JPH0217544B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は２−メルカプトチアゾリン類をハロゲ
ン化水素酸で加水分解するアミノアルキルチオー
ル類の製造方法に関するものである。 アミノアルキルチオール類は、種々の医薬品原
料、ヘアーケアー用化粧品等の中間原料および放
射線障害防護作用のある物質等として極めて有用
な物質である。このアミノアルキルチオール類の
製造方法としては種々の方法があるが、２−メル
カプトチアゾリン類を出発原料とするアミノアル
キルチオール類の製造方法としては２−メルカプ
トチアゾリン類を塩化水素酸もしくは臭化水素酸
のごときハロゲン化水素酸で加水分解する方法が
知られている（たとえば、ジヤーナル オブ オ
ーガニツクケミストリー（J.Org.Chem.）第25
巻、869頁、1960年）。生成したアミノアルキルチ
オール類はハロゲン化水素および水を減圧留去し
た後、エタノールエーテル等で結晶化し、別後
減圧乾燥して製品とする。 しかしながら、２−メルカプトチアゾリン類を
塩化水素酸等で加水分解してアミノアルキルチオ
ールを得る上記公知方法には次のごとき欠点があ
つた。すなわち、この場合、反応は大部分、式(1)
に示すごとく、まず中間体であるビス（２−アミ
ノアルキル）−ジチオカーボネート（）が生成
し次にこれが式(2)のごとく加水分解しアミノアル
キルチオール（）となる逐次反応機構により行
なわれる。 （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は水素原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基を
示し、互に同一でも異なつていてもよい。また、
HXはHCl等のハロゲン化水素を示す。） しかして、上記中間体であるビス（２−アミノ
アルキル）−ジチオカーボネート（）は非常に
加水分解しにくいため、この加水分解工程が律速
段階となり、結局、オーバーオールとしての反応
の完結には約１週間というきわめて長時間を要す
るのである。 なお、加圧下に反応温度を高くし、たとえば
150℃程度とすれば反応時間は相当短縮されるが、
反応温度が130℃を越えると塩化水素酸等のハロ
ゲン化水素酸に対して長期間耐え得る安価な装置
材料が無く、工業的に実施することは困難であつ
た。 しかしながら、本発明者が上記反応機構につい
て詳細に検討したところ、２−メルカプトチアゾ
リン類のハロゲン化水素酸による加水分解反応に
ついては、ビス−（２−アミノアルキル）−ジチオ
カーボネートを経由してアルキルチオールになる
上記逐次反応のほかに、実は、式(3)に示すごと
く、 （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は式(1)，(2)の場
合と同じ意味を示す。） 直接アミノアルキルチオールになる直接反応が
併発して起つており、塩化水素酸等のハロゲン化
水素酸を４倍モル以上の過剰に用いるという反応
条件を採用することにより、上記中間体を経由す
る逐次反応を抑え、直接反応を優先させ得るこ
と、その結果80〜95％の加水分解転化率は比較的
容易に得られることを見出した（この場合、さら
に反応を進めて、100％近い加水分解転化率を得
ることは、前記中間体の難分解性により、相当長
時間の反応を必要とする）。 本発明は上記のごとき反応条件を採用すること
により、逐次反応をおさえて、直接反応を優先さ
せ、総括の加水分解転化率80〜95％を比較的単時
間で達成することができるという知見にもとずい
てなされたものであるが、本発明者らがさらに検
討したところ、上記加水分解転化率「80％以上」
なる値は次のごとき重要な意義を有することが明
らかになつた。 すなわち、本発明の目的たるアミノアルキルチ
オール類は、先に述べたごとく、医薬品原料等と
して重要な物質であるが、このための規格として
かなり高純度（少くとも98％以上）が要求され
る。したがつて、上記加水分解で得られた粗アミ
ノアルキルチオール類はそのままでは上記用途に
供しえず、少くとも有機溶媒等で再結晶して純度
をアツプする工程を含むことが要求される。しか
して、意外なことに、アミノアルキルチオール類
は、再結晶操作を施す前にすでにその純度がある
一定値以上高くないと、有機溶液に溶かした場
合、冷却しても該溶液全体が単にシロツプ状にな
るのみで、目的物たる精製アミノアルキルチオー
ル類の晶析が起らない（すなわち、再結晶操作が
不可能である）という特異な系を形成する物質で
あり、この再結晶可能である限界純度が丁度上記
加水分解転化率80％以上に相当することが明らか
となつたのである。 なお、本発明において加水分解転化率は式(3)に
もとづいて次のごとく定義される。 加水分解転化率（％）＝生成したアミノアルキルチ
オール類のモル数／使用した２−メルカプトチアゾリン
類のモル数×100 本発明は上記のごとき知見にもとづいてなされ
たもので、 一般式（） （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は水素原子、低
級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基を
示し、互いに同一でも異なつていてもよい） で表わされる２−メルカプトチアゾリン類をハロ
ゲン化水素酸HXで加水分解して 一般式（） （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は一般式（）
の場合と同じ意味を示す。）で示されるアミノア
ルキルチオール類を製造するに当り、18重量％以
上の濃度のハロゲン化水素酸を（）に対して４
倍モル以上用いて加水分解し、かつ上記アミノア
ルキルチオール類への転化率が80〜95％の範囲で
上記加水分解反応を停止し、得られた粗アミノア
ルキルチオール類を有機溶媒で再結晶することを
特徴とする高純度アミノアルキルチオール類の製
造方法。を提供するものである。 以下、本発明の構成要件を分説して説明する。 本発明におけるハロゲン化水素酸としては、フ
ツ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸等が使用可能であり、なかでも塩化水素酸お
よび臭化水素酸が好ましく、さらに塩化水素酸が
最も好ましい。 本発明は、アミノアルキルチオール類への加水
分解転化率が80〜95％の範囲で加水分解反応を停
止することを要件の一つとしているが、この加水
分解反応条件としては、上記したごとく、直接反
応(3)を優先させるような次のごとき条件を採用す
るのが望ましい。 すなわち、まず、２−メルカプトチアゾリン類
１モルに対し、ハロゲン化水素酸は４〜８モルの
割合で使用する。 かかる条件を選択することにより、目標とする
80〜95％の加水分解転化率を、120〜130℃という
工業的に実施しうる装置材質が得られる温度範囲
で、しかも10〜35時間という比較的短時間で得る
ことが可能となる。もし、ハロゲン化水素酸のモ
ル比が４倍モル未満であると、先に述べた中間体
であるジチオカーボネート生成反応が優先するよ
うになり、反応に要する時間が急激に長くなる。
たとえば、ハロゲン化水素酸として濃塩酸（36
％）を３倍モル用いて115℃で反応させている前
記公知方法では、第１図に示すように、中間体で
あるの生成反応が優先しており、80％の加水分
解転化率を得るのに230時間、同じく95％の加水
分解転化率を得るのに300時間というきわめて長
時間を要しており工業上全く実際的でない。 これに対し、本発明の実施例のごとく、21％塩
酸４倍モルを用い130℃で反応させた場合は、第
２図に示すように、中間体であるはほとんど生
成せず、直接反応が優先し、80％の加水分解転化
率を得るのに15時間、95％の加水分解転化率を得
るのに30時間ときわめて短時間で反応が終了する
のである。 なお、ハロゲン化水素酸のモル比を高めて行く
と反応時間は更に短縮されるが、８倍モルを越え
るとモル比アツプの効果は減衰し、いたずらに反
応器容量を大きくする結果となるだけであり経済
的に意味がない。 本発明で使用するハロゲン化水素酸の濃度はた
とえば塩化水素酸を使用する場合は、18〜25重量
％の濃度範囲のものが望ましい。18重量％未満に
なると該塩化水素酸モル比が４倍以上であつて
も、直接反応自体の反応速度が極めて遅くなり実
用的ではなく、また25重量％を越える場合には、
工業的に採用可能な最高温度130℃に於て塩化水
素の蒸気圧が高くなり装置の保守上好ましくない
からである。 又本発明における加水分解の反応温度について
は、反応速度の点から120℃以上が適当であり、
装置材質の観点から上限として130℃が採用され
る。 次に、アミノアルキルチオール類への加水分解
転化率が80〜95％より好ましくは88〜92％に達し
た時点で、加水分解反応を停止する。このために
は加熱を止め、あるいは冷却操作を施し、または
加圧下に反応を行つていた場合は圧力を常圧ある
いは減圧に戻してハロゲン化水素の分圧を下げる
等の手段により反応系をよりマイルドな状態にす
るだけで、すでに相当速度が遅くなつていた加水
分解反応は容易に停止する。 上記のごとくして得られた粗アミノアルキルチ
オール類を純度98％以上の精製アミノアルキルチ
オール類とするには以下のごとき精製操作を行
う。 まず、反応生成物から残留しているハロゲン化
水素および水を常圧および／又は減圧下に留去す
る。ハロゲン化水素の除去が充分でないと製品に
混入してPH値がオフスペツクとなり、また水の残
留は潮解性の原因となつたり、再使用する場合の
工程を複雑にしかつ選択性を悪化させることにな
るので、これらはできるだけ除去するのが好まし
い。実際には、粗生成物が濃縮乾固するまで留去
を行うことになるが、この間、粗生成物たるアミ
ノアルキルチオール類が溶融状態を保つ温度に保
持するのが望ましい。この温度は、たとえば２−
アミノエタンチオールの場合は70℃以上である。 次にこの濃縮された粗生成物を有機溶媒により
再結晶する。有機溶媒としてはアルコール、エス
テル、ケトン、エーテル等通常のものが使いうる
がメタノール、エタノール、２−プロパノール等
のアルコールまたはエタノール−エーテル等が好
適である。晶析操作としては塩化水素等ハロゲン
化水素の留去に引きつづき、濃縮物がまだ熱く溶
融状態にあるうちに例えばメタノール溶媒の場合
は上記粗生成物に対し0.3〜0.7程度の重量比で添
加し、よく混合溶解し、しかる後10℃以下に冷却
し晶析させるのが好ましい。析出した精製アミノ
アルキルチオール類結晶（純度98％以上）は別
して減圧乾燥することにより製品とする。 なお、上記アミノアルキルチオール類を晶析分
離した後の再結晶母液（液）には、かなりの量
のアミノアルキルチオール類および多少の未反応
の２−メルカプトチアゾリン類および中間体であ
るジチオカーボネート類等よりなる粗生成物が溶
解しているが、この粗生成物を母液から回収し、
前記加水分解工程に循環することにより、アミノ
アルキルチオール類を回収しおよび未反応の２−
メルカプトチアゾリン類等は繰返し反応に供する
ことができるので、最終的には実質上、ほぼ定量
的に、目的物である精製アミノアルキルチオール
類を得ることができる。 なお、メタノールやエタノール等の有機溶媒が
反応系内に少量存在しただけで加水分解反応が非
常に阻害されることが本発明者らの検討結果より
明らかとなつており、上記加水分解工程に循環さ
れる粗生成物は再結晶母液（液）を実質的に含
有していないものであることが必要である。 このためには、再結晶母液を、好ましくは減圧
下で完全に濃縮乾固し得られる粗生成物を加水分
解工程に循環する操作を採用することが望まし
い。 以下、実施例をあげて、本発明の実施の態様を
具体的に説明する。なお、これらの実施例は例示
であり、本発明の技術的範囲はなんらこれらに限
定されるものではない。 実施例 １ １のガラス製オートクレーブ中に、２−メル
カプトチアゾリン119.3ｇ（1.0モル）と21％塩酸
650CC（4.23モル）を仕込み、2.5Kg／cm²Ｇの加圧
下120℃で加熱還流し反応を45時間行つた。反応
停止後徐々に常圧に戻し、反応液をロータリーエ
バポレーターを用い１時間、更に減圧にして80℃
で１時間塩化水素および水を完全に留去して濃縮
乾固した。 ひきつづき、この濃縮物に再結晶溶媒として
60CCのメタノール（純度99.9％）を加えて加熱
撹拌し十分に溶解した後、良く撹拌しながら５℃
まで冷却し晶出した結晶を吸引過し、得られた
結晶を減圧下40℃で２時間乾燥し、56.8ｇの純白
色の結晶を得た。このものの融点は69〜70℃、ヨ
エ素法による純度は99.5％であつた。一方液は
80℃で２時間減圧下に濃縮乾固しヨウ素法で−
SH基を定量したところ80.4％であつた。 上記−SH基の定量値から求めた２−アミノエ
タンチオールへの加水分解転化率は91.0％であ
た。 実施例 ２ ２−メルカプトチアゾリン119.3ｇ（1.0モル）
および実施例１で得られた液濃縮物58.3ｇを21
％塩酸650CC（4.23モル）に加え2.5Kg／cm²Ｇの加
圧下120℃で加熱還流した。45時間後反応を停止
し、徐々に常圧に戻しながら濃縮を行ない１時間
後更に減圧にして80℃で１時間濃縮乾固し塩化水
素および水を完全に留去した。ひきつづき、この
濃縮物に再結晶溶媒として85CCのメタノールを
加えて良く撹拌しながら５℃まで冷却し晶出した
結晶を吸引過し、得られた結晶を減圧下40℃で
２時間乾燥し84.5ｇの純白色の結晶を得た。この
ものの融点は69〜70℃、ヨウ素法による純度は
99.7％であつた。また液は実施例１と同様に処
理したがその液濃縮物の−SH基定量値は81.4
％であつた。 上記−SH基の定量値から求めた２−アミノエ
タンチオールへの加水分解転化率は91.1％であつ
た。 実施例 ３〜10 実施例２で得られた液濃縮物87.2ｇを実施例
２の方法と同様に新たな２−メルカプトチアゾリ
ン119.3ｇと共に塩酸加水分解を行ない、以後同
様の方法を７回繰返して得られた結果を第１表に
示した。

【表】

【表】 実施例11〜12および比較例１〜３ 実施例１と同様の条件で反応時間だけを種々変
えて再結晶処理による製品への影響を調べ、その
結果を第２表に示した。

【表】 実施例 13 ４−メチル−２−メルカプトチアゾリン133.3
ｇ（1.0モル）を20％臭化水素酸1400CC（4.0モル）
に加え、2.5Kg／cm²Ｇの加圧下120℃で加熱熱還流
した。15時間後反応を停止し、以下実施例１と同
様の処理を行い、65.0ｇの結晶を得た。このもの
の融点は91〜92℃、ヨウ素法による純度は98.5％
であつた。 以上実施例および比較例から明らかなごとく、
アミノアルキルチオール類への加水分解転化率が
80％以上の範囲で加水分解反応を停止し、得られ
た粗アミノアルキルチオール類を有機溶媒で再結
晶することにより純度98％以上の高純度アミノア
ルキルチオール類を容易に得ることができるこ
と、および、上記アミノアルキルチオール類を晶
析分離した後の母液中に溶解している粗生成物か
ら、該母液を実質的に除去した後加水分解工程に
循環する工程をくりかえすことにより、最終的に
ほぼ定量的に目的物である精製アミノアルキルチ
オール類を得ることができ、しかも上記循環を多
数回くりかえしても、得られる製品の純度の低下
はまつたく認められないことがわかる。なお、加
水分解転化率が80％未満の場合、再結晶操作が非
常に困難となることも明らかである。 実施例 14 100のガラスオートクレーブ中に２−メルカ
プト−４−（２−ヒドロキシエチル）２−チアゾ
リン16.3ｇ（0.1モル）と21％塩酸65c.c.（0.42モ
ル）を仕込み2.5Kg／cm²Ｇの加圧下120℃で50時間
加熱乾留させた以外は実施例２のとおり処理し
た。ただし再結晶用のメタノールは15c.c.に変更し
た。純度はそれぞれ反応終了後濃縮時点で87.7重
量％、再結晶乾燥後で99.7重量％であつた。 ２−アミノ−２−（2′−ヒドロキシエチル）エ
タンチオールへの転化率は90.6モル％であつた。 実施例 15 ４−エチル−４−メチル−２−２−メルカプト
−２−チアゾリン16.3ｇ（0.1モル）を用いた以
外は実施例14と同様に加水分解、再結晶を行つ
た。反応終了後濃縮時点での目的物である１−エ
チル−１−メチル−２−アミノエタンオチールの
純度は83.0重量％であり、転化率は86.9モル％で
あつた。また再結晶後の目的物の純度は99.4重量
％であつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は従来公知の加水分解条件における、収
率と反応時間の関係を示すグラフであり、第２図
は本発明の加水分解条件における収率と反応時間
の関係を示すグラフである。 図において、はメルカプトチアゾリンを、
は目的物であるアミノアルキルチオールを、は
中間体であるビス（２−アミノアルキル）−ジチ
オカーボネートをそれぞれ示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は水素原子、低
   級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基を
   示し、互いに同一でも異なつていてもよい） で表される２−メルカプトチアゾリン類をハロゲ
   ン化水素酸HXで加水分解して一般式（） （式中、R¹，R²，R³およびR⁴は一般式（）
   の場合と同じ） で示されるアミノアルキルチオール類を製造する
   に当り、18重量％以上の濃度のハロゲン化水素酸
   を（）に対して４倍モル以上用いて加水分解
   し、かつ上記アミノアルキルチオール類への添加
   率が80〜95％の範囲で上記加水分解反応を停止
   し、得られた粗アミノアルキルチオール類を有機
   溶媒で再結晶することを特徴とする高純度アミノ
   アルキルチオール類の製造方法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の方法において、
   アミノアルキルチオール類への転化率が80〜95％
   の範囲で加水分解反応を停止してアミノアルキル
   チオール類を含有する反応混合物を得、該混合物
   からハロゲン化水素および水を除去した後、得れ
   た粗アミノアルキルチオール類を有機溶媒で再結
   晶することを特徴とする高純度アミノアルキルチ
   オール類の製造方法。 ３ 特許請求の範囲第１項または第２項のいずれ
   かに記載の方法において、アミノアルキルチオー
   ル類を晶析分離した後の再結晶母液中に溶解して
   いる粗生成物を回収し、該粗生成物を加水分解工
   程に循環することを特徴とする高純度アミノアル
   キルチオール類の製造方法。 ４ 特許請求の範囲第３項記載の方法において、
   加水分解工程に循環される粗生成物が、再結晶母
   液を実質的に含有していないものであることを特
   徴とする高純度アミノアルキルチオール類の製造
   方法。