JPH02138265A - p‐アミノフェノール誘導体 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
り皇」Jυ1朋光■
本発明は、薬理作用を有するp−アミノフェノール誘導
体及びその塩に関する。
体及びその塩に関する。
i−米一五一旦−1
本発明に係わる化合物は、文献未載の新規化合物である
。
。
明が解決しようとする間 占
本発明は、後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することを目的とする。
提供することを目的とする。
rOかを解決するための 段
本発明によれば、下記−数式(1)で表わされるp−ア
ミノフェノール誘導体及びその塩が提供される。
ミノフェノール誘導体及びその塩が提供される。
〔式中R1及びR2は同−又は相異なって低級アルキル
基を示す。R3は水素原子又tま低級アルキル基を示す
。R4は水素原子、低級アシル基又はカルボキシ低級ア
シル基を示す。R5は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、
ベンゾイル基、カルボキシ低級アルキル基又はヒドロキ
シ低級アルキル基を示す。またAは低級アルキル基もし
くは低級アルコキシ基を有することのあるピラジン環基
、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基を有するこ
とのめるピリダジン環基又は低級アルキル基もしくは低
級アルコキシ基を有することのあるピリミジン環基を示
す。但しR4とR5とが同時に水素原子の場合を除く。
基を示す。R3は水素原子又tま低級アルキル基を示す
。R4は水素原子、低級アシル基又はカルボキシ低級ア
シル基を示す。R5は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、
ベンゾイル基、カルボキシ低級アルキル基又はヒドロキ
シ低級アルキル基を示す。またAは低級アルキル基もし
くは低級アルコキシ基を有することのあるピラジン環基
、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基を有するこ
とのめるピリダジン環基又は低級アルキル基もしくは低
級アルコキシ基を有することのあるピリミジン環基を示
す。但しR4とR5とが同時に水素原子の場合を除く。
)
本明細lにおいて、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イン
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イン
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
低級アシル基としては、例えばアセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、
トリメチルアセチル、ヘキサノイル基等を例示できる。
、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、
トリメチルアセチル、ヘキサノイル基等を例示できる。
カルボキシ低級アシル基としては、例えばカルボキシア
セチル、3−カルボキシプロピオニル2−カルボキシプ
ロピオニル、4−カルボキシブチリル、3−カルボキシ
ブチリル、2−カルボキシブチリル ボキシバレリル、3−カルボキシバレリル、2−カルボ
キシバレリル シブチリル、3−カルボキシヘキサノイル、2−カルボ
キシヘキサノイル、2−カルボキシ−2−メチルプロピ
オニル チルブチリル基等を例示できる。
セチル、3−カルボキシプロピオニル2−カルボキシプ
ロピオニル、4−カルボキシブチリル、3−カルボキシ
ブチリル、2−カルボキシブチリル ボキシバレリル、3−カルボキシバレリル、2−カルボ
キシバレリル シブチリル、3−カルボキシヘキサノイル、2−カルボ
キシヘキサノイル、2−カルボキシ−2−メチルプロピ
オニル チルブチリル基等を例示できる。
フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、フ
ェネチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピ
ル、3−フェニルプロピル、3−フェニルブチル、4−
フェニルブチル、2−メチル−3−フェニルプロピル、
5−フェニルペンチル、6−フェニルヘキシル基等を例
示できる。
ェネチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピ
ル、3−フェニルプロピル、3−フェニルブチル、4−
フェニルブチル、2−メチル−3−フェニルプロピル、
5−フェニルペンチル、6−フェニルヘキシル基等を例
示できる。
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル、2−メトキシカルボニ
ルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、1−メト
キシカルボニル−ルエチル メトキシカルボニルペンチル、6−メドキシカルポニル
ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、1−メチルエト
キシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、2
−(1.1−ジメチルエトキシカルホニル)エチル、ペ
ンチルオキシカルボニルメチル を例示できる。
えばメトキシカルボニルメチル、2−メトキシカルボニ
ルエチル、3−メトキシカルボニルプロピル、1−メト
キシカルボニル−ルエチル メトキシカルボニルペンチル、6−メドキシカルポニル
ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、1−メチルエト
キシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、2
−(1.1−ジメチルエトキシカルホニル)エチル、ペ
ンチルオキシカルボニルメチル を例示できる。
低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、tert−ブ
チルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホ
ニル基等を例示できる。
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、tert−ブ
チルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホ
ニル基等を例示できる。
カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカルボキシ
メチル ルボキシエチル、1−メチル−1−カルボキシエチル、
3−カルボキシプロピル チル ル、5−カルボキシペンチル キシル基等を例示できる。
メチル ルボキシエチル、1−メチル−1−カルボキシエチル、
3−カルボキシプロピル チル ル、5−カルボキシペンチル キシル基等を例示できる。
ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシ
メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル
、1−メチル−1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ
プロピル、4−ヒドロキシブチル、1.1−ジメチル−
2−ヒドロキシエチル、5−ヒドロキシペンデル、6−
ヒドロキシヘキシル基等を例示できる。
メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル
、1−メチル−1−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシ
プロピル、4−ヒドロキシブチル、1.1−ジメチル−
2−ヒドロキシエチル、5−ヒドロキシペンデル、6−
ヒドロキシヘキシル基等を例示できる。
低級アルキル基を有することのあるピラジン環基として
は、例えば2−ピラジニル、3−メチル−2−ピラジニ
ル、5−メチル−2−ピラジニル、6−メチル−2−ピ
ラジニル、5−エチル−2−ピラジニル、6−ブロビル
ー2−ピラジニル、5tert−ブチル−2−ピラジニ
ル、6−へキシル−2−ピラジニル基等を例示できる。
は、例えば2−ピラジニル、3−メチル−2−ピラジニ
ル、5−メチル−2−ピラジニル、6−メチル−2−ピ
ラジニル、5−エチル−2−ピラジニル、6−ブロビル
ー2−ピラジニル、5tert−ブチル−2−ピラジニ
ル、6−へキシル−2−ピラジニル基等を例示できる。
低級アルコキシ基を有することのあるピラジン環基とし
ては、例えば2−ピラジニル、3−メトキシ−2−ピラ
ジニル、5−メトキシ−2−ピラジニル、6−メドキシ
ー2−ピラジニル、5−エトキシ−2−ピラジニル、6
−ブロボキシー2−ピラジニル、5 − tert−ブ
トキシ−2−ピラジニル、6−へキシルオキシ−2−ピ
ラジニル基等を例示できる。
ては、例えば2−ピラジニル、3−メトキシ−2−ピラ
ジニル、5−メトキシ−2−ピラジニル、6−メドキシ
ー2−ピラジニル、5−エトキシ−2−ピラジニル、6
−ブロボキシー2−ピラジニル、5 − tert−ブ
トキシ−2−ピラジニル、6−へキシルオキシ−2−ピ
ラジニル基等を例示できる。
低級アルキル基を有することのあるピリダジン環基とし
ては、例えば3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、4
−メチル−3−ピリダジニル、5−メチル−3−ピリダ
ジニル、6−メチル−3−ピリダジニル、5−メチル−
4−ピリダジニル、3−メチル−5−ピリダジニル、4
−メチル−5−ピリダジニル、6−エチル−3−ピリダ
ジニル、5−プロピル−3−ピリダジニル、6−へキシ
ル−3−ピリダジニル基等を例示できる。
ては、例えば3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、4
−メチル−3−ピリダジニル、5−メチル−3−ピリダ
ジニル、6−メチル−3−ピリダジニル、5−メチル−
4−ピリダジニル、3−メチル−5−ピリダジニル、4
−メチル−5−ピリダジニル、6−エチル−3−ピリダ
ジニル、5−プロピル−3−ピリダジニル、6−へキシ
ル−3−ピリダジニル基等を例示できる。
低級アルコキシ基を有することのあるピリダジン環基と
しては、例えば3−ピリダジニル、4−ビリダジニル、
4−メトキシ−3−ピリダジニル、5−メトキシ−3−
ピリダジニル、6−メドキシー3−ピリダジニル、5−
メトキシ−4−ピリダジニル、3−メトキシ−5−ピリ
ダジニル、4−メトキシ−5−ピリダジニル、6−ニト
キシー3−ピリダジニル、5−プロポキシ−3−ピリダ
ジニル、6−へキシルオキシ−3−ピリダジニル基等を
例示できる。
しては、例えば3−ピリダジニル、4−ビリダジニル、
4−メトキシ−3−ピリダジニル、5−メトキシ−3−
ピリダジニル、6−メドキシー3−ピリダジニル、5−
メトキシ−4−ピリダジニル、3−メトキシ−5−ピリ
ダジニル、4−メトキシ−5−ピリダジニル、6−ニト
キシー3−ピリダジニル、5−プロポキシ−3−ピリダ
ジニル、6−へキシルオキシ−3−ピリダジニル基等を
例示できる。
低級アルキル基を有することのあるピリミジン環基とし
ては、例えば2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5
−ピリミジニル、4−メチル−2−ピリミジニル、5−
メチル−2−ピリミジニル、2−メチル−4−ピリミジ
ニル、5−メチル−4−ピリミジニル、6−メチル−4
−ピリミジニル、2−メチル−5−ピリミジニル、4−
メチル−5−ピリミジニル、4−エチル−2−ピリミジ
ニル、4−プロピル−2−ピリミジニル、4−へキシル
−2−ピリミジニル基等を例示できる。
ては、例えば2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5
−ピリミジニル、4−メチル−2−ピリミジニル、5−
メチル−2−ピリミジニル、2−メチル−4−ピリミジ
ニル、5−メチル−4−ピリミジニル、6−メチル−4
−ピリミジニル、2−メチル−5−ピリミジニル、4−
メチル−5−ピリミジニル、4−エチル−2−ピリミジ
ニル、4−プロピル−2−ピリミジニル、4−へキシル
−2−ピリミジニル基等を例示できる。
低級アルコキシ基を有することのあるピリミジン環基と
しては、例えば2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、
5−ピリミジニル、4−メトキシ−2−ピリミジニル、
5−メトキシ−2−ピリミジニル、2−メトキシ−4−
ピリミジニル、5メトキシ−4−ピリミジニル、6−メ
ドキシー4−ピリミジニル、2−メトキシ−5−ピリミ
ジニル、4−メトキシ−5−ピリミジニル、4−■トキ
シー2ーピリミジニル、4−プロポキシ−2−ピリミジ
ニル、4−へキシルオキシ−2−ピリミジニル基等を例
示できる。
しては、例えば2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、
5−ピリミジニル、4−メトキシ−2−ピリミジニル、
5−メトキシ−2−ピリミジニル、2−メトキシ−4−
ピリミジニル、5メトキシ−4−ピリミジニル、6−メ
ドキシー4−ピリミジニル、2−メトキシ−5−ピリミ
ジニル、4−メトキシ−5−ピリミジニル、4−■トキ
シー2ーピリミジニル、4−プロポキシ−2−ピリミジ
ニル、4−へキシルオキシ−2−ピリミジニル基等を例
示できる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン
、トリメチレン、1−メチルメチレン、テトラメチレン
、2−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン基等の直鎮又は分枝鎖状アルキレン基を例示でき
る。
、トリメチレン、1−メチルメチレン、テトラメチレン
、2−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン基等の直鎮又は分枝鎖状アルキレン基を例示でき
る。
上記−数式(1)で表わされる本発明の化合物及びその
塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して、例えば抗炎症
、抗リウマチ、抗喘息、抗アレルギ、解熱、鎮痛、血小
板凝集阻止、動脈硬化改善、抗高脂血症等の薬理作用を
示し、従って抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘息剤、抗ア
レルギー剤、解熱剤、鎮痛剤、抗血栓剤、動脈硬化治療
剤、抗高脂血症剤等の医薬品として有用である。
塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して、例えば抗炎症
、抗リウマチ、抗喘息、抗アレルギ、解熱、鎮痛、血小
板凝集阻止、動脈硬化改善、抗高脂血症等の薬理作用を
示し、従って抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘息剤、抗ア
レルギー剤、解熱剤、鎮痛剤、抗血栓剤、動脈硬化治療
剤、抗高脂血症剤等の医薬品として有用である。
本発明のp−アミノフェノール誘導体は、各種の方法に
より製造することができる。その具体例を下記反応工程
式に示す。
より製造することができる。その具体例を下記反応工程
式に示す。
く反応工程式−1〉
(1a)
(式中R1、R2、R3及びAは前記に同じ。
R4aは低級アシル基又はカルボキシ低級アシル基を示
し、R58は水素原子又は低級アシル基を示す。〕 上記反応工程式−1に示すN−アシル化反応は、原料と
する化合物(2)に、無溶媒で又は例えばピリジン、ル
チジン、コリジン、酢酸等の適当な溶媒中で、無水酢酸
、無水プロピオン酸等の適当な鎖状低級アルカン酸無水
物又は無水コハク酸、無水グルタル酸、無水3−メチル
グルタル酸等の適当な環状低級アルカン酸無水物を、約
50〜200℃の温度で作用させることにより実施でき
る。上記化合物(2)に対する酸無水物の使用割合は、
特に限定はないが、通常約1〜30倍モル最の範囲から
選択するのが望ましい。
し、R58は水素原子又は低級アシル基を示す。〕 上記反応工程式−1に示すN−アシル化反応は、原料と
する化合物(2)に、無溶媒で又は例えばピリジン、ル
チジン、コリジン、酢酸等の適当な溶媒中で、無水酢酸
、無水プロピオン酸等の適当な鎖状低級アルカン酸無水
物又は無水コハク酸、無水グルタル酸、無水3−メチル
グルタル酸等の適当な環状低級アルカン酸無水物を、約
50〜200℃の温度で作用させることにより実施でき
る。上記化合物(2)に対する酸無水物の使用割合は、
特に限定はないが、通常約1〜30倍モル最の範囲から
選択するのが望ましい。
また、原料化合物(2)においてR1基とR2基とが立
体的に小さくフェノール性水酸基の反応性が高い場合、
上記鎖状低級アルカン酸無水物を用いたN−アシル化反
応において、該無水物を2〜30(8ffi用いて同様
の条件を採用することによって、該原料化合物のN、O
−アシル化反応を実施することができる。
体的に小さくフェノール性水酸基の反応性が高い場合、
上記鎖状低級アルカン酸無水物を用いたN−アシル化反
応において、該無水物を2〜30(8ffi用いて同様
の条件を採用することによって、該原料化合物のN、O
−アシル化反応を実施することができる。
く反応工程式−2〉
(1b)
〔式中R1、R2、R3及びAは前記に同じ。
R4bは低級アシル基を示し、R5bは低級アルキル基
、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシ
ル基又はベンゾイル基を示す。〕 反応工程式−2によれば、化合物(1b)の0−アルキ
ル化反応、0−スルホニル化反応、0アシル化反応又は
0−ベンゾイル化反応により、化合物(1c)を製造で
きる。
、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシ
ル基又はベンゾイル基を示す。〕 反応工程式−2によれば、化合物(1b)の0−アルキ
ル化反応、0−スルホニル化反応、0アシル化反応又は
0−ベンゾイル化反応により、化合物(1c)を製造で
きる。
之等の各反応の詳細を、各々以下に示す。
0−アルキル化反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に
適当なアルキル化剤を用いて実施できる。
適当なアルキル化剤を用いて実施できる。
ここで不活性溶媒としては、例えばN、N−ジメチルホ
ルムアミド(DMF)、N、N−ジメチルアセトアミド
、テトラヒドロフラン(THF>等を有利に使用できる
。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブ
トキシド等を例示できる。またアルキル化剤としては、
例えばヨードメタン、ブロモエタン、1−ブロモプロパ
ン、1−ブロモブタン、1−ブロモペンタン、1−ブロ
モヘキサン等のハロゲン化低級アルカン、α−ブロモト
ルエン、(2−ブロモエチル)ベンゼン、(5−ブロモ
ペンチル)ベンゼン、(1−ブロモヘキシル)ベンゼン
等のハロゲン化低級アルキルベンゼン又はブロモ酢酸エ
チル、3−ブロモプロピオン酸エチル、5−ブロモ吉草
酸エチル、2−プロモヘキサン酸エチル等のハロゲン化
低級アルカン酸エステル等を例示できる。2等アルキル
化剤の使用量は、適宜決定できるが、通常化合物(1b
)に対して約1〜5倍モル量の範囲から選択するのが適
当である。反応は、一般に約−20〜100℃程度の温
度範囲条件下に1〜20時間で良好に進行する。
ルムアミド(DMF)、N、N−ジメチルアセトアミド
、テトラヒドロフラン(THF>等を有利に使用できる
。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブ
トキシド等を例示できる。またアルキル化剤としては、
例えばヨードメタン、ブロモエタン、1−ブロモプロパ
ン、1−ブロモブタン、1−ブロモペンタン、1−ブロ
モヘキサン等のハロゲン化低級アルカン、α−ブロモト
ルエン、(2−ブロモエチル)ベンゼン、(5−ブロモ
ペンチル)ベンゼン、(1−ブロモヘキシル)ベンゼン
等のハロゲン化低級アルキルベンゼン又はブロモ酢酸エ
チル、3−ブロモプロピオン酸エチル、5−ブロモ吉草
酸エチル、2−プロモヘキサン酸エチル等のハロゲン化
低級アルカン酸エステル等を例示できる。2等アルキル
化剤の使用量は、適宜決定できるが、通常化合物(1b
)に対して約1〜5倍モル量の範囲から選択するのが適
当である。反応は、一般に約−20〜100℃程度の温
度範囲条件下に1〜20時間で良好に進行する。
0−スルホニル化反応、O−アシル化反応及び0−ベン
ゾイル化反応は、上記O−アルキル化反応と同様にして
、同様の不活性溶媒中、同様の塩基の存在下に、各々ス
ルホニル化剤、アシル化剤及びベンゾイル化剤を用いて
実施できる。ここでスルホニル化剤としては、例えば塩
化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化1−
ブタンスルホニル、塩化]−ヘキサンスルホニル等のハ
ロゲン化低級アルカンスルホニルを例示できる。
ゾイル化反応は、上記O−アルキル化反応と同様にして
、同様の不活性溶媒中、同様の塩基の存在下に、各々ス
ルホニル化剤、アシル化剤及びベンゾイル化剤を用いて
実施できる。ここでスルホニル化剤としては、例えば塩
化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化1−
ブタンスルホニル、塩化]−ヘキサンスルホニル等のハ
ロゲン化低級アルカンスルホニルを例示できる。
アシル化剤としては、例えば塩化アセチル、臭化アセチ
ル、塩化プロピオニル、塩化n−ブチリル、塩化イソブ
チリル、塩化n−バレリル、塩化イソバレリル、塩化ト
リメデルアセチル、塩化ヘキサノイル等のハロゲン化低
級アシルを例示できる。
ル、塩化プロピオニル、塩化n−ブチリル、塩化イソブ
チリル、塩化n−バレリル、塩化イソバレリル、塩化ト
リメデルアセチル、塩化ヘキサノイル等のハロゲン化低
級アシルを例示できる。
また、代表的ベンゾイル化剤としては塩化ベンゾイルを
例示できる。
例示できる。
〈反応工程式−3〉
C式中R1、R2、R3、R4b、R5b及びAは前記
に同じ。〕 反応工程式−3に示す化合物(1C)の脱N−アシル化
反応はR5b基の種類に応じてそれぞれ以下のごとくし
て実施できる。即ち、R5b基が低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級
アシル基又はベンゾイル基である場合、上記化合物(1
C)の脱N−アシル化反応は、通常メタノール、エタノ
ール、 tert−ブタノール等のアルコール溶媒中で
、約5〜100倍モル量の抱水ヒドラジンを用いて、約
0.5〜20時間程度、室温〜溶媒の沸点温度に加熱す
ることにより行なうことができ、この反応により化合物
(1d)を収得できる。また、R5b基が低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル基である
場合、之等化合物(1C)のIIRN−アシル化反応は
、通常メタノール、エタノール、イソプロパツール、t
ert−アミルアルコール等の反応に悪影響を与えない
低級アルコール溶媒中で、塩酸又は臭化水素酸等の適当
な酸を利用して、室温〜溶媒の沸点温度に加熱すること
により実施でき、かくして所望の化合物(1d)を収得
できる。
に同じ。〕 反応工程式−3に示す化合物(1C)の脱N−アシル化
反応はR5b基の種類に応じてそれぞれ以下のごとくし
て実施できる。即ち、R5b基が低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級
アシル基又はベンゾイル基である場合、上記化合物(1
C)の脱N−アシル化反応は、通常メタノール、エタノ
ール、 tert−ブタノール等のアルコール溶媒中で
、約5〜100倍モル量の抱水ヒドラジンを用いて、約
0.5〜20時間程度、室温〜溶媒の沸点温度に加熱す
ることにより行なうことができ、この反応により化合物
(1d)を収得できる。また、R5b基が低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル基である
場合、之等化合物(1C)のIIRN−アシル化反応は
、通常メタノール、エタノール、イソプロパツール、t
ert−アミルアルコール等の反応に悪影響を与えない
低級アルコール溶媒中で、塩酸又は臭化水素酸等の適当
な酸を利用して、室温〜溶媒の沸点温度に加熱すること
により実施でき、かくして所望の化合物(1d)を収得
できる。
く反応工程式−4〉
(1e)
(1f)
(式中R1、R2、R3、R4及びAは前記に同じ。R
5Cは低級アルキル基を示し、Eは低級アルキレン基を
示す。) 上記反応工程式−4に示す加水分解反応は、例えばメタ
ノール、エタノール、T I−1F 、ジオキサン等の
適当な不活性有機溶媒と水との混合溶媒中、化合物(1
e)に対して約1〜30倍モル量の水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等をO′C〜溶媒の沸点温度、好ましく
はO℃〜室温付近の温度条件で作用させることにより実
施できる。
5Cは低級アルキル基を示し、Eは低級アルキレン基を
示す。) 上記反応工程式−4に示す加水分解反応は、例えばメタ
ノール、エタノール、T I−1F 、ジオキサン等の
適当な不活性有機溶媒と水との混合溶媒中、化合物(1
e)に対して約1〜30倍モル量の水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等をO′C〜溶媒の沸点温度、好ましく
はO℃〜室温付近の温度条件で作用させることにより実
施できる。
〈反応工程式−5〉
R2R3
(1g)
(1h)
〔式中R1、R2、R3、A及びEは前記に同じ。
R5dは水素原子又は低級アルキル基を示す。〕上記反
応工程式−5に示す還元反応によって、化合物(1g)
から化合物(1h)を製造できる。
応工程式−5に示す還元反応によって、化合物(1g)
から化合物(1h)を製造できる。
上記化合物(1q)の還元反応は、例えばジエチルエー
テル、TI−(F等の不活性有機溶媒中で、約O〜50
℃の温度条件下、好ましくは約り℃〜室温付近の温度条
件下に、化合物(1g)に対して約1〜10倍モル量の
水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、ジ
ボラン等の適当な還元剤を用いて実施でき、かくして目
的とする化合物(1h)を収得できる。
テル、TI−(F等の不活性有機溶媒中で、約O〜50
℃の温度条件下、好ましくは約り℃〜室温付近の温度条
件下に、化合物(1g)に対して約1〜10倍モル量の
水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、ジ
ボラン等の適当な還元剤を用いて実施でき、かくして目
的とする化合物(1h)を収得できる。
上記各反応工程式に示す反応により得られる本発明化合
物は、慣用の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結
晶法、カラムクロマトグラフィー等を例示できる。
物は、慣用の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結
晶法、カラムクロマトグラフィー等を例示できる。
また、本発明化合物はこれに常法に従い適当な酸性化合
物を付加反応させることにより、容易に医薬的に許容さ
れる酸付加塩とすることができ、該酸付加塩は遊離形態
の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、本発明
はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形成し
得る酸性化合物としては、例えばWI酸、硫酸、リン酸
、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸等の有機酸を例示できる。更に本発明化合
物中には、常法に従い塩基性化合物を反応させることに
より医薬的に許容される塩とすることができるものも存
在する。この塩としては、アルカリ金属塩、例えばリチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金
属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等や銅塩等
のその他の金属塩類等が包含され、之等の塩類もまた同
様の薬理活性を有しており、本発明範囲内に包含される
。
物を付加反応させることにより、容易に医薬的に許容さ
れる酸付加塩とすることができ、該酸付加塩は遊離形態
の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、本発明
はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形成し
得る酸性化合物としては、例えばWI酸、硫酸、リン酸
、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸等の有機酸を例示できる。更に本発明化合
物中には、常法に従い塩基性化合物を反応させることに
より医薬的に許容される塩とすることができるものも存
在する。この塩としては、アルカリ金属塩、例えばリチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金
属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等や銅塩等
のその他の金属塩類等が包含され、之等の塩類もまた同
様の薬理活性を有しており、本発明範囲内に包含される
。
X−一里一一月
以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物
の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ
、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ
、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。
参考例1
2.6−シーtert−ブチル−4−ピラジニルアミノ
フェノール(化合物1b) 工程1 2.6−シーtert−ブチル−1,4−ベンゾキノン
47g及びアミノピラジン20C1を、THF300m
12に加え、加熱して溶解させた。これに、予めピリジ
ン35m12のジクロロエタン200mG溶液に水冷撹
拌下に四塩化チタン12m12を滴下して調製した黄色
懸濁液を加えて、1時間加熱還流した。更に反応混合物
に、ピリジン70m12、四塩化チタン24回及びジク
ロロエタン200mGの混合懸濁液を加えて2時間加熱
還流後、ピリジン17m1、四塩化チタン6mG及びジ
クロロエタン100鵬の混合懸濁液を添加し30分間の
加熱還流を繰返した。その後、反応混合物を室温に冷却
し、セライトを通して濾過した。不溶物を酢酸エチルで
洗浄し、炉液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:ヘキ
サン=1:10→1:1)で精製し、冷ヘキサンで洗っ
た。
フェノール(化合物1b) 工程1 2.6−シーtert−ブチル−1,4−ベンゾキノン
47g及びアミノピラジン20C1を、THF300m
12に加え、加熱して溶解させた。これに、予めピリジ
ン35m12のジクロロエタン200mG溶液に水冷撹
拌下に四塩化チタン12m12を滴下して調製した黄色
懸濁液を加えて、1時間加熱還流した。更に反応混合物
に、ピリジン70m12、四塩化チタン24回及びジク
ロロエタン200mGの混合懸濁液を加えて2時間加熱
還流後、ピリジン17m1、四塩化チタン6mG及びジ
クロロエタン100鵬の混合懸濁液を添加し30分間の
加熱還流を繰返した。その後、反応混合物を室温に冷却
し、セライトを通して濾過した。不溶物を酢酸エチルで
洗浄し、炉液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:ヘキ
サン=1:10→1:1)で精製し、冷ヘキサンで洗っ
た。
かくして2.6−シーtert−ブチル−4−ピラジニ
ルイミノ−2,5−シクロへキサジエン−1−オン(化
合物1a)58qを黄色固体として得た。
ルイミノ−2,5−シクロへキサジエン−1−オン(化
合物1a)58qを黄色固体として得た。
融点:115.5〜116.5℃
’H−NMR(CDCQ3):δ
1.21 (s、9H> 、1.33 (s、9H)6
.87 (d、J=2.5Hz、11()7.04 (
d、J=2.5Hz、IH)8.33〜8.51 (m
、3H) ニー程−2 2,6−シーtert−ブチル−4−ピラジニルイミノ
−2,5−シクロへキサジエン−1−オン60C1をT
HF450綬に溶解させ、これに触媒として10%パラ
ジウム−炭素1.5gのDMFlo−懸濁液を加え、容
器内を水素ガスで置換俊、室温で撹拌した。水素4.5
9を消費俊、セライト濾過して触媒を枦去し、THE1
50mGで洗浄し、炉液を減圧濃縮した。得られた粗生
成物を活性炭素粉末5.5gを用いて酢酸エチル550
1119から再結晶して、目的化合物41gを無色結晶
として得た。
.87 (d、J=2.5Hz、11()7.04 (
d、J=2.5Hz、IH)8.33〜8.51 (m
、3H) ニー程−2 2,6−シーtert−ブチル−4−ピラジニルイミノ
−2,5−シクロへキサジエン−1−オン60C1をT
HF450綬に溶解させ、これに触媒として10%パラ
ジウム−炭素1.5gのDMFlo−懸濁液を加え、容
器内を水素ガスで置換俊、室温で撹拌した。水素4.5
9を消費俊、セライト濾過して触媒を枦去し、THE1
50mGで洗浄し、炉液を減圧濃縮した。得られた粗生
成物を活性炭素粉末5.5gを用いて酢酸エチル550
1119から再結晶して、目的化合物41gを無色結晶
として得た。
融点:175.5〜176℃
’HNMR(CDCQ3 ):δ
1.45 (s、18H> 、5.15 (s、1H)
6、53 (broad s 、 11−1>7.14
(s、2H) 7.88 (d、J=3H2,IH) 8.03 (dd、J=3Hz、IHz、IH)8.0
9 (d、J=IH2,1H) 上記参考例1の工程1と同様にして、2,6−シーte
rt−ブチル−1,4−ベンゾキノン及び2゜3.6−
ドリメチルー1,4−ベンゾキノンのいずれかと、アミ
ノピラジン、3−アミノピリダジン、3−アミノ−6−
メチルピリダジン、3−アミノ−6−メチルピリダジン
及び2−アミノピリミジンから選ばれた1種とから、そ
れぞれ下記化合物(2a〜7a)を得た。
6、53 (broad s 、 11−1>7.14
(s、2H) 7.88 (d、J=3H2,IH) 8.03 (dd、J=3Hz、IHz、IH)8.0
9 (d、J=IH2,1H) 上記参考例1の工程1と同様にして、2,6−シーte
rt−ブチル−1,4−ベンゾキノン及び2゜3.6−
ドリメチルー1,4−ベンゾキノンのいずれかと、アミ
ノピラジン、3−アミノピリダジン、3−アミノ−6−
メチルピリダジン、3−アミノ−6−メチルピリダジン
及び2−アミノピリミジンから選ばれた1種とから、そ
れぞれ下記化合物(2a〜7a)を得た。
次に、之等各化合物を、それぞれ参考例1の工程2と同
様の還元反応に付して、下記参考例2〜7に示す各化合
物(2b〜7b)を得た。
様の還元反応に付して、下記参考例2〜7に示す各化合
物(2b〜7b)を得た。
参考例 2
2.6−シーtert−ブチル−4−(3−ピリダジニ
ルイミノ)−2,5−シクロへキサジエン−1−オン(
化合物2a) 融点:169.5〜170.5℃ ’HNMR(CDC93):δ 1.20 (s、9H) 、1.34 (s、9H)6
.82 (d、J=2.6Hz、1H)7.04 (
d、J=2.6Hz、IH)7.27 (dd、J=8
.6Hz。
ルイミノ)−2,5−シクロへキサジエン−1−オン(
化合物2a) 融点:169.5〜170.5℃ ’HNMR(CDC93):δ 1.20 (s、9H) 、1.34 (s、9H)6
.82 (d、J=2.6Hz、1H)7.04 (
d、J=2.6Hz、IH)7.27 (dd、J=8
.6Hz。
1.5Hz、IH>
7.56 (dd、J=8.6Hz。
4.6H2,1H>
9.02 (dd、J=4.6Hz。
1.5H2,’1)−1>
2.6−シーtert−ブチル−4−(3−ピリダジニ
ルアミノ)フェノール(化合物2b)融点:194.5
〜195.5℃ ’H−NMR(CD(,93):δ 1.44 (s、18H) 6、 91 (dd、 J=9. 1 ト
12゜1.3H2,IH) 7.10 (s、2H) 7.16 (dd、J=9.1Hz。
ルアミノ)フェノール(化合物2b)融点:194.5
〜195.5℃ ’H−NMR(CD(,93):δ 1.44 (s、18H) 6、 91 (dd、 J=9. 1 ト
12゜1.3H2,IH) 7.10 (s、2H) 7.16 (dd、J=9.1Hz。
4.4Hz、IH)
8.57 (dd、J=4.4Hz。
1.3Hz、1H)
参考例 3
2.6−シーtert−ブチル−4−(6−メチル−3
−ピリダジニルイミノ)−2,5−シクロへキサジエン
−1−オン(化合物3a> 融点:157.5〜159.5℃ ’HNMR(CDCG!3 ):δ 1.21 s、9H)、1.33 (s、9H)2.
74 S、3H) 6.92 d、J=2.6Hz、1H)7.03
d、J=2.6t−1z、1H)7.18 d、J=
8.8Hz、1)−1)7.41 d、J=8.8H
z、1H>2.6−シーtert−ブチル−4−(6−
メチル−3−ピリダジニルアミノ)フェノール (化合物3b) 融点:233〜235℃ ’HNMR(CDCQ3 ):δ 1.44 (s、18H) 、2.55 (s、3H)
6.86 (d、J=9.0Hz、1H)7.06 (
d、J=9.0Hz、1H>7.08 (s、2H) 参考例 4 2.6−シーtert−ブチル−4−(6−メドキシー
3−ピリダジニルイミノ)−2,5−シクロへキサジエ
ン−1−オン(化合物4a> 融点:137.5〜138°C ’HNMR(CDCQ3):δ 1.23 s、9H) 、1.33 (s、9H)4
.16 s、3H) 7.01 d、J=2.6Hz、1H)7.06
d、J=2.6Hz、1H>7.06 d、J=9.
2Hz、IH)7.26 (d、J=9.2Hz、1H
)2.6−シーtert−ブチル−4−(6−メトキシ
3−ピリダジニルアミノ)フェノール・1172フマル
酸塩(化合物4b) 融 点:188.5〜189℃(分解)’H−NMR[
(CD3 )2 So] : δ1.40 (s、18
H) 、3.91 (s、3H>6.63 (s、3H
,フマル酸) 6.94 (d、J=10Hz、1H>7.09 (d
、J=10Hz、1H>7.46 (s、2H) 8、61 (broad s、’l 1−1)参考例
5 2.6−シーtert−ブチル−4−(2−ピリミジニ
ルイミノ)−2,5−シクロへキサジエン−1−オン(
化合物5a) 融点:148〜150℃ ’HNMR(CDCQ3):δ 1.19 (s、9H) 、1.32 (s、9H)6
.63 (d、J=2.7H2,1H)7.08 (d
、J=2.7Hz、1H)7.12(↑、J=5.1H
z、1H>8.75 (d、J=5.1Hz、1H)2
.6−シーtert−ブチル−4−(2−ピリミジニル
アミノ)フェノール(化合物5b)融点:144.5〜
145℃ ’HNMR(’CDCQ3 ):δ 1 、 45 (s、 18H) 、 5.
01 (s、 1 ト1 )6.58
(t、J=5H2,IH) 7.32 (s、2H) 8.30 (d、J=5Hz、2H) 参考例 6 2.3.6−ドリメチルー4−ピラジニルイミノ−2,
5−シクロへキサジエン−1−オン(化合物6a) 融点:82.5〜83.5°C ’HNMR(CDCQ3 ):δ 1.96 (d、J=1.5Hz、3H)2.10(d
様、J=0.9Hz、3H)2.28 (d様、J=0
.9Hz、3H)6.70 (Q、J=1.5)−12
,1l−1)8.33 (d、J=1.3Hz、1H)
8.38 (d、J=2.6Hz、11])8.45
(dd、J=2.6Hz。
−ピリダジニルイミノ)−2,5−シクロへキサジエン
−1−オン(化合物3a> 融点:157.5〜159.5℃ ’HNMR(CDCG!3 ):δ 1.21 s、9H)、1.33 (s、9H)2.
74 S、3H) 6.92 d、J=2.6Hz、1H)7.03
d、J=2.6t−1z、1H)7.18 d、J=
8.8Hz、1)−1)7.41 d、J=8.8H
z、1H>2.6−シーtert−ブチル−4−(6−
メチル−3−ピリダジニルアミノ)フェノール (化合物3b) 融点:233〜235℃ ’HNMR(CDCQ3 ):δ 1.44 (s、18H) 、2.55 (s、3H)
6.86 (d、J=9.0Hz、1H)7.06 (
d、J=9.0Hz、1H>7.08 (s、2H) 参考例 4 2.6−シーtert−ブチル−4−(6−メドキシー
3−ピリダジニルイミノ)−2,5−シクロへキサジエ
ン−1−オン(化合物4a> 融点:137.5〜138°C ’HNMR(CDCQ3):δ 1.23 s、9H) 、1.33 (s、9H)4
.16 s、3H) 7.01 d、J=2.6Hz、1H)7.06
d、J=2.6Hz、1H>7.06 d、J=9.
2Hz、IH)7.26 (d、J=9.2Hz、1H
)2.6−シーtert−ブチル−4−(6−メトキシ
3−ピリダジニルアミノ)フェノール・1172フマル
酸塩(化合物4b) 融 点:188.5〜189℃(分解)’H−NMR[
(CD3 )2 So] : δ1.40 (s、18
H) 、3.91 (s、3H>6.63 (s、3H
,フマル酸) 6.94 (d、J=10Hz、1H>7.09 (d
、J=10Hz、1H>7.46 (s、2H) 8、61 (broad s、’l 1−1)参考例
5 2.6−シーtert−ブチル−4−(2−ピリミジニ
ルイミノ)−2,5−シクロへキサジエン−1−オン(
化合物5a) 融点:148〜150℃ ’HNMR(CDCQ3):δ 1.19 (s、9H) 、1.32 (s、9H)6
.63 (d、J=2.7H2,1H)7.08 (d
、J=2.7Hz、1H)7.12(↑、J=5.1H
z、1H>8.75 (d、J=5.1Hz、1H)2
.6−シーtert−ブチル−4−(2−ピリミジニル
アミノ)フェノール(化合物5b)融点:144.5〜
145℃ ’HNMR(’CDCQ3 ):δ 1 、 45 (s、 18H) 、 5.
01 (s、 1 ト1 )6.58
(t、J=5H2,IH) 7.32 (s、2H) 8.30 (d、J=5Hz、2H) 参考例 6 2.3.6−ドリメチルー4−ピラジニルイミノ−2,
5−シクロへキサジエン−1−オン(化合物6a) 融点:82.5〜83.5°C ’HNMR(CDCQ3 ):δ 1.96 (d、J=1.5Hz、3H)2.10(d
様、J=0.9Hz、3H)2.28 (d様、J=0
.9Hz、3H)6.70 (Q、J=1.5)−12
,1l−1)8.33 (d、J=1.3Hz、1H)
8.38 (d、J=2.6Hz、11])8.45
(dd、J=2.6Hz。
1.3Hz、IH)
2.3.6−ドリメチルー4−ピラジニルアミノフェノ
ール(化合物6b) 融点:221〜223℃ ’H−NMR[(CD3 )2 So] :δ2.01
(s、3H) 、2.13 (s、6H)6.83
(s、IH) 7.72 (d、J=2.6Hz、IH)7.84〜7
.95 (m、2H) 8.02 (s、IH) 、8.42 (s、IH)参
考例 7 2.3.6−ドリメチルー4−(2−ピリミジニルイミ
ノ)−2,5−シクロへキサジエン−1−オン(化合物
7a) 融点:114〜115℃ ’HNMR(CDC93):δ 1.93 (d、J=1.3Hz、3H)2、08 (
d様、J=1.0Hz、3H)2、29 (d様、J=
1.0Hz、3H)6.52 (q、J=1.3Hz、
1H)7.10 (t、J=5.0H2,1H)8.7
2 (d、J=5.0f−(z、2H)2.3.6−ド
リメチルー4−(2−ピリミジニルアミノ)フェノール
(化合物7b) 融点:254〜255℃ ’HNMR[(CD3 )2301 :δ1.97 (
s、3H) 、2.10 (s、3H)2.11 (8
,3H) 6.60 (t、J=4.8Hz、1tl)6.77
(s、1H> 、7.95 (s、1H)8.24 (
d、J=4.8Hz、2f−f)8.54 (s、1
H) 実施例 1 2.6−シーtert−ブチル−4−(N−7セトキシ
ーN−ピラジニルアミノ)フェノール(化合物1)の製
造 2.6−シーtert−ブチル−4−ピラジニルアミノ
フェノール(参考例1で製造したもの)10、OQと無
水酢酸80m12との混合物を100℃で1.5時間加
熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して生成する
固体を戸数し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた
粗生成物を酢酸エチルーヘキザンから再結晶して、目的
化合物11.0gを無色固体として得た。
ール(化合物6b) 融点:221〜223℃ ’H−NMR[(CD3 )2 So] :δ2.01
(s、3H) 、2.13 (s、6H)6.83
(s、IH) 7.72 (d、J=2.6Hz、IH)7.84〜7
.95 (m、2H) 8.02 (s、IH) 、8.42 (s、IH)参
考例 7 2.3.6−ドリメチルー4−(2−ピリミジニルイミ
ノ)−2,5−シクロへキサジエン−1−オン(化合物
7a) 融点:114〜115℃ ’HNMR(CDC93):δ 1.93 (d、J=1.3Hz、3H)2、08 (
d様、J=1.0Hz、3H)2、29 (d様、J=
1.0Hz、3H)6.52 (q、J=1.3Hz、
1H)7.10 (t、J=5.0H2,1H)8.7
2 (d、J=5.0f−(z、2H)2.3.6−ド
リメチルー4−(2−ピリミジニルアミノ)フェノール
(化合物7b) 融点:254〜255℃ ’HNMR[(CD3 )2301 :δ1.97 (
s、3H) 、2.10 (s、3H)2.11 (8
,3H) 6.60 (t、J=4.8Hz、1tl)6.77
(s、1H> 、7.95 (s、1H)8.24 (
d、J=4.8Hz、2f−f)8.54 (s、1
H) 実施例 1 2.6−シーtert−ブチル−4−(N−7セトキシ
ーN−ピラジニルアミノ)フェノール(化合物1)の製
造 2.6−シーtert−ブチル−4−ピラジニルアミノ
フェノール(参考例1で製造したもの)10、OQと無
水酢酸80m12との混合物を100℃で1.5時間加
熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して生成する
固体を戸数し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた
粗生成物を酢酸エチルーヘキザンから再結晶して、目的
化合物11.0gを無色固体として得た。
得られた化合物の構造及び物性(融点及び’H−NMR
値)を第1表に示す。
値)を第1表に示す。
実施例 2〜5
化合物2〜化合物5の製造
実施例1と同様にして、参考例2〜5で製造した各化合
物(2b、3b、5b又は4bの遊離塩基〉と、無水酢
酸とからそれぞれ本発明化合物を製造した。
物(2b、3b、5b又は4bの遊離塩基〉と、無水酢
酸とからそれぞれ本発明化合物を製造した。
得られた各化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 6
4− (N−(3,5−ジーtert−7fルー4−ヒ
ドロキシフェニル)−N−ピラジニルアミノ〕=4−オ
キソブタン酸(化合物6)の製造2.6−シーtert
−ブチル−4−ピラジニルアミノフェノール(参考例1
でInしたもの)5、Oqと無水コハク酸5.7gとの
混合物を85〜91℃で21時間加熱した。反応混合物
を室温に冷却して得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム−クロロホルム:メ
タノール=20 : 1 )で精製して、目的化合物3
.OQを無色固体として得た。
ドロキシフェニル)−N−ピラジニルアミノ〕=4−オ
キソブタン酸(化合物6)の製造2.6−シーtert
−ブチル−4−ピラジニルアミノフェノール(参考例1
でInしたもの)5、Oqと無水コハク酸5.7gとの
混合物を85〜91℃で21時間加熱した。反応混合物
を室温に冷却して得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム−クロロホルム:メ
タノール=20 : 1 )で精製して、目的化合物3
.OQを無色固体として得た。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 7
化合物7の製造
実施例6と同様にして、参考例1で製造した化合物1b
と無水グルタル酸とから本発明化合物を製造した。
と無水グルタル酸とから本発明化合物を製造した。
その構造及び物性を第1表に示す。
実施例 8
酢酸 2,3.6−ドリメチルー4−(N−アセトキシ
−N−ピラジニルアミノ)フェニル(化合物8)のV造 2.3.6−トリメチル−4−ピラジニルアミノフェノ
ール(参考例6で得たもの>1.0gと無水酢!121
rlGとを100℃で38.5時間加熱した。反応混合
物を室温に冷却し、濃縮して生成する固体を戸数し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄して、目的化合物1.1q
を無色固体として得た。
−N−ピラジニルアミノ)フェニル(化合物8)のV造 2.3.6−トリメチル−4−ピラジニルアミノフェノ
ール(参考例6で得たもの>1.0gと無水酢!121
rlGとを100℃で38.5時間加熱した。反応混合
物を室温に冷却し、濃縮して生成する固体を戸数し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄して、目的化合物1.1q
を無色固体として得た。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 9
化合物9の製造
実施例Bと同様にして、参考例7で19だ化合物7bと
無水酢酸とから本発明化合物を製造した。
無水酢酸とから本発明化合物を製造した。
該化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 10
2.6−シーtert−ブチル−4−(N−アセlルキ
シーN−ピラジニルアミノ)アニソール(化合物10)
の製造 60%水素化ナトリウム0.30gをDMF10踵に懸
濁させ、これに室温で2,6−ジtert−ブチル−4
−(N−アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フェノー
ル(実施例1で製造したもの)2.0(7のDMF20
mQ溶液を滴下し、10分間撹拌した。続いてヨードメ
タン1.00のDMF5mQ溶液を加え、室温で20時
間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:
ジクロロメタン=1:2)で精製し、更にジエチルエー
テル−ヘキサンから再結晶して、目的化合物1.20を
無色結品として得た。
シーN−ピラジニルアミノ)アニソール(化合物10)
の製造 60%水素化ナトリウム0.30gをDMF10踵に懸
濁させ、これに室温で2,6−ジtert−ブチル−4
−(N−アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フェノー
ル(実施例1で製造したもの)2.0(7のDMF20
mQ溶液を滴下し、10分間撹拌した。続いてヨードメ
タン1.00のDMF5mQ溶液を加え、室温で20時
間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:
ジクロロメタン=1:2)で精製し、更にジエチルエー
テル−ヘキサンから再結晶して、目的化合物1.20を
無色結品として得た。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 11〜18
化合物11〜化合物1Bの製造
実施例10と同様にして、実施例1〜5で製造した各化
合物(1〜5)とヨードメタン、1−ブロモプロパン、
1−ブロモブタン、α−ブロモトルエン及びブロモ酢酸
エチルのいずれかとから、それぞれ本発明化合物を製造
した。
合物(1〜5)とヨードメタン、1−ブロモプロパン、
1−ブロモブタン、α−ブロモトルエン及びブロモ酢酸
エチルのいずれかとから、それぞれ本発明化合物を製造
した。
之等の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 19
メタンスルボン酸 2,6−シーtert−ブチル−4
−(N−アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フェニル
(化合物1つ)の製造 60%水素化ナトリウム0.30ClをDMF20m1
2に懸濁させ、これに室温で2,6−ジtert−ブチ
ル−4−(N−アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フ
ェノール(実施例1で製造したもの>2.0CIを少し
ずつ加えた。続いて塩化メタンスルホニル0.711Q
を滴下し、室温で20分間撹拌した。反応混合物を水中
にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で翰燥後、濃縮した
。
−(N−アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フェニル
(化合物1つ)の製造 60%水素化ナトリウム0.30ClをDMF20m1
2に懸濁させ、これに室温で2,6−ジtert−ブチ
ル−4−(N−アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フ
ェノール(実施例1で製造したもの>2.0CIを少し
ずつ加えた。続いて塩化メタンスルホニル0.711Q
を滴下し、室温で20分間撹拌した。反応混合物を水中
にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で翰燥後、濃縮した
。
1qられた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ジエチルエーテル:ヘキサン−1:1・→2:3
)で精製して、目的化合物1.95gを無色固体として
得た。
ィー(ジエチルエーテル:ヘキサン−1:1・→2:3
)で精製して、目的化合物1.95gを無色固体として
得た。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示ず。
実施例 20
酢酸 2,6−シーtert−ブチル−4−(N−アセ
トキシーN−ピラジニルアミノ)フェニル(化合物20
)の製造 60%水素化ナトリウム0.30(7をDMF20回に
懸濁させ、これに室温で2.6−シーtert−ブチル
−4−(N−アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フェ
ノール(実施例1で製造したもの>2.OQを少しずつ
加えた。続いて、塩化アセチル0.51Qを滴下して室
温で20分間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチ
ルエーテル:ヘキサン=1:1)で精製し、更にジエチ
ルエーテル−ヘキサンから再結晶して、目的化合物1.
OQを無色結晶として得た。
トキシーN−ピラジニルアミノ)フェニル(化合物20
)の製造 60%水素化ナトリウム0.30(7をDMF20回に
懸濁させ、これに室温で2.6−シーtert−ブチル
−4−(N−アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フェ
ノール(実施例1で製造したもの>2.OQを少しずつ
加えた。続いて、塩化アセチル0.51Qを滴下して室
温で20分間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチ
ルエーテル:ヘキサン=1:1)で精製し、更にジエチ
ルエーテル−ヘキサンから再結晶して、目的化合物1.
OQを無色結晶として得た。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 21及び22
化合物21及び化合物22の製造
実施例20と同様にして、実施例4及び5で得た各化合
物(4及び5)と、塩化アセチルとからそれぞれ本発明
化合物を製造した。
物(4及び5)と、塩化アセチルとからそれぞれ本発明
化合物を製造した。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 23
安息香酸 2,6−シーtert−ブチル−4−(N−
アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フェニル(化合物
23)の製造 60%水素化ナトリウム0.550をDMF30mGに
懸濁させ、これに室温で2.6−シーtert−ブチル
−4−(N−アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フェ
ノール(実施例1で製造したもの)3.0gを少しずつ
加えた。続いて塩化ベンゾイル1.5gを室温で加え、
70″Cで18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:ヘ
キサン=1:1>で精製し、更にジエチルエーテル−ヘ
キサンから再結晶して、目的化合物1.5gを無色結晶
として1qだ。
アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フェニル(化合物
23)の製造 60%水素化ナトリウム0.550をDMF30mGに
懸濁させ、これに室温で2.6−シーtert−ブチル
−4−(N−アセトキシ−N−ピラジニルアミノ)フェ
ノール(実施例1で製造したもの)3.0gを少しずつ
加えた。続いて塩化ベンゾイル1.5gを室温で加え、
70″Cで18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:ヘ
キサン=1:1>で精製し、更にジエチルエーテル−ヘ
キサンから再結晶して、目的化合物1.5gを無色結晶
として1qだ。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 24
2.6−シーtert−ブチル−4−ピラジニルアミノ
アニソール(化合物24)の製造 2.6−シーtert−ブチル−4−(N−アセトキシ
−N−ピラジニルアミノ)アニソール(実施例10で製
造したもの>1.15g、36%塩酸15mQ及びエタ
ノール30mGの混合物を20分間加熱還流した。反応
混合物を室温に冷却し、飽和重曽水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:
へキサン=1:1)で精製し、得られる油状物をジエチ
ルエーテルに溶解させ、これに4N塩化水素の酢酸エチ
ル溶液2.4111i2を加え、析出する固体を戸数し
て、目的化合物1.Oqを赤色固体として得た。
アニソール(化合物24)の製造 2.6−シーtert−ブチル−4−(N−アセトキシ
−N−ピラジニルアミノ)アニソール(実施例10で製
造したもの>1.15g、36%塩酸15mQ及びエタ
ノール30mGの混合物を20分間加熱還流した。反応
混合物を室温に冷却し、飽和重曽水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:
へキサン=1:1)で精製し、得られる油状物をジエチ
ルエーテルに溶解させ、これに4N塩化水素の酢酸エチ
ル溶液2.4111i2を加え、析出する固体を戸数し
て、目的化合物1.Oqを赤色固体として得た。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 25〜33
化合物25〜化合物33の製造
実施例24と同様にして、実施例11〜19で製造した
各化合物(11〜19)と36%塩酸とから、それぞれ
本発明化合物を得た。
各化合物(11〜19)と36%塩酸とから、それぞれ
本発明化合物を得た。
之等の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 34
酢酸 2,6−シーtert−ブチル−4−ピラジニル
アミノフェニル(化合物34)の製造酢酸 2,6−シ
ーtert−ブチル−4−(N−アセトキシ−N−ピラ
ジニルアミノ)フェニル(実施例20で製造したもの)
26q、90%抱水ヒドラジン150m12及びエタノ
ール150mQの混合物を75℃で2時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、水中にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥1多、濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:ヘ
キサン=1:1)で精製し、更にジエチルエーテル−ヘ
キサンから再結晶して、目的化合物21C]を無色結晶
として得た。
アミノフェニル(化合物34)の製造酢酸 2,6−シ
ーtert−ブチル−4−(N−アセトキシ−N−ピラ
ジニルアミノ)フェニル(実施例20で製造したもの)
26q、90%抱水ヒドラジン150m12及びエタノ
ール150mQの混合物を75℃で2時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、水中にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥1多、濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル:ヘ
キサン=1:1)で精製し、更にジエチルエーテル−ヘ
キサンから再結晶して、目的化合物21C]を無色結晶
として得た。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 35〜37
化合物35〜化合物37の製造
実施例34と同様にして、実施例21〜23で製造した
化合物(21〜23)と90%抱水ヒドラジンから、目
的の本発明化合物を得た。
化合物(21〜23)と90%抱水ヒドラジンから、目
的の本発明化合物を得た。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 38
2.6−シーtert−ブチル−4−ピラジニルアミノ
フェノキシ酢酸(化合物3B)の製造2.6−シーte
rt−ブチル−4−ピラジニルアミノフェノキシ酢酸エ
チル(実施例32で製造したもの>1.iをメタノール
18−に溶解し、室温で水酸化ナトリウム0.56gの
水10mG溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応
混合物を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、5A酸マグネシウム上で乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで
洗浄して、目的化合物1.1gを無色固体として1qだ
。
フェノキシ酢酸(化合物3B)の製造2.6−シーte
rt−ブチル−4−ピラジニルアミノフェノキシ酢酸エ
チル(実施例32で製造したもの>1.iをメタノール
18−に溶解し、室温で水酸化ナトリウム0.56gの
水10mG溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応
混合物を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、5A酸マグネシウム上で乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで
洗浄して、目的化合物1.1gを無色固体として1qだ
。
得られた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
実施例 39
2−(2,6−シーtert−ブチル−4−ピラジニル
アミノフェノキシ)エタノール(化合物39)の製造 水素化アルミニウムリチウム3.95Qをジエチルエー
テル100鵬に懸濁させ、0〜5°Cで撹拌しながら、
これに2,6−シーtert−ブチル4−ピラジニルア
ミノフェノキシ酢酸エチル(実施例32で製造したもの
>5.330のジエチルエーテル溶液100mGを加え
、更に室温で1時間撹拌した。水浴で冷却しながら水を
加えた侵、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:メタノール=50 : 1 )で生成
して、目的化合物3.20gを無色固体として得た。
アミノフェノキシ)エタノール(化合物39)の製造 水素化アルミニウムリチウム3.95Qをジエチルエー
テル100鵬に懸濁させ、0〜5°Cで撹拌しながら、
これに2,6−シーtert−ブチル4−ピラジニルア
ミノフェノキシ酢酸エチル(実施例32で製造したもの
>5.330のジエチルエーテル溶液100mGを加え
、更に室温で1時間撹拌した。水浴で冷却しながら水を
加えた侵、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロロホルム:メタノール=50 : 1 )で生成
して、目的化合物3.20gを無色固体として得た。
)qられた化合物の構造及び物性を第1表に示す。
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1及びR^2は同一又は相異なつて低級アル
キル基を示す。R^3は水素原子又は低級アルキル基を
示す。R^4は水素原子、低級アシル基又はカルボキシ
低級アシル基を示す。 R^5は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低
級アルキルスルホニル基、低級アシル基、ベンゾイル基
、カルボキシ低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキ
ル基を示す。またAは低級アルキル基もしくは低級アル
コキシ基を有することのあるピラジン環基、低級アルキ
ル基もしくは低級アルコキシ基を有することのあるピリ
ダジン環基又は低級アルキル基もしくは低級アルコキシ
基を有することのあるピリミジン環基を示す。但しR^
4とR^5とが同時に水素原子の場合を除く。〕 で表わされるp−アミノフェノール誘導体及びその塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP62-94199 | 1987-04-16 | ||
JP9419987 | 1987-04-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02138265A true JPH02138265A (ja) | 1990-05-28 |
JPH0667911B2 JPH0667911B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=14103627
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP884688A Expired - Fee Related JPH0667911B2 (ja) | 1987-04-16 | 1988-01-18 | p‐アミノフェノール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0667911B2 (ja) |
-
1988
- 1988-01-18 JP JP884688A patent/JPH0667911B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0667911B2 (ja) | 1994-08-31 |
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