JPH0215063A - ２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの製
造法に関する。２−メトキシ−６−メチルアミノピリジ
ンは医薬、農薬の合成中間体として非常に有用である。

〈従来技術〉 従来の製造法としては、２，６−ジクロロピリジンとメ
チルアミンを水中で反応させ、熱時に水層と有機層を分
離し、該釘機層とメタノールをアル金属水酸化物存在下
に反応させ、２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン
を得る方法が知られている（特開昭６０−１１２７６７
号公報）。

また、２−クロロ−６−メチルアミノピリジンの製造法
として、２，６−ジクロロピリジンとメチルアミン水溶
液の反応液にアルカリを添加し、次いで加熱することに
よりメチルアミンを留去後、２−クロロ−６−メチルア
ミノピリジンを回収する方法が知られている（特開昭６
２−１９８６６１号公報）。

さらには、２−クロロ−６−メチルアミノピリジンをア
ルカリ金属水酸化物存在下、メタノールと反応させ２−
メトキシ−６−メチルアミノピリジンを得る方法が知ら
れている（特開昭６２−７２６６７号公報等）。

〈従来技術の問題点〉 従来技術として特開昭６０−１１２７６７号公報に記載
された方法においては、２，６−ジクロロピリジンとメ
チルアミンの反応により生成する２−クロロ−６−メチ
ルアミノピリジンは比較的水に対する溶解度が大であり
、またメチルアミン、及びメチルアミン塩酸塩が共存す
るため、該化合物か水層中に溶出し収率が低下する場合
がある。

さらには、熱時に分離するため、工業的には保温等の処
置を；ｊｌする必要がある。

特開昭６２−１９８６６１号公報、特開昭６２−７２７
７６号公報等に記載された方法により２−メトキン−６
−メチルアミノピリジンを製造する場合は、２段の反応
となるため、工業的には操作力四Ｍ　）Ｉｆｆとなる場
合がある。また、２−クロロ−６−メチルアミノピリジ
ンは常温では固体のためＣ業的な取扱いには粉体機器が
必要である。

〈発明が解決する手段〉 本発明者らは２，６−ジクロロピリジンより２メトキシ
−６−メチルアミノピリジンを工業的に製造する方法に
ついて鋭意検討を行った。

２．６−ジクロロピリジンとメチルアミンの反応より１
１１られる２−クロロ−６−メチルアミノピリジンは比
較的を機溶媒に溶解度が高いこと、並びに芳香族炭化水
素溶媒とすれば、分液操作が室）１すでも行なえ、操作
性が良好となること、さらには該芳香族炭化水素溶媒を
除去する際に水を共沸て除去でき、次いで行うメタノー
ルとアルカリ金属水酸化物との反応において収率が向上
すること、ルびに、該芳香族炭化水素溶媒は、残存して
も２クロロ−６−メチルアミノピリジン、メタノールと
アルカリ金属水酸化物の反応に不活性であることを見出
だし本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、２，５−ジクロロピリジンとメチルア
ミン水溶液の反応液に脱ハロγン化水素試剤を添加、次
いで加熱することによりメチルアミンを除去した後、得
られる混合液に芳香族炭化水素溶媒を添加し、分液、濃
縮し、次いで、メタノール卸びにアルカリ金属水酸化物
を添加して２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンを
製造する方法を提供するものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明に使用するメチルアミンは２，６−ジクロロピリ
ジンに対して、理論的には２倍モル量必要である。しか
し、理論量である２倍モル量のメチルアミンを用いた場
合反応速度が非常に小さく、またあまりにも多量のメチ
ルアミンを使用することは反応速度に特別な利益を示さ
ないばかりか、過剰のメチルアミンを回収しなければな
らない。

７１゛Ｌっで、メチルアミンは２，６−ジクロロピリジ
ンに対して、約３〜４倍モル量を使用することが好まし
い。

２．６−ジクロロピリジンとメチルアミン水溶液の反応
は通常１３０°Ｃ〜１５０℃で行い、反応終了後反応ｉ
ｔｋにアルカリを添加する。添加するアルカリとしては
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の
アルカリ土類金属水酸化物、または炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素すトリウ
ム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩を固
体のままあるいは溶液にして用いることができる。

メチルアミンの回収率を上げるためには、アルカリ金属
水酸化物の使用が望ましく、一般には水酸化すトリウム
を用いる。

この場合のアルカリ量は理論的には２．６−ジクロロピ
リジンと等モル量必要であるが、等モル量ではメチルア
ミンの回収率が低く、あまりに多口の使用は特別な利益
をもたらさない。通常は、２．６−ジクロロピリジンに
対して約１．５〜２゜０倍モル量用いる。

過剰のメチルアミンの回収は、アルカリ添加後、反応液
を約６０９Ｃ〜１００℃に加熱しメチルアミンを回収す
る。

メチルアミンを回収後、芳香族炭化水素溶媒を所定口添
加する。

芳香族炭化水素溶媒の添加温度としては、メチルアミン
を回収した後の反応混合液の温度が１００°Ｃ以下で、
尚且つ使用する芳香族炭化水素溶媒の沸点以下とする。

また、２．６−ジクロロピリジンとメチルアミンの反応
により生成した２−クロロ−６−メチルアミノピリジン
は融点が６３゜５°Ｃ〜６４．５°Ｃのため、該温度以
下で芳香族炭化水素溶媒を添加する場合、晶析した２−
クロロ−６−メチルアミノピリジンを再溶解することに
なるため好ましくない。従って望ましくは、芳香族炭化
水素溶媒の添加温度は６５℃〜１００℃の範囲で尚且つ
使用する芳香族炭化水素溶媒の沸点以下である。芳香族
炭化水素溶媒添加後、冷却して分液しても良いし、添加
後直ちに添加温度で分）１にシてもかまわない。

本発明に使用する芳香族炭化水素溶媒としてはベンセン
、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等
を挙げることができる。添加量としては、生成する２−
クロロ−６−メチルアミノピリジンに対して、ｏ、ｉｘ
＝倍で尚且つ、分液温度での２−クロロ−６−メチルア
ミノピリジンの溶解度以下となる濃度の量であれば良い
が、通常、２−クロロ−６−メチルアミノピリジンに対
して０．５ｆｆｆ量倍〜５，０重瓜倍の範囲の添加が操
作性上好ましい。従って、０．５重量倍〜５．Ｏ重は倍
の範囲で、設定した分液時の温度で該化合物が溶解する
芳香族炭化水素溶媒を選択する必要がある。

芳香族炭化水素溶媒を添加後の、分液操作は、短時間撹
拌した後、静定することにより分離する下層の水層を除
去する。

得られた２−クロロ−６−メチルアミノピリジンの溶ｉ
＋＆は、そのまま５縮してもかまわなか、少量の水によ
り洗浄した後に濃縮しても良い。

芳香族炭化水素溶液の留去は、常圧で行うことが好まし
いが、必要に応じて減圧下留去してもかまわない。芳香
族炭化水素溶媒は、該溶液を使用した芳香族炭化水素溶
媒の沸点より約２０°Ｃ〜４０℃高い温度とすることで
容易に留去でき、添加量の８０％以上は回収される。

濃縮された２−クロロ−６−メチルアミノピリジンの芳
香族炭化水素溶液は、通常上記芳香族炭化水素回収によ
り、２−クロロ−６−メチルアミノピリジン濃度は約１
０％以上となるため、次いで行うメタノールとアルカリ
金属水酸化物との・反応に同等支障はない。

ｔＨ縮された２−クロロ−６−メチルアミノピリジンと
メタノール並びにアルカリ金属水酸化物との反応におい
て、メタノール添加量としては、２−クロロ−６−メチ
ルアミノピリジンに対して理１；畠的には等モル量で良
いが、等モル量では反応速度か小さく、また大過剰では
、同等利益をもたらさない。従って、３．０〜１１．０
倍モル量の範囲でさらに好ましくは、４．２〜７．２倍
モル量の範囲である。

２−クロロ−６−メチルアミノピリジンとメタノール並
びにアルカリ金属水酸化物との反応において使用するア
ルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができる。

アルカリ金属水酸化物の添加量としては、２−クロロ−
６−メチルアミノピリジンに対して２倍ル量以上好まし
くは、２〜約４倍モル量の範囲である。添加は濃縮前で
も良いし、濃縮後でも良い。

２−クロロ−６−メチルアミノピリジンとメタノール並
びにアルカリ金属水酸化物の反応温度としては通常約１
００°Ｃ〜約２００°Ｃ１好ましくは約１４０°Ｃ〜１
９０°Ｃである。また、反応時間は、反応温度、アルカ
リ金属水酸化物の使用量、芳香族炭化水素溶媒の種類、
その他条件により変更しても良い。

〈発明の効果〉 本発明により、２−メトキシ−６−メチルアミノピリジ
ンの製造が１反応器で行うことか可能となり、より工業
的な製造が可能となった。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を具体的に説明するか、本発
明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ ５ｇの電動撹拌機付きオートクレーブに２，６−ジクロ
ロピリジン１１１０ｇ、４０％メチルアミン水溶液１８
６４ｇを入れ、１４０°Ｃで４時間反応を行った。

反応終了後、室温まで冷却の後、水トラ・ノブによるメ
チルアミンスクラバー及び撹拌機を備えた１０ｇのフラ
スコに移し、３０％水酸化ナトリウム水溶液１６００ｇ
を導入した。次いで、撹拌しながら１００°Ｃまで加熱
しメチルアミンを除去した。メチルアミンスクラバーに
トラップされたメチルアミンの量はガスクロマトグラフ
ィーで定量の結果、４７７ｇ（２，６−ジクロロピリジ
ンに等モル量消費されたとして回収率９３％）でありｔ
こ。

メチルアミン回収後の熱反応ｌｆｋにトルエン１５００
ｇを添加し、撹拌しながら室温まで冷却した。

冷却の後、分液ロートに膣液を移し、直ちに静定分液し
た。ガスクロマトグラフィーにより分析の結果、２−ク
ロロ−６−メチルアミノピリジンの収はは１０２４ｇ　
（収率９６％）であった。

次いで水３００　ｍ　ｌにより２回洗浄の後、５ｇの電
動撹拌機付きオートクレブに移し、トルエンを留去する
ために、冷却コンデンサーを取付け、常圧で撹拌しなが
ら１４０°Ｃまで加熱しトルエンを留去した。留出した
トルエンは１３６０ｇで回収率９１％であった。従って
、オートクレーブ内には２−クロロ−６−メチルアミノ
ピリジン１０２４ｇ、！・ルエン１４０ｇが残存した。

濃縮液を撹拌しながら６０℃まで冷却し、水酸化すトリ
ウム８９０　ｇ、メタノール１０４０ｇを添加した後、
再び加熱し１４０℃で５時間反応を行った。

反応終了後、冷却し、水１ｇを添加、濾過、分液し有機
層を得、また水層は四塩化炭素２００ｍ１で３回抽出を
行い、次いで、有機層並びに四塩化炭素抽出液を合せて
濃縮し、減圧蒸留することにより２−メトキシ−６−メ
チルアミノピリジン８０８ｇ　（２，６−ジクロロピリ
ジンよりの収率で７８％）を得た。

実施例２ 実施例１と同一の反応装置に２，６−ジクロロピリジン
７４９ｇ及び４０％メチルアミン水溶液１３６５ｇを入
れ、１５０℃で５時間反応を行つた。

反応終了後、１００℃まで冷却し、オートクレーブに水
トラツプによるメチルアミンスクラバー及び圧入ポンプ
を備え、反応器のバルブを徐々に開放しメチルアミンを
留去、回収した。常圧となった後、圧入ポンプで４０％
水酸化カリウム水溶液１２７０ｇを３０分かけて導入し
、さらにメチルアミンを回収した。メチルアミン回収量
は３６９ｇ（回収率２．６−ジクロロピリジンに対して
等モル消費されたとして９５％）であった。

メチルアミン回収後の熱反応液にエチルベンゼン１００
０ｇを添加し、撹拌しなから６０°Ｃまで冷却した。冷
却の後、分液ロートに該溶液を移し直ちに静定性ｉｆｋ
　Ｌ、水層を除去した。ガスクロマトグラフィーにより
分析の結果、２−クロロ−６メチルアミノピリジンの収
量は６７１ｇ　（収率９３％）であった。

次いで、再度５ｇの電動撹拌機付きオートクレーブに移
し、メチルアミンスクラバーを蒸留装置に変え、水酸化
カリウム９２３ｇを添加の後、１ｏｏ’ｃに加熱し、水
流アスピレータ−で５０ｍｍＨｇに減圧し、エチルベン
ゼンを留去した。留出したエチルベンゼンは９３０ｇで
回収率９３％であった。従って、オートクレーブ内には
２−クロロ−６−メチルアミノピリジン６７１　ｇ、エ
チルベンゼン７０ｇか残存した。

濃縮液を撹拌しながら６０℃まで冷却し、メタノール７
５０ｇを圧入ポンプで添加した後、再び加熱し、１５０
°Ｃで３時間反応を行った。

反応終了後、冷却し、水１ｇを添加、濾過、分液し、有
機層を得、また水層は四塩化炭素２００ｍ１で３回抽出
を行い、次いで、有機層並びに四塩化炭素抽出液を合せ
て濃縮し、減圧蒸留することにより２−メトキシ−６−
メチルアミノピリジン５１３ｇ　（２，６−ジクロロピ
リジンよりの収率て８２％）を得た。

参考例１ 実施例１と同一の反応装置に、２．６−ジクロロピリジ
ン１１００ｇ、４０％メチルアミン水溶液１８７０ｇを
入れ１４０℃に加熱し３時間反応させた。

反応後、７０°Ｃまで冷却し、オートクレーブを開缶し
、反応液を分液ロートに移し直ちに分液しｈ−ａ層を得
た。次いで該熱液を速やかにオートクレーブに移しメタ
ノール１０５０ｇ、水酸化ナトリウム８９０ｇを添加の
後、１４０　’Ｃで５時間反応を行った。

反応終了後、実施例１と同様の操作で、分液、抽出、蒸
留の後、２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン７１
０ｇ（収率６９％）を得た。

時評出願人　　東ソー株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ２，６−ジクロロピリジンとメチルアミン水溶液の反応
   液に脱ハロゲン化水素試剤を添加、次いで加熱すること
   によりメチルアミンを除去した後、得られる混合液に、
   芳香族炭化水素溶媒を添加し、分液、濃縮し、次いで、
   メタノール並びにアルカリ金属水酸化物を添加し製造す
   ることを特徴とする２−メトキシ−６−メチルアミノピ
   リジンの製造法。