JPH02138291A - 新規オリゴグルコシド誘導体、α‐アミラーゼの測定方法および測定試薬 - Google Patents
新規オリゴグルコシド誘導体、α‐アミラーゼの測定方法および測定試薬Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規オリゴグルコ7ド誘導体、α−アミラー
ゼを測定する方法および試薬に関する。
ゼを測定する方法および試薬に関する。
従来の技術
血清お工び尿中のα−アミラーゼの測定は、膵臓機能の
検査のためのil?な臨床的パラメータである。α−ア
ミラーゼ測定のための慣用方法の場合には1.21!質
として、3〜8個の1,4−α−結合グルコース単位か
ら成り、還元性末端の1位では測定可能の基で誘導され
かつ他の末端の6位および場合によって4位では保護基
によって誘導されているオリゴグルコ7ドが使用される
。
検査のためのil?な臨床的パラメータである。α−ア
ミラーゼ測定のための慣用方法の場合には1.21!質
として、3〜8個の1,4−α−結合グルコース単位か
ら成り、還元性末端の1位では測定可能の基で誘導され
かつ他の末端の6位および場合によって4位では保護基
によって誘導されているオリゴグルコ7ドが使用される
。
EP第135758号明細書にはこのような基質が記載
されており、還元性末端の1位では例えばエトロフエニ
ル基のような測定可能の基で誘導されて′J?シ、他の
末端の4および6位では保護基によって誘導されている
。保帥基としては、例えば0!鑓また社枝分れアルΦル
基またはアルコイル基、フェニル基またはエチリデン架
橋が過当である。
されており、還元性末端の1位では例えばエトロフエニ
ル基のような測定可能の基で誘導されて′J?シ、他の
末端の4および6位では保護基によって誘導されている
。保帥基としては、例えば0!鑓また社枝分れアルΦル
基またはアルコイル基、フェニル基またはエチリデン架
橋が過当である。
このような基質を用いてα−アミラーゼ測定を酵素的呈
色試験として実施することは、4゜6−エチリデン−p
−エトロフエニル−α−D−マルトヘプタオシド(gt
−C)、 −PNP )なる基質に関しては、Fre
senius Z、 Anal Cham。
色試験として実施することは、4゜6−エチリデン−p
−エトロフエニル−α−D−マルトヘプタオシド(gt
−C)、 −PNP )なる基質に関しては、Fre
senius Z、 Anal Cham。
324(1986)、303〜305に記載されている
。この場合には測定は次のl!It験原理(単純化しで
ある)に従って行われる:5 Et −G、、−P’M
P + 5 HzO互ゴ1辷イ→2 ()2− PNP
+ 20i −PNP + 04− PNP +2
gt −G、 + 2 Et −G、 + It −G
32 G2− PNP + 2 C)、 −PNP +
10 )120a−””’−4PNP + 1Q G (gt=エチリデ/、G=ニブルコースPNP =p−
ニトロフェノール) 前記基質の利点は特に、測定可能の基を遊離するために
使用される補酵素、例えばα−グルコシダーゼまたはβ
−グルコ7ダーゼが、すてにα−アミラーゼによって分
解された基質のみに作用するが、未分解基質には作用し
ないことである。
。この場合には測定は次のl!It験原理(単純化しで
ある)に従って行われる:5 Et −G、、−P’M
P + 5 HzO互ゴ1辷イ→2 ()2− PNP
+ 20i −PNP + 04− PNP +2
gt −G、 + 2 Et −G、 + It −G
32 G2− PNP + 2 C)、 −PNP +
10 )120a−””’−4PNP + 1Q G (gt=エチリデ/、G=ニブルコースPNP =p−
ニトロフェノール) 前記基質の利点は特に、測定可能の基を遊離するために
使用される補酵素、例えばα−グルコシダーゼまたはβ
−グルコ7ダーゼが、すてにα−アミラーゼによって分
解された基質のみに作用するが、未分解基質には作用し
ないことである。
従って保診された基質を用いると、末保霞基駕と比べて
試薬混合物の貯i1!訃力が改善される。
試薬混合物の貯i1!訃力が改善される。
しかし、特にα−アばラーゼの小さい活性を測定する場
&に精度を高めるためには、測光的拭験で公知基質を用
いて得られる感度よりもさらに高い感度を有するα−ア
ミラーゼ基質を伜るのが望ましい。ここで感度とは、単
位時間轟りの吸光度の増分(ΔFi / min )に
対するα−アミラーゼ活性の割合の謂である。つまり感
度の増大は、試料のα−アミラーゼ活性が同じでもΔW
/ minがより大きくなることを意味する。
&に精度を高めるためには、測光的拭験で公知基質を用
いて得られる感度よりもさらに高い感度を有するα−ア
ミラーゼ基質を伜るのが望ましい。ここで感度とは、単
位時間轟りの吸光度の増分(ΔFi / min )に
対するα−アミラーゼ活性の割合の謂である。つまり感
度の増大は、試料のα−アミラーゼ活性が同じでもΔW
/ minがより大きくなることを意味する。
発明が解決しようとする問題点
ることである。
問題点を解決するための手段
前記課題は、本発明により一般式!:
〔式中R1は水素原子、メチル基、エチル基、ゾロぎル
基、イソプロピル基、エチル基、1−エチル基、1−ア
ルコ午シアル中ル基または場合によシ親水的Kf!M換
されたシクロプロピル本りクロプチル基、シクロペンチ
ル基、フクロへ中シル基、フェニル基、テトラヒドロピ
ラニル基、キヘリジニル基(場合によりN−メチルまた
はエチル置換されている)、ピリジニル基、チオフェニ
ル基、1.1−ジオ争ソーテトラヒドロチオeラニル基
または場合によりメチル基、エチル基、プロぜル基また
はイソゾロビル基からの同じまたは異なる置換基を有す
るアミノ基を表わし;R2は2.3または4個のグルコ
ース単位を有するオリヅグルコシド基を表わし;Xは水
素原子または光学的に測定可能の基を表わす〕で示され
る化合物によって解決される。
基、イソプロピル基、エチル基、1−エチル基、1−ア
ルコ午シアル中ル基または場合によシ親水的Kf!M換
されたシクロプロピル本りクロプチル基、シクロペンチ
ル基、フクロへ中シル基、フェニル基、テトラヒドロピ
ラニル基、キヘリジニル基(場合によりN−メチルまた
はエチル置換されている)、ピリジニル基、チオフェニ
ル基、1.1−ジオ争ソーテトラヒドロチオeラニル基
または場合によりメチル基、エチル基、プロぜル基また
はイソゾロビル基からの同じまたは異なる置換基を有す
るアミノ基を表わし;R2は2.3または4個のグルコ
ース単位を有するオリヅグルコシド基を表わし;Xは水
素原子または光学的に測定可能の基を表わす〕で示され
る化合物によって解決される。
意外にも、末端の06−ヒドロキシ基に対する上記の保
神基を有する本発明による基質が、公知基lliよりも
明らかにより感受性があり、従ってα−アミラーゼ測定
の精度が著しく改善されうることか判明し、た。
神基を有する本発明による基質が、公知基lliよりも
明らかにより感受性があり、従ってα−アミラーゼ測定
の精度が著しく改善されうることか判明し、た。
R1としては、メチル基、イソプロピル基または場合に
より親水的に置換されたフクロプロビル基が有利である
。特にイソゾロビル基およびシクロゾロぎル基が有利で
ある。R2としては4個のグルコース単位を有するオリ
ヒグルコ/ド基が■利である。
より親水的に置換されたフクロプロビル基が有利である
。特にイソゾロビル基およびシクロゾロぎル基が有利で
ある。R2としては4個のグルコース単位を有するオリ
ヒグルコ/ド基が■利である。
親水性置換基としては、例えばカルボキシ基、ヒドロキ
シ基、スルホン−基、ジメチルアミノ基、燐酸基、へロ
27基および/またはニトロ基が適当である。
シ基、スルホン−基、ジメチルアミノ基、燐酸基、へロ
27基および/またはニトロ基が適当である。
該基質の遣元性末端の1位における光学的測定可能基は
、α−結合またはβ−結合に結合されていてもよい。
、α−結合またはβ−結合に結合されていてもよい。
Xが光学的に測定可能の基である場合には、これは可視
範囲または紫外範囲でも呈色する基、または別の化合物
との反応後に、例えば着色物質に変化するかまたは着色
物質と結合して初めて光学的に測定可能になる基であっ
てもよい。
範囲または紫外範囲でも呈色する基、または別の化合物
との反応後に、例えば着色物質に変化するかまたは着色
物質と結合して初めて光学的に測定可能になる基であっ
てもよい。
この工うな光学的に測定可能な基は当業者にはたフェニ
ル基、すなわちエトロフエニル基、6゜412−エトロ
フエニル基tたは2−クロロ−4−エトロフエニル基お
よびレゾルフィン基オよびそれらの誘導基である。
ル基、すなわちエトロフエニル基、6゜412−エトロ
フエニル基tたは2−クロロ−4−エトロフエニル基お
よびレゾルフィン基オよびそれらの誘導基である。
本発明による化合物および対照化合物の製造は例えばE
p@135758号明&IBlBに記載された方法と同
様にして行われる。また未保静基質中に、活性化カルボ
ン酸基により、例えば相応のオルトエステル、酸塩化物
、無水物により、活性化エステルから酵素的に(JAC
8110(1988)、584〜589)、アセタール
からまたは直接カルボン酸から脱水剤により、例えばミ
ツノブ(Mitsunobu )反応(Po5terv
On 8.Czarnscki P3uf ro
am XIVthInternational Car
bohydrate 83mposium(198B)
、Stockholm : 5ynthssis198
1.8.1−28 )によって所望の保饅基を導入して
もよい。特に中間生成物として相応のオルトエステルを
介する製造およびミツノブ反応による*造が有利である
。オルトエステルは有利には相応のニトリルから製造さ
れる〔例えばHouben −Weyl、BandVl
/ 3 (1965)300−31り”1=lJルは
例えば相応のカルボン酸から製造することができる。保
捗された基質の精製は例えばクロマトグラフィーやイオ
ン交換体またはMPLCにより行うことができる。
p@135758号明&IBlBに記載された方法と同
様にして行われる。また未保静基質中に、活性化カルボ
ン酸基により、例えば相応のオルトエステル、酸塩化物
、無水物により、活性化エステルから酵素的に(JAC
8110(1988)、584〜589)、アセタール
からまたは直接カルボン酸から脱水剤により、例えばミ
ツノブ(Mitsunobu )反応(Po5terv
On 8.Czarnscki P3uf ro
am XIVthInternational Car
bohydrate 83mposium(198B)
、Stockholm : 5ynthssis198
1.8.1−28 )によって所望の保饅基を導入して
もよい。特に中間生成物として相応のオルトエステルを
介する製造およびミツノブ反応による*造が有利である
。オルトエステルは有利には相応のニトリルから製造さ
れる〔例えばHouben −Weyl、BandVl
/ 3 (1965)300−31り”1=lJルは
例えば相応のカルボン酸から製造することができる。保
捗された基質の精製は例えばクロマトグラフィーやイオ
ン交換体またはMPLCにより行うことができる。
一般式iの化合物は、一般式ff:
0H
〔式中Rは2.3または4個のグルコース単位を有する
オリイグルコクドを表わし、Yは水素原子または光学的
測定可能の基を表わす〕で示される化合物を、一般式薯
: 〔式中でR,Iは水素原子、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、エチル基、t−ブチル基、1
−アルコ午シアル中ル基または場合によっては親水的に
置換されたフクロプロビル基、/クロブチル基、フクロ
ベンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、テトラヒ
ドロピラニル基、ピペリジニル基(場合によりN−メチ
ルまたはエチル置換されている)、ピリジニル基、チオ
フェニル基、1,1−ジオ午ソーテトラヒドロチオビラ
二ル基または場合によりメチル基、エチル基、プロピル
基またはイソプロピル基からの同じかま六は異なる基で
置換されているアミノ基を表わし、 R,ti、ヒドロキ7基、アルコキク基、ジメチルまた
はジエチル置換アミノ基を表わし、R5およびRa (
同じがまたは異なっていてもよい)は炭素原子1〜4個
を有するアルコキン基または一緒に酸素原子を表わす〕
で示されるカルボン酸、そのエステル(場合によりさら
に活性化されていてもよい)、オルトエステル、アセタ
ールまたはケタールと、水分排除下の無水溶剤および酸
咄媒中でまたは脱水剤の存在で反応させ、場合により加
水分解させ、生成混合物を次に例えばクロマトグラフィ
ー法にょシ分離することによって製造されつる。反応は
有利には20〜50℃で実施する。
オリイグルコクドを表わし、Yは水素原子または光学的
測定可能の基を表わす〕で示される化合物を、一般式薯
: 〔式中でR,Iは水素原子、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、エチル基、t−ブチル基、1
−アルコ午シアル中ル基または場合によっては親水的に
置換されたフクロプロビル基、/クロブチル基、フクロ
ベンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、テトラヒ
ドロピラニル基、ピペリジニル基(場合によりN−メチ
ルまたはエチル置換されている)、ピリジニル基、チオ
フェニル基、1,1−ジオ午ソーテトラヒドロチオビラ
二ル基または場合によりメチル基、エチル基、プロピル
基またはイソプロピル基からの同じかま六は異なる基で
置換されているアミノ基を表わし、 R,ti、ヒドロキ7基、アルコキク基、ジメチルまた
はジエチル置換アミノ基を表わし、R5およびRa (
同じがまたは異なっていてもよい)は炭素原子1〜4個
を有するアルコキン基または一緒に酸素原子を表わす〕
で示されるカルボン酸、そのエステル(場合によりさら
に活性化されていてもよい)、オルトエステル、アセタ
ールまたはケタールと、水分排除下の無水溶剤および酸
咄媒中でまたは脱水剤の存在で反応させ、場合により加
水分解させ、生成混合物を次に例えばクロマトグラフィ
ー法にょシ分離することによって製造されつる。反応は
有利には20〜50℃で実施する。
このようにして例えば、R1がメチル基、イソプロピル
基または親木的に置換されたシクロプロピル基を表わ1
−2、 R2が4個のグルコース単位を有するオリ♂グルコクド
を表わし、Xがし1戸ルフィン基またはp−エトロフエ
ニル基を表わす一般式■の化合物は、一般式■において
Rお工びYがR2およびXと同様のものを表わす化合物
を、一般式厘においてR3がメチル基、イソプロピル基
または親水的に置換されたフクロプロビル基を表わし、
R4はメト中7基ま九はエトキク基を表わし、R5およ
びR6は両方ともメトギシ基かまたはエトキク基を表わ
す一般式璽のオルトエステルの少なくとも4倍の当量と
一緒に無水溶剤中で溶かし、水分排除下にp−)ルオー
ルスルホ7 酸1mobを導入攪拌する場合に祷られる
。
基または親木的に置換されたシクロプロピル基を表わ1
−2、 R2が4個のグルコース単位を有するオリ♂グルコクド
を表わし、Xがし1戸ルフィン基またはp−エトロフエ
ニル基を表わす一般式■の化合物は、一般式■において
Rお工びYがR2およびXと同様のものを表わす化合物
を、一般式厘においてR3がメチル基、イソプロピル基
または親水的に置換されたフクロプロビル基を表わし、
R4はメト中7基ま九はエトキク基を表わし、R5およ
びR6は両方ともメトギシ基かまたはエトキク基を表わ
す一般式璽のオルトエステルの少なくとも4倍の当量と
一緒に無水溶剤中で溶かし、水分排除下にp−)ルオー
ルスルホ7 酸1mobを導入攪拌する場合に祷られる
。
同様にし°Cまた、アセクールの相応の量および一般式
■の化合物を用いて、相応の4,6−エチリテンーレ・
lルフイニルーβ−rl−もL<ti4,6−エチリデ
ン−p−エトロフエニル−α−D−マルチペンタオシド
も得られる。またp−)ルオールスルホン酸の代りに酸
触媒として他の有機酸お工び鉱酸お工び/またはり/イ
ス酸を便用してもよい。
■の化合物を用いて、相応の4,6−エチリテンーレ・
lルフイニルーβ−rl−もL<ti4,6−エチリデ
ン−p−エトロフエニル−α−D−マルチペンタオシド
も得られる。またp−)ルオールスルホン酸の代りに酸
触媒として他の有機酸お工び鉱酸お工び/またはり/イ
ス酸を便用してもよい。
l1ffl 機にして本発明による化合物を、一般式I
において例えばR3がメチル基、イソプロピル基または
親水的に置換された7クロプロビルを表わし、R4はヒ
ドロ午7基またはアルコキク基を表わし%RI5および
馬が一緒に酸素原子を表わす一般式Iのカルボン酸およ
び一般式■の化合物から製造するのが有利であり、これ
らの化合物を水分排除下に1種以上の脱水剤の存在で反
応させる。脱水剤としては例えばトリフェニルホスフィ
ンおよび/またはジェチルアゾジカルボキクレートおよ
び/または同様に使用可能の化合物をデ用することがで
きる。
において例えばR3がメチル基、イソプロピル基または
親水的に置換された7クロプロビルを表わし、R4はヒ
ドロ午7基またはアルコキク基を表わし%RI5および
馬が一緒に酸素原子を表わす一般式Iのカルボン酸およ
び一般式■の化合物から製造するのが有利であり、これ
らの化合物を水分排除下に1種以上の脱水剤の存在で反
応させる。脱水剤としては例えばトリフェニルホスフィ
ンおよび/またはジェチルアゾジカルボキクレートおよ
び/または同様に使用可能の化合物をデ用することがで
きる。
R1お工びR3の定義における”アルコ苧7アル中ル”
とは、アルキル基に結合されたアルコ中7基を意味し、
それぞれ炭素原子1〜6個、有利には1〜4個を有する
。
とは、アルキル基に結合されたアルコ中7基を意味し、
それぞれ炭素原子1〜6個、有利には1〜4個を有する
。
R4の定義における”アルコ午7基”は、炭素原子1〜
10個、有利には1〜6個および場合によっては1個以
上のへテロ原子、特に窒素および塩素を有しかつ直鎖、
枝分れまたは環として存在していてもよい。
10個、有利には1〜6個および場合によっては1個以
上のへテロ原子、特に窒素および塩素を有しかつ直鎖、
枝分れまたは環として存在していてもよい。
また本発明による化合物の製造は、それぞれのグルコ7
ド(マルトトリオクト、マルトテトラオクト、マルトペ
ンタオクト)を無水酢酸または塩化アセチルで過アセチ
ル化しく CheIXI。
ド(マルトトリオクト、マルトテトラオクト、マルトペ
ンタオクト)を無水酢酸または塩化アセチルで過アセチ
ル化しく CheIXI。
Bar、 −L」−(1880) )、1位のアセト午
シ基を加水分解して[Cham、 Ber、旦j (1
953)604〕水酸化物または臭化物を形成させるこ
とによって行ってもよい。
シ基を加水分解して[Cham、 Ber、旦j (1
953)604〕水酸化物または臭化物を形成させるこ
とによって行ってもよい。
次に遊1111I5w色物質がクロルアセトイミダート
(Chlorhastimidat )法(8ynth
asia(1981) 885〜887〕またはケー
ニックスークノル(Koanlgs −Knorr )
法(J、 Am、 CMm、 8oc、 51 (19
29)1860、Angew、 Chemie 94
(1982)184〕によりグルコ7ドに結合される。
(Chlorhastimidat )法(8ynth
asia(1981) 885〜887〕またはケー
ニックスークノル(Koanlgs −Knorr )
法(J、 Am、 CMm、 8oc、 51 (19
29)1860、Angew、 Chemie 94
(1982)184〕によりグルコ7ドに結合される。
この結合は、それぞれの過アセチル化化合物をリュイス
#I触媒下にフェノール性色素原と反応させて直接行う
こともできる(特開昭62−289595号公報)。N
色物質の結合後に脱アセチル化され、保靜基が相応のオ
ルトエステルに工り酵素的にまたは活性化カルボン酸誘
導体、すなわち活性エステル、酸塩化物ま九は無水物に
より末端の6位に結合される(Tetrahadron
Letter82旦(1987) 3809〜381
2、J、 Am、 Chem、 Boa、 108 (
19B 6 )5(538)。対照化合物も同様に製造
することができる。
#I触媒下にフェノール性色素原と反応させて直接行う
こともできる(特開昭62−289595号公報)。N
色物質の結合後に脱アセチル化され、保靜基が相応のオ
ルトエステルに工り酵素的にまたは活性化カルボン酸誘
導体、すなわち活性エステル、酸塩化物ま九は無水物に
より末端の6位に結合される(Tetrahadron
Letter82旦(1987) 3809〜381
2、J、 Am、 Chem、 Boa、 108 (
19B 6 )5(538)。対照化合物も同様に製造
することができる。
本発明の他の対象は、試料をオリビサツカリド基貴、α
−グルコ7ダーゼおよび/またはβ−グルコシダーゼと
反応させて分解生成物を測定することによって試料中の
α−アミラーゼを測定する方法であって、その特徴とす
るところはオリプグルコシド基質として一般式■:H で示される化合物を使用することである。
−グルコ7ダーゼおよび/またはβ−グルコシダーゼと
反応させて分解生成物を測定することによって試料中の
α−アミラーゼを測定する方法であって、その特徴とす
るところはオリプグルコシド基質として一般式■:H で示される化合物を使用することである。
X=Hである限り、分解生成物の測定は当業者に周知の
方法(例えばDE第2741192号明細書に記載)で
行うことができる。Xが光学的に測定可能の基である場
合の分解生成物の測定も同様に当業者にとって周知であ
り、例えばEp第1 、り5758号明細書に記載され
ている。他の実施態様ではさらにグルコアミラーゼも加
える。
方法(例えばDE第2741192号明細書に記載)で
行うことができる。Xが光学的に測定可能の基である場
合の分解生成物の測定も同様に当業者にとって周知であ
り、例えばEp第1 、り5758号明細書に記載され
ている。他の実施態様ではさらにグルコアミラーゼも加
える。
また本発明の他の対象は、
本発明による一般式■の化合物 0.5〜2m mo”
L / 1 NaCj 30〜100 m mo1/1α−グルコ
シダーゼ 20〜50U//および/lたはβ−グルコ
シダーゼ 0.5〜2U/73から成るα−アミラーゼ
測定用試薬である。
L / 1 NaCj 30〜100 m mo1/1α−グルコ
シダーゼ 20〜50U//および/lたはβ−グルコ
シダーゼ 0.5〜2U/73から成るα−アミラーゼ
測定用試薬である。
測定は通常、PH6〜8、有利には6.5〜7.5で、
濃11’ 20〜200 m mol/l、有利には5
0〜150tnmol/6の緩衝剤、有利にはボード(
GOOr) )緩衝剤中で行う。場合によってはグルコ
アミラーゼ5〜20Ll/a7!を加えてもよい。有利
には測定はMg C205〜’l Om mob/lの
存在で行う。
濃11’ 20〜200 m mol/l、有利には5
0〜150tnmol/6の緩衝剤、有利にはボード(
GOOr) )緩衝剤中で行う。場合によってはグルコ
アミラーゼ5〜20Ll/a7!を加えてもよい。有利
には測定はMg C205〜’l Om mob/lの
存在で行う。
本発明を次の実施例により詳述する。
例 1
ベルアセチル−β−マルトペンタオクトマルトペンタオ
ース100 g (0,12mol)および無水酢酸ナ
トリウム81.89 (1,0mol)を、無水節#!
11.11 (11,7mob )中T懸Mし、水分排
除下に反応開始(約110’C)tで徐々に加熱する。
ース100 g (0,12mol)および無水酢酸ナ
トリウム81.89 (1,0mol)を、無水節#!
11.11 (11,7mob )中T懸Mし、水分排
除下に反応開始(約110’C)tで徐々に加熱する。
次に氷水を用いて、反応が低下すす
るまで冷却し、次にさらピー間還流煮沸して反応を完結
させる。反応混合物を約70℃に冷却して、氷水41に
注ぐ。60分の攪拌後に上澄みを注出し、残留物をCH
llCl 250 QmA中に溶かす。I(、O1飽和
NaHCO3溶液およびH20を用に いて順々にCH,Cj、相/振出を施し、Na2804
を介して脱水する。真空で溶剤を留去した後、残留物を
活性炭冷加下にエタノール−イソゾロパノール(1:1
)1.57から再結晶させる。
させる。反応混合物を約70℃に冷却して、氷水41に
注ぐ。60分の攪拌後に上澄みを注出し、残留物をCH
llCl 250 QmA中に溶かす。I(、O1飽和
NaHCO3溶液およびH20を用に いて順々にCH,Cj、相/振出を施し、Na2804
を介して脱水する。真空で溶剤を留去した後、残留物を
活性炭冷加下にエタノール−イソゾロパノール(1:1
)1.57から再結晶させる。
収量;無色結晶166.29 (理論値の89.8悌)
−点:120〜125℃:α。ヨ+125.5゜r)C
C薄層クロマトグラフィー):珪酸ゲル60−プレート
Fis4(Merv社)ドルオール/アセトy(7/4
) rf = 0.52 IH−鹿R(nuso−a、) : 1.8−2.2
(g、51H5CH(BCO) : 5.8−5.5 (+!1 % 351(。
−点:120〜125℃:α。ヨ+125.5゜r)C
C薄層クロマトグラフィー):珪酸ゲル60−プレート
Fis4(Merv社)ドルオール/アセトy(7/4
) rf = 0.52 IH−鹿R(nuso−a、) : 1.8−2.2
(g、51H5CH(BCO) : 5.8−5.5 (+!1 % 351(。
I(−1/ H−6)
次のベルアセチル−β−〇−マルトオリイサツカリドを
王妃の工うにして合成する。この際マルトペントースの
代りに同量のマルトース、マルトトリオース、マルトテ
トラオース、マルトへ中サオースお工びマルトヘプタオ
ースを便用した。
王妃の工うにして合成する。この際マルトペントースの
代りに同量のマルトース、マルトトリオース、マルトテ
トラオース、マルトへ中サオースお工びマルトヘプタオ
ースを便用した。
文 献;
H8r M f a ”L 6 s Ch8ill
a Bor、上!1(1880)、例 2 ヒドロ午シーα−D−ベルアセチルマルト槓ンタオ/ド ペルアセチル−β−ローマルトペンタオシド15011
(0,096mol)を無水テトラヒドロフラフ20
0R1中に溶かす。このものに攪拌下にべ/ジルアミン
33mA (0,3mox )を加え、室温で2時間水
分排除下に情件する。次に真空で乾固するまで蒸発し、
残留物t−cH2c124QQm7!に溶かし、CH2
Cj2相を5 mol / IHCJ、 I(、O,飽
和Naaco5溶液およびHllOのそれぞれ400m
Aで順々に洗浄する。次に有機相をNa2804を介し
て脱水し、活性炭と共に還流下に加熱煮沸する。活性炭
を濾取した後、濾液を真空で蒸発乾固する。生成物は、
さらに精製することなく次の段階のために使用すること
ができる。
a Bor、上!1(1880)、例 2 ヒドロ午シーα−D−ベルアセチルマルト槓ンタオ/ド ペルアセチル−β−ローマルトペンタオシド15011
(0,096mol)を無水テトラヒドロフラフ20
0R1中に溶かす。このものに攪拌下にべ/ジルアミン
33mA (0,3mox )を加え、室温で2時間水
分排除下に情件する。次に真空で乾固するまで蒸発し、
残留物t−cH2c124QQm7!に溶かし、CH2
Cj2相を5 mol / IHCJ、 I(、O,飽
和Naaco5溶液およびHllOのそれぞれ400m
Aで順々に洗浄する。次に有機相をNa2804を介し
て脱水し、活性炭と共に還流下に加熱煮沸する。活性炭
を濾取した後、濾液を真空で蒸発乾固する。生成物は、
さらに精製することなく次の段階のために使用すること
ができる。
収量:140.9(理論値の9796)pC:珪酸ゲル
60 F254 (Merak社)ドルオール/アセト
ン(7/4) rf == 0.42 1H−NMR(r)MSO−16) :1.8−2.2
(II、48 H CH,Co ) 5.8−5.5 (to 、 55 H。
60 F254 (Merak社)ドルオール/アセト
ン(7/4) rf == 0.42 1H−NMR(r)MSO−16) :1.8−2.2
(II、48 H CH,Co ) 5.8−5.5 (to 、 55 H。
H−1、p H−6)
5.7 (a 、 1)! 、 0)I)文献:
Hsslfsrich 、 B、 : Portm
、 W、 : Ch@w、 Bar。
、 W、 : Ch@w、 Bar。
1泣、(1953)、604゜
この規定によシ次のマルトオリフサツカリドを合成した
: rf(珪1!lrル60、 マルトース 96 % 0.45
マルトトリオース 96憾 0.40
例 3 ベルアセチル−マルトペンタオクルーα−D−トリクロ
ルアセチZデート ヒドロ命り−α−D−ベルアセチル−マルトペンタオク
ト75 g (0,05mox )およびトリクロルア
セトニトリル25m/ (0,25mob )を、無水
C’H2(J 215 Oax中に溶かす。溶液を0°
Cに冷却し、攪拌下に水素化す) IJつ41.511
(0−055mol)を少しづつ加え、次に室温で2時
間水分排除下に攪拌する。過剰の水素化ナトリウムをガ
ラスフリットを介して分離し、濾液を珪#デルカラム(
60Mark約2001117!。
: rf(珪1!lrル60、 マルトース 96 % 0.45
マルトトリオース 96憾 0.40
例 3 ベルアセチル−マルトペンタオクルーα−D−トリクロ
ルアセチZデート ヒドロ命り−α−D−ベルアセチル−マルトペンタオク
ト75 g (0,05mox )およびトリクロルア
セトニトリル25m/ (0,25mob )を、無水
C’H2(J 215 Oax中に溶かす。溶液を0°
Cに冷却し、攪拌下に水素化す) IJつ41.511
(0−055mol)を少しづつ加え、次に室温で2時
間水分排除下に攪拌する。過剰の水素化ナトリウムをガ
ラスフリットを介して分離し、濾液を珪#デルカラム(
60Mark約2001117!。
φ6α)により濾過し、次いで酢酸エステル21で洗浄
する。m腋を活性炭と共に還流下に加熱煮沸し、活性炭
を濾取し、濾液を真空で蒸発乾固する。
する。m腋を活性炭と共に還流下に加熱煮沸し、活性炭
を濾取し、濾液を真空で蒸発乾固する。
収量2発泡状の無色生成物72y(理論値の87.54
)、 r)C:珪at l’ ル60 F254 (Mera
k社)ドルオール/アセトン(7/4 ’) rf = 0.58 1H−NMR(nM80−4.) : 1.8−2.2(s 、 48H、c′H,co)3.
8−5.5 (m 、 35H。
)、 r)C:珪at l’ ル60 F254 (Mera
k社)ドルオール/アセトン(7/4 ’) rf = 0.58 1H−NMR(nM80−4.) : 1.8−2.2(s 、 48H、c′H,co)3.
8−5.5 (m 、 35H。
H−1−H−6)
6.3 (II、IH,NH)
文献:
5cba+idt 、 R,、S tu mr 99%
M * 、L i 11 b i g 8 s A
nn −chem、 1 983.1249〜125
6゜この規定によりペルアセチルーマルトトリオースト
リクロルアセチミデートもa造した。
M * 、L i 11 b i g 8 s A
nn −chem、 1 983.1249〜125
6゜この規定によりペルアセチルーマルトトリオースト
リクロルアセチミデートもa造した。
収率:934
rf : 0.45
例 4
しtlルフィニル−β−〇−マルトペンタオクトペルア
セチルマルトペンタオシル−α−D−トリクロルアセチ
ミデート7211 (0,044mol)およびレゾル
フィン4.4 、li+ (0,02mol)を無水n
MF 11中テ@濁する。BF3−0Fit @媒下に
水分を排除して60℃で8時間攪拌する。室温に冷却後
にAt203 (約500d)K!D濾iL、次に酢酸
エステル51で洗浄する。濾液を真空で蒸発乾固し、残
留物を無水M・oH1ooII+/中に皺かし、水分排
除下に室温で3時間、NaOCH32gで脱アセチル化
する。懸濁液を真空で蒸発乾固し、残留物を)1.o
100mA中ニ取シ、2 mo1/ l HCjで−
=6KA廟節し、ダイヤイオン(Dialon )カラ
ム(約500IILt/ 08crn)上に施す。先づ
H2O41″′c#離し、次に201イソゾロパノ一ル
m液31で溶離する。溶離液を蒸発して約40ynlと
なし、RP−18−フランク二カラム(φ=4σ、h=
39cm)に工り溶離剤としての15係イソゾロパノー
ルを50−づつ用いてクロマトグラフィーを施す。
セチルマルトペンタオシル−α−D−トリクロルアセチ
ミデート7211 (0,044mol)およびレゾル
フィン4.4 、li+ (0,02mol)を無水n
MF 11中テ@濁する。BF3−0Fit @媒下に
水分を排除して60℃で8時間攪拌する。室温に冷却後
にAt203 (約500d)K!D濾iL、次に酢酸
エステル51で洗浄する。濾液を真空で蒸発乾固し、残
留物を無水M・oH1ooII+/中に皺かし、水分排
除下に室温で3時間、NaOCH32gで脱アセチル化
する。懸濁液を真空で蒸発乾固し、残留物を)1.o
100mA中ニ取シ、2 mo1/ l HCjで−
=6KA廟節し、ダイヤイオン(Dialon )カラ
ム(約500IILt/ 08crn)上に施す。先づ
H2O41″′c#離し、次に201イソゾロパノ一ル
m液31で溶離する。溶離液を蒸発して約40ynlと
なし、RP−18−フランク二カラム(φ=4σ、h=
39cm)に工り溶離剤としての15係イソゾロパノー
ルを50−づつ用いてクロマトグラフィーを施す。
し11ルフイニルーマルトペンタオシドを含有スるフラ
クシヨ/を一緒にし、真空で約’1QtnAに蒸発濃縮
し、RP−18−MPLCカラムにより溶離剤としての
15係インゾロパノールをIQmAづつ用いてクロマト
グラフィーを施す。生成物を含有するフラククヨンを一
緒にし、真空蒸発し、次に凍結乾燥する。
クシヨ/を一緒にし、真空で約’1QtnAに蒸発濃縮
し、RP−18−MPLCカラムにより溶離剤としての
15係インゾロパノールをIQmAづつ用いてクロマト
グラフィーを施す。生成物を含有するフラククヨンを一
緒にし、真空蒸発し、次に凍結乾燥する。
収量:凍結乾燥物2.89 (理論値の14係)HPL
C: RP −18−カラム、1mt/min、174
インゾロパノール、rt= 2−95 winレゾルフ
ィン−06の含分:97% ”H−NMR(0M80−1.) : 3.0−6.0 (m 、 51H10H。
C: RP −18−カラム、1mt/min、174
インゾロパノール、rt= 2−95 winレゾルフ
ィン−06の含分:97% ”H−NMR(0M80−1.) : 3.0−6.0 (m 、 51H10H。
H−1−H−6) :
6.2−8−0 (+!l 、 6H、ArH)文献:
8chmidt 、 R−@ Grundler SG
4 ; 5ynthesis1981.885〜887 例 5 ケーニツクスークノル(Koenigs −Knorr
)法瓢によるレゾルフィニル−β−D−マルトオリゴ
サツカリドの製造 1、 アセトデロムーα−D−マルトオリビサツカリド
: 過アセチル化糖25 m molを氷酢酸5QmJ中に
溶かす。これに氷酢酸中のHBr (304)50m/
を加え、室温で水分排除下に攪拌する。
4 ; 5ynthesis1981.885〜887 例 5 ケーニツクスークノル(Koenigs −Knorr
)法瓢によるレゾルフィニル−β−D−マルトオリゴ
サツカリドの製造 1、 アセトデロムーα−D−マルトオリビサツカリド
: 過アセチル化糖25 m molを氷酢酸5QmJ中に
溶かす。これに氷酢酸中のHBr (304)50m/
を加え、室温で水分排除下に攪拌する。
次にCH2σ2300!l/を加え、氷水11に注ぐ。
有機相を分離し、次にH2O、飽和NaHCOi溶液お
よび!(20を用いて振出を施す。有機相をNa2SO
4にエリ脱水し、次に真空で蒸発乾固する。生成物をさ
らに精製することなく次の反応で開用することができる
。
よび!(20を用いて振出を施す。有機相をNa2SO
4にエリ脱水し、次に真空で蒸発乾固する。生成物をさ
らに精製することなく次の反応で開用することができる
。
rf(珪酸rル60/
マルトース
マルトトリオース
マルトテトラオース
マルトペンタオース
マルトヘキサオース
マルトへブトオース
88俤
8s
91 俤
93チ
95俤
0.72
0.65
0.61
0.57
0.53
0.50
文献:
Brauna 、J、 Am、 Chato、 8oc
、 51、(1929)、2、 レゾルフィニル−β
−D−マルトオリデサツカリド レプルフイン50 m toolお工びAg2O25m
molt−1無水CH,CN 8Q Q mA中でモレ
キュラー7−プ(3A)と共に懸濁し、水分排除下に4
時間還流煮沸する。無水CH3CN 200111A中
のアセトブロム−α−D−マルトオリゴサツカリド62
.5 m molを加え、6時間還流煮沸する。さらに
18時間室潟で攪拌し、活性炭10fIを加え、短時間
還流煮沸する。この混合物をA1203(活性段階17
N)IOCIにより濾過し、次に酢酸エステル5eで洗
浄する。α液を真空で蒸発乾固し、残留物を無水エタノ
ール11中に俗かし、水分排除下に室温で18時間Na
OCH351と一緒に攪拌する。この@濁液を真空で蒸
発乾固し、残留物をH2O2001dに溶かし、−7に
調節し、ダイヤイオy−HP −2051]0rntを
充填したカラム上に施す。I(2015,Jで洗浄し、
15係イソゾロパノール溶液101を用いて溶離する。
、 51、(1929)、2、 レゾルフィニル−β
−D−マルトオリデサツカリド レプルフイン50 m toolお工びAg2O25m
molt−1無水CH,CN 8Q Q mA中でモレ
キュラー7−プ(3A)と共に懸濁し、水分排除下に4
時間還流煮沸する。無水CH3CN 200111A中
のアセトブロム−α−D−マルトオリゴサツカリド62
.5 m molを加え、6時間還流煮沸する。さらに
18時間室潟で攪拌し、活性炭10fIを加え、短時間
還流煮沸する。この混合物をA1203(活性段階17
N)IOCIにより濾過し、次に酢酸エステル5eで洗
浄する。α液を真空で蒸発乾固し、残留物を無水エタノ
ール11中に俗かし、水分排除下に室温で18時間Na
OCH351と一緒に攪拌する。この@濁液を真空で蒸
発乾固し、残留物をH2O2001dに溶かし、−7に
調節し、ダイヤイオy−HP −2051]0rntを
充填したカラム上に施す。I(2015,Jで洗浄し、
15係イソゾロパノール溶液101を用いて溶離する。
溶離液を真空で蒸発して10〇−とし、イミダート法に
工りMPLCカラム(RP−18)でインゾロパノール
溶啼を用いてクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥する
。
工りMPLCカラム(RP−18)でインゾロパノール
溶啼を用いてクロマトグラフィーにかけ、凍結乾燥する
。
a)25%イソプロパツールを用いてダイヤイオンカラ
ムからレゾルフィニル−β−〇−マルトトリオースを浴
離し、25憾インプロパツールを用いてRP −18−
カラムでクロマトグラフィーを施す場合。
ムからレゾルフィニル−β−〇−マルトトリオースを浴
離し、25憾インプロパツールを用いてRP −18−
カラムでクロマトグラフィーを施す場合。
kl)40%インプロパツールを用いてダイヤイオンカ
ラムからレゾルフィニル−!−マルトクドを溶離する場
合。
ラムからレゾルフィニル−!−マルトクドを溶離する場
合。
生成物を真空で蒸発乾固し、次にnMFに溶かし、H2
Oで沈殿させる。沈殿物を吸引し、真空で乾燥する。
Oで沈殿させる。沈殿物を吸引し、真空で乾燥する。
IH−NMR(r)MSO−d6) :マルトース:
3.1−3−9 (m 、 11H、OH、H−6)
:4.4−5.7 (m 、 10H、H−1−H−5
) ;6.2−8−0 (+!I 、 6H、ArH)
マルトトリオース: 3−0−5−9 (m 、 32
H、OH。
3.1−3−9 (m 、 11H、OH、H−6)
:4.4−5.7 (m 、 10H、H−1−H−5
) ;6.2−8−0 (+!I 、 6H、ArH)
マルトトリオース: 3−0−5−9 (m 、 32
H、OH。
H−1−)!−6) ;
6−2−8−0 (rn 、 6H、ArH)例 6
保しされたレゾルフィニル−β−〇−およびp−二トロ
フェニルーα−D−マルトオリプサツカリドの合成 レゾルフィニルーモL < ハル−エトロフエニル−マ
ルトオリゴサツカリド1m mobおよびオルトエステ
ルもしくはアセタール4 m mol ヲ、無水r)M
F 1Q at中でモvキュラーーi−フ(3As新鮮
、活性化)と−緒に水分排除下に溶かす。
フェニルーα−D−マルトオリプサツカリドの合成 レゾルフィニルーモL < ハル−エトロフエニル−マ
ルトオリゴサツカリド1m mobおよびオルトエステ
ルもしくはアセタール4 m mol ヲ、無水r)M
F 1Q at中でモvキュラーーi−フ(3As新鮮
、活性化)と−緒に水分排除下に溶かす。
これにp−)ルオールスルホン#1mmo1を攪拌下に
加え、室温で4時間攪拌する。次にH,020m1を加
え、10分攪拌し、r)EAE−セフ 7セpv (5
aphaael ) (Co )により濾過する。
加え、室温で4時間攪拌する。次にH,020m1を加
え、10分攪拌し、r)EAE−セフ 7セpv (5
aphaael ) (Co )により濾過する。
次に20憾イソグロパノールで洗浄し、濾液を真空で蒸
発させて20rnJとなし、RP −18−MPLC−
カラムにより18〜60憾インプロパツールを用いて画
分的にクロマトグラフィーを施す。生成物のフラクショ
ンを一緒にし、真空で蒸発させ、凍結乾燥する。レゾル
フィニル−β−〇−マルトシドの保霞された化合物の場
合には、r)MP / H2Oから生じる。その都度便
用された化合物および生成物の物理的データは表■から
判明する。
発させて20rnJとなし、RP −18−MPLC−
カラムにより18〜60憾インプロパツールを用いて画
分的にクロマトグラフィーを施す。生成物のフラクショ
ンを一緒にし、真空で蒸発させ、凍結乾燥する。レゾル
フィニル−β−〇−マルトシドの保霞された化合物の場
合には、r)MP / H2Oから生じる。その都度便
用された化合物および生成物の物理的データは表■から
判明する。
例 7
ミツノブ反応による末端基の保誇されたマルトオリコ9
サツカリドの合成 レゾルフィニル−マルトペンタオシド1mmobに、無
水r1MF中でその都度のカルボン酸2mmol、)リ
フェニルホスフィンお工びジェチルアゾジカルボ中クレ
ートを加え、室温で16時間水分排除下に攪拌する。次
にH2゜20+!17!を加え、生じる沈殿物をザイッ
フィルタ−(8aitg −Filter )により濾
取する。濾液を真空で蒸発させて約8−にし、RP−1
8−MPLC−カラムにより18憾インプロパツールを
用いてクロマトグラフィーにかける。生成物のフラクシ
ョンを集めて、真空で蒸発させ、凍結乾燥する。その都
度の生成物はオルトエステル法(例6)にニジ製造され
た生成物と同一であり、同じ物理的データ(表■)を示
す。
サツカリドの合成 レゾルフィニル−マルトペンタオシド1mmobに、無
水r1MF中でその都度のカルボン酸2mmol、)リ
フェニルホスフィンお工びジェチルアゾジカルボ中クレ
ートを加え、室温で16時間水分排除下に攪拌する。次
にH2゜20+!17!を加え、生じる沈殿物をザイッ
フィルタ−(8aitg −Filter )により濾
取する。濾液を真空で蒸発させて約8−にし、RP−1
8−MPLC−カラムにより18憾インプロパツールを
用いてクロマトグラフィーにかける。生成物のフラクシ
ョンを集めて、真空で蒸発させ、凍結乾燥する。その都
度の生成物はオルトエステル法(例6)にニジ製造され
た生成物と同一であり、同じ物理的データ(表■)を示
す。
例
α−アミラーゼの測定
試薬(試験における最終S度);
基*(表n参照) 1mmol/J1(1iJ’
E8緩伽剤(pJ17.1) 100 m mob
/ INaCj 5Q m
mol / jMgcj x
10 m mol / 1α−グルコシダーゼ
30 υ/lβ−グルコシダーゼ 1 0
71試薬1幅およびヒトの病的血清たる試料0.251
IIAを混合し、混合物を25℃に調節すム4分のAi
l恒温保持時1lIl′l(遅延期)後に578nmで
の吸光度の増分を光度計で記録し、毎分の吸光度の変化
(ΔB / win )を測定する。本発明による基質
(1)、C21、(4)および(6)と対照化合物の結
果が表■から判る。
E8緩伽剤(pJ17.1) 100 m mob
/ INaCj 5Q m
mol / jMgcj x
10 m mol / 1α−グルコシダーゼ
30 υ/lβ−グルコシダーゼ 1 0
71試薬1幅およびヒトの病的血清たる試料0.251
IIAを混合し、混合物を25℃に調節すム4分のAi
l恒温保持時1lIl′l(遅延期)後に578nmで
の吸光度の増分を光度計で記録し、毎分の吸光度の変化
(ΔB / win )を測定する。本発明による基質
(1)、C21、(4)および(6)と対照化合物の結
果が表■から判る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中R_1は水素原子、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブチル基、1−
アルコキシアルキル基または場合により親水的に置換さ
れたシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、フェニル基、テトラヒドロピ
ラニル基、ピペリジニル基(場合によりN−メチルまた
はエチル置換)、ピリジニル基、チオフェニル基、1,
1−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル基または場合
によりメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロ
ピル基からの同じかまたは異なる置換基を有するアミノ
基を表わし;R_2は2,3または4個のグルコース単
位を有するオリゴグルコシド基を表わし;Xは水素原子
または光学的に測定可能の基を表わす〕で示される化合
物。 2、Xが場合により置換されたエトロフエニル基または
レゾルフイン基を表わす請求項1から請求項3までのい
づれか1項記載の化合物。 3、試料を、請求項1記載の一般式 I で示される化合
物およびα−グルコシダーゼおよび/またはβ−グルコ
シダーゼと反応させかつ分解生成物を測定することを特
徴とするα−アミラーゼの測定方法。 4、グルコアミラーゼを加える請求項5記載の方法。 5、請求項1記載の一般式 I で示される化合物0.5
〜2mmol/l NaCl30〜100mmol/l α−グルコシダーゼ20〜50U/lお よび/または β−グルコシダーゼ0.5〜2U/l 緩衝剤(pH6〜8)20〜200mmol/lから成
ることを特徴とするα−アミラーゼ測定用試薬。 6、グルコアミラーゼ5〜20U/mlを含有する請求
項7記載の試薬。 7、MgCl_25〜20mmol/lを含有する請求
項7また8記載の試薬。
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- 1988-12-20 NZ NZ227396A patent/NZ227396A/xx unknown
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