モル）のｔ−ブトキシカルボニル−し
−７エニルアラニンＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドの
激しく撹拌した溶液に添加した。懸濁液を２時間撹拌し
、次いで９００ｍｆｆの水性硫酸水素カリウム（０，３
４モル）を５℃において添加し、そして１０分間撹拌し
た。
層を分離し、そして水性相を６Ｑのエチルエーテルで洗
浄した。エーテル層を一緒にし、２Ｑに真空濃縮し、そ
して３Ｎ塩酸（３Ｘ６５０ｍｆｆｉ）、飽和硫酸水素ナ
トリウム（２Ｘｌ１２）、飽和塩化ナトリウム（ＩＱ）
で抽出した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして濃縮して、３９．０ｇ　（８９，３％）
の粗生成物が油として得られた。’Ｈ−ＮＭＲ分析に従
い、粗生成物は６５％の標題化合物を含有した。この生
成物はそれ以上精製しないで使用した。
Ｒｆ（１：ｌ酢酸エチル／ヘキサン）：０．７ＩＣＩ４
ＨＩＩＮＯ３（２４９−３１） 式ＩＩＩの実施例５ （Ｚ）　−２−Ｎ　−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−７−０−（ｔ−７’チルジフエニルシリル）オキシ
−１−フェニル−３−ヘプテン １００ｍ＜２のテトラヒドロフラン中の２０．２７ｇ　
（０，１０５モル）のナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（９５％）の溶液を、４０分かけて一８０°
Ｃにおいてアルゴン雰囲気下に、７００ｒ１２の無水テ
トラヒドロフラン中の７８゜２ｇ　（０，１０５モル）
の［４−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ１
ブチル−トリフェニルホスホニウムトシレートの撹拌し
た溶液に添加した。０℃に１００分間加温した後、この
混合物を一８０°Ｃに冷却した。これを７５分かけて一
８０℃において、１００ｍｇの無水テトラヒドロフラン
中の３９．０ｇ　（０，１０１モル）の前のアルデヒド
の撹拌した溶液に添加した。この混合物を２０℃に加温
し、そして１時間撹拌した。
１８ｇのセライト（ｃｅｌｉｔｅ）および２００ｍｇの
ヘキサンを添加し、次いで８００ｍｇのヘキサン中で５
５ｇのセライトを通して濾過した。
このパッドを４００ｍｇのヘキサンで洗浄した。
濾液を一緒にし、そして真空濃縮すると、９６ｇのオレ
ンジ色固体が得られた。この粗製物質を５００ｇのシリ
カゲル（６０μｍ）のクロマトグラフィーにかけ、３：
ｌの石油エーテル／ジクロロメタンで溶離すると、３２
．２ｇ　（５６％）の生成物が得られた。
Ｒｆ　（トルエン）：０−５０ Ｃ３４Ｈ４ＳＳ　　ｉ　　（５４３，８２）式ＩＩＩの
実施例６ （Ｚ）　−２−Ｎ　−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−１−フェニル−３−へブテン−７−、ｔ−ル １５０ｍ（＋のテトラヒドロフラン中の１９．８８ｇ　
（０，０６３モル）のテトラブチルアンモニウムフルオ
ライド三水和物の溶液を、５分かけて０℃においてアル
ゴン雰囲気下に、２００ｍｆｆのテトラヒドロ７ラン中
の３０．５５ｇ　（０，０５６モル）の撹拌した溶液に
添加した。５時間後、０．０６３Ｎの酢酸（ｌｏＯｍｆ
ｆ）および２００ｍｇのヘキサンを添加した。層を分離
し、そして水性層をｌｏｏｍｆｆｉのヘキサンで抽出し
た。有機層を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム（１２
５ｍ＋２）、飽和塩化ナトリウム（７５ｍ１２）で抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃
縮すると、３３．２２ｇの黄色残留物が得られた。粗生
成物を１５０ｇのシリカゲル（６０μｍ）のクロマトグ
ラフィーにかけ、１０：ｌのジクロロメタン／メタノー
ルで溶離すると、１２゜７ｇ（７４％）の生成物が灰色
固体として得られた。
Ｒｆ（Ｉｌ１石油エーテル／エチルエーテル）＝０．３
２ ＣｒａＨｘｙＮＯｓ　（３０５，５６）式ＩＩＩの実施
例７ （Ｚ）−２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
１−フェニル−７−０−（ｐ−トルエンスルホニル）オ
キシ−３−ヘプテン ７．５５ｍ＜１　　（０，０５４モル）のトリエチルア
ミン、１．２７ｇ　（０，０１０モル）の４−ジメチル
アミノピリジンを、−１℃においてアルゴン雰囲気下に
、２５０ｍ（２の無水ジクロロメタン中の１２．７ｇ　
（０，０４２モル）の前のアルコールの撹拌した溶液に
添加した。ｌｏＯｍＱの無水ジクロロメタン中の８．９
０ｇ　（０，０４５モル）のｐ−トルエンスルホニルク
ロライドを添加し、そして１５時間撹拌した。２５ｍ（
２の脱イオン水を添加し、そして２０分間激しく撹拌し
た。
０．２４Ｎの塩酸（１００ｍ１２）に添加した。層を分
離し、そして有機相を０．１２Ｎの塩酸（１００ｍｇ）
、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍ１２）で抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮す
ると、１９．９ｇの黄色残留物が得られた。この粗製物
質を１３０ｇのシリカゲル（６０μｍ）のクロマトグラ
フィーにかけ、ｌ０＝１のジクロロメタン／メタノール
で溶離すると、１７．３ｇ（９０％）の生成物が灰色の
固体として得られた。
Ｒｆ（１：１石油エーテル／エチルエーテル）＝０．５
７ ＣｘｓＨｓｓＮＯｓＳ　（４５９，６７）式ＩＩＩの実
施例８ ’１−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ３．４−
エポキシ−１−フェニル−７−０−−（ｐ−トルエンス
ルホニル）オキシ−へブタン１．４０の３−クロロ過安
息香酸（ジクロロメタン中の０．１２Ｎ）を１７．３ｇ
　（０，０３８モル）の前の化合物に添加し、粗製２０
℃においてアルゴン雰囲気下に撹拌した。すべての出発
物質が使用された（ＴＬＣの対照）後、ｌＮのチオ硫酸
ナトリウム（５００ｒ１２）を添加し、そして１５分間
撹拌した。層を分離し、そして有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム（２５０ｍ＜２）、５０％の飽和水素化ナトリ
ウム（４００ｍ１２）、飽和塩化ナトリウム（６００ｍ
４）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して真空濃縮すると、黄色残留物が得られた。粗生成物
を石油エーテルに対して平衡化した７００ｇのシリカゲ
ル（６０μｍ）のクロマトグラフィーにかけた。カラム
を石油エーテル／ジクロロメタン／エチルエーテルの勾
配で溶離すると、９．７６ｇ　（５５％）の生成物が淡
黄色固体として得られた。
Ｒｆ（１：１石油エーテル／エチルエーテル）＝０．２
９ Ｃ！５Ｈ３３ＮＯ，Ｓ　Ｃ４７５，６７）式ＩＩＩの実
施例９ ７−アジド−２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ−３，４−エポキシ−１−フェニル−ヘプタン １．０９ｇ　（０，０２２モル）のリチウムアジドを、
２０℃においてアルゴン雰囲気下に、９゜６０ｍＱの無
水ジメチルホルムアミド中の６ｇ（０，０２０モル）の
前の化合物の撹拌した溶液に添加した。１８時間後、反
応混合物を真空濃縮すると、黒色残留物が得られ、これ
を２００ｍｇの無水ジクロロメタン中に溶解し、そして
飽和炭酸水素ナトリウム（４Ｘ２００ｍ１２）、飽和塩
化ナトリウム（１２５ｍｇ）で抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮すると、７．３５
ｇ　（１０５％）の粗生成物が淡黄色固体として得られ
た。ＮＭＲ分析に従い、粗生成物は９５％の標題化合物
を含有し、そしてこれをそれ以上精製しないで使用した
。
Ｒｆ（１：１石油エーテル／エチルエーテル）＝０．５
０ ＣｒａＨ＊＊ＮａＯｓ　（３４６，４３）式ＩＩＩの実
施例１０ ２−　［２−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
１−ヒドロキシ−３−フェニル］プロピルーピロリジン ０．３３９ｇの炭酸カルシウム担持５％パラジウムを、
５０ｍＱのエタノール（２００プルーフ）中の０．９７
ｇ　（０，００２８モル）の前の化合物の溶液に添加し
た。反応器を排気し、そして水素ガスを３回充填し、そ
して激しく撹拌した。水素ガスを反応器に１気圧におい
て１時間泡立てて通入し、次いで反応混合物を５ｇのセ
ライトを通して濾過した。このパッドを３０ｍＱのジク
ロロメタンで洗浄した。濾液を一緒にし、そして濃縮す
ると、１．２３ｇの黒色残留物が得られた。粗生成物を
８９ｇのシリカゲル（６０μｍ）のクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン／メタノール／アンモニアの勾
配で溶離すると、０．４４ｇ（５０％）の生成物が白色
固体として得られた。
Ｒｆ（５：１ジクロロメタン／メタノール）：Ｏ０Ｃｒ
ａＨ＊ａＮｚＯｓ　（３２０，４３）１３Ｃ−ＮＭＲ３
００ＭＨｚ　（ＣＤＩＣＩ、）δ−２６、６９；２８．
　７２；２８．　９７；４０．　１２；４６．　４４；
５４．　０９；６１．　７７；７３゜０６；７９．３２
；１２６．７３；１２８．　８８；１３０、　０６　．
１３９．　４９　　；　　１５６．　３３゜本発明は、
−軟式ＩＶ 式中、Ｒ１１は水素またはＯＲ１！またはＮ　Ｒｌ　２
Ｒ１３またはＣ，ＲＩＩＲ１３Ｒ口または３　ｉ　Ｒ１
２ＲＩｓＲ１４であり、ここでＲ１″、Ｒ１３、Ｒ１４
は、お互いに独立に、水素または非置換もしくは置換の
アルキルまたは非置換もしくは置換のシクロアルキルま
たは非置換もしくは置換のアリールまたは非置換もしく
は置換のへテロアリールまたは非置換もしくは置換のア
ラルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アラ
ルキル、アリールまたはへテロアリールの置換基はハロ
ゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リール　Ｎ　ＲＩＩＲｌ＠　　ヒドロキシ、アルコキシ
、アリールオキシ、アラルコキシから成る群より選択さ
れ、ここでＲＩ′、Ｒ′′は、お互いに独立に、水素ま
たはアルキルまたはシクロアルキルまたはアリールまた
はアラルキルまたはへテロアリールであるか、あるいは
Ｒ１１およびＲ目は、−緒になって、２〜１０個の炭素
原子を有するアルキル鎖（前記アルキル鎖はアルキル基
により置換されることができる）であるか、あるいはＲ
１′およびＲ１７は一緒になって単一の結合であり、Ｍ
′はＯＲＩ　Ｆであり、ここでＲ１７は水素またはＣＲ
ＩＩＲ１３Ｒ１４またはＳｉＲＩＩＲ１３Ｒ１４または
ＣＯ−Ｒ”テあり、ココテＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は上
に定義した通りであるが、独立に選択され、Ｒ１６は水
素またはＯＲｌ　！また１：ｉＮ　Ｒ”Ｒ”！タハｃ　
Ｒ”Ｒ”Ｒ１４テあり、ここでＲ１２Ｒ１３、Ｒ１４は
上に定義した通りであるか、あるいはＲ１７およびＲ１
８は、−緒になって、単一の結合であるか、あるいはＲ
ＩＦおよびＲ１３は、−緒になって、基ＣＲ’″Ｒ１３
であり、ここでＲＩｚ％Ｒ”は上に定義した通りである
か、あるいはＭ′およびＲ”は、−緒になって、単一の
結合であり、ＲＩＩ４！１１、Ｒ１１は水素または非置
換もしくは置換のアルキルまたは非置換もしくは置換の
シクロアルキルまたは非置換もしくは置換のアリールま
たは非置換もしくは置換のへテロアリールまたは非置換
もしくは置換のアラルキルであり、ここで置換基はＣＯ
Ｒ２２Ｎ　ＲＩ　Ｉ　Ｒ１＠、ＳＲ’″、アリール、ヘ
テロアリール、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、または式 ％式％） を有する基から成る群より選択され、ここでＲ２２は水
素またはＯＲ＋　２またはＮ　ＲＩ！Ｒ１３またはＣＲ
ＩＩＲ１３Ｒ目であり、Ｒ”、Ｒ目、Ｒ１４は上に定義
した通りであり、Ｒ１′およびＲ１１は上に定義した通
りであり、Ｒ２３は水素または５ｉＲＩ！Ｒ１ＪＲＩ４
またはＣＲＩ２Ｒ′！Ｒ′′またはＣＯＲ２２またはア
リールまたはへテロアリールであリ、ここでＲ”、Ｒ１
３、Ｒ１４Ｒｘｘは上に定義した通りであるか、あるい
はＲ１３およびＲ１７は、−緒になって、基ＣＲ１２Ｒ
１３であり、ここでＲＩＭおよびＲ１３は上に定義した
通りであり、Ｒ１４はＯＲ１ｍであり、ここでＲ１は非
置換もしくは置換のアルキルまたはシクロアルキルまた
は非置換もしくは置換のアリールまたは非置換もしくは
置換のへテロアリールまたは非置換もしくは置換のアラ
ルキルであり、ここで前記基の置換基はハロゲン、アル
キル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ
　Ｒｌ　５　ＲＩ　６ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
ルオキシ、ヘテロアリールオキシから成る群より選択さ
れ、ここでＲＩＳ　　Ｒ１１は、お互いに独立に、水素
、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、
ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１４およびＲ１７
は、−緒になって、単一の結合であり、Ｘ″　はＣＲｌ
２Ｒ１３またはＲＬ２ｃ　＝　ｃ　ＲＩＭまたはＣ＝Ｃ
であり、ここでＲＩＭ、Ｒ１３は上に定義した通りであ
り、ｎ′は０〜１０の数でありかつ２≦ｍ″　＋ｎ’　
＋ｐｌ　≦８であり、Ｙ″はＯまたはＳまたはＮ　Ｒ１
２またはＲ１２Ｒ１３Ｎ　−またはＳＨＲｌ　２　Ｒ”
またはＣＲＩｓＲ１３またはＲ１ＩＣ−ＣＲ”まｔ二は
Ｃ＝Ｃであり、ここでＲ”Ｒ目は上に定義した通りであ
り、ここでｎ′は０〜１０の数でありかつ２≦ｍ＋ｎ＋
ｐ≦８であり、ｚ’はＣＲＩＩＲ１３またはＲ１！ｃ＝
ＣＲＩ　３またはＣ＝Ｃであり、ここでＲＩＭ、Ｒ１３
は上に定義した通りであり、ここでｐ′はＯ〜ｌＯの数
でありかつ２≦ｍ’　＋ｎ’　＋ｐｌ　≦８である、 により定義される化合物を提供する。
本発明は、各記号が次の意味を有する、−軟式１ｖによ
り定義される化合物およびそれらの塩類を提供する： Ｒ目は水素またはＯＲ＋　２またはＮ　Ｒ１２Ｒ１３ま
たはｃ　Ｒ１雪ＲＩ　３　Ｒ１４まｆ−は’３　ｉ　Ｒ
”Ｒ１３Ｒ”テ１り　リ、ここでＲＩＭ　　ＲＩＭ、Ｒ
１４は、お互いに独立ｌこ、水素または非置換もしくは
置換の低級アルキルは非置換もしくは置換の低級シクロ
アルキルまたは非置換もしくは置換の低級アリールまた
は非置換もしくは置換の低級ヘテロアリールまたは非置
換もしくは置換の低級アラルキルであり、ここで前記ア
ルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたは
へテロアリール基の置換基はハロゲン、低級アルキル、
低級シクロアルキル、低級アリール、低級へテロアリー
ル　Ｎ　Ｒ　ＩｓＲ　Ｉｍ　　ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、低級アリールオキシ、低級アラルキルオキシから
成る群より選択され、ここでＲＩＳ　　Ｒ１１は、お互
いに独立に、水素または低級アルキルまたは低級シクロ
アルキルまたは低級アリールまたは低級アラルキルまた
は低級へテロアリールであるか、あるいはＲＩＳおよび
ＲＩＭは、−緒になって、２〜６個の炭素原子を有する
アルキルＭ（前記アルキル鎖は低級アルキルにより置換
されることができる）であるか、あるいはＲ１１および
Ｒ１７は、−緒になって、単一の結合であり、Ｍ″はＯ
　Ｒ　＋　７であり、ここでＲ１？は水素まｔこはｃ　
Ｒ１２Ｒ１３Ｒ　１４まにはＳ　ｉ　Ｒ　”Ｒ　Ｉ３Ｒ
目まｔこはＣ　Ｏ　−　Ｒ　”であり、ここでＲ１２、
Ｒ１コ、Ｒ１は上に定義した通りであるが、独立に選択
され、ここでＲＩＭは水素またはＯＲ目またはＮ　Ｒ１
　２　Ｒ　ｌ　３またはＣ　Ｒ　１２Ｒ　１３Ｒ目であ
り、ここでＲ１２、Ｒ＋ｉＲ１４は上に定義した通りで
あるか、あるいはＲ１７およびＲ１１は、−緒になって
、単一の結合であるか、あるいはＲ１７およびＲ１３は
、−緒になって、基ｃ　ＲＩ２Ｒ１３であり、ここでＲ
ＩＭ、Ｒ１３は上に定義した通りであるか、あるいはＭ
゛およびＲ２ｇは、−緒になって、単一の結合であり、
ここでＲ１１およびＲ２０は水素または低級アルキルま
たは低級アリールまたは低級ヘテロアリールであり　Ｒ
１１は水素または非置換もしくは置換の低級アルキルま
たは非置換もしくは置換の低級シクロアルキルまたは非
置換もしくは置換の低級アリールまたは非置換もしくは
置換の低級へテロアリールまたは非置換もしくは置換の
低級アラルキルであり、ここで前記基の置換基ｌｅｔ　
Ｃ　Ｏ　Ｒ　冨−Ｎ　Ｒ　”Ｒ　”、ＳＲ　ｌ　６低級
アリール、低級へテロアリール、低級アルキル、低級シ
クロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ
、低級アリールオキシ、低級アラルキルオキシ、または ＲＩＳＲ”ＮＣ（＝ＮＨ）ＮＨ− を有する基から成る群より選択され、ここでＲ２１は水
素またはＱ　Ｒ＋　２またはＮ　ＲＩＨ１３またはＣＲ
”Ｒ１３Ｒ目テア’）、ニー　コテＲＩ　２％ＲＩ　３
、Ｒ１４は上に定義した通りであり、ＲＩＳおよびＲＩ
は上に定義した通りであり、Ｒ２３は水素または５ｉＲ
Ｉ２Ｒ１３Ｒ目またはＣＲＩＺＲ１３Ｒ１４またはＣ○
Ｒ２２または低級アリールまたは低級へテロオキシルで
あり、ここでＲ１ｆｆ、Ｒ１３、Ｒ１４Ｒ２２は上に定
義した通りであるか、あるいはＲ′３およびＲＩ６は、
−緒になって、基ＣＲＩＺＲ１３であり、ここでＲ１２
およびＲ１３上に定義した通りであり、Ｒ１４は（）　
Ｒ２６であり、ここでＲ２Ｓは非置換もしくは置換の低
級アルキルまたは低級シクロアルキルまたは非置換もし
くは置換の低級アリールまたは非置換もしくは置換の低
級へテロアリールまたは非置換もしくは置換の低級アラ
ルキルであり、ここで前記基の置換基は低級アルキル、
低級シクロアルキル、低級アリール、低級アラルキル、
または低級ヘテロアリールであるか、あるいはＲ”およ
びＲ”は、−緒になって、単一の結合であり、Ｘ′はＣ
Ｒ１２Ｒ１３またはＲ１２ｃ　＝　ＣＲ１３またはＣ−
Ｃであり、ここでＲ１２およびＲ１３は上に定義した通
りであり、ｍ′は０〜５の数でありかつ２≦ｍ＋ｎｌ　
＋ｐ’　≦８であり、Ｙ′は０またはＳまたはＮ　Ｒｌ
　２またはＲ１２Ｒ１３Ｎ＋または３ｉＲ１２Ｒ１３ま
ｊこはＣＲＲＩ１３まｊこはＲｌＩＣｘ　ＣＲ１３まｊ
二（まＣ＝Ｃであり、ここでＲ１１ＲＩ３は上に定義し
た通りであり、ｎ′は０〜５の数でありかつ２≦ｍ＋　
ｎｌ　　＋　ｐＴＴ　≦８であり、Ｚ″　はＣＲ１２Ｒ
１３またはＲ１！ｃ　＝　ＣＲ１３またはＣ＝Ｃであり
、ここでＲＩ２　　Ｒ１３は上に定義した通りであり、
ｐ′　は０〜５の数でありかつ２≦ｍ’　＋ｎ’　＋ｐ
’　＜、８である。
本発明は、各記号が次の意味を有する、−軟式ＩＶによ
り定義される化合物およびそれらの塩類を提供する： Ｒ１１は水素またはＯＲｌ　２またはＮ　Ｒ１２Ｒ１３
またはＣＲ１！Ｒ１３Ｒ１４またはＳ　ＩＲ１２ＲＩＺ
Ｒ１４であり、ここでＲ１２Ｒ１３、Ｒ”は、お互いに
独立に、水素またはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ペンチ
ルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルまたはフェニル、トリル、ナフチルまたはピリジル、
フリル、チエニルまたはベンジル、ナフチルメチル、フ
ェネチル、フェニルプロピルであるか、あるいはＲ１１
およびＲ１７は、−緒になって、単一の結合であり、Ｍ
′はＯＲ＋　７であり、こコテＲ′７ハ水素マタハＣＲ
ｘ２ＲＩ３Ｒ′′またはＳｉＲ１２Ｒ１３Ｒ１４または
ＣＯ−Ｒ”であり、ここでＲ１２、Ｒ１３Ｒ１４は上に
定義した通りであるが、独立に選択され、ここでＲ１８
は水素または０Ｒ１２またはＮＲＩ！Ｒ１３またはＣＲ
１２Ｒ１３Ｒ１４であり、ここでＲ１２Ｒ１３Ｒ１４は
上に定義した通りであるか、あるいはＲ１７およびＲ１
１は、−緒になって、単一の結合であるか、あるいはＲ
１７およびＲ２３は、−緒になって、基ｃ　ＲＩ　Ｍ　
Ｒｌ　３であり、ここでＲ１２Ｒ”は上に定義した通り
であり、Ｍ′およびＲ２″は、−緒になって、単一の結
合であり、Ｒ１は水素またはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル
、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ナフチルであり、Ｒ
ｚｏは水素であり、Ｒ２１は水素または非置換もしくは
置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
、または非置換もしくは置換のシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または非置
換もしくは置換のフェニル、トリル、ナフチルまたは非
置換もしくは置換のピリジル、チエニル、キノリル、フ
リル、チアゾリルまたは非置換もしくは置換のベンジル
、ナフチルメチル、フェネチル、フェニルプロピルであ
り、ここで前記基の置換基はＣＯＲ”Ｎ　Ｒ”　Ｒ”　
　Ｓ　Ｒ”　　７　ｘ　＝　ル、ナフチル、ピリジル、
チエニル、キノリル、フリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ペンチル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、フェノキシ、ナフトキシ、ベンジルオ
キシ、ナフチルメトキシまたは式 ％式％） から成る群より選択され、ここでＲｌｉは水素またはＯ
ＲＩ　！またはＮ　ＲＩＩＲ１３またはＣＲ’″Ｒ１３
ＲＩ４であり、ここでＲ”、Ｒ１”、Ｒ１’は上に定義
した通りであり、ここでＲｌｓおよびＲｌｉは、お互い
に独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ペンチル
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フ
ェニル、ナフチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネ
チル、フェニルプロピル、ピリジル、チエニル、キノリ
ル、フリル、チアゾリルであるか、あるいはＲ”および
Ｒｌｉは、−緒になって、２〜５個の炭素原子を有する
アルキル鎖であり、Ｒｌｉは水素またはＳｉＢ　１２Ｒ
１３Ｒ１４またはＣＲ１！Ｒ１ｍＲ′４またはＣ０Ｒ１
！またはフェニルまたはナフチルであり、ここでＲ”、
Ｒ”Ｒ１４、Ｈｌｌは上に定義した通りであるか、ある
いはＲ２３およびＲ”は、−緒になって、基（ＲＩ　！
Ｒ１３であり、ここでＨＩＭおよびＲ１３は上に定義し
た通りであり、Ｒ１４は０Ｒ１ｓであり、ここでＲ２Ｓ
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチ）ｋ、５ｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル
、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、フルオレニ
ルメチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、フ
ェニルプロピルであるか、あるいはＲ１４およびＲＩＦ
は、−緒になって、単一の結合であり、Ｘ′はＣＲＩＩ
Ｒ１３またはＲ”Ｃ−ＣＲ”またはＣ＝Ｃであり、ここ
でＲｌｉおよびＲ１３は上に定義した通りであり、ｍ′
は０〜２の数でありかつ２！ｍ’＋ｎ″＋ｐ″≦６であ
り、Ｙ　’　ハ０またはＳまりｉｔ　Ｎ　Ｒ”ｔ　ｆ：
　ハＲ”Ｒ１３Ｎ　”またはＳ　ｉ　Ｒｌ！Ｒ１３また
はＣＲＩＩＲ１３またはＨｌｊＣ−ＣＲ”またはＣ＝Ｃ
であり、ここでＲ”ＲＩ３は上に定義した通りであり、
ここでｎ′は０〜２の数でありかつ２！ｍ　　＋ｎ″＋
ｐ″≦６であり、ｚ’はＣＲＩＩＲ１ｍまたはＲＩＩ（
＝　（Ｒ１３またはＣ＝Ｃであり、ここでＲｌｉ、Ｒｌ
ｉは上に定義した通りであり、ここでｐ″は０〜２の数
であるかつ２！ｍ’＋ｎ″＋ｐ″≦６である。
本発明は、−軟式Ｖ 式中、ｘ’　、ｙ’　、ｚ’　は上に定義した通りであ
り、ｍ’　　　ｎ’　　　ｐ″は上に定義した通りであ
り、Ｒｌｉ、Ｒ１４は上に定義した通りであり、Ｌｏｔ
、ＬＯ！、ＬＯ３、Ｌ”、Ｌ”％　Ｌ”は、お互いに独
立に、水素またはハロゲンまたはＯＲ＋　！またはＮ　
ＲＩＳＲＩＩまたはＣＲ’″Ｒ１３Ｒ１４またはＰ　Ｒ
ＩＩＲ１３Ｒ１４またはＮ　ＲｌｌＲ１３ｆｔ　１４ま
タハ非置換もしくは置換の低級アリールまたは非置換も
しくは置換の低級へテロアリールであり、ここでＲ１！
、Ｒ１４、Ｒ１４は上に定義した通りであるか、あるい
は前述の置換基の２つは、−緒になッテ、ｔｅａ（Ｌ＠
つ　ｊＬ”？’あり、ココテＬ０、Ｌｌｌｌは、お互い
に独立に、ＯＲ１！Ｎ　Ｒ１ｓＲＩＩ、　Ｐ　ＲＩＩＲ
１３、Ｎ　Ｒ１！テアリ、ココでＲ”％Ｒ１３は上に定
義した通りであり、ＬＩＩＳはＣＲｌ　＊　ＲＩ　ｍで
あり、ここでＲ１１、Ｒｌｉは上に定義した通りであり
、モしてｊ＞１である場合、異なる炭素原子の置換基は
独立に選択することができ、ｊは１〜５の数であり、ａ
、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆは、お互いに独立に、０〜６の数
でありかつａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｈ−ｎであり、こ
こでｎは２〜ｌＯであり、モしてｎは所定の金属の核の
配位子の最大数を越えてはならず、Ｍはリチウム、ナト
リウム、カリウム、ホウ素、マグネシウム、アルミニウ
ム、ケイ素、チタン、バナジン、クロム、マンガン、ゲ
ルマニウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、スズ
、アンチモン、ランタニド類、ハフニウム、タンタル、
タングステン、レニウムであり、ｇは１〜５の数であり
、モしてｇ＞１である場合、Ｍはｌ金属より多くを表す
ことができ、そしてｈは１〜５である、 の化合物を、式ｖｒ 式中、Ｒ１１、Ｒ！Ｏ，Ｒ２＋、　Ｒ！！、Ｒ２４は上
に定義した通りである、 のアルデヒドまたはケトンと、不活性溶媒中で反応させ
、次いで酸性条件下に酸化することを特徴とする一般式
ＩＶの化合物を調製する方法を提供する。
出発物質として使用する式Ｖの化合物は、既知であるか
、あるいは既知の方法により、例えば、式■または■の
エステルを塩基と反応させ、次いで式■の金属含有化合
物で処理することによって調製することができる。
式中、Ｒ１２、Ｒ′ｍは上に定義した通りであり、Ｘ’
　、Ｙ’　、Ｚ’　は上に定義した通りであり、ｍ″　
　ｎ’　、ｐ″は上に定義した通りであり、Ｌ　Ｉｌｌ
、　Ｌ　Ｏ″、Ｌ１１３、Ｌ”、Ｌ”　　Ｌ”は上に定
義した通りであり、Ｍは上に定義した通りであり、Ｌ”
ハハＩ：＋ゲンまｆ：　ハＯＲ”’！　ｆ：、はＮ　Ｒ
１２ＲＩ　３またはＣＲｌ１Ｒ１３Ｒ１４またはＰ　Ｒ
ｔｉＲ１３Ｒ１４またはＮ　Ｒｌ！Ｒ１３Ｒ１４であり
、ここでＲ１２Ｒ１３、Ｒ１１は上に定義した通りであ
り、８％　　ｂ％　　Ｃ％　　ｄ％　　ｅｓｆ、ｇは上
に定義した通りであり、１は０〜５であり、そしてａ＋
ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｇ＝ｕであり、ここでＵは２〜ｌ
Ｏであり、モしてＵは所定の金属核についての配位子の
最大数を越えてはならない。
式Ｖの化合物中のアリル基は金属核にトリ／１ブト（ｈ
３）で結合するばかりでなく、かつまＩ；モノハプト（
ｈ’）で結合することができることは、特に理解される
であろう。
出発物質として使用する式Ｖｌｌのカルボニル化合物は
、既知であるか、あるいは既知の方法により、例えば、
式Ｘのアルコールを弐Ｘｌのカルバミン酸ハロゲニドと
反応させることによって調製することができ、ここでＸ
″、Ｙ’　　Ｚ’、ｍ’、＋　　　ｐ＋　、Ｒ＋２、Ｒ
１３は上に定義した通りである。
出発物質として使用する式ＶＩＩＩのカルボニル化合物
は、既知であるか、あるいは既知の方法により、例えば
、式ｖ■■のエノラートを式ＸＩのカルバミン酸ハロゲ
ニドと反応させることによって調製することができる。
Ｈ Ｉ 式中、Ｈｌ、Ｒ１３は上に定義した通りであり、Ｘ’　
、Ｙ’　、Ｚ’　は上に定義した通りであり、ｍ’ｎ’
、ｐ″は上に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲンで
あり、Ｍは上に定義した通りである。　式Ｖｌのアルデ
ヒドまたはケトンは、既知であるか、あるいは既知の方
法［合ＪＲ（Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ）６７６　（１９８
３）］により調製することができる。ここで適当な酸性
条件下の酸化は、水素化カリウムく７において既知の酸
化剤を使用する方法である。
ここで適当な不活性溶媒は、反応条件下に変化しない溶
媒である。これらは好ましくは次のものを包含する：エ
ーテル、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコール−ジメチル
エーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンまたは鉱油留分、または尿素、例えば、Ｄ
ＭＥＵ（Ｎ、Ｎ−ジメチル−エチレン−尿素）またはＤ
ＭＰＵ　（Ｎ、Ｎ−ジメチル−プロピレン−尿素）また
はアミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、テトラメチルエチレンジアミン。
さらに、前述の溶媒の混合物を使用することができる。
アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属アルキル
またはアルカリ金属アミドは、一般に、塩基として使用
し、好ましくはりチウムアルキルおよびリチウムアミド
である。
反応は、一般に、大気圧、加圧または減圧（例えば、０
．１−１０バールの圧力）下に実施する。
一般に、反応は大気圧において実施する。
反応は、一般に、−１２５℃〜＋５０℃、好ましくは−
ｌＯＯ℃〜＋２０°Ｃの温度において実施する。
式ｒｖの実施例１ １−シクロペンテニルメタノール（１）９．６１ｇ　（
０，１モル）のｌ−シクロペンテンカルボキシアルデヒ
ド［Ｌ、Ｆ、ＴｉｅｔｚｅｓＳｙｎｔｈｅｓｅｎ　　　
ｉｍ　　　ｏｒｇａｎｉｓｃｈ−ｃｈｅｍｉｓｃｈｅｎ
　　　Ｐｒａｋｔｉｋｕｍ）　　、ｐ、２３１、Ｔｈｉ
ｅｍｅ　　Ｖｅｒｌａｇｔ　　シュトツツガルト、ニュ
ーヨーク１９８１１　を、１５０ｒｒｌのｎ−ヘキサン
中に溶解し、モして０℃に冷却した。次いで、１２０ｒ
１２のヘキサン中のジイソブチルアルミニウムハイドラ
イドの１モルの溶液を、温度が５℃を越えないような速
度で添加した。添加後、この溶液を０℃において３０分
間撹拌した。次いで、２０ｍ１２のＭｅＯＨ，次いで２
０ｍＱ飽和ＮＨ，ＣＩ溶液およびｌｏｏｍ（２の２Ｎ　
　ＨＣＩを、反応混合物に室温において添加した。水性
相を飽和し、１５０ｍ１２のエーテルで３回抽出し、−
緒にした有機相を２回１５０ｍｆｆの飽和ＮａＨＣＯ，
とともに震盪し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を真空除去しそして残留液体の分画後、９．３２ｇ
　（９５％）の１、沸点５８℃／ｌＯトル）が得られた
。
式ｆＶの実施例２ １−シクロペンテニル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバ
メート（２）を１およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルカルバ
モイルクロライドから文献に従って調製した［Ｄ、Ｈｏ
＋）ｐｅ、Ｒ，、Ｈａｎｋｏ。
Ａ、Ｂｒｏｅｎｎｅｋｅ、Ｆ、Ｌｉｃｈｔｅｎｂ０２４
　　；Ｄ、Ｈｏｐｐｅ、Ｒ，Ｈａｎｋｏ、Ａ。
（１９８０）６２５］　　。
式ＩＶの実施例３ （Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−
フェニルプロパナール（４）は、（Ｓ）−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３
−７エニループロパンアミドから文献に従って調製した
［Ｊ、−Ａ、Ｆｅｈｒｅｎｔｚ、Ｂ、Ｃａｓ　ｔ　ｒｏ
、合成（Ｓｙｎｔｈｅｓ　　ｉｓ）　　（１９８３）６
７６］　　。
式ＩＶの実施例４ ［ＩＳＳ　１　　（Ｓ、２Ｚ）、２Ｓ］　および［ＩＲ
ｏｌ　　（ＩＲ，２Ｚ）、２Ｓコー２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバ
モイルオキシメチレン）コ　シクａペンチル−３−フェ
ニル−１−グロパノール（３ａ）および（３ｂ） ９．０２ｇ　（４０ミリモル）２および５．１ｇ（４４
ミリモル）のＮ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　　−テトラメチル
エチレンジアミンを、１２０ｍ１２のエーテル中に溶解
し、そして−７８℃の冷却した。次いで、２６．２ｍｆ
ｆ　　（４４ミリモル）の１．６８モルのｎ−ブチルリ
チウムのｎ−ヘキサン中の溶液を、温度が一７０℃を越
えないようにして、ゆっくり添加した。脱プロトン化し
た２の結晶化後、反応混合物を２０分間放置し、次いで
４７．６ｍＱ（１６０ミリモル）のテトライソプロポキ
シチタンを添加しく添加の間の反応温度は一６０℃以下
）、これにより沈澱は再び溶解した。−７８℃において
３０分間撹拌後、３０ｍ１２のエーテル中に懸濁した４
−９８ｇ　（２０ミリモル）の４を滴々添加し、そして
この混合物をさらに３０分間撹拌した。
反応を完結するために、この混合物を室温に加温し、次
いで１００ｍ＋２のエーテルで希釈し、そして８００ｍ
１２の２Ｎ　　ＨＣＩに添加した。透明相を単離し、そ
して１５０ｍｆｆのエーテルで２回抽出した後、有機相
を飽和ＮａＨＣＯ，溶液とともに震盪して酸を除去し、
次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去し
、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル／ｎヘキサンで溶離すると、３．９４９ｇ　（４
１゜６％）の３ａおよび３ｂが得られた。
３ａ：油、Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンｌ：３）：
Ｑ、３８ ＩＲ（フィルム）：　３６００−３３００　（ＯＨ。
ＮＨ）、１７００ｃｍ−’（Ｎ−Ｃ−０）。
［］”ｏ＝＋１６．８°　（ｃｍ２、ＣＨｔｃ　Ｉ　ｚ
）。
ＣｚｔＮ＋２０ｓＮ２（４７４、６４）。
計算値：Ｃ−６８，３３，Ｈ−８，９２゜実測値：Ｃ−
６８，２８；Ｈ−９，０３゜３ｂ：白色固体、融点１０
７°Ｃ（ヘキサン）、Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
１：３）：Ｏ。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３６００−３３００　　（ＯＨ。
ＮＨ）　、　１　７００　ｃｍ−’　（Ｎ−Ｃ−０）　
　。
［］”。−＋９４．２”　　（ｃｍ２、ＣＨｚｃ　］　
ｔ）　。
ＣｘｔＮ４ｘＯｓＮ＊　（４７４−６４）　　。
計算値：Ｃ−６８，３３；Ｈ−８，９２゜実測値：Ｃ−
６８，４５；Ｈ＝８．９７゜式ＩＶの実施例５ ［４Ｓ、４Ｓ、５　（ｉｓ、２Ｚ）］−および［４Ｓ、
５Ｒ，５（ＩＲ，２Ｚ）］　−］４−ベンジル５−［２
−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−カルバモイルオキシメチ
レン）シクロペンチル］　−１，３−オキサゾリジン−
２−オン（５ａ）および（５ｂ） ５ｍＱのテトラヒドロフラン中の２３７ｍｇ（０，５ミ
リモル）の３ａおよび７１ｍｇ　（０゜２５ミリモル）
のテトライソプロポキシチタニウムを、還流下に１５時
間加熱した。反応混合物に１０ｍ１の２Ｎ　　ＨＣＩを
添加し、水性相を３回１０ｍｆｆのエーテルで抽出した
。有機相を２回ＩＯｍ（２の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液
とともに震盪して酸を除去し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶
媒を真空除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離すると
、１６８ｍｇ（８４％）の５ａが得られた。
５ａ：油、Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンｌ：１）：
Ｑ、２８゜ ＩＲ（フィルム）：３３００　（ＮＨ）、１７５５（オ
キサゾリジンＣ＝０）、１７１０ｃｍ−’（カルバモイ
ルＣ＝Ｏ）。
［］”］Ｄ−＋６９．８°（ｃ−２、ＣＨ２Ｃｌ、）。
Ｃ２３Ｈ３２０４Ｎ２　（４００、５２）計算値：ｃｍ
６８．９７　；Ｈ＝８．０５゜実測値：Ｃ−６９，２１
；Ｈ−８，２８゜ ５ａについてと同一の方法で、２３７ｍｇ（０゜５ミリ
モル）の３ｂから、１７２ｍｇ（８６％）の５ｂが得ら
れた。
５ｂ：白色固体、融点１４９°Ｃ（ヘキサン）、Ｒｆ（
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１）：Ｏ。
２０゜ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３６０　（ＮＨ）、１７５５　（
オキサゾリジンＣ＝○）、１６８５ｃｍ−’（カルバモ
イルＣ−〇）。
［］”Ｄ−＋２２２．０°（ｃ−２、ＣＨ２ＣＩ　２）
。
ＣｚｓＨ３！Ｏ＊Ｎｔ　（４００−５２）計算値：　Ｃ
−６８，９７、Ｈ＝８．０５゜実測値：Ｃ−６９，２２
；Ｈ−７，８７゜ 式ＩＶの実施例６ ［４Ｓ、４ｓ、５　ｕｓ、２ｚ）］−ｓよび［４Ｓ、５
Ｒ，５（ＩＲ，２Ｚ））　−４−ベンジル−３−ｔ−ブ
トキシカルボニル−５−［２−（Ｎ。
Ｎ−ジイソグロピル力ルバモイルオキシメチレン）シク
ロペンチル］−２，２−ジメチル−１，３オキサゾリジ
ン−２−オン（６ａ）および（６ｂ）０℃において３ｍ
ｆｆのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２３７ｍｇ　
（０，５ミリモル）の３ａに、１２０μｌ　　（１，２
５ミリモル）の２−メトキシプロペンおよび１滴のＰ　
ＯＣＩ　ｓを添加した。反応混合物を室温において１５
時間撹拌した。次いで、１０ｍ１２のＨ，Ｏを添加し、
水性相をｌＯｍ（２のエーテルで３回抽出し、そして有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を真空濃
縮し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離すると、２１８ｍｇ（
８５％）の６ａが得られた。
６ａ：油、Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンｌ：４）：
０．５６゜ ＩＲ（フィルム）　　：　ｌ　７００　ｃｍ−’　（Ｃ
−０）。
［］］２°ｏ−＋１６４°（ｃ−２，５、ＣＨ２Ｃｌ　
ｚ）。
Ｃ３゜Ｈ４ａＯｓＮ＊　（ｓ　ｔ４−７１　）。
計算値：　Ｃ−７０，０１；　Ｈ−９，０１，実測値二
Ｃ−６９，９０；Ｈ−８，９４゜ ３ａについて記載したのと同一の方法で、２３７ｍｇの
３ｂから２３２ｍｇ　（９２％）の６ｂが得られた。
６ｂ、白色固体、融点５８°０（ヘキサン）、Ｒｆ（酢
酸エチル／ｎ−ヘキサンｌ：４）：Ｑ、４４゜Ｉ　Ｒ（
ＫＢ　ｒ）　　：　　ｌ　７００　ｃｍ−’　（Ｃ−０
）　。
［］”、−−９７。６”（ｃ−２、ＣＨ□Ｃ１□）。
Ｃ３゜ＨａａＯｓＮ＊　（５１４，７１）　。
計算値：　Ｃ−７０，０１；　Ｈ−９，０１，実測値：
ｃ−６９，９２；Ｈ−９，０３゜ 式ＩＶの実施例７ ［ＩＲ，２Ｓ、２　（４Ｓ、５Ｓ）］および［ｌＳ、２
Ｓ、２　（４Ｓ、５Ｓ）］　−２−（４−ベンジル−３
−ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−１，３
−ジオキサシリジン−５−イル）シクロペンタン−メタ
ノール（７ａ）およヒ（７ｂ） ０℃において５ｍ１２のテトラヒドロフラン中の５１４
ｍｇ（１ミリモル）の６ａの溶液に、１９０μＱ　　（
２ミリモル）のボラン−ジメチルサルファイド錯塩を５
分かけて滴々添加した。３０分後、反応混合物を室温に
加温し、次いで１５時間撹拌した。次いで、８ｍ（ｌの
ＥｔＯＨを添加し、次いで１ｒｒｌの３０％のＨ２Ｏ，
および２．２ｍＱの３０％のＮａＯＨを添加した。この
溶液を１時間５０℃に加熱した。次いで、この冷却した
反応混合物に２０ｍ１２のＨ，Ｏおよび２０＋ｎＱのエ
ーテルを添加し、相を分離し、そして水性相３回ｌＯｍ
（ｌのエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、観察しながら注意しながら溶媒を回転蒸発器で除
去した。４２１ｍｇの無色の油が得られ、これをそれ以
上精製しないで引き続いて使用した。シリカゲルのクロ
マトグラフィーによる特徴づけのため、２１７ｍｇ　（
５６％）の分離不可能なＣ−１エピマー７ａおよび７ｂ
の混合物が得られた。
７ａおよび７ｂ：油、Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
１：ｌ）：Ｑ、４２゜ Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）：　３４６０（ＯＨ）、１６７０ｃ
ｍ−’（Ｃ＝Ｏ）。
Ｃ，５Ｈ３ｓＯ，Ｎ　（３８９、５４）。
計算値：　Ｃ−７０，９２；Ｈ−９，０６゜実測値：Ｃ
−７１，０８ｉＨ−８，９４゜ 式ＩＶの実施例８ ［ＩＲ，２Ｒ，２（４Ｓ、５Ｒ）］−および［ｌＳ、２
Ｒ，２（４Ｓ、５Ｒ）］　−２−（４−ベンジル−３−
ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキサシリジン−５−イル）シクロペンクンメタノー
ル（８ａ）ｊ；よび（８ｂ）５１４ｍｇの６ｂから、７
に記載するのと同一の方法で、８ａおよび８ｂが粗生成
物（無色の油）として得られ、これをそれ以上精製しな
いで次の反応において使用した。シリカゲルのクロマト
グラフィーによる特徴づけのため、２６０ｍｇ（６７％
）のＣ−ｌエピマー８ａおよび８ｂの分離不可能な混合
物として得られた。
８ａおよび８ｂ：白色固体混合物、融点の範囲９０〜１
００℃（ヘキサン）、　Ｒｆ　（酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サンｌ：ｌ）：Ｑ、５５゜ Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）：　３４８０（ＯＨ）、１７１５ｃ
ｍ”（Ｃ−Ｏ）。
Ｃｘ５ＨｓｓＯ＊Ｎ　（３８９、５４）。
計算値：Ｃ−７０，９２；Ｈ−９，０６゜実測値二Ｃ−
７０，８９：Ｈ−９，ｏｏ。
式ＩＶの実施例９ ［ＩＲ，２Ｒ，２（４Ｓ、５Ｒ）］−および［ｌＳ、２
Ｒ，２（４Ｓ、５Ｒ）］　−２−（４−ベンジル−３−
ｔ−ブトキシカルボニル−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキサシリジン−５−イル）シクロペンタン−カルボ
アルデヒド（９ａ）および（９ｂ） １０ｍ（２のＣＨ，Ｃ１，中の４１８ｍｇの８ａおよび
８ｂの混合物（７からの粗生成物）に、７５２ｍｇ　（
２ミリモル）のピリジニウムジクロメートを添加した。
室温において１５時間撹拌した後、この混合物を４０℃
に１時間加熱して反応を完結した。溶媒を真空除去し、
残留物を４９ｍ１２のエーテル中に取り、そして５ｃｍ
のシリカゲルを通して濾過した。濾液を順次に１０ｍ１
２の２ＮおよびｌｏｍＱの飽和ＮａＨＣＯ，溶液で洗浄
し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除
去した後、３８５ｍｇの９ａおよび９ｂが粗生成物（黄
色油）として残り、これをそれ以上精製しないで次の反
応において使用した。
９ａおよび９ｂ＝油、Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
ｌ：３）：０．５５゜ 式ｒｖの実施例１０ ９ｂの９ａのエピマー化 ３８５ｍｇの９ａおよび９ｂ（９からの粗生成物）を５
ｍｆｆのＭ　ｅ　ＯＨ中に溶解し、ｌ　Ｏ８ｍ　ｇ（２
ミリモル）のナトリウムエトキシドを添加し、そしてこ
の溶液を室温において１５時間撹拌した。
次いで、ｌＱｍ１２の２ＮのＨＣＩおよび２０ｍ１２の
エーテルを反応混合物に添加した。有機相をｌＯｍ（２
の飽和ＮａＨＣＯ３溶液とともに震盪することにより脱
酸性化し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
真空除去すると、３５５ｍｇの９ａが黄色油として得ら
れ、これを次の反応においてそれ以上精製しないで使用
した。
９ａ：Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンｌ：３）：０．
５５゜ 式ＩＶの実施例１１ ［ＩＲ，２Ｒ，２（４Ｓ、５Ｒ）］　−２−（４−ベン
ジル−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２゜２−ジメチル
−１，３−ジオキサシリジン−５−イル）シクロペンタ
ンカルボン酸（１０）［Ｂ。
Ｓ、パル（Ｂａ　Ｉ）　、Ｗ、Ｅ、チルダース（Ｃｈｉ
　１ｄｅｒｓ）、Ｈ，Ｗ、ピンニク（Ｐｉｎｎｉｃｋ）
、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ。
ｎ）、３７　（１９８１）２０９１１゜１２ｍ１２のＭ
　ｅ　ＯＨ中の３５５ｍｇの９ａ（１０からの粗生成物
）および３ｍＱの３−メチル−２−ブテンに、１０分か
けて、７ｍＱのＨ，Ｏ中の６３０ｍｇ（７ミリモル）の
Ｎ　ａ　ＣＩ　Ｏ＊および６００ｍｇ（５ミリモル）の
ＮａＨ，ＰＯ，の溶液を滴々添加した。室温において３
０分間撹拌した後、溶媒のほとんどを除去し、そして残
留物を２０ｍ＜２のエーテルおよび１０ｍｆｆの２Ｎ　
ＨＣＩ中に取った。水性相を３回１０ｍ１２のエーテル
で取り、そして−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を真空除去し、そして粗生成物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサンで溶離すると、１８５ｍｇ（４６％、６ｂに基づ
く）のＩＯが得られた。ｌＯ：白色固体、融点４８〜５
０℃、Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンｌ：３）：Ｑ、
２９゜Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　：　　ｌ　　７００　ｃ
ｍ−’　（Ｃ−０）　　。
［］”］Ｄ−−６４．５°（Ｃ−２、ＣＨ２Ｃｌ　ｚ　
）。
Ｃｘ５ＨｓｓＯｓＮ　　（４０３，５２）　−計算値：
　Ｃ−６８，４６；　Ｈ−８，２４゜実測値：ｃ−６８
，３８；Ｈ−８，３５゜ 式ＩＶの実施例１２ ［ＩＲ，２Ｒ，２（４Ｓ、５Ｒ）］　−２−（４−ベン
ジル−３−ｔ−７’トキシカルポニル−２゜２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサシリジン−５−イル）シクロペン
タンカルボン酸メチルエステル（ｌ　ｌ）［Ｄ、Ｒ，Ｗ
ｉ　ｌ　ｌ　ｉ　ａｍｓ、Ｆ、Ｄ。
Ｋｌｎｇｌｅｒ、Ｅ、Ｅ、Ａｔ　１ｅｎＳＦ、Ｗ。
Ｌｉｃｈｅｔｈａｌｅｒ、テトラヘドロン・レターズ（
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）（１９８
８）５０８７）。
２ｍ＋２のＭｅ　ＯＨ／Ｈ＊Ｏ（９：　ｌ　）中の３５
５ｍｇの９ａ（１０からの粗生成物）の溶液に、１．６
８ｇ　（２０ミリモル）のＮ　ａ　ＨＣＯｓを添加した
。次いで、１ｍ１２のＭ　ｅ　ＯＨ／　Ｈｔｏ　（９＝
１）中の０．２ｍｆｆ（４ミリモル）のＢｒ２を、０℃
の反応温度において、５分かけて滴々添加した。反応混
合物を室温においてさらに５時間撹拌した。過剰のＢｒ
、をＮａ、Ｓ、Ｏ，で除去した後、３０ｍｆｆのＨ，Ｏ
および２０ｍｆｆのエーテルを添加し、相を分離し、そ
して水性相を３回１５ｍ１２のエーテルで抽出した。−
緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真
空除去し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサンで溶離すると、２０
９ｍｇ（６ｂに基づいて５０％）の１１が得られた。
ｌｌ：白色固体、融点９０°Ｃ（ヘキサン）、Ｒｆ（酢
酸エチル／ｎ−ヘキサン１：３）：０．５５゜Ｉ　Ｒ（
ＫＢ　ｒ）　　：　ｌ　７３０　（ＣＯＯＭｅ）、１７
００　ｃｍ−’　（Ｎ−Ｃ−０）。
［］”、］＝−６５°（ｃ　＝ｌ　％　ＣＨ２Ｃｌ　２
）。
Ｃ２４Ｈ３１０ｓＮ　（４１８、５６）。
計算値：Ｃ−６８，８７；Ｈ−８，４３゜実測値二Ｃ＝
６９．２８；Ｈ−８，５１゜ 式ＩＶの実施例１３ ［ＩＲ，４Ｓ、４　　（Ｉｓ）、５Ｓ］　　−４−（ｔ
−フトキシ力ルポニルアミノー２−フェニルエチル）−
３−オキサビシクロ［３，３，０］　−オクタン−２−
オン（１２） ２．５ｍ１２のテトラヒドロフラン中の２３７ｍｇ（０
，５ミリモル）の３ａの溶液に、０℃において５分かけ
て、１９２μＱ　　（２ミリモル）のボラン−ジメチル
サルファイド錯塩を滴々添加した。
３０分後、反応混合物を室温に加温し、次いで１５分間
撹拌した。次いで、４ｍｍのＥｔＯＨ，４ＩＩＱのＨ！
Ｏ，および２．２ｍｆｆの３０％のＮａＯＨを順次に添
加し、そしてこの溶液を５０°Ｃにおいて１時間撹拌し
た。冷却した溶液をｌＯｍ（２のＨ，Ｏおよびｌｏｍ（
２のエーテルに添加し、相を分離し、そして水性相を３
回１０ｍＱのエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を注意しながら回転蒸発器で除去した
。次いで、粗生成物を２ｍｍのＣＨ，ＣＩ、中に溶解し
、３７６ｍｇ　（１ミリモル）のピリジニウムジクロメ
ートを添加し、そしてこの溶液を室温において１５時間
撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を４０ｍＱのエー
テル中に取り、そして５ｃｍのシリカゲルの層を通して
濾過した。濾液を順次に１０ｍ１２の２ＮＨＣ１および
ｌＯｍＱの飽和ＮａＨＣＯ。
溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を真空除去し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで溶離すると、８
３ｍｇ（４８％）が得られた。
１２：白色固体、融点１４０°Ｃ（ヘキサン）、Ｒｆ（
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンｌ：１）：０゜６゜ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）＋　３４００−３３４０（ＮＨ）、１７５０　（
ラクトンＣ−０）、１７００ｃｍ−’（ｔ−ブトキシカ
ルボニルＣ＝Ｏ）。
［］”ｔｌ＝　−４，８°（ｃｍ１．５、ＣＨＩＣＩり
。
Ｃ２゜Ｈ１７０４Ｎ　（３４５，４４）。
計算値：　Ｃ−６９，５４；　Ｈ−７，８８゜実測値二
〇−６９，４３、Ｈ−８，０９゜ 式ＩＶの実施例１４ （Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フ
ェニルプロパナール（１３）を、文献に従い、（Ｓ）−
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−メトキシ−
Ｎ−メチル−３−フェニルプロパンアミドから調製した
。
式ＩＶの実施例１５ ［１５，ｌ　（Ｉｓ、２Ｚ）、２Ｓ］−および［ｌＲ，
ｌ　（ＩＲ，２Ｚ）、２Ｓ］　−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−１−（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルバモイ
ルオキシメチレン −　３　−　７　ｚ　ニール−１−１−プロパナール（
１４ａ）および（１４ｂ） ９、０２０ｇ　（４０ミリモル）の２および５。
６６０（２０ミリモル）の１３から、４におけるのと同
一の方法で、２．４００ｇ　（２３％）の１４ａおよび
５．０３０ｇ　（４９．５％）の１４ｂがえられ、これ
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
／ヘキサンで溶離した。
１４ａ：油、Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンｌ：３）
：０．４。
ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３６００−３３００　（ＯＨＳＮ
Ｈ）、１　７　１　０　ｃｍ−’　（Ｎ．−Ｃ−０）。
［］　　”ｏ＝６３．　２’　　（ｃ　＝２、ＣＨ２Ｃ
ｌ　２）　　。
Ｃ３０Ｈ１，Ｎ２Ｏ５（５０８、６６）　　。
計算値：　Ｃ＝７０．８４　；　Ｈ＝７．９６゜実測値
・Ｃ＝７０．　８７：Ｈ＝７．　８４゜ １４ｂ：油、Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサント３）：
０．２５゜ ＩＲ（フィルム）：　３６００−３３００　（ＯＨ。
ＮＨ）、１７１０　ｃｍ−’　（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）。
［］”、＝−９６，５°（Ｃ−２、ＣＨ２Ｃｌ　２　）
　　。
Ｃ０゜Ｈ４゜Ｎ２０．（５０８，６６）　　。
計算値：Ｃ＝７０．８４　、Ｈ＝７．９６゜実測値：Ｃ
＝７０．　８６；Ｈ＝８．　０３゜ 式ｒｖの実施例ｌ６ １５ａの５ｂへの転化 ５に記載したのと同一の方法で、１２７ｍｇ　（０２５
ミリモル）の１４ａから９５ｍｇ　（９５％）５ａが得
られた。
式ＩＶの実施例１７ １５ｂの５ｂへの転化 同一の方法で、１２７ｍｇ　（０，２５ミリモル）の１
４ｂから５９ｍｇ　（５９％）５ｂが得られた。
式ＩＶの実施例１８ ［１５，２Ｓ、２　（１５）、４５．５Ｒ］−および［
Ｉ　Ｓ、２５．２　（ＩＲ）、４Ｒ，５Ｒ］　−２−（
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２フエニルエチ
ル）−４−メトキシ−３−オキサビシクロ［３，３，０
］　オクタン（１５ａ）および（１５ｂ） ５ｍαのＭ　ｅ　ＯＨ中の５０８ｍｇ　（１ミリモル）
の１４１および３２ｍｇ　（０，１ミリモル）の酢酸水
銀（ＩＴ）に、０°Ｃにおいて５分かけて、１２８μＱ
　　（２ミリモル）のメタンスルホン酸を滴々添加した
。添加の終わりにおいて、反応混合物を室温において１
５分間撹拌した。反応混合物をＮ　ａ　ＨＣＯ３で中和
し、溶媒を真空除去し、そして残留物を３Ｑｍ１２のエ
ーテル中に取った。この溶液を１ｏｒｒｌのＨ２０で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶媒を真空除
去すると、４０８ｍｇの無色の油が残った。これをそれ
以上精製しないで次の反応において使用した。あるいは
、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
５ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離すると、１８５ｍｇ　（４
６，８％）の１５ａおよび６０ｍｇ（１５，２％）の１
５ｂが得られた。
１５ａ：油、Ｒｆ（酢酸エチル／　ｎ−ヘキサ〉１：　
ｌ）：Ｑ、７７゜ ＩＲ（フィルム’）：　３４５０−３２５０　（ＮＨ）
、１７１５　ｃｍ−’　（Ｃ−０）。
［］　”ｏ−＋５９．９３°　（ｃｍ１．５、ＣＨ。
Ｃ１，）。
Ｃ２ｔＨ２ｓＮＯ４（３９５、４８）　　。
計算値：Ｃ＝７２．８９　；Ｈ＝７．３９゜実測値：ｃ
ｍ７２．　７９　　；Ｈ＝７．　４　１゜１５ｂ：油、
Ｒｆ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサンｌ：１）：０．７２゜ ＩＲ（フィルム）：３４００−３２５０　（ＮＨ）、１
７１５　ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｏ）。
［］　２０Ｄ＝−５５，８４゜ Ｃ２＋ＨｚｓＮＯ＋　（３９５−４８）　　。
計算値：　Ｃ−７２，８９；　Ｈ＝７．３９゜実測値：
Ｃ＝７２．　７９；Ｈ＝７．　３５゜ 式ＩＶの実施例１９ ［ＩＲ，４Ｓ、４　（Ｉｓ）、４Ｓ］　−４−（１７−
ベンジルオキジカルボニルアミノ−２−フェニルエチル
）−３−オキサビシクロ［３，３，０］オクタン−２−
オン（１６） ５ｍＣのＣＨ，Ｃ１，中の４０８ｍｇの１５ａおよび１
５ｂ（１８からの粗生成物）および２３７ｍｇ　（１，
１ミリモル）の８０％のｍ−クロロ過安息香酸に、０°
Ｃにおいて、２８０．Ｈ１２（１ミリモル）の三フッ化
ホウ素−ジエチルエーテル錯塩を滴々添加し、そして反
応混合物を室温において１５時間撹拌した。次いで、過
剰の過酸を５０μＱのジメチルサルファイドで還元し、
そして３０分後、反応混合物を３０ｍ＋２のエーテルお
よび１０ｍ１２のＨ２０に添加した。有機相をｌｏｍＱ
の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ溶液で脱酸性化し、そして硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去し、そしてシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離すると、２０１ｍｇ　（１４ａに基づいて
５３％）の１６が得られた。
１６：白色固体、融点１２９°Ｃ（エーテル）、Ｒｆ（
酢酸エチル／ｎ−ヘキサンｌ：ｌ）：０゜６４゜ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３２０　（ＮＨ）、１７７０　（
ラクトンＣ−０）、１６９０ｃｍ−’（Ｎ−Ｃ−０）。
［１８°。−一１６°　（ｃ−１、ＣＨ２Ｃ１＊）。
Ｃｘ５Ｈ＊＊Ｎ０４（３７９，８１）。
計算値：　Ｃ−７２，８１；　Ｈ−６，６４゜実測値：
Ｃ−７３，０２；Ｈ−６，７２゜ 本発明の化合物は、光学異性体およびある種の化合物に
ついて存在しうるこれらの異性体のラセミ体およびジア
ステレオマーの混合物の両者として存在することができ
、ならびに個々の光学異性体はすべて本発明の範囲内に
入る。ラセミ体混合物はよく知られた技術、例えば、光
学的に活性な補助剤、例えば、酸または塩基を使用して
形成したジアステレオマー塩類の分離および引き続く光
学的に活性な物質への逆転化により、個々の異性体に分
割することができる；はとんどの場合において、本発明
の化合物について、好ましい光学異性体は立体特異的反
応により、所望の出発物質の適当な立体異性体を使用し
て出発して、合成することができる。
本発明は、また、例えば、Ｎａ”、Ｌｉ”、Ｋ”、Ｃａ
”＋およびＭｇ＋＋を含有する、これらの化合物の製薬
学的に許容され得る無毒の塩類に関する。
このような塩類は、適当なカチオン、例えば、アルカリ
金属およびアルカリ土類金属のイオンまたはアンモニウ
ムイオンおよび第四アミノイオンを本発明の化合物と組
み合わせることによって誘導されたものを包含すること
ができる。このようにして調製することができる金属塩
類の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびに＋を含有する塩類で
ある。
これより可溶性が低い金属塩は、より可溶性の塩の溶液
から適当な金属化合物の添加により沈澱させることがで
きる。さらに、塩類はある種の有機酸および無機酸、例
えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４の酸の添加から形成
することができる。最後に、非イオンの形態、ならびに
両性イオンの形態および／または溶媒和物の形態の本発
明の化合物は、また、本発明の一部と考えられることを
理解すべきである。
本発明は、また、ＯＨ基を含有する本発明の化合物の製
薬学的に許容され得るエステルを包含する。このような
エステルは、酸、例えば、カルボン酸、スルホン酸また
はリン酸を使用する本発明のＯＨ基の生成物のエステル
化である。本発明によるエステルをつくるための酸の非
限定的例は、ＣＩ−Ｃｌ　＠アルキルカルボン酸、非置
換もしくは置換の安息香酸またはＣ，−Ｃ，アルキルス
ルホン酸を包含する。
本発明の活性化合物は、次のように使用することができ
る： （Ａ）ＨＩＶ（ヒト免疫欠損のウィルス）、例えば、Ｈ
ＩＶ　　ｌ５ＨＩＶ　　１１およびＨＩＶＩＩＩにより
引き起こされる病気および関連するエイズの段階、例え
ば、このウィルスにより引き起こされるＡＲＣ（エイズ
関係合併症）およびＬＡＳ（アゾツバシー症候群）およ
び免疫衰弱および脳障害の処置または予防のため。
（ｂ）ＨＴＬＶ　　ＩまたはＨＴＬＶ　　ＩＩｆ７）感
染の処置または予防のため。
（Ｃ）エイズ保菌者の状態（エイズ伝達者の状態）の処
置および予防のため、および （ｄ）Ｂ型肝炎ウィルスにより引き起こされる病気の処
置および予防のため。
本発明は、無毒の不活性製薬学的に適当な賦形剤に加え
て、１種または２種以上の本発明の化合物を含有する製
剤学的配合物を包含する。
本発明は、また、投与単位の製剤学的配合物を包含する
。これは、配合物が個々の部分、例えば、錠剤、糖剤、
カプセル剤、カブレット（ｃａｐｌｅｔ）、大割、座薬
およびアンプルの形態で存在し、その活性化合物は個々
の投与量の分画または多数に相当する。投与単位は、例
えば、個々の投与量の１．２．３または４倍またはｌ／
２、ｌ／３またはｌ／４を含有することができる。個々
の投与量は、好ましくは、１回の投与で与えられかつ通
常１日の投与量の全体、１／２、ｌ／３またはｌ／４に
相当する量の活性化合物を含有する。
無毒の不活性の製剤学的に適当な賦形剤とは、すべての
タイプの固体、半固体または液体の希釈剤、充填剤およ
び配合助剤である理解すべきである。
述べることのできる好ましい製剤学的配合物は、錠剤、
糖剤、カプセル剤、カブレット、大割、顆粒剤、座薬、
溶液、懸濁液および乳濁液、パスタ、軟膏、ゲル、クリ
ーム、ローション、ダスチング（ｄｕｓｔｉｎｇ）粉剤
およびスプレーである。
錠剤、糖剤、カプセル剤、カブレット、大割および顆粒
剤は、慣用の賦形剤に加えて活性化合物を含有すること
ができ、賦形剤の例は次のとおりである：（ａ）充填剤
および増量剤、例えば、澱粉、ラクトース、スクロース
、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸、（ｂ）
結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギ
ネート、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン、（Ｃ）
保温剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば
、寒天、炭酸力ルンウムおよび炭酸ナトリウム、（ｅ）
溶解遅延剤、例えば、パラフィンおよび（ｆ）吸収促進
剤、例えば、第四アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、
例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステ
アレート、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベン
トナイトおよび（１）滑剤、例えば、タルク、ステアリ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよび固体
のポリエチレングリコール、またはすぐ上に列挙した（
ａ）〜（ｉ）の物質の混合物。
錠剤、糖剤、カプセル剤、カブレット、大割および顆粒
剤は、慣用の賦形剤に加えて活性化合物を含有すること
ができ、賦形剤の例は次のとおりである：　（ａ）充填
剤および増量剤、例えば、澱粉、ラクトース、スクロー
ス、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸、（ｂ
）、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、ア
ルギネート、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン、（
Ｃ）保温剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例
えば、寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム、（
ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィンおよび（ｆ）吸収
促進剤、例えば、第四アンモニウム化合物１、（ｇ）湿
潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモ
ノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよ
びベントナイトおよび（ｉ）滑剤、例えば、タルク、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムおよ
び固体のポリエチレングリコール呟またはすぐ上に列挙
した（ａ）〜（ｉ）の物質の混合物。
錠剤、糖剤、カプセル剤、カブレット、大割および顆粒
剤は、必要に応じて不透明化剤を含有する、慣用の被膜
および外殻を有することができ、そして、また、活性化
合物のみを放出するか、あるいは必要に応じて遅延した
方法で、腸管のある部分において優先的に活性化合物を
放出するような組成をを有することができる。使用でき
る埋め込み組成物の例は、ポリマーの物質およびろうで
ある。
活性化合物は、また、マイクロカプセル化された形態で
存在することができ、適当ならば１種または２種以上の
前述の賦形剤を含有することができる。
座薬は、活性化合物に加えて、慣用の水溶性または水不
溶性の賦形剤、例えば、ポリエチレングリコール、油脂
、例えば、カカオ脂および高級エステル（例えば、Ｃ１
４−アルコールおよびＣ１゜脂肪酸のエステル）、また
はこれらの物質の混合物を含有することができる。
軟膏、パスタ、クリームおよびゲルは、活性化合物に加
えて、慣用の賦形剤、例えば、動物および植物の油脂、
ろう、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘
導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナ
イト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの
物質の混合物を含有することができる。
ダスチング粉剤およびスプレーは、活性化合物に加えて
、慣用の賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸
、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリア
ミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有すること
ができる。スプレーは、さらに、慣用の噴射剤、例えば
、クロロフルオロ炭化水素を含有することができる。
溶液および乳濁液は、活性化合物に加えて、慣用の溶媒
、例えば、可溶化剤および乳化剤、例えば、水、エチル
アルコール、イングロビルアルコール、炭酸エチノ呟酢
酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート
、プロピレングリコール、１１３−プロレングリコール
呟　ジメチルホルムアミド、油類、とくに綿実油、グラ
ウンドナラ）　（ｇｒｏｕｎｄｎｕ　ｔ）油、トウモロ
コシ肝油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセ
ロール、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビ
タンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を
含有することができる。
非経口的投与のために、溶液および乳濁液は、また、血
液と等張である無菌の形態であることができる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、慣用の賦形剤、例えば
、液状希釈剤、例えば、水、エチルアルコールまたはプ
ロピレングリコールおよび懸濁剤、例えば、エトキシル
化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソル
ビトールおよびソルビタンエステル、微結晶質セルロー
ス、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒
天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物を
含有することができる。
述べた配合物の形態は、また、着色剤、防腐剤、匂いお
よび味の改良剤、例えば、ペパーミント油およびユーカ
リ油および甘味剤、例えば、サッカリンまたはアスパル
テイム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）を含有することができる
。
本発明の活性化合物は、好ましくは、前述の製剤学的配
合物中に、合計の混合物の約０．１〜９９．５重量％、
好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきで
ある。
前述の製剤学的配合物は、また、他の製剤学的に活性な
化合物を本発明の化合物に加えて含有することができる
。
前述の製剤学的配合物は、慣用の方法で、既知の方法、
例えば、活性化合物を賦形剤と混合することによって調
製される。
前述の配合物は、ヒトおよび動物において、経口的に、
経直腸的に、傾倒に、非経口的（静脈内、筋肉内または
皮下）に、槽内に、膣内に、腹腔内にまたは局所的に（
ダスチング、軟膏または滴）に、中空腔または体腔にお
ける感染の治療のために使用することができる。適当な
配合物は注射溶液、経口的治療のための溶液および懸濁
液、ゲル、注ぎかけ配合物、乳濁液、軟膏または滴であ
る。
眼科および皮膚科学の配合物、銀塩類および他の塩類、
耳部、眼軟膏、粉剤または溶液を局所的治療のために使
用することができる。さらに、ヒトおよび動物において
、ゲル、粉剤、ダスチング粉剤、錠剤、持続放出性錠剤
、予備混合物、濃縮物、顆粒剤、ペレット剤、カプセル
剤、カブレット、エアゾール、スプレーおよび吸入剤を
使用することができる。本発明による化合物は、さらに
、他の担体物質、例えば、プラスチック（例えば、局所
的治療のためのプラスチックの鎖）、コラーゲンまたは
骨セメント中に混入することができる。
一般に、ヒトおよび動物の両者の医学において、本発明
の活性化合物を、約０゜５〜５００、好ましくは５−１
００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、２４時間毎に、適当な
らばいくつかの個々の投与の形態で投与して、所望の結
果を達成することは有利である。個々の投与量は、好ま
しくは、活性化合物を約１〜約８０、とくに３〜３０ｍ
ｇ／ｋｇ体重の量で含有する。しかしながら、前述の投
与量から逸脱することが必要であることがあり、とくに
処置すべき患者の性質および体重、病気の性質およびひ
どさ、配合の性質および薬物の投与の性ｌＩｔおよび投
与を行う期間または間隔に依存してそのようにすること
が必要なことがある。
こうして、ある場合において、前述の量より少ない活性
化合物と管理することが十分であることがあり、他の場
合において、活性化合物の前述の量は専門家により彼の
経験に基づいて容易に決定することができる。
本発明は、また、ＨＩＶ−プロテアーゼにより触媒され
るタンパク質分解活性に基づく、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−
ＨＰＬＣ）の生体外酵素アッセイに関する。薄層クロマ
トグラフィーを、ＲＰ−ＨＰＬＣの代わりに使用するこ
とができるであろうが、ＲＰ−ＨＰＬＣはより精確な定
量を生ずる。
酵素をプロテアーゼにより生体外で切断されうるＮ−ダ
ンシル−ペプチドとインキュベーションする。このよう
なＮ−ダンシル−ペプチド基質中に存在するアミノ酸配
列は、ＨＩＶｇａｇおよびｐｏ１ポリタンパク質中に存
在するものを包含するが、これらに限定されない。タン
パク質とこのようなペプチドとのインキュベーションあ
、プロテアーゼが触媒的に活性である条件下に実施する
。
インキュベーション期間後、反応混合物のアリコートを
取り出し、そして分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する
。未転化のペプチド基質をペプチド生成物から分割し、
次いでインライン蛍光モニターにより検出する。次いで
、既知時間間隔にわたって形成した生成物の量を使用し
て、特定のアッセイ条件下にの酵素の活性を計算するこ
とができる。
ＨＰ　Ｌ　Ｃからの溶離ピーク中に溶離された蛍光の量
を、標準の試料のＨＰＬＣ分析から得られた蛍光の前の
ＨＰＬＣ分析によるピーク中のペプチドの量関係づける
ことができる。純粋な標準化された試料中のペプチドの
量は、アミノ酸分析により精確に決定される。
ここに記載する実施例において、Ｎ−ダンシル−５ＱＮ
Ｙを生ずるＮ−ダンシル−３ＱＮＹＰ　ＩＶの切断に基
づくアッセイを記載する。次のペプチドを、また、前述
のアッセイにおいて使用することができる： 基質　　　　　　　　　　　　生成物 Ｎ−ダンシル−Ｎ〜ダンシル− ＡＲＶＬＡＥＡ　　　　ＡＲＶＬ Ｎ−ダンシル−Ｎ−ダンシル ＡＴＩＭＭＱＲＡＴＩＭ Ｎ−ダンシル−Ｎ−ダンシル− ＰＧＮＦＬＳ　　　　　ＰＧＮＰ Ｎ−ダンシル−Ｎ−ダンシル ５ＦＮＦＰＱＩ　　　　５ＦＮＦ Ｎ−ダンシル−Ｎ−ダンシル ＴＬＮＦＰＩＳ　　　　ＴＬＮＦ Ｎ−ダンシル−Ｎ−ダンシル ＲＫＩＬＦＬＤ　　　　ＲＫＩＬ 迅速な分析時間は、多数の試料、例えば、酵素の精製の
間のカラムクロマトグラフィーの監視において直面する
試料の分析を可能とする。ＨＰＬＣ分離のアイソクラテ
ィック（ｉｓｏｃｈｒａｔｉｃ）性質は、比較的簡単な
安価な溶媒供給系を可能とする。さらに、検出の選択性
は、非蛍光配位子、例えば、真性ｇａｇポリタンパク質
を特徴づける競合アッセイの容易な開発を可能とする。
それは化合物の阻害作用を決定する直接法を提供する。
ｐ２４捕捉アンセイ（下の実施例５０参照）は、ＨＩＶ
−プロテアーゼを決定する「生体内」法を提供する。Ｈ
ＩＶを感染させた細胞に阻害因子を添加し、そしてウィ
ルスタンパク質の合成へのその作用を検査する。細胞中
のＨＩＶプロテアーゼの増殖の阻害は、ＨＩＶプロテア
ーゼにより発生するｐ２４の不存在または存在により測
定する。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
エン ５００ｍ（２の乾燥テトラヒドロ７ラン中の８７゜５ｇ
（０，２１モル）のメチルトリフェニルホスホニウムプ
ロミド＋アジ化ナトリウム（ＦＬＵＫＡ「インスタント
イリド」）の懸濁液を、室温において２０分間撹拌した
。次いで、２５０ｍ１２の乾燥テトラヒドロフラン中の
５２．６ｇ　（０，２１モル）のＢｏｃ−Ｌ−フェニル
アラニナールの溶液を水冷下に添加し、そしてこの混合
物を室温において一夜撹拌した。この懸濁液を砕いた氷
上に注ぎ、そして４回ブラインで抽出し、Ｎａ１Ｓ○、
で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラ２イーにかけ、トルエン／石油エーテル（勾配
ｌ：２→５：ｌ）で溶離すると、２６．６ｇ　（５１，
３％）の生成物が得られた。
Ｒｆ（２０：１ジクロロメタン／メタノール）＝０．６
８゜ シラン ２００ｍ１２のクロロホルムおよび５０ｍｇのジクロロ
メタンの混合物中の４２．６ｇ　（０，２１モル）の８
５％のｍ−クロロ過安息香酸の溶液を、０°Ｃにおいて
、２５０ｍｇのクロロホルム中の２６．６ｇ　（０，１
モル）の実施例１の化合物の溶液に添加した。室温にお
いて一夜撹拌したのち、この溶液を５％の水性Ｎ　ａ　
ｚ　Ｓ　！　Ｏｓで２回および５％の水性Ｎａ、Ｃｏ、
で３回洗浄し、Ｎａ、ＳＯ２で乾燥し、そして濃縮した
。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、３
：ｌｎ−ヘキサン／酢酸エチルで溶離すると、１Ｂ−３
ｇ　（６９゜５％）の生成物が、主として２Ｒ，３Ｓジ
アステレオマー（’Ｈ−ＮＭＲ）として得られた。
ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　２６４　（Ｍ十Ｈ）。
ＲｆＣ３：Ｉｎ−ヘキサン／酢酸エチル）＝０゜３４゜ 流側３：２−　［（１，ｌ−ジメチルエトキシ）カルボ
ニルコアミノ−シクロへキシル−ブドー３／石油エーテ
ル（勾配ｌ：ｌ→１０１）で溶離すると、２４．４ｇ　
（５０，７％）の生成物が得られた。
ＤＣＩ　−ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　２５４　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ　（１０：　１　トルエン／酢酸エチル）：０．３
７゜ ５００ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン中の８２゜９ｇ　
（０，２モル）のメチルトリフェニルホスホニウムプロ
ミド＋アジ化ナトリウム（ＦＬＵＫＡ［インスタントイ
リド」）の懸濁液を、室温において２０分間撹拌した。
次いで、２５０ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン中の４６
．８ｇ　（０，２モル）のＢｏｃ−Ｌ−シクロへキシル
アラニナールの溶液を水冷下に添加し、そしてこの混合
物を室温において一夜撹拌した。この懸濁液を砕いた氷
上に注ぎ、モしてｎ−ヘキサンで３回抽出した。
−緒にした抽出液を２回ブラインで洗浄し、Ｎａ１ｓｏ
、で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、トルエンオキシラン ２００ｍｇのクロロホルムおよび５０ｍｇのジクロロメ
タンの混合物中の２４．２ｇ　（０，１２モル）の８５
％のｍ−クロロ過安息香酸の溶液を、０℃において、２
５０ｍｇのクロロホルム中の１４．４ｇ　（０，０６モ
ル）の実施例３の化合物の溶液に添加した。室温におい
て一夜撹拌したのち、この溶液を５％の水性Ｎａ２Ｓ２
Ｏ５で２回および５％の水性Ｎａ、Ｃｏ、で３回洗浄し
、Ｎａ２５Ｏａで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／酢酸
エチル（勾配５０　：　ｌ−１０：　ｌ）で溶離すると
、１２゜７ｇ　（７８，６％）の生成物が、主として２
Ｒ，３Ｓジアステレオマー（’Ｈ−ＮＭＲ）として得ら
れた。
ＤＣＩ　−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　２７０　（Ｍ十Ｈ）。
Ｒｆ（ｌＯ：ｌトルエン／酢酸エチル）＋０．２８゜ ロリンの撹拌した溶液に、９．２ｍ１２　（７７ミリモ
ル）の２−（２−アミノエチル）−ピリジン、１３．４
ｇ　（８７，５ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールおよび１６．６１ｇ　（８０゜５ミリモル）の
ジシクロへキシルカーポジイミドを添加した。この混合
物を室温において一夜撹拌し、次いで濾過し、モして濾
液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り、飽和水性
Ｎａ、ＣＯ，およびプラインで２回洗浄し、そして濃縮
した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、１０：１のジクロロメタン／メタノールで溶離すると
、２０．６ｇ　（９２％）の生成物が得られた。
ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍつ。
０℃において１００ｍ１２のジクロロメタン中の１５．
０６ｇ　（７０ミリモル）のＢｏｃ−Ｌ−プ３０ｍＩ２
の乾燥メタノールを含有する、１５０ｍＱのジオキサン
中の気体のＨＣＩの４Ｎ溶液中の、２０．６ｇ：６５ミ
リモル）の実施例５の化合物の溶液を、０°Ｃにおいて
８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして油状残留物
を真空乾燥した。次いで、それを１０％の水性Ｎ　ａ　
２　ＣＯ３（ｐＨｌ０）中に溶解し、この溶液を濃縮し
、残留物を温かいジクロロメタンで激しく粉砕しｔ；。
有機相をＮａ、Ｓｏ、で乾燥し、それを濃縮して１２゜
４ｇ（８７％）の生成物を得た。
Ｒｆ　（９：ｉ：　ｏ、　　ｌジクロロメタン／メタノ
ール／濃水性ＮＨ，）＝０．３４゜ ５０ｍ１２のイソプロパツール中の４．１３ｇ（１５，
７ミリモル）の実施例２の化合物および３゜７９ｇ　（
１７，３ミリモル）の実施例６の化合物の溶液を７０℃
において７時間撹拌した。次いで、この溶液を濃縮し、
そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
、１２：ｌ：０．１のジクロロメタン／メタノール／浸
水性ＮＨ３で溶離すると、４．８２ｇ　（６３，６％）
の生成物が得られた。
ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　４８３　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ（９：１：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃
水性ＮＨ３）：０．６４゜ 実施例８：Ｎ２−　［３−［（１，１−ジメチルエトキ
シ）カルボニル１アミノ−２−ヒドロキシー４−シクロ
へキシル−ブチル］　−Ｎ−［２−（２ル／濃水性ＮＨ
，）：　０．６５゜ ５０ｍ（２のインプロパツール中の４．１６ｇ（１５４
４ミリモル）の実施例２の化合物および３゜７３ｇ　（
１７ミ！Ｊモル）の実施例６の化合物の溶液を７０℃に
おいて７時間撹拌した。次いで、この溶液を濃縮し、そ
して残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
１２：ｌ：０．ｌのジクロロメタン／メタノール／製水
性ＮＨ，で溶離すると、６．１７ｇ　（８１，９％）の
生成物が得られた。
ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　４８９　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ（９：１：０．１ジクロロメタン／メタノ−３ｍＱ
の乾燥メタノールを含有する、５０ｍＱのジオキサン中
の気体のＨＣＩの４Ｎ溶液中の４゜３２ｇ　（８，９５
ミリモル）の実施例７の化合物の溶液を、０°Ｃにおい
て２時間撹拌した。次いで、この溶液を濃縮し、残留物
を乾燥エーテルで反復して粉砕し、再び濃縮し、そして
最後に真空乾燥すると、４．５ｇ（１００％）の生成物
が得られｔこ。
Ｒｆ（９：ｌ：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃
水性ＮＨ３）：　ｏ、２ｇ。
実施例１０：Ｎ２−［３−アミノ−２−ヒドロキ実施例
１１　：　Ｎ２−　［３−［Ｎ２−　（１，ｌ−ジ■ １ｍ１２の乾燥メタノールを含有する、５０Ｑのジオキ
サン中の気体のＨＣＩの４Ｎ溶液中の５゜６７ｇ　（１
１，６ミリモル）の実施１例８の化合物の溶液を、０℃
において２時間撹拌した。次いで、この溶液を濃縮し、
残留物を乾燥エーテルで反復して粉砕し、再び濃縮し、
そして最後に真空乾燥すると、５．９ｇ　（１００％）
の生成物が得られた。
Ｒｆ（９：ｌ：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃
水性ＮＨ３）：　Ｏ−２６゜ ０°Ｃにおいて３０ｍｆｆのジメチルホルムアミド中の
４．５ｇ（９ミリモル）の実施例９の化合物の撹拌した
溶液に、４．１ｍＱ　（３２，１７ミリモル）のＮ−エ
チルモルホリン、２．３５ｇ　（１０，１ミリモル）の
Ｂｏａ−Ｌ−アスパラギン、１．７６ｇ　（ｌ　１．４
９ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、お
よび２．２７ｇ　（１１ミリモル）のジシクロへキシル
カーポジイミドを添加した。この混合物を室温において
一夜撹拌し、次いで濾過し、モして濾液濃縮した。残留
物を酢酸エチル中に取り、再び濾過し、モして濾液を２
同胞和水性ＮａＨＣＯ，でおよびブラインで洗浄した。
有機相をＮａ、Ｓｏ、で乾燥し、そして濃縮した。残留
物を９：ｌ：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃水
性ＮＨｊ中に溶解し、そして生成物をエーテルの添加に
より沈澱させた。濾過後、それをエーテルで洗浄し、そ
れを真空乾燥すると、２．２７ｇ　（４１，４％）の生
成物が得られた。
ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ５９７　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ（１０：ｌジクロロメタン／メタノール）：０．３
４゜ ０°Ｃにおいて３０ｍ１２のジメチルホルムアミド中の
５．６９ｇ　（１１ミリモル）の実施例１Ｏの化合物の
撹拌した溶液に、５．１ｍ（２（４０ミリモル）のＮ−
エチルモルホリン、２．９２ｇ　（１４，２７ミリモル
）のＢｏｃ−Ｌ−アスパラギン、２．１８ｇ　（１４，
２７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
および２．８３ｇ　（１３，７ミリモル）のジシクロへ
キシルカーポジイミドを添加した。この混合物を室温に
おいて一夜撹拌し、次いで濾過し、そして濾液を濃縮し
た。
残留物を酢酸エチル中に取り、再び濾過し、モして濾液
を２同胞和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯｓでおよびプラインで洗
浄した。有機相をＮａ、ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮し
た。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタン／メタノール／製水性ＮＨ，（内配置５
：１：Ｏ−９：１：Ｏ。
ｌ）で溶離すると、２．Ｏｌｇ　（２９，２％）の生成
物が得られた。
ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　６０３　（Ｍ十Ｈ）。
Ｒｆ　（９：ｌ：０．１ジクロロメタン／メタノール／
濃水性ＮＨ，）：　０．４３゜ １０ｍ１２の乾燥メタノールを含有する、３５Ｑのジオ
キサン中の気体のＨＣＩの４Ｎ溶液中の１゜９５ｇ　（
３，２７ミリモル）の実施例１１の化合物の溶液を、０
°Ｃにおいて１時間そして室温において１時間撹拌した
。次いで、この溶液を濃縮し、残留物を乾燥エーテルで
反復して粉砕し、再び濃縮し、そして最後に真空乾燥す
ると、１．９３ｇ（９７，５％）の生成物が得られた。
Ｒｆ　（９：１：Ｏ，Ｉジクロロメタン／メタノール／
濃水性ＮＨ，）：０．１５゜ ３ｍ（＋の乾燥メタノールを含有する、３０ｆ２のジオ
キサン中の気体のＨＣＩの４Ｎ溶液中の１゜７１ｇ（２
，８３ミリモル）の実施例１２の化合物の溶液を、０℃
において１時間そして室温において１時間撹拌した。次
いで、この溶液を濃縮し、残留物を乾燥エーテルで反復
して粉砕し、再び濃縮し、そして最後に真空乾燥すると
、ｌ−７５ｇ（１００％）の生成物が得られた。
Ｒｆ（９：１：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃
水性ＮＨ，）：０．１７゜ ロリンアミド ０℃において１５ｍＱのジクロロメタン中の９２５ｍｇ
　（３，４９ミリモル）のＢｏｃ−Ｌ−７エニルアラニ
ンの溶液に、５８８ｍｇ　（３，８４ミリモル）のｌ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび７５６ｍｇ　（３
，ロアミリモル）のジシクロへキシルカーポジイミドを
添加した。０℃において２時間撹拌した後、２０ｍＱの
ジメチルホルムアミド中の１．７５ｇ　（２，８５ミリ
モル）の実施例１４の化合物および１．３ｍ１２　　（
１０，１ミリモル）のＮ−二チルモルホリンの溶液を添
加し、この混合物を室温において一夜撹拌した。この混
合物を濾過し、そして残留物を９：ｌ：０．１ジクロロ
メタン／メタノール／濃水性ＮＨ，で反復して粉砕した
。−緒にした濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタン中
に取り、そして２同胞和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯｓでおよび
ブラインで洗浄した。
ニルアラニル］−Ｌ−アスパラギル］アミノ−２ミド酢
酸塩（１：２） ピリジニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミドこの化合物
は、実施例１０の化合物から実施例１５における化合物
の合成を包含する、順次の工程に原理的に類似する標準
の手順により調製した。
実施例１６　：Ｎ２−　［３−［Ｎ２−　［Ｎ−（１゜
ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル］　−Ｌ−フェθ℃
において１５ｍｆｆのジクロロメタン中の９２９ｍｇ　
（３，５ミリモル）のＢｏａ−Ｌ−７ｚニルアラニンの
溶液に、５９０ｍｇ　（３−８５ミリモル）の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールおよび７５８ｍｇ　（３，６
８ミリモル）のジシクロへキシルカーポジイミドを添加
した。０℃において２時間撹拌した後、３０ｍＱのＫＭ
Ｆ中の１゜９３ｇ　（３，１８ミリモル）の実施例１３
の化合物および１．３ｒ１２　　（１０−１ミリモル）
のＮ−エチルモルホリンの溶液を添加し、この混合物を
室温において一夜撹拌した。この混合物を濾過し、濾液
を濃縮し、そして残留物をジクロロメタン中に取り、そ
して２同胞和水性ＮａＨＣＯ，でおよびブラインで洗浄
した。有機相をＮ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、そして
濃縮した。残留物をジクロロメタン／ジメチルホルムア
ミド−反応混合物（ジシクロヘキシル尿素ならびに多少
の生成物を含有する）からの最初の残留物と一緒にし、
そしてエーテルとともに激しく撹拌した。懸濁液を濾過
し、そして残留物を再び１０％の酢酸とともに激しく撹
拌した。この混合物を濾過し、モして濾液を凍結乾燥す
ると、１．８０ｇ　（６５，５％）の生成物が得られた
。
ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　７４４　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ（９：ｌ：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃
水性ＮＨｓ）：　０．４５゜ ６．５ｇ　（０，１モル）のＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラ
ニンおよび１６．５ｇ　（０−１モル）のプロリンメチ
ルエステルの溶液を０６０において撹拌し、そして６０
ｍ（ｌのＮ−エチルモルホリンを添加した。６時間撹拌
した後、すべての溶媒を蒸発させ、そ・して残留物を１
００ｍＭの酢酸エチル中に溶解し、そして３回飽和重炭
酸ナトリウム溶液、水およびクエン酸のＩＮ溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロ
メタン／メタノールｌＯ：ｌで溶離すると、３５．０ｇ
（９３％）の標題化合物が得られた。Ｒｆ（１０：１．
５ジクロロメタン／メタノール）二０゜９゜ １５０ｍＭの乾燥ジメチルホルムアミド中の２２６．６
ｇ　（７９ミリモル）のＮ−［Ｎ−（１゜１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラネート］−
Ｌ−プロリンメチルエステルを、１００ｍｆｆのトルエ
ン中に溶解し、そして８０′Ｃにおいて６００ｍＱのト
ルエン中の１５．９ｇ（３８ミリモル）の２．４−ビス
（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチオ−２，４−
ジホスフェタンー２．４−ジサルファイド（ラウエフラ
ンの試薬）の溶液に添加した。８時間撹拌した後、さら
に１．６ｇ（４ミリモル）のラウエフラン試薬を添加し
た。さらに１２時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、
３回Ｈ，Ｏで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン／石油エーテル／アセトン１０
：１０：０゜３で溶離すると、２３．５ｇ　（７６，３
％）の標題化合物が得られた。Ｒｆ（１０：ｌジクロロ
メタン／アセトン）：０．８゜ 金を５００ｍ＜ｌのＨ，Ｏ中にアルゴン雰囲気下に懸濁
させ、そして８０ｇの水素化ナトリウムをゆっくり添加
した。この混合物を８０℃に３０分間加熱し、冷却し、
デカンテーションし、そして３回水で洗浄した。残留物
を３回メタノールで洗浄し、最後に３００ｍ１２のメタ
ノール中の２５．５ｇ　（７０ミリモル）のＮ−［２−
（１，ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル１アミノ−３
−フェニル−チオプロピオニル１−Ｌ−プロリンメチル
エステルを添加した。得られる混合物を室温において３
時間撹拌し、濾過し、そして濃縮した。７０ｍＱの塩酸
を添加し、そしてこの溶液を濃縮すると、１４．９ｇ　
（５３％）の標題化合物が得られた。
Ｒｆ（２０：１ジクロロメタン／アセトン）二０゜２３
゜ 二上天 ５６ｇのニッケル／アルミニウム５０１５０合１４．８
ｇ　（３７ミリモル）のＮ−［２−（１゜ｌ−ジメチル
エトキシ）カルボニル１アミノ−３−フエニループロビ
ル］　−Ｌ−プロリンメチルエステルを、１００ｍ１２
のメタノールおよび５０ｍＱのテトラヒドロフラン中に
溶解し、そして４０ｍＱのＨ，Ｏ中の３．１ｇ（７４ミ
リモル）の水酸化リチウム−水和物を添加した。得られ
る混合物を０°Ｃにおいて４時間撹拌した。２０ｍＱの
Ｈ，Ｏ中の１．５５ｇ　（３７ミリモル）の水酸化リチ
ウムを添加した後、この溶液を０℃に１６時間維持し、
１５０ｒｒｌのヘキサンで抽出し、そしてｐＨ２，５に
酸性にした。得られる結晶を集め、そして乾燥すると、
１１．３ｇ　（８８％）の標題化合物が得られた。Ｒｆ
（クロロホルム／メタノール／　Ｈ、Ｏ／酢酸６５：２
５：４：３）：Ｑ。
６７゜ １０．１ｇ（２９ミリモル）のＮ−［２−（１゜１−ジ
メチルエトキシ）カルボニルコアミノ−３−フェニル−
プロピル］−Ｌ−’ロリンオＪ：ヒＩ３．１ｇ（３３ミ
リモル）のインロイシンベンジルエステル、トルエンス
ルホン酸塩（１：　ｌ）　ヲ、６５ｍ（２のジメチルホ
ルムアミド中に溶解し、そしてＱ’Ｏに維持した。１５
．８ｇ　（１３７ミリモル）のＮ−エチルモルホリンお
よび２５．５ｇ　（４０ミリモル）の１−プロパンホス
ホン酸環状無水物（ジクロロメタン中の５０％）を、こ
の温度において添加し、そして得られる混合物を０℃に
おいてさらに５時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し
、そして残留物を酢酸エチルおよび水中に溶解し、３回
飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次いで水で、次いで３回
１モルのクエン酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして真空濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジク
ロロメタン／メタノール２０：ｌで溶離すると、１２．
９ｇ（８２％）の標題化合物が得られた。
Ｒｆ（ｌｏｌｌジクロロメタン／メタノール）：０、７
３゜ 実施例２２：Ｎ−［Ｎ−［２−アミノ−３−フエ実施例
２３：Ｎ−［Ｎ−［２−［（１，１−ジメ８．７ｇ　（
１５，８ミリモル）のＮ−［Ｎ−［（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル］アミノー３−７エニループロピ
ル】−Ｌ−プロリルＪ−Ｌ−イソロイシンペンジルエス
テルヲ、５ｍｆｆの酢酸エチルと混合し、次いで２０ｍ
ｆｆ１の酢酸エチル中の塩化水素の４モルの溶液を添加
した。この混合物を０℃において撹拌し、標題化合物は
定量的収率で得られた。Ｒｆ（ｌｏｌｌジクロロメタン
／メタノール）：０．２６゜ ２．８ｇ　（６，２ミリモル）のＮ−［Ｎ−アミノ−３
−７エニループロビル］　−Ｌ−プロリル−Ｌ−インロ
イシンベンジルエステルおよ（／１．４５ｇ　（６，３
ミリモル）のＢｏｃ−Ｌ−アスパラギンを１５ｍｆｆの
ジメチルホルムアミド中に溶解し、次いで０．７２ｇ　
（６−３ミリモル）のＮ−エチルモルホリン、０．８３
ｇ　（６，１ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物および１．４２ｇのジシクロへキシルカー
ポジイミドを添加した。得られる混合物を０℃において
１時間、次いで室温において１５時間撹拌した。この溶
液を真空濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール１９：
ｌで溶離すると、３．１６ｇ（７７％）ｎｏ標題化合物
が得られた。Ｒｆ（２０：３ジクロロメタン／メタノー
ル）：Ｑ、６０゜実施例２４　：Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｌ
−アスパラギ４、ｇ（６，０ミリモル）のＮ−［Ｎ−［
２−［Ｎ”−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
］−Ｌ−アスパラギル１アミノ−３−７エニルーフロビ
ル］　−Ｌ−プロリル］−Ｌ−イソロイシンベンジルエ
ステルを、ｆｉｍｆｆの酢酸エチル中の塩化水素の４モ
ルの溶液中に溶解し、モして０℃において４時間撹拌し
た。この溶液を真空濃縮し、そして乾燥すると、３−７
５ｇ　（９８％）の標題化合物が得られた。Ｒｆ（５０
：４ジクロロメタン／メタノール）：０．５５゜ ３．６ｇ　（５，６ミリモル）のＮ−［Ｎ−［２−［Ｌ
−アスパラギル］アミノー３−フェニル−プロピル］　
−Ｌ−プロリル］−Ｌ−インロイシンベンジルエステル
および１．８５ｇ　（７ミリモル）のＢｏｃ−Ｌ−フェ
ニルアラニンを１３ｍｆｆのジメチルホルムアミド中に
溶解し、次いで３．７ｍａ　（２９ミリモル）のＮ−エ
チルモリホリンおよび４．９ｇ　（８ミリモル）の１−
プロパンホスホン酸環状無水物（ジクロロメタン中の５
０％）を添加した。得られる混合物を５℃において２．
５時間撹拌し、そして真空濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルおよび水中に溶解し、３回１モルのクエン酸で、水で
、３回飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして真空濃縮した。残留物をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／ア
セトン４：ｌで溶離すると、３．８８ｇ　（８５％）の
標題化合物が得られた。Ｒｆ（５０：４ジクロロメタン
／メタノール）：０．７１゜ 実施例２６　：Ｎ−［Ｎ−［２［Ｎ２−［Ｌ−フェニル
アラニル１−Ｌ−アスパラギル　アミノ］−３−７エニ
ループロピル］−Ｌ−７”ロリル１−Ｌ２．５ｇ　（３
，１ミリモル）のＮ−［Ｎ−［２［［Ｎ−［（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル−Ｌ７ｚニルアラニル］
−Ｌ−アスパラギル］アミノー３−７エニループロビル
］　−Ｌ−プロリル１−Ｌ−インロイシンベンジルエス
テルを、７ｍ（ｌの酢酸エチル中の塩化水素の４モルの
溶液中に溶解し、モして０°Ｃにおいて３時間撹拌した
。溶媒をストリッピングすると、２．４ｇ（９９％）の
標題化合物が得られた。Ｒｆ（２０：３ジクロロメタン
／メタノール）：０．３６゜Ｃ−セリンを１２ｍＱのジ
メチルホルムアミド中に溶解し、次いで１．９ｍ１２　
　（１４，９ミリモル）のＮ−エチルモリホリンおよび
２−２ｇ　（３，６ミリモル）の１−プロパンホスホン
酸環状無水物（ジクロロメタン中の５０％）を添加した
。得られる混合物を５°Ｃにおいて１８時間撹拌し、そ
して真空濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水中に溶
解し、３回１モルのクエン酸で、水で、３回飽和重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノールｌＯ：ｌ
で溶離すると、１゜８ｇ（８０％）の標題化合物が得ら
れた。Ｒｆ（１０：ｌ：０．１ジクロロメタン／メタノ
ール／アンモニア）：０．３９゜ ジルエステル ２ｇ　（２，５ミ！Ｊモル）の実施例２６の標題化合物
および０．６５ｇ　（３，２ミリモル）のＢ。
１．５ｇ　（１，７ミリモル）の実施例２７の標題化合
物を２．５ｍＱの酢酸エチル中の４モルの塩化水素中に
溶解し、モして０℃において２時間撹拌した。この溶液
を真空濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、濃縮
し、そして真空乾燥すると、１．４３ｇ　（９６％）の
標題化合物が得られた。Ｒｆ　（ｔｏ：　１：Ｏ，ｌジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア）：０．２１゜
ノー３−フェニルーグロピル］−Ｌ−’ロリル］−Ｌ−
インロイシンベンジルエステル １．４ｇ　（１，６ミリモル）の実施例２８の標題化合
物および０．４４ｇ（２ミリモル）のＢ。
Ｃ−バリンを８ｍＱのジメチルホルムアミド中に溶解し
、そしてＯｏＣに冷却した。１．１ｍｆｆ　　（８゜６
ミリモル）のＮ−エチルモリホリンおよび１゜６ｇ（２
，６ミリモル）のｌ−プロパンホスホン酸環状無水物（
ジクロロメタン中の５０％）を添加し、そしてこの混合
物を１８時間撹拌し、そして真空濃縮した。残留物を１
００ｍＱのジクロロメタン中に溶解し、３回１モルのク
エン酸で、水で、２回飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮した。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジク
ロロメタン／アセトン／エタノール１０ニア：ｌで溶離
すると、０．４５ｇ　（２８％）の標題化合物が得られ
た。Ｒｆ（ジクロロメタン／アセトン／エタノール１０
ニア：ｌ）：Ｑ、３８゜実施例３０：　１−　［（ベン
ジルオキシカルボニル）アミン］−２−フェネチルホス
フィン酸４６０ｍ１２のジオキサンおよび１７５ｒｒｌ
のｌＮ　　ＮａＯＨ中の３０ｇ　（０，１６２モル）の
１−アミノ−２−７エネチルホスフイン酸［シャーＨ５
Ｏ，でｐＨ１〜２に酸性にした。得られる溶液を５回酢
酸エチルで抽出し、−緒にした抽出液をＮａ＊ＳＯ，で
乾燥し、そして濃縮した。残留物を激しく撹拌し、濾過
し、真空乾燥すると、４９゜３ｇ　（９５，３％）ｎｏ
生成物が白色固体付加塩類得られた。
ＭＳ　：　ｍ／ｚ　３４２　（Ｍ十Ｎａ）。
Ｒｆ（クロロホルム／メタノール／ＨｆｆｉＯ／氷酢酸
１４０：８０：２０：　ｌ）：Ｑ、５３゜２８４５　（
１９８４）］の溶液を、０°Ｃに冷却し、そして激しく
撹拌し、その間４７．７ｍＱ　　（０゜３２モル）のベ
ンジルクロロホルメートおよび３４５ｍｆｆのＩＮ　　
ＮａＯＨを同時に添加した。反応混合物を室温において
２０時間激しく撹拌した。
次いで、ジオキサンのほとんどを真空除去し、そして水
溶液をエーテルで２回抽出した。エーテル層をデカンテ
ーションし、そして水性層を水性に一ト ３００ｍｆｆの酢酸エチルおよび２５ｍ１２のメタノー
ル中の９ｇ（２８，２ミリモル）のホスフィン酸の溶液
を、０℃において新しく調製したエーテル性ジアゾメタ
ン溶液（過剰）に添加した。この溶液を室温において１
時間撹拌し、次いで過剰のジアゾメタンを数ｍ（ｌの氷
酢酸の添加により分解した。この溶液を濃縮し、そして
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジク
ロロメタン／メタノール３０：１で溶離すると、４．８
４ｇ（５１，５％）の生成物が得られた。
Ｒｆ（２０：ｌジクロロメタン／メタノール）＝０．５
２゜ チルエステル ４０ｍ（ｌの乾燥メタノール中の４．８３ｇ　（１４，
４９モル）の前記ホスフィネートの溶液を０℃に冷却し
、そして９７８ｇ　（１８，１１ミリモル）のナトリウ
ムメチラートを添加した。この混合物ををＯ′Ｃにおい
て１０分間撹拌し、その時２゜２８ｇ　（１８，１１ミ
リモル）のメチルシクロペンテン−１−力ルポキシレー
トを一度に添加した。
この混合物を０°Ｃにおいて３０分間、次いで室温にお
いて一夜撹拌した。さらに９８ｍｇ　（１，８１ミリモ
ル）のナトリウムメチラートを添加し、そして室温にお
いて３時間撹拌しｔ；。次いで、この溶液を濃縮し、残
留物を０．１ＮＨＣＩで処理し、そして水溶液を３回酢
酸エチルで抽出した。
−緒にし他抽出液をＮａ１ＳＯａで乾燥し、濃縮し、そ
して残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタン／メタノール３０：ｌで溶離すると、３
．６８ｇ　（５５，３％）の生成物が得られた。
ＭＳ　：　ｍ／ｚ　４６０　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ（２０：ｌジクロロメタン／メタノール）：０．５
１゜ 実施例３４：Ｎ−［２ ［［１−［（ベンジルレオ シ）ホスフィニル］　シクロベンクンカルボン酸ル］−
Ｌ−インロイシン−メチルエステル２．８２ｇ　（６，
１４ミリモル）の前記エステルを１２ｍ＋２のジオキサ
ンおよび６．４ｍ１２のｌＮ　　ＮａＯＨ中に溶解し、
そしてこの溶液を室温において一夜撹拌した。この混合
物を２回酢酸エチルで抽出し、−緒にした抽出液をＮａ
２５Ｏ，で乾燥し、そして濃縮すると、２．６６ｇ　（
９７゜３％）の生成物が得られた。
ＭＳ　：　ｍ／ｚ　４４６　（ＭＨ）。
Ｒｆ（９：ｌ：０．１ジクロロメタン／メタノール／ギ
酸）：Ｑ、３９゜ ５０ｍｆｆのジクロロメタン中の２．６４ｇ　（５゜９
３ミリモル）の前記酸および１．２３８ｇ　（６，８２
ミリモル）のし−イソロイシンメチルエステルの撹拌し
た溶液に、０℃において、１．７４ｍＱ　　（１３，６
３ミリモル）のＮ−エチルモリホリン、０．９６２ｇ　
（７，１２ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールおよび１．３４６ｇ（６，５２モル）のジシクロへ
キシルカーポジイミドを添加した。この混合物を０℃に
おいて３０分間、次いで室温において一夜撹拌した。こ
の溶液を濾過し、モして濾液を２回飽和水性ＮａＨＣＯ
１で、プラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ２で乾
燥し、濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール３０：ｌ
で溶離すると、２．６４５ｇ（７７，９％）の生成物が
得られた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　５７３　（Ｍ＋　Ｈ）。
Ｒｆ（２０・ｌジクロロメタ、ン／メタノール）：０、
５３゜ ルアミド ５５ｍｆｆのジクロロメタン中の２．９３ｇ　（６゜５
８ミリモル）の前記酸および２．２２６ｇ　（７゜５６
ミリモル）のし−イソロイシン２−アミノメチルーピリ
ジルアミドニ塩酸塩の撹拌した溶液に、０°Ｃにおいて
、２．９ｍ１２　　（２２，７ミリモル）のＮ−エチル
モリホリン、１．０７ｇ　（７，８９ミリモル）の１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびｌ、４９３ｇ　（
７，２４ミリモル）のジシクロへキシルカーポジイミド
を添加した。この混合物をＱ　’Ｏｉ：：おいて３０分
間、次いで室温において一夜撹拌した。この溶液を濾過
し、モして濾液を２回飽和水性ＮａＨＣＯ３で、次いで
ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ｓＯ４で乾燥し、
濃縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタン／メタノール３０：ｌで溶離
すると、２−５６ｇ　（６０％）の生成物が得られた。
ＭＳ　：　ｍ／ｚ　６４９　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ（２０：ｌジクロロメタン／メタノール）二０．３
５゜ 実施例３６：Ｎ−［２−［（１−アミノ−２−フエれｔ
こ。
ＭＳ　：　ｍ／ｚ　５１５　　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ（９：ｌ：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃
水性ＮＨ３）：　０．５０゜ チル ロ０ｍＱ、のメタノール中の２−５４ｇ　（３，９２ミ
リモル）の前記ウレタンの溶液に、２．４６ｇ（３９，
２ミリモル）のアンモニウムホルメートおよび０．６５
ｇの１０％木炭担持パラジウムを添加した。この混合物
をアルゴン雰囲気下に１時間還流加熱し、次いで室温に
冷却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジク
ロロメタン中に取り、再び濾過し、そして濾液を再び濃
縮すると、１．９８ｇ　（９８，２％）の生成物が得ら
５５＋ｔｌのメタノール中の２−４５ｇ　（４，２８ミ
リモル）の前記ウレタンの溶液に、２−７ｇ（４２，８
ミリモル）のアンモニウムホルメートおよび０．６０ｇ
の１０％木炭担持パラジウムを添加した。この混合物を
アルゴン雰囲気下に１時間還流加熱し、次いで室温に冷
却し、そして濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジクロ
ロメタン中に取り、再び濾過し、モして濾液を再び濃縮
すると、１．８７ｇ　（９９，６％）の生成物が得られ
Ｉこ。
ＭＳ　　二　ｍ／　ｚ　　４　３　９　　（Ｍ　十Ｈ）
　　。
Ｒｆ（２０：ｌジクロロメタン／メタノール）：０．３
２および０．２５゜ １２ｒｒｌのジメチルホルムアミド中の１．９７ｇ（３
，８３ミリモル）の前記アミンおよび０゜９８ｇ　（４
，２１ミリモル）のＢｏａ−Ｌ−アスパラギンの撹拌し
た溶液に、０°Ｃにおいて、０゜６５ｇ　（４，７９ミ
リモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび０
．９０８ｇ　（４，４ミリモル）のジシクロへキシルカ
ーポジイミドを添加した。この混合物を０℃において３
０分間、次いで室温において一夜撹拌した。この溶液を
濾過し、そしてジメチルホルムアミドを真空除去した。
残留物を酢酸エチル中に取り、そして２回飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３で、次いでブラインで洗浄した。
有機層をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、濃縮し、そして残留物
をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ
タン／メタノール／製水性ＮＨ３１５：１：０．１で溶
離すると、１．２９ｇ　（４６゜２％）の生成物が得ら
れた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　７２９　（Ｍ＋　Ｈ）。
Ｒｆ　（９：　１　：０．１ジクロロメタン／メタノー
ル／Ｉｌｌ水性ＮＨｓ）：　０．４８゜実施例３９　：
Ｎ−［２−［［１ ［Ｎ２−（ｔ １３ｍＱのジメチルホルムアミド中の１．８６ｇ（４，
２４ミリモル）の前記アミドおよび１゜０９ｇ　（４，
７ミリモル）のＢｏｃ−Ｌ−アスパラギンの撹拌した溶
液に、０°Ｃにおいて、０．７２ｇ　（５，３ミリモル
）の１−ヒドロキンベンゾトリアゾールおよび１．Ｏｇ
　（４，８８ミリモル）のジシクロへキシルカーポジイ
ミドを添加した。
この混合物を０°Ｃにおいて３０分間、次いで室温にお
いで一夜撹拌した。この溶液を濾過し、モしてジメチル
ホルムアミドを真空除去した。残留物を酢酸エチル中に
取り、そして２同胞和水ｔｔＮａＨＣＯ，で、次いでプ
ラインで洗浄した。有機層をＮａ、ＳＯ２で乾燥し、濃
縮し、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタン／メタノール／製水性ＮＨ，ｌ
　５　：　ｌ　：０、ｌで溶離すると、１．９４ｇ　（
７０，１％）の生成物が得られた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　６５３　（Ｍ十Ｈ）。
Ｒｆ　（９：ｌ：０．ｌジクロロメタン／メタノール／
製水性ＮＨ３）：　０．５２゜ イソロイシンメチルエステル １６ｍ（ｌのジオキサン中の気体のＨＣＩの４Ｎ溶液お
よび３ｒｒｌの乾燥メタノール中の１．１１ｇ（１，５
２ミリモル）の前記ウレタンの溶液を、０°Ｃにおいて
１時間、次いで室温において１時間撹拌した。次いで、
この溶液を濃縮し、残留物を乾燥エーテルで反復して粉
砕し、再び濃縮し、そして最後に真空乾燥すると、１．
０７ｇ　（１００％）の生成物が得られた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　６２９　（Ｍ十Ｈ）。
Ｒｆ　（９：ｌ：Ｏ，ｌジクロロメタン／メタノール／
製水性ＮＨ３）：　０．２０゜ ２７ｍＱのジオキサン中の気体のＭＣＩの４Ｎ溶液およ
び５ｍ１２の乾燥メタノール中の１．６７ｇ（２，５６
ミリモル）の前記ウレタンの溶液を、０°Ｃにおいて１
時間、次いで室温において１時間撹拌した。次いで、こ
の溶液を濃縮し、残留物を乾燥エーテルで反復して粉砕
し、再び濃縮し、そして最後に真空乾燥すると、１．５
１ｇ　（１００％）の生成物が得られた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　５５３　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ　（９：ｌ：０．１ジクロロメタン／メタノール／
濃水性ＮＨ，）：Ｑ、２９゜ （１−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ０℃に
おいて７ｍＱのジクロロメタン中の４４５ｍｇ　（１，
６８ミリモル）のＢｏｃ　　Ｌ　　７ｚニルアラニンの
溶液に、２４７ｍｇ　（１，８３ミリモル）のｌ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールおよび３６１ｍｇ　（１，７
５ミリモル）のジシクロへキシルカーポジイミドを添加
した。０℃において２時間撹拌した後、ｌＯｍ＜２のジ
メチルホルムアミド中の１．０７ｇ　（１，５２ミリモ
ル）の前記アミンおよび０．５８ｍα　（４，５７ミリ
モル）のＮ−エチルモリホリンの溶液を添加し、そして
この混合物を室温において一夜撹拌した。この溶液を濾
過し、モしてジメチルホルムアミドを真空除去した。残
留物をジクロロメタン中に取り、そして２回飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ３で、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮ
ａ！Ｓｏ、で乾燥し、濃縮し、そして残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタ
ノール／製水性ＮＨｓ１５：ｌ：０．１で溶離すると、
０゜９０ｇ　（６Ｌ　５％）の生成物が得られた。
ＭＳ　：ｍ／ｚ８７６　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ　（９：　ｔ：ｏ、ｌジクロロメタン／メタノール
／濃水性ＮＨｓ）：　０．４２゜ チル ０℃において１２ｍｆｆのジクロロメタン中の７４７ｍ
ｇ　（２，８２ミリモル）のＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラ
ニンの溶液に、４１５ｍｇ　（３，０７ミリモル）のｌ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび６０７ｍｇ　（
２，９４ミリモル）のジシクロへキシルカーポジイミド
を添加した。０℃において２時間撹拌した後、１６ｍＱ
のジメチルホルムアミド中の１．５１ｇ　（２，５６ミ
リモル）の前記アミンおよび０．６５ｍ（！　　（５，
１２ミリモル）のＮ−エチルモリホリンの溶液を添加し
、そしてこの混合物を室温において一夜撹拌した。この
溶液を濾過し、そしてジメチルホルムアミドを真空除去
した。残留物をジクロロメタン中に取り、そして２同胞
和水性ＮａＨＣＯ，で、次いでブラインで洗浄した。有
機層をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、濃縮し、そして残留物を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタ
ン／メタノール／製水性ＮＨ３１５：　ｌ　：０．１で
溶離すると、１゜５１ｇ（７３，７％）の生成物が得ら
れた。
ＭＳ　：　ｍ／ｚ　８００　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ（９：ｌ：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃
水性ＮＨｓ）：　０．５６゜ ３ｍ１２の乾燥テトラヒドロフラン中の３５０ｍｇ（０
，４４ミリモル）のメチルホスフィネートの溶液に、１
１８ｍｇ　（０，８８ミリモル）のヨウ化リチウムを添
加した。この混合物を室温に８いて３６時間撹拌し、次
いでさらに５９ｍｇ　（０゜４４ミリモル）のヨウ化リ
チウムを添加し、そして室温において２４時間撹拌した
。この溶液を濃縮し、そして残留物をエーテルと５％の
水性ＮａＨＣＯ，との間に分配した。エーテル層（多少
の出発物質を含有する）を廃棄し、そして水性層をＩＮ
　　ＨＣＩでｐＨ１〜２の酸性にした。この混合物を３
回酢酸エチルで抽出し、−緒にした抽出液をＮａ２５ｏ
、で乾燥し、そして濃縮した。残留物をエーテルととも
に撹拌し、濾過し、そして乾燥すると、１７３ｍｇ（５
０％）の生成物が得られｊこ。
ＭＳ　：　ｍ／ｚ　７８６　（Ｍ十Ｈ）。
Ｒｆ（クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸１４０：
８０：２０：　ｌ）：Ｑ、６９゜ニル］−Ｌ−アスパラ
ギル］アミノ］−２−フェルアミド ３ｍｆｆ１の乾燥テトラヒドロフラン中の４００ｍｇ　
（０，４６ミリモル）のメチルホスフィネートの溶液に
、１２３ｍｇ　（０，９２ミリモル）のヨウ化リチウム
を添加した。この混合物を室温において２４時間撹拌し
、次いでさらに１２３ｍｇ（０，９２ミリモル）のヨウ
化リチウムを添加し、そして室温において２日間撹拌し
た。この溶液を濃縮し、そして残留物をエーテルと５％
の水性ＮａＨＣＯ３との間に分配した。エーテル層を廃
棄し、そして水性層をＩＮ　　ＨＣＩでｐＨ４〜５の酸
性にした。この混合物を２回ジクロロメタンで抽出し、
−緒にした抽出液をＮａ、ＳＯ，で乾燥し、そして濃縮
した。残留物をエーテルとともに撹拌し、濾過し、そし
て乾燥すると、９０ｍｇ　（２２，７％）の生成物が得
られた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　８６２　（Ｍ十Ｈ）。
Ｒｆ（クロロホルム／メタノール／水／氷酢酸１４０：
８０：２０＋　１）：０．７０゜１１ｍ＋２のジオキサ
ン中の気体のＨＣＩの４Ｎ溶液および５ｍＱの乾燥メタ
ノール中の０．８ｇ（１ミリモル）の前記ウレタンの溶
液を、０℃において１時間、次いで室温において１時間
撹拌した。次いで、この溶液を濃縮し、残留物を乾燥エ
ーテルで反復して粉砕し、再び濃縮し、そして最後に真
空乾燥すると、０．７５ｇ　（１００％）の生成物が得
られた。
ＭＳ　：　ｍ／ｚ　７００　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ　（９：ｌ：Ｏ，ｌジクロロメタン／メタノール／
濃水性ＮＨ，）：　０．４０゜ ０℃において５ｍ＜２のジクロロメタン中の２２６ｍｇ
　（１，１ミリモル）のＢｏＣ−Ｌ−（！リンの溶液に
、１６２ｍｇ　（１，２ミリモル）のｌ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールおよび２３７ｍｇ（１，１５ミリモル
）のジシクロへキシルカーポジイミドを添加した。０℃
において２時間撹拌した後、６ｍ１２のジメチルホルム
アミド中の０．７５ｇ　（１ミリモル）の前記アミンお
よび０．２５ｍＱ　　（２ミリモル）のＮ−エチルモリ
ホリンの溶液を添加し、そしてこの混合物を室温におい
て２日間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し
、残留物を酢酸エチル中に取り、そして２同胞和木性Ｎ
　ａ　ＨＣＯｓで、次いでブラインで洗浄した。有機層
をＮａ、ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／
メタノール／淡水性ＮＨ。
１５：ｌ：０．１で溶離すると、生成物が得られた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　８８７　（Ｍ＋Ｈ）。
Ｒｆ　（９：　ｌ　：０．ｌジクロロメタン／メタノー
ル／濃水性ＮＨＩ）：　０．４６゜ ２４１ｍｇ　（９０，５３ミリモル）の実施例１１の化
合物足２３９ｍｇ　（０，６１ミリモル）のイソロイシ
ンベンジルエステル−トルエンスルホン酸を、３ｍｇの
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。３６９ｍ
ｇ　（３，２１ミリモル）のＮ−エチルモリホリンを添
加した後、この溶液を０℃に冷却し、そして５３０ｍｇ
のジクロロメタン中のプロパンホスフィン酸無水物の５
０％の溶液を添加した。得られる混合物を０℃において
４時間、次いで２０℃において２４時間撹拌した。
すべての溶媒をストリッピングし、残留物をジクロロメ
タンおよび酢酸エチル（９：ｌ；１５ｍ１２）中に取り
、クエン酸（１モル：ｌＯｍＱ）、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（１０ｍｆｆ）、飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍ
１２）で抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒をストリッピングし、そして残留物をシリカゲル（
２０μａ）のクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／
ヘキサンｌ：１で溶離すると、２４６ｍｇ（７６％）の
標題化合物が得られた。
Ｃｓ１Ｈｓ＋Ｎｚ０ａ　（６０７、７９）Ｒｆ（５：Ｉ
ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）二０゜２０゜ ルエステル塩酸塩 １９０ｍｇ（３１３μモル）の前の化合物を１ｍｇの酢
酸エチル中に溶解した。得られる溶液を蒸発乾固し、そ
して残留物を３ｍｇの酢酸エチル中のＨＣＩ（４Ｎ）で
旭理した。得られる混合物を５℃において、反応が完結
するまで（ＴＬＣの制御）、撹拌した。すべての溶媒を
真空除去した。
残留物を次の工程においてそれ以上精製しないで使用し
た。
ＣｇｓＨｓｓＣＩ　Ｎ！０４　（５０３、０６）Ｒｆ　
（１：　ｌヘキサン／酢酸エチル）：０．０５゜ンカル
ポニル　−Ｌ−インロイシン−０−ベンジ７９ｍｇ　（
３４１，ｕモル）のＢｏａ−Ａａｎ−ＯＨを３００μａ
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして１
７０ｍｇ（３３８μモル）の前の化合物に添加し、次い
で７００μＱのＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７０ｍｇ（３４０μモル
）のＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカーポジイミドおよ
び４６ｍｇ（３４０μモル）の１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールを添加した。得られる溶液を０℃において２
時間、次いで２０℃において２０時間撹拌した。溶媒を
ストリッピングし、そして残留物を１２０ｍＱのＣＨ，
Ｃ１，および３０＋１２の酢酸エチル中に取った。有機
層をクエン酸（２５ｍｇ、１モル）、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液（２５ｒｒｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液
（２５ｍｇ）で抽出し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し、蒸発乾
固すると、２５３ｍｇの粗生成物が得られ、これをシリ
カゲル（２０μｍ）のクロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル／ＣＨＩＣＩ、　　ｌ　：　２−Ｍｅ　ＯＨ／　
ＣＨｚＣＩ　！　　ｌ　：　２０の勾配で溶離すると、
１２９ｍｇ　（５６％）の標題化合物が得られた。
ｃｓｒ）（ｓｚＬｏｓ　（６８０、８２）Ｒｆ（１０：
ｌジクロロメタン／メタノール）：０．５７゜ ６６ｍｇ（９６μモル）の前の化合物を０．５ｍｇの酢
酸エチル中に懸濁させ、次いで酢酸エチル中の２．５ｍ
Ｉ２のＨｃ＋（４Ｎ）を添加しｔ；。
得られる透明の溶液を４℃１１時間保持した。すべての
溶媒をストリッピングすると、５９ｍｇの生成物が得ら
れ、これをそれ以上精製しないで使用した。
ｃｓｘＨｉｓｃ　ｒ　Ｎ４ｏｎ　（６１７，１６）Ｒｆ
Ｃ１０７１ジクａロメタン／メタノール）二０．１３゜ ジルエステル ５４ｍｇ（８７μモル）の前の化合物を０．８ｍｍのＮ
、Ｎ−ジメチルポルムアミド中に取り、次いで３０．５
ｍｇ　（ｌ　Ｉ　５ｐモル）のＢｏ（−Ｐ　ｈ　ｅ−Ｏ
Ｈおよび６９ｍｇ　（０−６ミリモル）のＮ−エチルモ
リホリンを添加した。得られる混合物を４°Ｃに冷却し
、次いで７８μＱ　　（１５７ミリモル）のジクロロメ
タン中のプロパンボスホン酸無水物の５０％溶液を添加
した。４℃において２１時間撹拌した後、すべての溶媒
を真空除去し、そして残留物を１０ｒ＋ｌのＣＨ，Ｃ１
，および１ｍｇの酢酸エチル中に取り、クエン酸（１モ
ル、ｌＯｍＱ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（ｌＯｍＱ）お
よび飽和塩化ナトリウム溶液（ｌＯｍＱ）で抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発すると、７７ｍｇ
の粗生成物が得られた。クロマトグラフィーは、６１ｍ
ｇ（８５％）の標題化合物を与えた。
Ｃａ５Ｈｓ＋ＮｓＯ＊　（８２７−９９）Ｒｆ（１０：
１ジクロロメタン／メタノール）。
０．６８゜ 実施例５３　：ＨＩＶプロテアーゼ活性の生体内アッセ
イ ８９９７３球（ｌかける１０’細胞／ｍ＜２）を、３７
°Ｃにおいて１時間ＨＩ　Ｖ−１の存在下または不存在
下にインキュベーションした。細胞をよく洗浄して非吸
着ヴイリオンを除去し、そして培地中に４Ｘ１０’細胞
／細胞で再懸濁した。アリコート（１ｍＱ）、等しい体
積の試験化合物を含有する２４ウエルの培養物平板のウ
ェル中に入れた（培地中で希釈した）。３７°Ｃにおい
て３日間インキュベーションした後、感染しない培養物
の細胞密度を決定して、試験化合物の毒性を評価した。
ｐ２４抗原捕捉アッセイを使用して、ＨＩＶ処理した培
養物におけるＨＩＶの感染のレベルを決定した。ＨＩＶ
の複製を阻害する試験化合物の能力を、感染した未処置
の培養物に関して、試験化合物の異なる濃度において測
定した。
実施例５４： 実施例２５の化合物は、実施例５３による試験系におい
て２００ｐｍの濃度においてｐ２４の形成の５０％の阻
害を示した。
実施例５５ ＨＩＶプロテアーゼ精製の手順を下に記載する。
すべての操作は、特記しない限り、室温において実施し
た。
Ａ）細胞の溶菌 ＭＳ２発現プラスミドを含有する組み換え体Ｅ。
ｃｏｌｉを、アンピシリン（１００μｇ／ｍＱ）を含有
する液状ブロス中で２８℃において、６００ｎｍで０．
５５〜０．６の吸収に相当する密度に成長させた。°次
いで、成長温度を４２°Ｃに約１０分かけて未処理に増
加し、そして培養物をこの温度に５時間激しく撹拌しな
がら維持した。細胞を遠心（８，ＯＯＯｒｐｍ、６Ｘ４
００ｍ（ｌの５ｏｒｖａｌｌ　　Ｇ５−３０−ター）に
より収穫し、そして湿ったペーストとして一８０℃にお
いて使用するまで凍結した。もとの培養物の７００ｍｍ
に等しい量のペースト（３，Ｉｇ）を、精製のために使
用した。細胞を、室温において、５０ミリモルの塩化ナ
トリウム、１ミリモルのＥＤＴＡｌおよび０．１ミリモ
ルのＰＭＳＦを含有する５０ミリモルのトリス−ＨＣｌ
　　ｐＨ８，０（以後「緩衝液Ａ」と呼ぶ）の１５ｍＱ
に添加した。
次いで、鶏卵リゾチーム（Ｅ、Ｃ，３，２，１゜１７、
Ｓｉｇｍａ　（米国ミゾリー州セントルイス）等級Ｌ−
６７８６）を１ｍｇ／ｍｆｆの最終濃度に添加した。３
０分後、試料を取り、−８０°Ｃに凍結し、次いで４℃
に融解した。融解後３０分に、ノニデット（Ｎｏｎ　ｉ
ｄｅ　ｔ）ＮＰ−４０を添加した（０．５％ｖ　／　ｖ
最終）。洗浄剤の添加の直後、溶液は細胞の溶菌および
核酸の放出のために粘性となった。室温においてさらに
３０分後、ＤＮａｓｅ　　Ｉ　（Ｓｉｇｍａ　（米国ミ
ゾリー州セントルイス）Ｄ−０８７６，０，１ｍｇ／ｍ
Ｑ最終）を添加した。５分以内に、この混合物は粘性か
ら自由流動状態になった。
Ｂ）全細胞リゼイトからの封入体タンパク質の細胞溶菌
混合物中の不溶性タンパク質を遠心（１１，０００ｒｐ
ｍＸｌＯ分、５ｏｒｖａｌｌＧＳ−４０−ター）により
集め、次いで０．５％（ｖ／ｖ）のトリトンＸ−１００
を含有する緩衝液Ａの３０ｍＱ中に再懸濁した。この混
合物をおだやかに水に入れ、次いで室温において２０分
間かきまぜ、次いで遠心（１１，ＯＯＯｒｐｍｘ１０分
）した。沈澱物を再びトリトンＸ−１００を含有する緩
衝液Ａ中に再懸濁させ、そして上の手順を反復した。ト
リトンを含有する緩衝液Ａ中への抽出を、同一方法で合
計３回反復した。沈澱物をトリトン処理した混合物の第
３遠心から回収し、遠心精製した水（３０ｍ１２）中に
おだやかな添加により再懸濁させ、２０分間かきまぜ、
次いで遠心（ｌ　１．００ＯｒｐｍＸｌＯ分、５ｏｒｖ
ａｌｌＧｓ−４０−ター）した。この手順を同一方法で
合計４回反復した。
Ｃ）増加する濃度の尿素中の抽出 上で得られた封入体タンパク質の最終の沈澱物を、５０
ミリモルの塩化ナトリウムおよび２モルの尿素を含有す
る５０ミリモルのトリスｐＨ８゜０の３０ｍＱ中に再懸
濁した。タンパク質の沈澱物をおだやかな水の添加によ
り再懸濁し、室温において室温において９０分間動揺し
、次いで遠心（１１，０００ｒｐｍＸ２０分）。この手
順を合計３回反復したが、ただし各連続する場合で、緩
衝液中の最終の尿素濃度は２モルで増加した。こうして
、タンパク質は、２モル、４モルおよび６モルの尿素を
含有する緩衝液（３０ｍＱ）において連続的に再懸濁し
た。ＨＩＶプロテアーゼに関連する物質を含有する濃縮
した組み換えタンパク質は、はとんどあるいはまったく
２〜６モルの尿素において可溶化しなかった。引き続い
て、ＭＳ２−プロテアーゼの約５０％を、８モルの尿素
を含有する上の緩衝液の１０ｍ１２中に溶解した。残り
の可溶化しないＭＳ２−プロテアーゼ融合物（１１、Ｏ
ＯＯｒｐｍＸ２５分における遠心により沈澱物として回
収した）は、８モルの尿素および１％（ｖ／ｖ）の２−
メルカプトエタノールを含有する緩衝液のｌＯｍΩ中Ｉ
こ溶解することができた。
Ｄ）１０ｋＤのＨＩＶプロテアーゼ分子を生ずるＭＳ２
−ＨＩＶプロテアーゼ融合体のり７オルデイングおよび
同時の切断 次の室温のゆっくりした透析の手順を開発した：５０ミ
リモルの塩化ナトリウムおよび８モルの尿素を含有する
５０ミリモルのトリス緩衝液ｐＨ８゜０中の精製した封
入体タンパク質（０，２２ｍｇのタンパク質／ｍ（２，
ＢＣＡアッセイ（ＰｉｅｒＣｅ、米国イリノイ州ロック
フォード））を、２０ミリモルのジチオスレイトール（
以後ｒＤ　Ｔ　ＴＪと呼ぶ）に調節し、次いで５０ミリ
モルの塩化ナトリウム、２０ミリモルのＤＴＴおよび６
モルの尿素を含有する５０ミリモルのトリス緩衝液ｐＨ
６，８に対して透析した（透析緩衝液／タンパク質−５
を全体を通じて使用した）。２時間以下の時間後、タン
パク質を新鮮な体積の同一の緩衝液に対して透析し、こ
こで最終の尿素濃度は４モルに減少した。少なくとも２
時間後、タンパク質を２モルの尿素および２５％（■／
ｖ）のグリセロールを含有する新鮮な緩衝液の体積に対
して透析すると固化した。少なくとも２時間後、タンパ
ク質を移して、１．５モルの尿素および２０％（Ｖ／Ｖ
）のグリセロールを含有する新鮮な緩衝液の体積に対し
て透析した。この段階の間、ＨＩＶプロテアーゼの大部
分はリフオルディングして、ＭＳ２融合相手のタンパク
質分解切断を行うことのできる活性プロテアーゼを生じ
た。２．５時間後、タンパク質を、５０ミリモルの塩化
ナトリウム、２０ミリモルのＤＴＴ、２０％（ｖ　／　
ｖ　）のグリセロール、Ｏ，１％（ｖ／ｖ）トリトンｘ
−ｉ。
Ｏおよび１．５モルの尿素を含有する５０ミリモルの酢
酸ナトリウムｐＨ５，２の２つの連続する５倍の体積過
剰量に対して透析した。これは切断したＭＳ２融合タン
パク質、残留する非切断ＭＳ２−ＨＩＶプロテアーゼ融
合体および微量の汚染タンパク質を溶液から沈澱させた
。これらのタンパク質は遠心（２８，０００ｒｐｍＸ２
５分、Ｂｅｃｋｍａｎ　　Ｓ、Ｗ、４１　　Ｔｉロータ
ー）により除去して、はぼＭ　ｒ　＝　ｌ　Ｏｋ　Ｄ　
ａの可溶性の高度に純粋なプロテアーゼを含有する上澄
み液が得られた。この段階で実施したタンパク質アッセ
イ（Ｐｉｅｒｃｅ、米国イリノイ州ロック７オード）Ｂ
ＣＡ）は、２Ｑの細胞培養物（約８．８ｇの湿った細胞
ペースト）がほぼｌ　ｍ　Ｈの精製したタンパク質を生
ずることができることを示した。
次いで、原素はこのグロテアーゼ調製物から、５０ミリ
モルの塩化ナトリウム、２０ミリモルのＤＴＴ、２０％
（ｖ　／　ｖ　）のグリセロール、０．１％（ｖ／ｖ）
トリトンＸ−１００および１．５モルの尿素を含有する
５０ミリモルの酢酸ナトリウムｐＨ５，２に対して完全
に透析することによって除去することができた。事実、
プロテアーゼは、引き続いてｌＯミリモルの酢酸ナトリ
ウムｐＨ５゜２に対して完全に透析した場合、溶液中に
残留することがわかった。
この実施例は、ＨＩＶプロテアーゼのための基質として
Ｎ−ダンシル−５ＱＮＹＰ　Ｉ　Ｖの使用を記載する。
この基質のアミノ酸配列は、ＨＩＶｇａｇポリ−タンパ
ク質中のｐ１７およびｐ２４の間の切断部位にまたがる
ものに相当する。このアッセイはＮ−ダンシル−５ＱＮ
ＹおよびＰＩＶを生ずるＮ−ダンシル−５ＱＮＹＰ　Ｉ
　Ｖの酵素的切断速度の測定に基づく。
ＮＹ）の合成 ペプチド５ＱＮＹＰ　Ｉ　Ｖおよび５ＱＮＹを、４３０
Ａ型ペプチド合成装置（アプライド・バイオシステムス
・インコーボレーテッＦ（Ａｐｐｌｉｅｄ　　Ｂｉｏｓ
ｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ、）で、メリフィールド（Ｍｅｒ
ｒｉｆｉｅｌｄ）［メリフィールド（Ｍｅ　ｒ　ｒ　ｉ
　ｆ　ｉｅ　Ｉｄ）　Ｒ，Ｂ−（１９６３）ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ−（Ｊ、
Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、）、炙ｊ、２１４９−２１５
９］に従う標準のｔ−ｂｏｃ化学を使用し、そしてフェ
ニルアセトアミドメチル樹脂を利用して合成した。ペプ
チドのＮデンシル化は、次のように、この樹脂からの切
断の前に、実施した；樹脂−ペプチド（０，６ｇの乾燥
重量）を５ｍ１２のジメチルホルムアミド／ジイソプロ
ピルエチルアミン（９５：５）中で膨潤させ、次いで０
．５６ｇの塩化ダンシル［ピアース・ケミカル・カンパ
ニー（Ｐｉｅｒｃｅ　　ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ｃｏ、）
を含有する等しい体積の同一溶媒と混合した。室温にお
いて２時間インキュベーションした後、樹脂を順次に過
剰の次の溶媒の各々で焼結ガラスの漏斗上で洗浄した；
ジメチルホルムアミド／ジイソプロピルエチルアミン（
９５：５）、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、
イソプロパツール、ジメチルホルムアミド。
樹脂を真空乾燥した後、樹脂結合Ｎ−ダンシルペプチド
のＨＦ切断をメリフィールドに従い実施した。最後に、
ペプチドを順次のＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、ま
ず５０ミリモルの酢酸アンモニウム／アセトニトリルの
線状勾配のプロトコルを使用し、次いでＯ，１％のＴＦ
Ａｌｏ、１％のＴＦＡ−アセトニトリル勾配系を使用し
た。両者のペプチドのアミノ酸の組成は確証された。
反応を３７°Ｃにおいて原酵素調製物（７７μｇ／ｍ１
２）を添加して次のし一〇成分濃度達成することによっ
て開始する；１ｏｋＤａのプロテアーゼ（２，５−５，
Ｏｐｇ／ｍＱ　）；　Ｎ−ダンシル−３ＱＮＹ−ＰＩＶ
、（１００−１７０μｍ）；塩化ナトリウム、（２モル
）；ツイーン−２０、（０，０１７％）；Ｍｅｓ　　ｐ
Ｈ６，０緩衝液、（５０ミリモル）。反応の開始後種々
の時点において、アリコート（５−１０μａ）を取り出
し、１０ｐＱの２％（ｖ　／　ｖ　）のＴＦＡで酸性に
し、次いでＨＰＬＣ系上に注入する。酸性化は反応を効
果的に停止することが示され、こうして多数の試料を蓄
積し、次いで引き続く自動化分析のため取って置くこと
ができる。
Ｃ）Ｂにおける反応混合物のＨＰＬＣ分析ＲＰ−）１Ｐ
Ｌｃを、二成分溶媒の供給、カラムの室を加熱し、そし
て自動注入能力を有するヘラレット・バラカード（Ｈｅ
ｗｌｅｔｔ　　Ｐａｃｋａｒｄ）ＨＰＩＯ１９を使用し
て実施する。蛍光の検出（カラム後）を、インランのギ
ルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）１２１型フイルターのフルオロ
メーター（放射、４８０−５２０％ｍ）をヘラレット・
パッカードＨＰ３３９６Ａ積分装置と組み合わせを使用
して実施する。次いで、未転化の基質（Ｎ−ダンシル−
５ＱＮＹ−Ｐ　Ｉ　Ｖ）を含有する酸性化酵素反応混合
物のアリコート（１−２５μｇ）および酵素的タンパク
質分解からの生成物（Ｎダンシル−５ＱＮＹおよびＰ　
Ｉ　Ｖ）を、ハイパーシル（Ｈｙｐｅｒｓ　ｉ　Ｉ）Ｏ
ＤＳｌ　５μｍ、のカラム（４，６Ｘ１００ｍｍ）上に
注入する。クロマトグラフィーは１．２ｍ１２／分およ
び５０°Ｃにおいて実施する。基質および生成物をアイ
ソクラティカリ−（ｉｓｏｃｈｒａｔｉｃａｌｌｙ）に
２９％（Ｖ／Ｖ）のアセトニトリルを含有する１００ミ
リモルの酢酸ナトリウムｐＨ６，５中で分離する。次の
概算の反応時間が観測される；Ｎ−ダンシル−５ＱＮＹ
−Ｐ　ＩＶ　（１，９分）、Ｎ−ダンシル＝ＳＱＮＹ　
（１，３５分）。生成物の形成の時間の過程を使用して
、より厳格な酵素学的研究に必要とする場合、初期の速
度を計算することができる。あるいは、相対的活性を単
一の時点の測定から計算することができる。
高度に純粋なプロテアーゼをペプチド基質（１７０μモ
ル）とｐＨ範囲４〜８．５においてインキュベーション
すると、ダンシル化生成物への基質の時間依存性相互変
換が起こった。他の代謝物質な観察されなかった。酵素
的に発生した蛍光性生成物は、ＦＡＢ−分光分析により
Ｎ−ダンシル−３ＱＮＹとして確証された。反応につい
てのｐＨプロフィルは「ベル形」であり、ｐＨ５，５〜
ｐＨ６，０が最適であることを示す。このアンセイにお
けるプロテアーゼの活性は、強くイオン強度に依存性で
あった。２５ミリモルのＭｅｓ緩衝液ｐＨ［３，０中の
塩として塩化ナトリウムを使用する最適なイオン強度は
２モルであった。塩の濃度がより高くなると、酵素活性
はより小さくなる。酵素活性は酵素の広範な希釈で失わ
れない。
下表■は、上に記載する実施例の化合物の阻害効能を評
価するとき、前述の１ＯｋＤａのグロテアーゼアッセイ
ならびに細胞の感染性の両者を使用して得られた結果を
示す。
衣１ 化合物の　実施例５３のアンセイ　　実施例５７のア・
ノセイ実施例　　阻害％（マイクロモル）　＋Ｃ５，（
マイクロモル）（＋００） （ｌＯ） ＞１０００本 ＞１０００本 ＞１ｏｏｏ＊ ＞１０００本 ＞１０００＊ ＊１００マイクロモルの阻害剤濃度で観測された＜１０
％の阻害。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
１１式 ％式％） 式中、 Ａ′はＲ’　−Ｃ＝Ｏまたは水素であり、Ｒ１はＯＲ”
、ＮＲ’　　Ｒ”またはＣＲ２Ｒ’Ｒ１であり、 Ｒ！、　Ｒ３Ｒ４は、お互いに独立に、水素、非置換も
しくは置換の１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族基ま
たは非置換もしくは置換の６〜１８個の炭素原子を有す
る芳香族基であり、ｋは１または０であり、ただし２が
水素であるとき、ｋは０であり、 Ｚは水素またはアミノ酸残基ＳｅｒまたはＴｈｒまたは
Ｒ’−Ｃ−０であり、ここでＲ１は上に定義した通りで
あり、 ｎは１または０であり、ただしＹが水素であるとき、ｎ
は０であり、 Ｙは水素またはＲ’−Ｃ−０であり、ここでＲ１は上に
定義した通りであるか、あるいは式。
「 を有する基であり、ここでＲ５は水素または非置換もし
くは置換のＣ１ｃ＋ａ脂肪族基または非置換もしくは置
換の６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基であり、こ
こで置換基は一０Ｈ１Ｒ’　　−Ｃ寓０．　−５Ｈ。
または６〜Ｉ８個の炭素原子を有する芳香族基であり、
ここでＲ’、Ｒ’８よびＲ３は上に定義した通りであり
、 ｍは１または０であり、ただしＲ１が水素であるとき、
ｍは０であり、 Ａ”は しくは非置換の環系を意味し、この環系は４〜７員であ
り、Ｑ、Ｑ″、Ｑ＃は炭素と異なることができ、ここで
置換基はＣｌＣｌ！脂肪族基または６〜１２僧の炭素原
子を有する芳香族基であり、ここでＥｌは−Ｃ−Ｏであ
り、Ｒ３はまたはＣＲ”Ｒ’ であり、Ｒ８は および から成る群より選択され、ここでＥ′水素またはアミノ
酸残基Ａｓｎであり、Ｒ’は上に定義であるとき、８番
はＲ１−０−Ｃ−０ではなく、ここで環は４〜７員であ
り、Ｒ１は非置換もしくは置換の６〜１８個の炭素原子
を有する芳香族基、または非置換もしくは置換の１−１
８個の炭素原子を有する脂肪族基であり、ここでＸは水
素またはＲ１または式 を有する基であり、ここでＲ６は置換もしくは非置換の
１−１ｏ個の炭素原子を有する脂肪族基または置換もし
くは非置換の６〜１２個の炭素原子を有する芳香族基で
あり、ここで置換基は に゛ またはＣ＋　　Ｃ１ｚ脂肪族基または６〜１２ｇＩの炭
素原子を有する芳香族基であり、ここでＲ１は上に定義
した通りであり、ここでＲ”は水素または であり、ここでＡ２は式 を有する基であり、ここでＲ１およびＲ”は上に定義し
た通りであり、そして治療学的に活性なこの化合物は異
なる立体化学的形態および前記形態の混合物でさらに存
在する、 の化合物、および前記化合物の製薬学的に許容され得る
塩類およびエステル類。
２．２はＳｅｔまたはＴｈｒである、上記第１項記載の
治療学的に活性な化合物。
３、ＥｌおよびＲ８はお互いに隣接して位置する、上記
第１項記載の治療学的に活性な化合物。
４、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、お互いに独立に、非置換
もしくは置換のＣ、−Ｃ、。アルキル、非置換もしくは
置換のＣ、−Ｃ、。アルケニル、非置換もしくは置換の
Ｃ３−Ｃ，。アルキニルまたは非置換もしくは置換のＣ
，−Ｃ，。芳香族であり、ここで前記アルキル、アルケ
ニルおよびアルキニルのための置換基はＣ，−Ｃ，アル
キル、Ｃｓ　　Ｃ１！芳香族基、ハロゲン、ヒドロキシ
、および式−ＮＲ’Ｒ’（ここでＲ１およびＲ７は、お
互いに独立に、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，。アルキルまたは
酸素である）から成る群より選択され、そして前記芳香
族基のための置換基はＣ，−Ｃ，アルキル、ｅｓ　　ｃ
ａｔ芳香族基、ハロゲン、ヒドロキシ、および−ＮＲ’
Ｒ’（ここでＲ８８よびＲ７は、お互いに独立に、ハロ
ゲン、Ｃ、−Ｃ、。アルキル、酸素、Ｃ、−Ｃ、。
アルケニルまたはＣ，−Ｃ，。アルキニルである）から
成る群より選択される、上記第１〜３項のいずれかに記
載の化合物。
５、ハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から成
る群より選択される、上記第４項記載の治療学的に活性
な化合物。
６、芳香族基は６〜１０個の炭素原子を有する上記第４
および５項記載の治療学的に活性な化合物。
７、Ａ”は から成る群より選択され、ここでＲ１は上記第１項記載
の意味を有し、Ｒ″はフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニ
ルまたはシクロヘキシルであり、Ｘは水素またはＲ１ま
たは式 を有する基であり、Ｒ’はメチル、エチル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、シクロヘキ
シル、フェニル、ピリジルから成る群より選択され、そ
れらのすべては置換されていないか、あるいは まＩ；はピリジル、ナフチル、メチル、エチル、イソプ
ロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチルまたはイソブチルによ
り置換されており、Ｒ１は上に定義した通りであり、Ｒ
”は水素または であり、Ａ２およびＲ１は上に定義した通りである、上
記第１〜６項のいずれかに記載の治療学的に活性な化合
物。
８、治療学的有効な量の上記第１〜７項のいずれかに記
載の活性な化合物および製薬学的に許容され得る担体か
らなるＨＩＶを処理するための薬物。
９、式ＩＩＩ 式中、Ｒ１１は水素またはＯＲ１ＭまたはＮＲ１！Ｒ”
ｔｔこはＣＲ”Ｒ”Ｒ”！たはｓ　ｉ　Ｒ”Ｒ”ＲＩで
あり、Ｚ′は０またはｌであり、２′が０である場合、
ＲＩは水素であり、そしてＲ１１およびＲｌＦは単一の
結合を表さず、２′が１である場合、Ｒ１１はヒドロキ
シルでなく、ＲＩＲ１３、ＲＩ４は°、お互いに独立に
、ヒドロキシルまたは非置換もしくは置換のアルキルま
たは非置換もしくは置換のシクロアルキルまたは非置換
もしくは置換のアリールまたは非置換もしくは置換のへ
テロアリールまたは非置換もしくは置換のアラルキルで
あり、前記アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ア
リールまたはへテロアリールの置換基はハロゲン、アル
キル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ
Ｒ１′Ｒ目　ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ
、アラルコキシから成る群より選択され、ＲＩ、Ｒ１＠
は、お互いに独立に、水素またはアルキルまたはシクロ
アルキルまたはアリールまたはアラルキルまたはへテロ
アリールであるか、あるいはＲ１＠およびＲ”は、−緒
になって、２〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖（
前記アルキル鎖はアルキル基により置換されることがで
きる）であるか、あるいはＲ１１およびＲ１７は一緒に
なって単一の結合であり、Ｍｏはｏ　ＲＩ　Ｆであり、
ここでＲｌＦは水素またはｃ　Ｒ１！Ｒ１３Ｒ目または
Ｓｉ　Ｒ１！Ｒ１３Ｒ１４またはＧ　Ｏ−Ｒ”であり、
ここでＲ１！、ＲＩ３、Ｒ１は上に定義した通りである
が、独立に選択され、Ｒ１８は水素または０ＲＩ２また
はＮ　ＲＩ２Ｈ１３またはＣＲｌ　２ＲＩ３Ｒ口であり
、ここでＲ１２、ＨＩ３、Ｒ１４は上に定義した通りで
あるか、あるいはＲ１７およびＲ”は、−緒になって、
単一の結合であるか、あるいはＲ１７およびＲ１３は、
−緒になって、基ＣＲｌ！Ｒ１！であり、ここでＲＩ！
、Ｒ”は上に定義した通りであるか、あるいはＭ′およ
びＲＩＢは、−緒になって、単一の結合であり、ＲＩｓ
Ｒ２６、Ｒ″′は水素または非置換もしくは置換のアル
キルまたは非置換もしくは置換のシクロアルキルまたは
非置換もしくは置換のアリールまたは非置換もしくは置
換のへテロアリールまたは非置換もしくは置換のアラル
キルであり、ここで置換基はＣＯＲ”、ＮＲｌ６ＲＩＩ
　　Ｓ　ＲＩＩアリール、ヘテロアリール、アルキル、
シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、
アリールオキシ、または式 ％式％） を有する基から成る群より選択され、ここでＲ”は水素
または０ＲＩ２またはＮＲ”Ｒ１３またはＣＲｌ！Ｒ１
３Ｒ口であり、ＲＩ２、Ｒ１３、ＲＩは上に定義した通
りであり、ＨｌｌおよびＲ１６は上に定義した通りであ
り、Ｒ２３は水素またはＳｉＲ１ｌＲ１３Ｒ目またはＣ
ＲＩ２ＲＩ３Ｒ目またはＣＯＲ″″またはアリールまた
はへテロアリールであり、ここでＲ１！、Ｒ１３、Ｒ１
４、Ｒｏは上に定義した通りであるか、あるいはＲ２３
およびＲｌＦは、−緒になって、基ＣＲ”Ｒ”であり、
ここでＲ”およびＲＩｓは上に定義した通りであり、Ｒ
１はＯＲ２１であり、ここでＲ１１は非置換もしくは置
換のアルキルまたはシクロアルキルまたは非置換もしく
は置換のアリールまたは非置換もしくは置換のへテロア
リールまたは非置換もしくは置換のアラルキルであり、
ここで航記基の置換基はハロゲン、アルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｎ　Ｒｌ５Ｒ１＠
ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシから成る群より選択され、ここでＲＩｓ、Ｒ
ｒａは、お互いに独立に、水素、アルキル、シクロアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールであるか
、あるいはＲ２４およびＲ１７は、−緒になって、単一
の結合であり、ｘ’はＣＲ＋ｚＨ１３またはＲ”Ｃ−Ｃ
Ｒ”またはＣミＣであり、ここでＲ１！、Ｒ１３は上に
定義した通りであり、ｍ′は０〜１０の数でありかつ２
！ｍ’　＋ｎ’＋ｐ’≦８であり、Ｙ′は０またはＳま
たはＮ　ＲＩ　ａまたはＲｌ！Ｒ１３Ｎ＋またはＳ　ｉ
　Ｒ”Ｒ”ｔたけｃＲ”Ｒ”またはＲ”Ｃ−ＣＲ１３ま
たはＣ＝Ｃであり、ここでＲｌｍＲ１３は上に定義した
通りであり、ここでｎ′は０〜ｌＯの数でありかつ２≦
ｍ　　＋ｎ″＋ｐ≦８であり、Ｚ’　ｌ：ｋｃＲ”Ｒ１
３またはＲＩＭＣ−ＣＲｌ　３またはＣ＝Ｃであり、こ
こでＲｌｍ、Ｒ１３は上に定義した通りであり、ここで
ｐ″は０〜１０の数でありかつ２≦ｍ　ｌ　＋　ｎｌ　
＋ｐ″≦８である、 化合物およびそれらの塩類。
ｌ０１Ｒ１１は水素または０Ｒ１２またはＮＨｌ　２Ｒ
１３またはＣＲｌ！Ｒ１３Ｒ１４または５　ｉＲ１ｆｆ
Ｈ＋３Ｒ１４であり、２′は０またはｌであり、２′が
０である場合、Ｒ１は水素でありかつＲ”およびＲ１７
は結合ではなく、２′が１である場合、ＲｌｍＲ１３、
Ｒ１４は、お互いに独立に、水素または非置換もしくは
置換の低級アルキルまたは非置換もしくは置換の低級シ
クロアルキルまたは非置換もしくは置換の低級アリール
または非置換もしくは置換の低級へテロアリールまたは
非置換もしくは置換の低級アラルキルであり、ここで前
記アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリールま
たはへテロアリール基のための置換基はハロゲン、低級
アルキル、低級シクロアルキル、低級アリール、低級へ
テロアリール、ＮＲ’″Ｒ１・　ヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アリールオキシ、低級アラルキルオキシか
ら成る群より選択され、ここでＲ１″、Ｈｌｌは、お互
いに独立に、水素または低級アルキルまたは低級シクロ
アルキルまたは低級アリールまたは低級アラルキルまた
は低級へテロアリールであるか、あるいはＨＩＳおよび
ＲＩＭは、緒になって、２〜６個の炭素原子を有するア
ルキル鎖（前記アルキル鎖は低級アルキルにより置換さ
れることができる）であるか、あるいはＲ１＋およびＲ
１７は、−緒になって、単一の結合であり、Ｍ′は０Ｒ
１７であり、ここでＲ１７は水素またはＣＲＪ　１３Ｒ
１４またはＳ　ｉ　Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４またはＣ〇−Ｒ
１８であり、ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は上に定義
した通りであるが、独立に選択され、ここでＲ”ｌｉ水
素１：、ハｏ　Ｒ”マタハＮ　Ｒ”ＲＩＳマｔ−ハＣＲ
１２ＲＩ３Ｒ目であり、ここでＲｌｍ　　Ｒ１３、Ｒ”
は上に定義した通りであるか、あるいはＲ１７８よびＲ
１１は、−緒になって、単一の結合であるか、あるいは
Ｒ１７８よびＲ２３は、−緒になって、基ＣＲ１２Ｒ１
３であり、ここでＲ１２、Ｒ′３は上に定義した通りで
あるか、あるいはＭ′およびＲＸＢは、緒になって、単
一の結合であり、ここでＨＩＳおよびＲ２０は水素また
は低級アルキルまたは低級アリールまたは低級へテロア
リールであり、Ｒ１１は水素または非置換もしくは置換
の低級アルキルまたは非置換もしくは置換の低級シクロ
アルキルまたは非置換もしくは置換の低級アリールまた
は非置換もしくは置換の低級へテロアリールまたは非置
換もしくは置換の低級アラルキルであり、ここで前記基
の置換基はＣＯＲ”、ＮＲ目Ｒ目、ＳＲ口低級アリール
、低級へテロアリール、低級アルキル、低級シクロアル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
リールオキシ、低級アラルキルオキシ、または Ｒ１５Ｒ１ｉＮＣ（−ＮＨ）ＮＨ− を有する基から成る群より選択され、ここでＲ２２は水
素またはＯＲｌ　２またはＮ　Ｒｌ　２　Ｒｌ　３また
はＣＲ１！Ｈ＋３Ｒ１４テあり、ココテＲ’Ｚ　　Ｒ１
３、Ｒ１４は上に定義した通りであり、Ｒ１６およびＲ
１″は上に定義した通りであり、Ｒ２３は水素また１ま
ＳｉＲ１２Ｒ１３Ｒ１４またはｃ　Ｒ１２Ｒｌ　３　Ｒ
１４またはＣ０Ｒ１または低級アリールまたは低級へテ
ロアリールであり、ここでＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４Ｒ２
２は上に定義した通りであるか、あるいはＲ２３および
ＲＩＳは、−緒になって、基ｃＲ１２Ｒ１！であり、こ
こでＲ１２およびＲ１３上に定義した通りであり、Ｒ２
４はｏ　Ｒ２６であり、ここでＲ２ｓは非置換もしくは
置換の低級アルキルまたは低級シクロアルキルまたは非
置換もしくは置換の低級アリールまたは非置換もしくは
置換の低級へテロアリールまたは非置換もしくは置換の
低級アラルキルであり、ここで前記基の置換基は低級ア
ルキル、低級シクロアルキル、低級アリール、低級アラ
ルキル、または低級ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ２４およびＲ１７は、−緒になって、単一の結合であ
り　Ｘ　１はＣＲｌｌＲ１３またはＲ１２０＝　（：　
Ｒ１３またはＣ＝Ｃであり、ここでＲ１２およびＲ′′
は上に定義した通りであり、ｍ′はＯ〜５の数でありか
つ２≦ｍ＋ｎ″＋ｐ′≦８であり、Ｙ′はＯまたはＳま
た１；ｋＮＲ”またはＲ”Ｒ１３Ｎ”またはＳ　ｉ　Ｒ
”Ｒ”またはＣＲＩＩＲＩｓまたはＲｔｓ（＝　（：　
Ｒ１３またはＣＥＣであり、ここでＲ１１，Ｒ１１は上
に定義した通りであり、ｍ′は０〜５の数でありかつか
つ２≦ｍ′十〇ｌ　＋　ｐ　ｌ゛≦８であり、２′は（
：　ＲＩ　！Ｒ１３またはＲ”Ｃ−ＣＲ口またはＣ＝Ｃ
であり、ここでＲ１２、Ｒ，１３は上に定義した通りで
あり、ｐ′は０〜５の数でありかつ２≦ｍ’＋ｎ’＋ｐ
′≦８である、上記第９項記載の化合物。
１１％Ｒ口は水素またはＯＲｔ　ｘまたはＮ　Ｒｌ　！
ＲＩ３またはＣＲｌ！Ｒ１３Ｒ１４またはＳｉＲ１２Ｒ
１３Ｒ１４であり、２′は０またはｌであり、２′が０
である場合　Ｒ１１は水素でありかつＲ１１およびＲＩ
Ｆは単一の結合ではなく、２′が１である場合、Ｒ１１
はヒドロキシでなく、ここでＲＩ！、Ｒ１３Ｒ１４は、
お互いに独立に、水素またはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル
、ペンチルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチルまたはフェニル、トリル、ナフチルまたはピ
リジル、フリル、チエニルまたはベンジル、ナフチルメ
チル、フェネチル、フェニルプロピルであるか、あるい
はＲ１１およびＢＩＴは、−緒になって、単一の結合で
あり、Ｍ″はＯＲＩ　Ｆであり、ここでＲ１７は水素ま
ｆ：ハｃ　Ｒ”Ｒ”Ｒ”ｔｆ：ハＳ　ｉ　Ｒ”Ｒ”Ｒ”
マｆ：はＣＯ−Ｒ”であり、ここでＲ１！、Ｒ１３ＨＩ
４は上に定義した通りであるが、独立に選択され、ここ
でＲ１１は水素またはＯＲ＋！またはＮ　ＲＩＩＲＩｓ
またはＣＲ”Ｒ”Ｒ”？あり、コニ−テＲＩ　！、Ｒ１
３Ｒ１４は上に定義した通りであるか、あるいはＲ”お
よびＲ１１は、−緒になって、単一の結合であるか、あ
るいはＲ１７およびＲ２ｍは、−緒になって、基ｃ　Ｒ
ＩＩＲ１３であり、ここでＲ′！、Ｒ１３は上に定義し
た通りであり、Ｍ″およびＲ１は、−緒になって、単一
の結合であり、ＲＩ″は水素またはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ナフチルであ
り、Ｒ■は水素であり、Ｒｆｆｉｌは水素または非置換
もしくは置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、または非置換もしくは置換のシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ま
たは非置換もしくは置換のフェニル、トリル、ナフチル
または非置換もしくは置換のピリジル、チエニル、キノ
リル、フリル、チアゾリルまたは非置換もしくは置換の
ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、フェニルプロ
ピルであり、ここで前記基の置換基はＣＯＲ”、Ｎ　Ｒ
ＩＩＲ１ｍ、　Ｓ　ＲＩｓフェニル、ナフチル、ピリジ
ル、チエニル、キノリル、フリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ベンズイミダゾリル、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ
、ナフトキーシ、ベンジルオキシ、ナフチルメトキシま
たは式 ％式％（） から成る群より選択され、ここでＲ２２は水素または０
Ｒ１２またはＮ　ＲＩＩＲ１３または（：　ＲＬ！Ｒ１
３Ｒ１４であり、ここでＲ”、ＨＩ３、Ｒ”は上に定義
した通りであり、ここでＲ”およびＲ１＠は、お互いに
独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ペンチル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フェ
ニル、ナフチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチ
ル、フェニルプロピル、ピリジル、チエニル、キノリル
、フリル、チアゾリルであるか、あるいはＲ１′および
Ｒ１′は、−緒になって、２〜５個の炭素原子を有する
アルキル鎖であり、Ｒ１は水素またはＳｉＲｌ！Ｈ１３
Ｒ１４または（ＲＩＩＲＩＩＲ１４またはＣＯＲ”まｔ
こはフェニルまたはナフチルであり、ここでＲ′！、Ｈ
Ｉ３Ｒ１４、ＨＩ３は上に定義した通りであるか、ある
いはＲ１３およびＲ１？は、−緒になって、基ＣＲＩ２
ＨＩ３であり、ここでＲ１２およびＲ１３は上に定義し
た通りであり、Ｒ１４はＯＲ”ゝであり、ここでＲ２１
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、５ｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、
ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、フルオレニル
メチル、ベンジル、ナフチルメチル、７エネチル、フェ
ニルプロピルであるか、あるいはＲ１およびＲ１７は、
−緒になって、単一の結合であり、Ｘ′はＣＲ”Ｒ口ま
たはＲ”Ｃ＝　ＣＲＩ３またはＣ＝Ｃであり、ここでＲ
１２およびＲ１３は上に定義した通りであり、ｍ′は０
〜５の数でありかつ２≦ｍ’＋ｎ’＋ｐ″≦６であり、
ＹｏはＯまたはＳまたはＮ　ＲＩ　！またはＨＩＤＲ１
１Ｎ″１または５　ｉＲｌ！Ｈ１３またはＣＲ”Ｒ目ま
たはＲ１ＩＣ−ＣＲ■またはＣ＝Ｃであり、ここでＲ”
Ｒ１３は上に定義した通りであり、ここでｍ′はＯ〜５
の数でありかつ２≦ｍ’＋ｎ″＋ｐ″≦６であり、２゛
はＣＲ１２Ｒ１３まタハＲ”Ｃ−ＣＲ”ｔたはＣＥＣで
あり、ここでＨＩＤ、Ｒ１３は上に定義した通りであり
、ここでｐ″は０〜５の数であるかつ２≦ｍ’　＋ｎｌ
　＋ｐｌ　≦８である、上記第９項記載の化合物。
１２、式ｒｖ 式中　Ｒ目は水素またはＯＲ＋　２またはＮ　Ｒｌ　２
Ｒ１３またはＣＲｌ　ｆｆｉ　Ｒｌ　３　Ｒｌ　４また
は３　ｌＲ１２Ｒ１３Ｒ口であり、ここでＲＩｆ、Ｒ１
ｊ％Ｒ′′は、お互いに独立に、水素または非置換もし
くは置換のアルキルまたは非置換もしくは置換のシクロ
アルキルまたは非置換もしくは置換のアリールまたは非
置換もしくは置換のへテロアリールまたは非置換もしく
は置換のアラルキルであり、前記アルキル、シクロアル
キル、アラルキル、アリールまたはへテロアリールの置
換基はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、ＮＲＩＳＲ１′　ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルコキシから成る群より
選択され、ここでＨＩＳ、Ｒ目は、お互いに独立に、水
素またはアルキルまたはシクロアルキルまたはアリール
またはアラルキルまたはへテロアリールであるか、ある
いはＲＩＳおよびＲ１１は、−緒になって、２〜１０個
の炭素原子を有するアルキル鎖（前記アルキル鎖はアル
キル基により置換されるこきができる）であるか、ある
いはＲ”およびＲＩｆは一緒になって単一の結合であり
、Ｍ′は０Ｒ１７であり、ここでＲＩｆは水素またはＣ
Ｒ１２Ｒ１３Ｒ目またはＳＩＲ”Ｒ”Ｒ”またはＣＯ−
Ｒ”−Ｃ’あり、ココテＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４は上に
定義した通りであるが、独立に選択され、Ｒｌａは水素
または○Ｒ１！またはＮ　ＲｌｆＲ１３またはＣＲＩＲ
目Ｒ”であり、ここでＲＩｔ、Ｂ　１３、Ｒ１４は上に
定義した通りであるか、あるいはＲ１７およびＲ目は、
−緒になって、単一の結合であるか、あるいはＨＩ７お
よびＨＩ３は、−緒になって、基ｃ　Ｒ＋ｓＨ１３であ
り、ここでＲＩｆ、Ｒ１３は上に定義した通りであるか
、あるいはＭ′およびＲ２６は、−緒になって、単一の
結合であり、Ｒ”、Ｒ２０、Ｒ２１は水素または非置換
もしくは置換のアルキルまたは非置換もしくは置換のシ
クロアルキルまたは非置換もしくは置換のアリールまた
は非置換もしくは置換のへテロアリールまたは非置換も
しくは置換のアラルキルであり、ここで置換基はＣＯＲ
”Ｎ　Ｒ”Ｒ”　　Ｓ　Ｒ’″、アリール、ヘテＣ）　
７　！Ｊ　−ル、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン
、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、または式 ％式％） を有する基から成る群より選択され、ここでＲ２Ｍは水
素またはｏ　Ｒ１２またはＮ　Ｒ”Ｒ口またはｃＲ”Ｒ
Ｉ３Ｒ目であり、Ｒ目、Ｒ口、ＨＩ４は上に定義した通
りであり、ＲＩＳおよびＲ１６は上に定義した通りであ
り、Ｒ２３は水素または５ｉＲ１！Ｒ１３Ｒ目またはｃ
Ｒ”Ｒ”Ｒ目またはＣＯＲ”であり、ここでＲ１２、Ｒ
１３、Ｒ目、Ｒ２２は上に定義した通りであるか、ある
いはＲ２３およびＲ１７は、−緒になッテ、基ＣＲ”Ｒ
”？アリ、ここでＲ１２およびＲ１３は上に定義した通
りであり、Ｒ２４はＯＲ２５であり、ここでＲ２″はＩ
Ｆ−置換もしくは置換のアルキルまたはシクロアルキル
または非置換もしくは置換のアリールまたは非置換もし
くは置換のへテロアリールまたは非置換もしくは置換の
アラルキルであり、ここで前記基の置換基はハロゲン、
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
　Ｎ　ＲＩ　５Ｒ１１ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
ルオキシ、ヘテロアリールオキシから成る群より選択さ
れ、ここでＲ”、Ｒ”は、お互いに独立に、水素、アル
キル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ
アリールであるか、あるいはＲｈおよびＲ１７は、−緒
になって、単一の結合テあり、Ｘ’　はｃＲ”Ｒ”！た
はＲ”Ｃ−ＣＲ口またはＣＥＣであり、ここでＲＩＳ、
ＲＩは上に定義した通りであり、ｎ″は０〜１ｏの数で
ありかつ２！ｍ’＋ｎ’＋ｐ’　≦８であり、Ｙ′はＯ
またはＳまたはＮＲｌ　！またはＲＩＳＲＩｓＮ３また
は３　ｉＲＩＩＲ１３またはｃ　Ｒ１＊　ＲＩ　１また
はＲ１２Ｃ、ＣＲ１３またはＣ＝Ｃであり、ここでＲ１
２Ｊ＋３は上に定義した通りであり、ここでｎ″は０〜
ｌＯの数でありかつ２！ｍ’＋ｎ＋ｐＮ≦８であり、Ｚ
″はＣＲＩ２Ｒ１！またはＲ１２ｃ　−ＣＲ１３または
Ｃ＝Ｃであり、ここでＲＩ　ＲＩ３は上に定義した通り
であり、ここでｐ′はＯ〜１０の数でありかつ２！ｍ’
＋ｎ十ｐ１　≦８である、 化合物およびそれらの塩類。
１３、Ｒ１＋は水素またはＯＲｌ　２またはＮ　Ｒｌ　
２Ｒ１３またはＣＲｌ！Ｒ１３Ｒ１４またはＳｉＲ”Ｒ
１３Ｒ１４であり、ここでＲ１２Ｒ１３’　　Ｒ１４は
、お互いに独立に、水素または非置換もしくは置換の低
級アルキルまたは非置換もしくは置換の低級シクロアル
キルまたは非置換もしくは置換の低級アリールまたは非
置換もしくは置換の低級へテロアリールまたは非置換も
しくは置換の低級アラルキルであり、ここで前記アルキ
ル、シクロアルキル、アラルキル、アリールまたはへテ
ロアリール基の置換基はハロゲン、低級アルキル、低級
シクロアルキル、低級アリール、低級へテロアリール、
Ｎ　ＲＩ　Ｓ　Ｒ１６ヒドロキシ、低級アルコキシ、低
級アリールオキシ、低級アラルキルオキシから成る群よ
り選択され、ここでＲ１１、Ｒ１６は、お互いに独立に
、水素または低級アルキルまたは低級シクロアルキルま
たは低級アリールまたは低級アラルキルまたは低級へテ
ロアリールであるか、あるいはＲＩＳおよびＲ”は、−
緒になって、２〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖（
前記アルキル鎖は低級アルキルにより置換されることが
できる）であるか、あるいはＲＩおよびＨｒｔは、−緒
になって、単一の結合であり、Ｍ′はＱ　Ｒｌ　１であ
り、こ、：、でＲ”は水素ｔ　ｆニー　ハＣＲ”Ｒ１３
Ｒ”まタハＳｉＲＩＩＲ１３Ｒ１４またはＣＯ−Ｒ”Ｃ
’あり、ココテＲ′！、ＲＩ３、Ｒ１４は上に定義した
通りであるが、独立に選択され、ここでＲ”は水素また
はｏ　Ｒ１２またはＮＲ１２Ｒ１３またはＣＲ””Ｒｉ
Ｒ”であり、ココテＲＩｚ１ＲＩｓ％ＲＩ４は上に定義
した通りであるか、あるいはＲＩ７およびＲ１１は、−
緒になって、単一の結合であるか、あるいはＲＩ７およ
びＲ２３は、−緒になって、基ＣＲ１２Ｒ１３であり、
ここでＲ１２Ｒ１３は上に定義した通りであるか、ある
いはＭ′およびＲ１は、−緒になって、単一の結合であ
り、ここでＲ”およびＲ”は水素または低級アルキルま
たは低級アリールまたは低級へテロアリールであり、Ｒ
２ｌは水素または非置換もしくは置換の低級アルキルま
たは非置換もしくは置換の低級シクロアルキルまたは非
置換もしくは置換の低級アリールまたは非置換もしくは
置換の低級へテロアリールまたは非置換もしくは置換の
低級アラルキルであり、ここで前記基の置換基はＣＯＲ
”Ｎ　ＲＩｓＲＩＩ　　Ｓ　Ｒ１１、低級７　！Ｊ−ル
、低級へテロアリール、低級アルキル、低級シクロアル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ア
リールオキシ、低級アラルキルオキシ、またはＲ”Ｒ”
ＮＣ（−ＮＨ）ＮＨ− を有する基から成る群より選択され、ここでＲ２２は水
素またはＯＲｌ　２またはＮＲ１２Ｒ１３またはＣＲ１
２Ｒ１３Ｒ１４であり、ここでＲＩ、ＲＩＳ、Ｒ口は上
に定義した通りであり、ＲＩＢおよびＲ”は上に定義し
た通りであり、Ｒ２３は水素またはＳｉＲＩ！Ｒｌ！Ｒ
１４またはＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４またはＣＯＲ１２また
は低級アリールまたは低級へテロオキシルであり、ここ
でＲ”、Ｒ１３Ｒ１４、Ｒｏは上に定義した通りである
か、あるいはＲａｓおよびＲＩＢは、−緒になって、基
ＣＲ１２Ｒ１３であり、ここでＲＩ２８よびＲ１３上に
定義した通りであり、Ｒ１はＯＲ２Ｇであり、ここでＲ
ｌＢは非置換もしくは置換の低級アルキルまたは低級シ
クロアルキルまたは非置換もしくは置換の低級アリール
または非置換もしくは置換の低級へテロアリールまたは
非置換もしくは置換の低級アラルキルであり、ここで前
記基の置換基は低級アルキル、低級シクロアルキル、低
級アリール、低級アラルキル、または低級へテロアリー
ルであるか、あるいはＲ２４およびＲ１７は、−緒にな
って、単一の結合であり、Ｘ′はＣＲｌ　２　Ｒ１３ま
たはＲｌ　２　Ｃｘ　ＣＲｌ　３またはＣＥＣであり、
ここでＲＩ２８よびＲ１３は上に定義した通りであり、
ｍｏは０〜５の数でありかつ２≦ｍ＋ｎ’　＋ｐ″≦８
であり、Ｙ゛は０またはＳまたはＮ　Ｒｌ　２またはＲ
１２Ｒ１３Ｎ″″または３　ｉ　Ｒ１２Ｒ１３またはＣ
Ｒ１２Ｒ１３またはＲｌ　２　Ｃ−ＣＲｌ　３またはＣ
＝Ｃであり、ここでＲ１２、Ｒ１３は上に定義した通り
であり、ｎ゛はＯ〜５の数でありかつかつ２≦ｍ　ｌ　
＋ｎＩ　＋ｐ″′≦８であり、Ｚ’ｌま（：　Ｒｌ　２
ＲＩ３またはＲｌ　２　Ｃ＝　ＣＲ１３またはＣ＝Ｃで
あり、ここでＲ１２、Ｒ１３は上に定義した通りであり
、ｐ′は０〜５の数でありかつ２≦ｍ’＋ｎ’＋ｐ′≦
８である、上記第１２項記載の化合物。
１４、Ｒ”は水素または０Ｒ１２またはＮ　ＲＩ　ＺＲ
１３またはＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４または５ＩＲ１２Ｒ１
３Ｒ１４であり、ここでＲ１２、Ｒ１３Ｒ１４は、お互
いに独立に、水素またはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ペ
ンチルまたはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルまたはフェニル、トリル、ナフチルまたはピリジ
ル、フリル、チエニルまたはベンジル、ナフチルメチル
、フェネチル、フェニルプロピルであるか、あるいはＲ
１１およびＲ１７は、−緒になって、単一の結合であり
、Ｍ′は０Ｒ１７であり、ここでＲ１７は水素またはＣ
ＲＩｊＲ＋３Ｒ′４または５　ｌＲ１２Ｒ１３Ｒ１４ま
たはＧ　Ｏ−Ｒ”であり、ここでＲ１２Ｒ１３Ｒ１４は
上に定義した通りであるが、独立に選択され、ここでＲ
１８は水素または０Ｒ１２またはＮ　Ｒｌ　２　Ｒ１３
またはＣＲｌ！Ｒ１３Ｒ１であり、ここでＲ”、ＨＩＳ
　　Ｒ＋４は上に定義した通りであるか、あるいはＲ１
７およびＲ１１は、−緒になって、単一の結合であるか
、あるいはＲ１７およびＲ１３は、−緒になって、基Ｃ
Ｒ’″Ｒ”であり、ここでＲ１１ＲＩ３は上に定義した
通りであり　Ｍ　＋　およびＲｌＢは、−緒になって、
単一の結合であり、Ｒ１は水素またはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ
−７’チル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ナフチル
であり、Ｒ２０は水素であり、Ｒ２１は水素または非置
換もしくは置換のメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ペンチル
、ヘキシル、または非置換もしくは置換のシクロプロピ
ル呟　シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、または非置換もしくは置換のフェニル、トリル、ナフ
チルまたは非置換もしくは置換のピリジル、チエニル、
キノリル、フリル、チアゾリルまたは非置換もしくは置
換のベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、フェニル
プロピルであり、ここで前記基の置換基はＣＯＲ１２、
ＮＲ”Ｒ”　　ＳＲ”、７ｘ＝ル、ナフチル、ピリジル
、チエニル、キノリル、フリル、チアゾリル、イミダゾ
リル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ペンチル、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、フェノキシ、ナフトキシ、ベンジル
オキシ、ナフチルメトキシまたは式％式％） から成る群より選択され、ここでＲ２Ｈは水素またはｏ
　Ｒ１２またはＮ　Ｒ１ｅＲ１３またはｃ　Ｒ１２Ｒ１
３Ｒ１４であり、ここでＲ１２、Ｒ”、Ｒ”は上に定義
した通りであり、ここでＲ１８およびＲＩ＠は、お互い
に独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、ペンチル
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フ
ェニル、ナフチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネ
チル、フェニルプロピル、ピリジル、チエニル、キノリ
ル、フリル、チアゾリルであるか、あるいはＲＩＢおよ
びＲ１・は、−緒になって、２〜５個の炭素原子を有す
るアルキル鎖であり、Ｒ１１は水素またはＳｉ　ＲＩＩ
Ｈ１３ＲＩ４まにはＣＲ’″Ｒ”Ｒ”まｔこはＣＯＲ”
またはフェニルまたはす７チ゛ルであり、ここでＲｌ！
、Ｒ１３Ｒ１４、ＲＩＤは上に定義した通りであるか、
あるい１：ｔＲ”およびＲ１′ハ、−緒になッテ、基Ｃ
Ｒ１！Ｒ１３であり、ここでＲＩＤおよびＲＩｍは上に
定義した通りであり、Ｒｆｆｉ４はＯＲ２％であり、こ
こでＲ２ｓはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フェニル、ナフチル、チエニル、フリル、ピリジル、フ
ルオレニルメチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネ
チル、フェニルプロピルであるか、あるいはＲ１４およ
びＲ”は、−緒になって、単一の結合であり、Ｘ′はｃ
　Ｒ１１Ｒ１３またはＲ１１Ｃ−ＣＲ”またはＣ＝Ｃで
あり、ここでＲＩＤおよびＲＩｍは上に定義した通りで
あり、ｍ′はＯ〜２の数でありかつ２≦ｍ″＋　ｌ　＋
　ｐｏ　≦６であり、Ｙ′はＯまたはＳまたはＮＲ１！
またはＲ１１Ｒ１３Ｎ−またはＳｉＲ”Ｒ′３またはｃ
　ｎ　ＩＩＨＩｎまたはＲ１２ｃｍｃＲ”’＊たはＣ＝
Ｃ−ｃあり１．：、：でＲ”Ｒ１３は上に定義した通り
であり、ここでｎｏは０〜２の数でありかつ２≦ｍ’　
十ｎｌ　＋、Ｎ≦６であり、Ｚ″はＣＲｌ！Ｒ１３また
はＲｌ　２　Ｃ＝　ＣＲｌ　！またはＣ＝Ｃであり、こ
こでＲＩＤ、　Ｈｌｍは上に定義した通りであり、ここ
でｐ′は０〜２の数であるかつ２≦ｍ’＋ｎ’＋ｐ″≦
６である、上記第１２項記載の化合物。
１５、−軟式Ｖ 式中、ｘ’　、ｙ’　、ｚ’　は上に定義した通りであ
り、ｍ　′　　ｎｌ　　　ｐｌ　は上に定義した通りで
あり、Ｒ目、Ｒ１４は上に定義した通りであり、Ｌ　０
＋、　Ｌ　＋１！、Ｒ１１３、Ｌ＠４、Ｌ１１１％ＬＯ
６は、お互いに独立に、水素またはハロゲンまたはＯＲ
１：またはＮ　ＲＩＩＲｌ＠またはＣＲＩＩＲ１ＳＲ＋
４またはＰ　Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４またはＮ　ＲＩＩＲＩ
ＩＨ１４または非置換もしくは置換の低級アリールまた
は非置換もしくは置換の低級へテロアリールであり、こ
こでＲ１１、Ｒ１３、Ｒ１４は上に定義した通りである
か、あるいは前述の置換基の２つは、−緒にナッテ、Ｌ
”　（Ｌ”）　ｊ　Ｌ　Ｉｌ′テア’）、ココテＬ　Ｏ
Ｒ，Ｌ　１１１ハ、ｊ）Ｆ　互１１％　４：独立ニ、Ｏ
ＲＩ　＊Ｎ　ＲＩＩＲＩＩ、ｐ　Ｒ１１Ｒ１３、Ｎ　Ｒ
ｌ　！であり、ここでＲＩＤ、Ｒ１３は上に定義した通
りであり、（−０９はｃ　Ｒ１２Ｒ１３であり、ここで
Ｒ″、Ｒ１３は上に定義した通りであり、モしてｊ　＞
　１である場合、異なる炭素原子の置換基は独立に選択
することができ、ｊは１〜５の数であり、ａ、ｂ、ｃ。
ｄ、ｅ、ｆは、お互いに独立に、Ｏ〜６の数でありかつ
ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ＋ｈ−ｎであり、ここでｎは２
〜ＩＯであり、モしてｎは所定の金属の核の配位子の最
大数を越えてはならず、Ｍはリチウム、ナトリウム、カ
リウム、ホウ素、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素
、チタン、バナジン、クロム、マンガン、ゲルマニウム
、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、スズ、アンチモ
ン、ランタニド類、ハフニウム、タンタル、タングステ
ン、レニウムであり、ｇは１〜５の数であり、モしてｇ
＞１である場合、Ｍはｌ金属より多くを表すことができ
、モしてｈは１〜５である、 の化合物を、式Ｖｌ （２−ピリジニル） エチル］ プロリンアミ ド。
式中、ＨＩＳ、Ｒ２０ＲｌＩ、Ｎ２３　　Ｒ２４は上に
定義した通りである、 のアルデヒドまたはケトンと、不活性溶媒中で反応させ
、次いで酸性条件下に酸化することを特徴とする、上記
第１２．１３および１４項記載の化合物を調製する方法
。
１６、式

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 （Ａ’）ｋ−（Ｚ）ｎ−（Ｙ）ｍ−Ａ” 式中、 Ａ’は▲数式、化学式、表等があります▼または水素で
    あり、 Ｒ＾１はＯＲ＾２、ＮＲ＾３Ｒ＾２またはＣＲ＾２Ｒ＾
    ３Ｒ＾４であり、 Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は、お互いに独立に、水素、非
    置換もしくは置換の１〜２０個の炭素原子を有する脂肪
    族基または非置換もしくは置換の６〜１８個の炭素原子
    を有する芳香族基であり、ｋは１または０であり、ただ
    しＺが水素であるとき、ｋは０であり、 Ｚは水素またはアミノ酸残基Ｓｅｒまたは Ｔｈｒまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり
    、ここでＲ＾１ は上に定義した通りであり、 ｎは１または０であり、ただしＹが水素であるとき、ｎ
    は０であり、 Ｙは水素または▲数式、化学式、表等があります▼であ
    り、ここで Ｒ＾１は上に定義した通りであるか、あるいは式：▲数
    式、化学式、表等があります▼ を有する基であり、ここでＲ＾９は水素または非置換も
    しくは置換のＣ＿１−Ｃ＿１＿８脂肪族基または非置換
    もしくは置換の６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基
    であり、ここで置換基は−ＯＨ、▲数式、化学式、表等
    があります▼、−ＳＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＲ＾３Ｒ＾２
    、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
    、表等があります▼または６〜１８個の炭素原子を有す
    る芳香族基であり、ここでＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３
    は上に定義した通りであり、 ｍは１または０であり、ただしＲ＾４が水素であるとき
    、ｍは０であり、 Ａ”は （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼　Ｑ＝Ｓ、Ｎ
    Ｒ＾２、酸素 またはＣＲ＾２Ｒ＾３、 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼　Ｑ’＝Ｎま
    たはＣＲ＾２ および （Ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼　Ｑ”＝Ｎま
    たはＣＲ＾２ から成る群より選択され、ここでＥ＾４は水素またはア
    ミノ酸残基Ａｓｎであり、Ｒ＾１は上に定義した通りで
    あり、記号▲数式、化学式、表等があります▼は置換 もしくは非置換の環系を意味し、この環系は４〜７員で
    あり、Ｑ、Ｑ’、Ｑ”は炭素と異なることができ、ここ
    で置換基はＣ＿１−Ｃ＿１＿２脂肪族基または６〜１２
    個の炭素原子を有する芳香族基であり、ここでＥ＾１は
    ＝Ｃ＝Ｏであり、Ｅ＾３は▲数式、化学式、表等があり
    ます▼または▲数式、化学式、表等があります▼または
    ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｅ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
    ります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であ
    り、ただしＥ＾２が▲数式、化学式、表等があります▼ であるとき、Ｅ＾４は▲数式、化学式、表等があります
    ▼ではなく、 ここで環は４〜７員であり、Ｒ＾５は非置換もしくは置
    換の６〜１８個の炭素原子を有する芳香族基、または非
    置換もしくは置換の１〜１８個の炭素原子を有する脂肪
    族基であり、ここでＸは水素またはＲ＾１または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する基であり、ここでＲ＾６は置換もしくは非置換
    の１〜１０個の炭素原子を有する脂肪族基または置換も
    しくは非置換の６〜１２個の炭素原子を有する芳香族基
    であり、ここで置換基は ▲数式、化学式、表等があります▼ またはＣ＿１−Ｃ＿１＿２脂肪族基または６〜１２個の
    炭素原子を有する芳香族基であり、ここでＲ＾１は上に
    定義した通りであり、ここでＲ＾１＾０は水素または ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であり、ここでＡ＾２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する基であり、ここでＲ＾１およびＲ＾９は上に定
    義した通りであり、そして治療学的に活性なこの化合物
    は異なる立体化学的形態および前記形態の混合物でさら
    に存在する、 の化合物、および前記化合物の製剤学的に許容されうる
    塩類およびエステル類。
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