JPH02138265A

JPH02138265A - ｐ‐アミノフェノール誘導体

Info

Publication number: JPH02138265A
Application number: JP884688A
Authority: JP
Inventors: Kinji Hashimoto; 謹治橋本; Kenichi Kanai; 健一金井; Kiyoto Goto; 清人後藤
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1987-04-16
Filing date: 1988-01-18
Publication date: 1990-05-28
Anticipated expiration: 2009-08-31
Also published as: JPH0667911B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】り皇」Ｊυ１朋光■ 本発明は、薬理作用を有するｐ−アミノフェノール誘導
体及びその塩に関する。

ｉ−米一五一旦−１本発明に係わる化合物は、文献未載の新規化合物である
。

明が解決しようとする間　占本発明は、後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することを目的とする。

ｒＯかを解決するための　段本発明によれば、下記−数式（１）で表わされるｐ−ア
ミノフェノール誘導体及びその塩が提供される。

〔式中Ｒ１及びＲ２は同−又は相異なって低級アルキル
基を示す。Ｒ３は水素原子又ｔま低級アルキル基を示す
。Ｒ４は水素原子、低級アシル基又はカルボキシ低級ア
シル基を示す。Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシル基、
ベンゾイル基、カルボキシ低級アルキル基又はヒドロキ
シ低級アルキル基を示す。またＡは低級アルキル基もし
くは低級アルコキシ基を有することのあるピラジン環基
、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基を有するこ
とのめるピリダジン環基又は低級アルキル基もしくは低
級アルコキシ基を有することのあるピリミジン環基を示
す。但しＲ４とＲ５とが同時に水素原子の場合を除く。

）本明細ｌにおいて、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イン
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

低級アシル基としては、例えばアセチル、プロピオニル
、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、
トリメチルアセチル、ヘキサノイル基等を例示できる。

カルボキシ低級アシル基としては、例えばカルボキシア
セチル、３−カルボキシプロピオニル２−カルボキシプ
ロピオニル、４−カルボキシブチリル、３−カルボキシ
ブチリル、２−カルボキシブチリルボキシバレリル、３−カルボキシバレリル、２−カルボ
キシバレリルシブチリル、３−カルボキシヘキサノイル、２−カルボ
キシヘキサノイル、２−カルボキシ−２−メチルプロピ
オニルチルブチリル基等を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、フ
ェネチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピ
ル、３−フェニルプロピル、３−フェニルブチル、４−
フェニルブチル、２−メチル−３−フェニルプロピル、
５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル基等を例
示できる。

低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例
えばメトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニ
ルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、１−メト
キシカルボニル−ルエチルメトキシカルボニルペンチル、６−メドキシカルポニル
ヘキシル、エトキシカルボニルメチル、１−メチルエト
キシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、２
−（１．１−ジメチルエトキシカルホニル）エチル、ペ
ンチルオキシカルボニルメチルを例示できる。

低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソ
プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブ
チルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホ
ニル基等を例示できる。

カルボキシ低級アルキル基としては、例えばカルボキシ
メチルルボキシエチル、１−メチル−１−カルボキシエチル、
３−カルボキシプロピルチルル、５−カルボキシペンチルキシル基等を例示できる。

ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシ
メチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、４−ヒドロキシブチル、１．１−ジメチル−
２−ヒドロキシエチル、５−ヒドロキシペンデル、６−
ヒドロキシヘキシル基等を例示できる。

低級アルキル基を有することのあるピラジン環基として
は、例えば２−ピラジニル、３−メチル−２−ピラジニ
ル、５−メチル−２−ピラジニル、６−メチル−２−ピ
ラジニル、５−エチル−２−ピラジニル、６−ブロビル
ー２−ピラジニル、５ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピラジニ
ル、６−へキシル−２−ピラジニル基等を例示できる。

低級アルコキシ基を有することのあるピラジン環基とし
ては、例えば２−ピラジニル、３−メトキシ−２−ピラ
ジニル、５−メトキシ−２−ピラジニル、６−メドキシ
ー２−ピラジニル、５−エトキシ−２−ピラジニル、６
−ブロボキシー２−ピラジニル、５　−　ｔｅｒｔ−ブ
トキシ−２−ピラジニル、６−へキシルオキシ−２−ピ
ラジニル基等を例示できる。

低級アルキル基を有することのあるピリダジン環基とし
ては、例えば３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、４
−メチル−３−ピリダジニル、５−メチル−３−ピリダ
ジニル、６−メチル−３−ピリダジニル、５−メチル−
４−ピリダジニル、３−メチル−５−ピリダジニル、４
−メチル−５−ピリダジニル、６−エチル−３−ピリダ
ジニル、５−プロピル−３−ピリダジニル、６−へキシ
ル−３−ピリダジニル基等を例示できる。

低級アルコキシ基を有することのあるピリダジン環基と
しては、例えば３−ピリダジニル、４−ビリダジニル、
４−メトキシ−３−ピリダジニル、５−メトキシ−３−
ピリダジニル、６−メドキシー３−ピリダジニル、５−
メトキシ−４−ピリダジニル、３−メトキシ−５−ピリ
ダジニル、４−メトキシ−５−ピリダジニル、６−ニト
キシー３−ピリダジニル、５−プロポキシ−３−ピリダ
ジニル、６−へキシルオキシ−３−ピリダジニル基等を
例示できる。

低級アルキル基を有することのあるピリミジン環基とし
ては、例えば２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５
−ピリミジニル、４−メチル−２−ピリミジニル、５−
メチル−２−ピリミジニル、２−メチル−４−ピリミジ
ニル、５−メチル−４−ピリミジニル、６−メチル−４
−ピリミジニル、２−メチル−５−ピリミジニル、４−
メチル−５−ピリミジニル、４−エチル−２−ピリミジ
ニル、４−プロピル−２−ピリミジニル、４−へキシル
−２−ピリミジニル基等を例示できる。

低級アルコキシ基を有することのあるピリミジン環基と
しては、例えば２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、
５−ピリミジニル、４−メトキシ−２−ピリミジニル、
５−メトキシ−２−ピリミジニル、２−メトキシ−４−
ピリミジニル、５メトキシ−４−ピリミジニル、６−メ
ドキシー４−ピリミジニル、２−メトキシ−５−ピリミ
ジニル、４−メトキシ−５−ピリミジニル、４−■トキ
シー２ーピリミジニル、４−プロポキシ−２−ピリミジ
ニル、４−へキシルオキシ−２−ピリミジニル基等を例
示できる。

低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン
、トリメチレン、１−メチルメチレン、テトラメチレン
、２−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン基等の直鎮又は分枝鎖状アルキレン基を例示でき
る。

上記−数式（１）で表わされる本発明の化合物及びその
塩は、動物、とりわけ哺乳動物に対して、例えば抗炎症
、抗リウマチ、抗喘息、抗アレルギ、解熱、鎮痛、血小
板凝集阻止、動脈硬化改善、抗高脂血症等の薬理作用を
示し、従って抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗喘息剤、抗ア
レルギー剤、解熱剤、鎮痛剤、抗血栓剤、動脈硬化治療
剤、抗高脂血症剤等の医薬品として有用である。

本発明のｐ−アミノフェノール誘導体は、各種の方法に
より製造することができる。その具体例を下記反応工程
式に示す。

く反応工程式−１〉（１ａ）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記に同じ。

Ｒ４ａは低級アシル基又はカルボキシ低級アシル基を示
し、Ｒ５８は水素原子又は低級アシル基を示す。〕上記反応工程式−１に示すＮ−アシル化反応は、原料と
する化合物（２）に、無溶媒で又は例えばピリジン、ル
チジン、コリジン、酢酸等の適当な溶媒中で、無水酢酸
、無水プロピオン酸等の適当な鎖状低級アルカン酸無水
物又は無水コハク酸、無水グルタル酸、無水３−メチル
グルタル酸等の適当な環状低級アルカン酸無水物を、約
５０〜２００℃の温度で作用させることにより実施でき
る。上記化合物（２）に対する酸無水物の使用割合は、
特に限定はないが、通常約１〜３０倍モル最の範囲から
選択するのが望ましい。

また、原料化合物（２）においてＲ１基とＲ２基とが立
体的に小さくフェノール性水酸基の反応性が高い場合、
上記鎖状低級アルカン酸無水物を用いたＮ−アシル化反
応において、該無水物を２〜３０（８ｆｆｉ用いて同様
の条件を採用することによって、該原料化合物のＮ、Ｏ
−アシル化反応を実施することができる。

く反応工程式−２〉（１ｂ）〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記に同じ。

Ｒ４ｂは低級アシル基を示し、Ｒ５ｂは低級アルキル基
、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級アシ
ル基又はベンゾイル基を示す。〕反応工程式−２によれば、化合物（１ｂ）の０−アルキ
ル化反応、０−スルホニル化反応、０アシル化反応又は
０−ベンゾイル化反応により、化合物（１ｃ）を製造で
きる。

之等の各反応の詳細を、各々以下に示す。

０−アルキル化反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下に
適当なアルキル化剤を用いて実施できる。

ここで不活性溶媒としては、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ＞等を有利に使用できる
。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド等を例示できる。またアルキル化剤としては、
例えばヨードメタン、ブロモエタン、１−ブロモプロパ
ン、１−ブロモブタン、１−ブロモペンタン、１−ブロ
モヘキサン等のハロゲン化低級アルカン、α−ブロモト
ルエン、（２−ブロモエチル）ベンゼン、（５−ブロモ
ペンチル）ベンゼン、（１−ブロモヘキシル）ベンゼン
等のハロゲン化低級アルキルベンゼン又はブロモ酢酸エ
チル、３−ブロモプロピオン酸エチル、５−ブロモ吉草
酸エチル、２−プロモヘキサン酸エチル等のハロゲン化
低級アルカン酸エステル等を例示できる。２等アルキル
化剤の使用量は、適宜決定できるが、通常化合物（１ｂ
）に対して約１〜５倍モル量の範囲から選択するのが適
当である。反応は、一般に約−２０〜１００℃程度の温
度範囲条件下に１〜２０時間で良好に進行する。

０−スルホニル化反応、Ｏ−アシル化反応及び０−ベン
ゾイル化反応は、上記Ｏ−アルキル化反応と同様にして
、同様の不活性溶媒中、同様の塩基の存在下に、各々ス
ルホニル化剤、アシル化剤及びベンゾイル化剤を用いて
実施できる。ここでスルホニル化剤としては、例えば塩
化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化１−
ブタンスルホニル、塩化］−ヘキサンスルホニル等のハ
ロゲン化低級アルカンスルホニルを例示できる。

アシル化剤としては、例えば塩化アセチル、臭化アセチ
ル、塩化プロピオニル、塩化ｎ−ブチリル、塩化イソブ
チリル、塩化ｎ−バレリル、塩化イソバレリル、塩化ト
リメデルアセチル、塩化ヘキサノイル等のハロゲン化低
級アシルを例示できる。

また、代表的ベンゾイル化剤としては塩化ベンゾイルを
例示できる。

〈反応工程式−３〉Ｃ式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ及びＡは前記
に同じ。〕反応工程式−３に示す化合物（１Ｃ）の脱Ｎ−アシル化
反応はＲ５ｂ基の種類に応じてそれぞれ以下のごとくし
て実施できる。即ち、Ｒ５ｂ基が低級アルキル基、フェ
ニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基、低級
アシル基又はベンゾイル基である場合、上記化合物（１
Ｃ）の脱Ｎ−アシル化反応は、通常メタノール、エタノ
ール、　ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール溶媒中で
、約５〜１００倍モル量の抱水ヒドラジンを用いて、約
０．５〜２０時間程度、室温〜溶媒の沸点温度に加熱す
ることにより行なうことができ、この反応により化合物
（１ｄ）を収得できる。また、Ｒ５ｂ基が低級アルキル
基、フェニル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル基である
場合、之等化合物（１Ｃ）のＩＩＲＮ−アシル化反応は
、通常メタノール、エタノール、イソプロパツール、ｔ
ｅｒｔ−アミルアルコール等の反応に悪影響を与えない
低級アルコール溶媒中で、塩酸又は臭化水素酸等の適当
な酸を利用して、室温〜溶媒の沸点温度に加熱すること
により実施でき、かくして所望の化合物（１ｄ）を収得
できる。

く反応工程式−４〉（１ｅ）（１ｆ）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡは前記に同じ。Ｒ
５Ｃは低級アルキル基を示し、Ｅは低級アルキレン基を
示す。）上記反応工程式−４に示す加水分解反応は、例えばメタ
ノール、エタノール、Ｔ　Ｉ−１Ｆ　、ジオキサン等の
適当な不活性有機溶媒と水との混合溶媒中、化合物（１
ｅ）に対して約１〜３０倍モル量の水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等をＯ′Ｃ〜溶媒の沸点温度、好ましく
はＯ℃〜室温付近の温度条件で作用させることにより実
施できる。

〈反応工程式−５〉Ｒ２Ｒ３（１ｇ）（１ｈ）〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＥは前記に同じ。

Ｒ５ｄは水素原子又は低級アルキル基を示す。〕上記反
応工程式−５に示す還元反応によって、化合物（１ｇ）
から化合物（１ｈ）を製造できる。

上記化合物（１ｑ）の還元反応は、例えばジエチルエー
テル、ＴＩ−（Ｆ等の不活性有機溶媒中で、約Ｏ〜５０
℃の温度条件下、好ましくは約り℃〜室温付近の温度条
件下に、化合物（１ｇ）に対して約１〜１０倍モル量の
水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、ジ
ボラン等の適当な還元剤を用いて実施でき、かくして目
的とする化合物（１ｈ）を収得できる。

上記各反応工程式に示す反応により得られる本発明化合
物は、慣用の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、再結
晶法、カラムクロマトグラフィー等を例示できる。

また、本発明化合物はこれに常法に従い適当な酸性化合
物を付加反応させることにより、容易に医薬的に許容さ
れる酸付加塩とすることができ、該酸付加塩は遊離形態
の本発明化合物と同様の薬理活性を有しており、本発明
はかかる酸付加塩をも包含する。上記酸付加塩を形成し
得る酸性化合物としては、例えばＷＩ酸、硫酸、リン酸
、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸等の有機酸を例示できる。更に本発明化合
物中には、常法に従い塩基性化合物を反応させることに
より医薬的に許容される塩とすることができるものも存
在する。この塩としては、アルカリ金属塩、例えばリチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金
属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等や銅塩等
のその他の金属塩類等が包含され、之等の塩類もまた同
様の薬理活性を有しており、本発明範囲内に包含される
。

Ｘ−一里一一月以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明化合物
の製造のための原料化合物の製造例を参考例として挙げ
、次いで本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。

参考例１２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−ピラジニルアミノ
フェノール（化合物１ｂ）工程１２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン
４７ｇ及びアミノピラジン２０Ｃ１を、ＴＨＦ３００ｍ
１２に加え、加熱して溶解させた。これに、予めピリジ
ン３５ｍ１２のジクロロエタン２００ｍＧ溶液に水冷撹
拌下に四塩化チタン１２ｍ１２を滴下して調製した黄色
懸濁液を加えて、１時間加熱還流した。更に反応混合物
に、ピリジン７０ｍ１２、四塩化チタン２４回及びジク
ロロエタン２００ｍＧの混合懸濁液を加えて２時間加熱
還流後、ピリジン１７ｍ１、四塩化チタン６ｍＧ及びジ
クロロエタン１００鵬の混合懸濁液を添加し３０分間の
加熱還流を繰返した。その後、反応混合物を室温に冷却
し、セライトを通して濾過した。不溶物を酢酸エチルで
洗浄し、炉液を濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘキ
サン＝１：１０→１：１）で精製し、冷ヘキサンで洗っ
た。

かくして２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−ピラジニ
ルイミノ−２，５−シクロへキサジエン−１−オン（化
合物１ａ）５８ｑを黄色固体として得た。

融点：１１５．５〜１１６．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ １．２１　（ｓ、９Ｈ＞　、１．３３　（ｓ、９Ｈ）６
．８７　（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１１（）７．０４　（
ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、ＩＨ）８．３３〜８．５１　（ｍ
、３Ｈ）ニー程−２２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−ピラジニルイミノ
−２，５−シクロへキサジエン−１−オン６０Ｃ１をＴ
ＨＦ４５０綬に溶解させ、これに触媒として１０％パラ
ジウム−炭素１．５ｇのＤＭＦｌｏ−懸濁液を加え、容
器内を水素ガスで置換俊、室温で撹拌した。水素４．５
９を消費俊、セライト濾過して触媒を枦去し、ＴＨＥ１
５０ｍＧで洗浄し、炉液を減圧濃縮した。得られた粗生
成物を活性炭素粉末５．５ｇを用いて酢酸エチル５５０
１１１９から再結晶して、目的化合物４１ｇを無色結晶
として得た。

融点：１７５．５〜１７６℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：δ １．４５　（ｓ、１８Ｈ＞　、５．１５　（ｓ、１Ｈ）
６、５３　（ｂｒｏａｄ　ｓ　、　１１−１＞７．１４
　（ｓ、２Ｈ）７．８８　（ｄ、Ｊ＝３Ｈ２，ＩＨ）８．０３　（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、ＩＨｚ、ＩＨ）８．０
９　（ｄ、Ｊ＝ＩＨ２，１Ｈ）上記参考例１の工程１と同様にして、２，６−シーｔｅ
ｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン及び２゜３．６−
ドリメチルー１，４−ベンゾキノンのいずれかと、アミ
ノピラジン、３−アミノピリダジン、３−アミノ−６−
メチルピリダジン、３−アミノ−６−メチルピリダジン
及び２−アミノピリミジンから選ばれた１種とから、そ
れぞれ下記化合物（２ａ〜７ａ）を得た。

次に、之等各化合物を、それぞれ参考例１の工程２と同
様の還元反応に付して、下記参考例２〜７に示す各化合
物（２ｂ〜７ｂ）を得た。

参考例　２２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ピリダジニ
ルイミノ）−２，５−シクロへキサジエン−１−オン（
化合物２ａ）融点：１６９．５〜１７０．５℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ９３）：δ １．２０　（ｓ、９Ｈ）　、１．３４　（ｓ、９Ｈ）６
．８２　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．０４　　（
ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＨ）７．２７　（ｄｄ、Ｊ＝８
．６Ｈｚ。

１．５Ｈｚ、ＩＨ＞７．５６　（ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ。

４．６Ｈ２，１Ｈ＞９．０２　（ｄｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ。

１．５Ｈ２，’１）−１＞２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ピリダジニ
ルアミノ）フェノール（化合物２ｂ）融点：１９４．５
〜１９５．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（，９３）：δ １．４４　（ｓ、１８Ｈ）６、　９１　　　（ｄｄ、　　　Ｊ＝９．　　１　　ト
１２゜１．３Ｈ２，ＩＨ）７．１０　（ｓ、２Ｈ）７．１６　（ｄｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ。

４．４Ｈｚ、ＩＨ）８．５７　（ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ。

１．３Ｈｚ、１Ｈ）参考例　３２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メチル−３
−ピリダジニルイミノ）−２，５−シクロへキサジエン
−１−オン（化合物３ａ＞融点：１５７．５〜１５９．５℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＧ！３　）：δ １．２１　　ｓ、９Ｈ）、１．３３　（ｓ、９Ｈ）２．
７４　　Ｓ、３Ｈ）６．９２　　ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．０３　　
ｄ、Ｊ＝２．６ｔ−１ｚ、１Ｈ）７．１８　　ｄ、Ｊ＝
８．８Ｈｚ、１）−１）７．４１　　ｄ、Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ、１Ｈ＞２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−
メチル−３−ピリダジニルアミノ）フェノール（化合物３ｂ）融点：２３３〜２３５℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　　）：δ １．４４　（ｓ、１８Ｈ）　、２．５５　（ｓ、３Ｈ）
６．８６　（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）７．０６　（
ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ＞７．０８　（ｓ、２Ｈ）参考例　４２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メドキシー
３−ピリダジニルイミノ）−２，５−シクロへキサジエ
ン−１−オン（化合物４ａ＞融点：１３７．５〜１３８°Ｃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ １．２３　　ｓ、９Ｈ）　、１．３３　（ｓ、９Ｈ）４
．１６　　ｓ、３Ｈ）７．０１　　ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．０６　　
ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ＞７．０６　　ｄ、Ｊ＝９．
２Ｈｚ、ＩＨ）７．２６　（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ
）２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−メトキシ
３−ピリダジニルアミノ）フェノール・１１７２フマル
酸塩（化合物４ｂ）融　点：１８８．５〜１８９℃（分解）’Ｈ−ＮＭＲ［
（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：　δ１．４０　（ｓ、１８
Ｈ）　、３．９１　（ｓ、３Ｈ＞６．６３　（ｓ、３Ｈ
，フマル酸）６．９４　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ＞７．０９　（ｄ
、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ＞７．４６　（ｓ、２Ｈ）８、６１　（ｂｒｏａｄ　ｓ、’ｌ　１−１）参考例　
５２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ピリミジニ
ルイミノ）−２，５−シクロへキサジエン−１−オン（
化合物５ａ）融点：１４８〜１５０℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ １．１９　（ｓ、９Ｈ）　、１．３２　（ｓ、９Ｈ）６
．６３　（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈ２，１Ｈ）７．０８　（ｄ
、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（↑、Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ、１Ｈ＞８．７５　（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）２
．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−ピリミジニル
アミノ）フェノール（化合物５ｂ）融点：１４４．５〜
１４５℃ ’ＨＮＭＲ（’ＣＤＣＱ３　）：δ １　、　　４５　　（ｓ、　　　１８Ｈ）　　、　５．
　　０１　　　（ｓ、　　　１　　ト１　）６．５８　
（ｔ、Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）７．３２　（ｓ、２Ｈ）８．３０　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）参考例　６２．３．６−ドリメチルー４−ピラジニルイミノ−２，
５−シクロへキサジエン−１−オン（化合物６ａ）融点：８２．５〜８３．５°Ｃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：δ １．９６　（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）２．１０（ｄ
様、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）２．２８　（ｄ様、Ｊ＝０
．９Ｈｚ、３Ｈ）６．７０　（Ｑ、Ｊ＝１．５）−１２
，１ｌ−１）８．３３　（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）
８．３８　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１１］）８．４５　
（ｄｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ。

１．３Ｈｚ、ＩＨ）２．３．６−ドリメチルー４−ピラジニルアミノフェノ
ール（化合物６ｂ）融点：２２１〜２２３℃ ’Ｈ−ＮＭＲ［（ＣＤ３　）２　Ｓｏ］　：δ２．０１
　（ｓ、３Ｈ）　、２．１３　（ｓ、６Ｈ）６．８３　
（ｓ、ＩＨ）７．７２　（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＩＨ）７．８４〜７
．９５　（ｍ、２Ｈ）８．０２　（ｓ、ＩＨ）　、８．４２　（ｓ、ＩＨ）参
考例　７２．３．６−ドリメチルー４−（２−ピリミジニルイミ
ノ）−２，５−シクロへキサジエン−１−オン（化合物
７ａ）融点：１１４〜１１５℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ９３）：δ １．９３　（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）２、０８　（
ｄ様、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）２、２９　（ｄ様、Ｊ＝
１．０Ｈｚ、３Ｈ）６．５２　（ｑ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、
１Ｈ）７．１０　（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈ２，１Ｈ）８．７
２　（ｄ、Ｊ＝５．０ｆ−（ｚ、２Ｈ）２．３．６−ド
リメチルー４−（２−ピリミジニルアミノ）フェノール
（化合物７ｂ）融点：２５４〜２５５℃ ’ＨＮＭＲ［（ＣＤ３　）２３０１　：δ１．９７　（
ｓ、３Ｈ）　、２．１０　（ｓ、３Ｈ）２．１１　（８
，３Ｈ）６．６０　（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１ｔｌ）６．７７　
（ｓ、１Ｈ＞　、７．９５　（ｓ、１Ｈ）８．２４　（
ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２ｆ−ｆ）８．５４　　（ｓ、１
Ｈ）実施例　１２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−７セトキシ
ーＮ−ピラジニルアミノ）フェノール（化合物１）の製
造２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−ピラジニルアミノ
フェノール（参考例１で製造したもの）１０、ＯＱと無
水酢酸８０ｍ１２との混合物を１００℃で１．５時間加
熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して生成する
固体を戸数し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた
粗生成物を酢酸エチルーヘキザンから再結晶して、目的
化合物１１．０ｇを無色固体として得た。

得られた化合物の構造及び物性（融点及び’Ｈ−ＮＭＲ
値）を第１表に示す。

実施例　２〜５化合物２〜化合物５の製造実施例１と同様にして、参考例２〜５で製造した各化合
物（２ｂ、３ｂ、５ｂ又は４ｂの遊離塩基〉と、無水酢
酸とからそれぞれ本発明化合物を製造した。

得られた各化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　６４−　（Ｎ−（３，５−ジーｔｅｒｔ−７ｆルー４−ヒ
ドロキシフェニル）−Ｎ−ピラジニルアミノ〕＝４−オ
キソブタン酸（化合物６）の製造２．６−シーｔｅｒｔ
−ブチル−４−ピラジニルアミノフェノール（参考例１
でＩｎしたもの）５、Ｏｑと無水コハク酸５．７ｇとの
混合物を８５〜９１℃で２１時間加熱した。反応混合物
を室温に冷却して得られた粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−クロロホルム：メ
タノール＝２０　：　１　）で精製して、目的化合物３
．ＯＱを無色固体として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　７化合物７の製造実施例６と同様にして、参考例１で製造した化合物１ｂ
と無水グルタル酸とから本発明化合物を製造した。

その構造及び物性を第１表に示す。

実施例　８酢酸　２，３．６−ドリメチルー４−（Ｎ−アセトキシ
−Ｎ−ピラジニルアミノ）フェニル（化合物８）のＶ造２．３．６−トリメチル−４−ピラジニルアミノフェノ
ール（参考例６で得たもの＞１．０ｇと無水酢！１２１
ｒｌＧとを１００℃で３８．５時間加熱した。反応混合
物を室温に冷却し、濃縮して生成する固体を戸数し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄して、目的化合物１．１ｑ
を無色固体として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　９化合物９の製造実施例Ｂと同様にして、参考例７で１９だ化合物７ｂと
無水酢酸とから本発明化合物を製造した。

該化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　１０２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−アセｌルキ
シーＮ−ピラジニルアミノ）アニソール（化合物１０）
の製造６０％水素化ナトリウム０．３０ｇをＤＭＦ１０踵に懸
濁させ、これに室温で２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４
−（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−ピラジニルアミノ）フェノー
ル（実施例１で製造したもの）２．０（７のＤＭＦ２０
ｍＱ溶液を滴下し、１０分間撹拌した。続いてヨードメ
タン１．００のＤＭＦ５ｍＱ溶液を加え、室温で２０時
間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：
ジクロロメタン＝１：２）で精製し、更にジエチルエー
テル−ヘキサンから再結晶して、目的化合物１．２０を
無色結品として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　１１〜１８化合物１１〜化合物１Ｂの製造実施例１０と同様にして、実施例１〜５で製造した各化
合物（１〜５）とヨードメタン、１−ブロモプロパン、
１−ブロモブタン、α−ブロモトルエン及びブロモ酢酸
エチルのいずれかとから、それぞれ本発明化合物を製造
した。

之等の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　１９メタンスルボン酸　２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４
−（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−ピラジニルアミノ）フェニル
（化合物１つ）の製造６０％水素化ナトリウム０．３０ＣｌをＤＭＦ２０ｍ１
２に懸濁させ、これに室温で２，６−ジｔｅｒｔ−ブチ
ル−４−（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−ピラジニルアミノ）フ
ェノール（実施例１で製造したもの＞２．０ＣＩを少し
ずつ加えた。続いて塩化メタンスルホニル０．７１１Ｑ
を滴下し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水中
にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で翰燥後、濃縮した
。

１ｑられた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ジエチルエーテル：ヘキサン−１：１・→２：３
）で精製して、目的化合物１．９５ｇを無色固体として
得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示ず。

実施例　２０酢酸　２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−アセ
トキシーＮ−ピラジニルアミノ）フェニル（化合物２０
）の製造６０％水素化ナトリウム０．３０（７をＤＭＦ２０回に
懸濁させ、これに室温で２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル
−４−（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−ピラジニルアミノ）フェ
ノール（実施例１で製造したもの＞２．ＯＱを少しずつ
加えた。続いて、塩化アセチル０．５１Ｑを滴下して室
温で２０分間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチ
ルエーテル：ヘキサン＝１：１）で精製し、更にジエチ
ルエーテル−ヘキサンから再結晶して、目的化合物１．
ＯＱを無色結晶として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　２１及び２２化合物２１及び化合物２２の製造実施例２０と同様にして、実施例４及び５で得た各化合
物（４及び５）と、塩化アセチルとからそれぞれ本発明
化合物を製造した。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　２３安息香酸　２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−
アセトキシ−Ｎ−ピラジニルアミノ）フェニル（化合物
２３）の製造６０％水素化ナトリウム０．５５０をＤＭＦ３０ｍＧに
懸濁させ、これに室温で２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル
−４−（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−ピラジニルアミノ）フェ
ノール（実施例１で製造したもの）３．０ｇを少しずつ
加えた。続いて塩化ベンゾイル１．５ｇを室温で加え、
７０″Ｃで１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘ
キサン＝１：１＞で精製し、更にジエチルエーテル−ヘ
キサンから再結晶して、目的化合物１．５ｇを無色結晶
として１ｑだ。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　２４２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−ピラジニルアミノ
アニソール（化合物２４）の製造２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−アセトキシ
−Ｎ−ピラジニルアミノ）アニソール（実施例１０で製
造したもの＞１．１５ｇ、３６％塩酸１５ｍＱ及びエタ
ノール３０ｍＧの混合物を２０分間加熱還流した。反応
混合物を室温に冷却し、飽和重曽水にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：
へキサン＝１：１）で精製し、得られる油状物をジエチ
ルエーテルに溶解させ、これに４Ｎ塩化水素の酢酸エチ
ル溶液２．４１１１ｉ２を加え、析出する固体を戸数し
て、目的化合物１．Ｏｑを赤色固体として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　２５〜３３化合物２５〜化合物３３の製造実施例２４と同様にして、実施例１１〜１９で製造した
各化合物（１１〜１９）と３６％塩酸とから、それぞれ
本発明化合物を得た。

之等の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　３４酢酸　２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−ピラジニル
アミノフェニル（化合物３４）の製造酢酸　２，６−シ
ーｔｅｒｔ−ブチル−４−（Ｎ−アセトキシ−Ｎ−ピラ
ジニルアミノ）フェニル（実施例２０で製造したもの）
２６ｑ、９０％抱水ヒドラジン１５０ｍ１２及びエタノ
ール１５０ｍＱの混合物を７５℃で２時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、水中にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥１多、濃縮した。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：ヘ
キサン＝１：１）で精製し、更にジエチルエーテル−ヘ
キサンから再結晶して、目的化合物２１Ｃ］を無色結晶
として得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　３５〜３７化合物３５〜化合物３７の製造実施例３４と同様にして、実施例２１〜２３で製造した
化合物（２１〜２３）と９０％抱水ヒドラジンから、目
的の本発明化合物を得た。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　３８２．６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−ピラジニルアミノ
フェノキシ酢酸（化合物３Ｂ）の製造２．６−シーｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−ピラジニルアミノフェノキシ酢酸エ
チル（実施例３２で製造したもの＞１．ｉをメタノール
１８−に溶解し、室温で水酸化ナトリウム０．５６ｇの
水１０ｍＧ溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応
混合物を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、５Ａ酸マグネシウム上で乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで
洗浄して、目的化合物１．１ｇを無色固体として１ｑだ
。

得られた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

実施例　３９２−（２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル−４−ピラジニル
アミノフェノキシ）エタノール（化合物３９）の製造水素化アルミニウムリチウム３．９５Ｑをジエチルエー
テル１００鵬に懸濁させ、０〜５°Ｃで撹拌しながら、
これに２，６−シーｔｅｒｔ−ブチル４−ピラジニルア
ミノフェノキシ酢酸エチル（実施例３２で製造したもの
＞５．３３０のジエチルエーテル溶液１００ｍＧを加え
、更に室温で１時間撹拌した。水浴で冷却しながら水を
加えた侵、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝５０　：　１　）で生成
して、目的化合物３．２０ｇを無色固体として得た。

）ｑられた化合物の構造及び物性を第１表に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１及びＲ＾２は同一又は相異なつて低級アル
キル基を示す。Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基を
示す。Ｒ＾４は水素原子、低級アシル基又はカルボキシ
低級アシル基を示す。Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低
級アルキルスルホニル基、低級アシル基、ベンゾイル基
、カルボキシ低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキ
ル基を示す。またＡは低級アルキル基もしくは低級アル
コキシ基を有することのあるピラジン環基、低級アルキ
ル基もしくは低級アルコキシ基を有することのあるピリ
ダジン環基又は低級アルキル基もしくは低級アルコキシ
基を有することのあるピリミジン環基を示す。但しＲ＾
４とＲ＾５とが同時に水素原子の場合を除く。〕で表わされるｐ−アミノフェノール誘導体及びその塩。