JPS634544B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なトリアゾロピリミジン誘導体、
更に詳細には、優れた抗腫瘍作用を有する次の一
般式()、 〔式中、Rはシアノ基、p―トリルスルホニル
基、基―COR1、(R1はアミノ基、置換アミノ基)
又は基【式】(R2は水素原子、シアノ基、 カルバルコキシ基、R3はシアノ基、カルバルコ
キシ基、アシル基、フエニル基)を示す〕 で表わされる7―置換トリアゾロピリミジン誘導
体及びその製造法に関する。 従来、トリアゾロピリミジン誘導体としては、
8―アザグアニンが抗腫瘍作用を有することが知
られているが、その他の誘導体についての報告は
極めて少ない。とりわけ、7―置換―3―フエニ
ル―3H―1,2,3―トリアゾロピリミジン誘
導体については、()式中Rの7―位置換基が
ヒドロキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ
基で表わされる化合物が知られている〔Ann.
701,157〜165(1967);J.C.S(C),1967(19)
1956〜1960;Can.J.Chem.47,1129〜1138〕が、
その抗腫瘍作用については全く検討されていな
い。 そこで、本発明者は、一連の7―置換―3―フ
エニル―3H―1,2,3―トリアゾロピリミジ
ン誘導体を合成し、その抗腫瘍作用を検索した結
果、上記公知化合物は殆んど抗腫瘍作用を有さな
いが、()式で表わされる新規化合物が極めて
優れた抗腫瘍作用を有することを見出し、本発明
を完成した。 従つて、本発明の第一の目的は、優れた抗腫瘍
作用を有する新規なトリアゾロピリミジン誘導体
()を提供せんとするにある。 他の目的はこのトリアゾロピリミジン誘導体
()を製造する新規な方法を提供せんとするに
ある。 本発明化合物()は下記に示される何れかの
方法によつて製造される。 方法 1: トリアゾロピリミジン類()にシアン化アル
カリ又はp―トルエンスルフイン酸塩を反応せし
めて(a)式の化合物を得る。 (式中、X1はハロゲン原子を、R4はシアノ基
又はp―トリルスルホニル基を示す) 本反応は、トリアゾロピリミジン類()1モ
ルに対し、シアン化アルカリ又はp―トルエンス
ルフイン酸塩を1〜数モル用いて、適当な溶媒、
例えばジメチルホルムアミド中、氷冷下または室
温で数分ないし数時間撹拌反応させる。反応後、
氷水を加え、析出物を取するか、クロロホルム
等の溶媒で抽出し、溶媒留去後適当な溶媒、例え
ばベンゼン、石油エーテル、メタノール、N,N
―ジメチルホルムアミド等から再結晶して精製す
れば目的化合物(a)が得られる。また必要に
応じ、通常のシリカゲル又はアルミナによるカラ
ムクロマトグラフイーによつて更に精製すること
ができる。 なお、上記反応により得られた化合物(a)
は、それ自体抗腫瘍作用を有する本発明化合物で
あるとともに、他の誘導体を製造するための原料
ともなり得るものである。 方法 2: トリアゾロピリミジン類()にアルカリの存
在下、活性メチレン化合物()を反応せしめて
(b)式の化合物を得る。 (式中、X2はハロゲン原子、シアノ基又はp
―トリルスルホニル基を、R2は水素原子、シア
ノ基又はカルバルコキシ基を、R3はシアノ基、
カルバルコキシ基、アシル基又はフエニル基を示
す) 本方法の原料化合物()のうち、X2がシア
ノ基又はp―トリルスルホニル基で表わされる化
合物は方法1により製造される。 本反応は、トリアゾロピリミジン類()1モ
ルに対し、()式の化合物及びアルカリ剤を1
〜数モル用いて氷冷下または水浴上で加温する温
度で、数分ないし数時間行われる。アルカリ剤と
しては水素化ナトリウム、ナトリウムアミド又は
苛性アルカリ等の強アルカリを使用するのが好ま
しい。反応後、水を加えて希酸で中和した後析出
物を取するか、適当な溶媒、例えばクロロホル
ム、ベンゼン等で抽出し、溶媒留去後適当な溶
媒、例えば、メタノール、エタノール、ベンゼ
ン、クロロホルム、N,N―ジメチルホルムアミ
ド、石油エーテル等から再結晶して精製すれば目
的化合物(b)が得られる。 方法 3: 3―フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ
〔4,5―d〕ピリミジン―7―カルボニトリル
に酸を付加した後、加水分解して3―フエニル―
3H―1,2,3―トリアゾロ〔4,5―d〕ピ
リミジン―7―カルボキサミド(c)を得る。 付加させる酸としては硫酸が好ましい。反応は
3―フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ
〔4,5―d〕ピリミジン―7―カルボニトリル
を硫酸に溶解し、90〜95℃で数分間加熱する。冷
後、氷水中に投入して析出物を取し、クロロホ
ルムから再結晶すれば目的化合物(c)が得ら
れる。 方法 4: トリアゾロピリミジン類()を脱アセチル化
せしめて(d)式の化合物を得る。 (式中、R5は低級アルキル基を示す) 本反応はトリアゾロピリミジン類()1モル
にアルカリ剤、例えばアミン類を1〜数モル加
え、適当な溶溶媒、例えばベンゼン中で反応させ
る。反応は水浴上30分ないし数時間煮沸還流す
る。反応後、溶媒を留去し、適当な溶媒、例えば
メタノール、エタノール、クロロホルム等から再
結晶するか、カラムクロマトグラフイーにより精
製すれば目的化合物(d)が得られる。 方法 5: トリアゾロピリミジン類()にアミン類
()を反応せしめて(e)の化合物を得る。 (式中、R6はアルコキシ基を、R1は前記と同
じものを示す) 本反応は、化合物()1モルに対しアミン類
()を1〜数モル用いて、無溶媒あるいは適当
な溶媒、例えばベンゼン、クロロホルム中で反応
させる。反応は室温ないし水浴上煮沸還流する程
度で、数分ないし数時間行われる。反応後、溶媒
を留去し、残留物を適当な溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、ベンゼン、クロロホルム等から
再結晶するか、カラムクロマトグラフイーにより
精製すれば目的化合物(e)が得られる。 斯くして得られる本発明化合物の代表的なもの
の抗腫瘍作用は次のとおりである。 実験 1 ddY系雄性マウス(4週令)1群8匹にザルコ
ーマ180腹水癌細胞をマウス1匹宛5×105個腹腔
内に移植した。移植24時間後より1日1回7日
間、本発明化合物100mg/Kgを生理食塩液に懸濁
し腹腔内に投与した。別に対照群を設けた。 癌細胞移植後30日間観察し、マウスの生存日数
を測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投与
群(T)の総生存日数比を求め延命率(T/C
%)とした。 その結果は第1表に示す如くである。 【表】 【表】 実験 2 ddY系雄性マウス(4週令)を1群4匹とし、
エールリツヒ腫瘍細胞をマウス1匹宛106個鼠け
い部皮下に移植した。移植24時間後より、本発明
化合物をポリソルベート80(Polysorbate 80)少
量にて生理食塩液に懸濁し、マウス1匹宛1mgを
1日1回、10日間腹腔内に投与した。 腫瘍移植後30日目に腫瘍組識を摘出し、その重
量を測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投
与群(T)の平均腫瘍量比を求め、腫瘍増加率
(T/C%)とした。その結果は第2表に示す如
くである。 【表】 実験 3 体重100〜120gのドンリユウ系雌性ラツト1群
6匹に、腹水肝癌AH66細胞をラツト1匹宛107
個尾静脈より移植した。移植72時間後より、本発
明化合物である3―フエニル―3H―1,2,3
―トリアゾロ〔4,5―d〕ピリミジン―7―カ
ルボニトリルを生理食塩液に懸濁し、所定の投与
量(12.5mg/Kg及び50mg/Kg)を1日1回、7日
間腹腔内に投与した。 腫瘍移植後30日間観察し、ラツトの生存日数を
測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投与群
(T)の平均生存日数比を求め延命率(T/C%)
とした。 その結果は第3表に示す如くである。 【表】 以上の結果から、本発明化合物が優れた抗腫瘍
作用を有することが明らかである。 次に実施例を挙げて説明する。 実施例 1 7―クロル―3―フエニル―3H―1,2,3
―トリアゾロ〔4,5―d〕ピリミジン2gを
N,N―ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、p
―トルエンスルフイン酸ナトリウム2gを加え、
室温で12分間撹拌する。反応終了後、水20mlを加
え、析出する結晶を取し、水洗したのち、クロ
ロホルムに溶解し、クロロホルムを溶出溶媒とし
てシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精
製し、7―(p―トリルスルホニル)―3―フエ
ニル―3H―1,2,3―トリアゾロ〔4,5―
d〕ピリミジンの白色結晶性粉末1.236g(収率
41%)を得た。 融点 201〜203℃(分解) IR νKBr naxcm-1;1150,1335,1345(=SO2) 質量分析結果 計算値:M+(m/e)351.0791(C12H13N5O2S) 実験値:351.0836 実施例 2 アセトフエノン2gをN,N―ジメチルホルム
アミド8mlに溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウ
ム400mgを加えて10分間撹拌したのち、7―(p
―トリルスルホニル)―3―フエニル―3H―1,
2,3―トリアゾロ〔4,5―d〕ピリミジン
600mgをN,N―ジメチルホルムアミド15mlに溶
解して加え、更に10分間撹拌して反応させる。反
応終了後、内容物を氷水中に投入し、希酢酸を加
えて酸性としたのち、ベンゼンで抽出する。ベン
ゼン抽出液に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水乾
燥し、ベンンゼンを留去する。残留物をクロロホ
ルムを溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより精製し、ベンゼン―石油ベンジ
ン混液から再結晶して2―(3―フエニル―3H
―1,2,3―トリアゾロ〔4,5―d〕ピリミ
ジン―7―イル)アセトフエノンの黄色小針状晶
430mg(収率53%)得た。 融点 218〜219℃ IR νKBr naxcm-1;1650(=C=O) 質量分析結果 計算値:M+(m/e)315.1122(C18H13N5O) 実験値:315.1119 実施例 3 シアン酢酸エチルエステル122mgをN,N―ジ
メチルホルムアミド3mlに溶解し、50%水素化ナ
トリウム43mgを加えて少時撹拌したのち、3―フ
エニル―3H―1,2,3―トリアゾロ〔4.5―
d〕ピリミジン―7―カルボニトリル202mgをN,
N―ジメチルホルムアミド3mlに溶解して加え、
室温で30分間撹拌する。反応終了後、水10mlを加
え、希酢酸で酸性とし、析出物を取し、水及び
メタノールで洗滌したのち、N,N―ジメチルホ
ルムアミドより再結晶して、エチルα―シアノ―
3―フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ
〔4,5―d〕ピリミジン―7―アセテートの無
色プリズム晶218mg(収率78%)を得た。 融点 250〜262℃(分解) IR νKBr naxcm-1;2220(−C≡N) 質量分析結果 計算値:M+(m/e)308.1024(C25H12N6O2) 実験値:308.1044 実施例 4 3―フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ
〔4.5,―d〕ピリミジン―7―カルボニトリル3
gを硫酸24mlに溶解し、90℃で5分間加熱した。
冷後氷水中に投入し、析出する結晶を取、水洗
後、クロロホルムより再結晶して3―フエニル―
3H―1,2,3―トリアゾロ〔4,5―d〕ピ
リミジン―7―カルボキサミドの無色小針状晶
2.97g(収率92%)を得た。 融点 198〜201℃ IR νKBr naxcm-1;3300,3200(=NH),1690(C=
O) 元素分析析結果 C H N 計算値(%): 55.00 3.36 34.99 実験値(%): 54.45 3.37 34.50 実施例 5 3―フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ
〔4,5―d〕ピリミジン―7―カルボン酸エチ
ルエステル300mgにsec―ブチルアミン1gを加え
60℃で15分間加温する。反応終了後、内容物を水
中に投入し、希酢酸を加えて酸性とし析出する結
晶を取、水洗後、ベンゼン―石油ベンジンの混
液から再結晶してN―sec―ブチル―3―フエニ
ル―3H―1,2,3―トリアゾロ〔4.5―d〕ピ
リミジン―7―カルボキサミドの微黄色針状晶
293mg(収率81%)を得た。 融点 128〜129℃ 元素分析結果 C H N 計算値(%): 60.79 5.44 28.36 実験値(%): 60.52 5.50 28.44 実施例 6 メチル―α―アセチル―3―フエニル―3H―
1,2,3―トリアゾロ〔4,5―d〕ピリミジ
ン―7―アセテート40mgをベンゼン5mlに溶解
し、ベンジルアミン100mgを加え、水浴上2時間
煮沸還流する。反応終了後、ベンゼンを留去し、
残留物をメタノールから再結晶してメチル―3―
フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ〔4,
5―d〕ピリミジン―7―アセテートの微黄色針
状晶24mg(収率69%)を得た。 融点 185〜187℃ IR νKBr naxcm-1:1670(=C=O) 実施例 7〜15 同様にして製造した本発明の代表的化合物を第
4表に示す。 【表】 【表】 (注) (d)は分解点を示す。
更に詳細には、優れた抗腫瘍作用を有する次の一
般式()、 〔式中、Rはシアノ基、p―トリルスルホニル
基、基―COR1、(R1はアミノ基、置換アミノ基)
又は基【式】(R2は水素原子、シアノ基、 カルバルコキシ基、R3はシアノ基、カルバルコ
キシ基、アシル基、フエニル基)を示す〕 で表わされる7―置換トリアゾロピリミジン誘導
体及びその製造法に関する。 従来、トリアゾロピリミジン誘導体としては、
8―アザグアニンが抗腫瘍作用を有することが知
られているが、その他の誘導体についての報告は
極めて少ない。とりわけ、7―置換―3―フエニ
ル―3H―1,2,3―トリアゾロピリミジン誘
導体については、()式中Rの7―位置換基が
ヒドロキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ
基で表わされる化合物が知られている〔Ann.
701,157〜165(1967);J.C.S(C),1967(19)
1956〜1960;Can.J.Chem.47,1129〜1138〕が、
その抗腫瘍作用については全く検討されていな
い。 そこで、本発明者は、一連の7―置換―3―フ
エニル―3H―1,2,3―トリアゾロピリミジ
ン誘導体を合成し、その抗腫瘍作用を検索した結
果、上記公知化合物は殆んど抗腫瘍作用を有さな
いが、()式で表わされる新規化合物が極めて
優れた抗腫瘍作用を有することを見出し、本発明
を完成した。 従つて、本発明の第一の目的は、優れた抗腫瘍
作用を有する新規なトリアゾロピリミジン誘導体
()を提供せんとするにある。 他の目的はこのトリアゾロピリミジン誘導体
()を製造する新規な方法を提供せんとするに
ある。 本発明化合物()は下記に示される何れかの
方法によつて製造される。 方法 1: トリアゾロピリミジン類()にシアン化アル
カリ又はp―トルエンスルフイン酸塩を反応せし
めて(a)式の化合物を得る。 (式中、X1はハロゲン原子を、R4はシアノ基
又はp―トリルスルホニル基を示す) 本反応は、トリアゾロピリミジン類()1モ
ルに対し、シアン化アルカリ又はp―トルエンス
ルフイン酸塩を1〜数モル用いて、適当な溶媒、
例えばジメチルホルムアミド中、氷冷下または室
温で数分ないし数時間撹拌反応させる。反応後、
氷水を加え、析出物を取するか、クロロホルム
等の溶媒で抽出し、溶媒留去後適当な溶媒、例え
ばベンゼン、石油エーテル、メタノール、N,N
―ジメチルホルムアミド等から再結晶して精製す
れば目的化合物(a)が得られる。また必要に
応じ、通常のシリカゲル又はアルミナによるカラ
ムクロマトグラフイーによつて更に精製すること
ができる。 なお、上記反応により得られた化合物(a)
は、それ自体抗腫瘍作用を有する本発明化合物で
あるとともに、他の誘導体を製造するための原料
ともなり得るものである。 方法 2: トリアゾロピリミジン類()にアルカリの存
在下、活性メチレン化合物()を反応せしめて
(b)式の化合物を得る。 (式中、X2はハロゲン原子、シアノ基又はp
―トリルスルホニル基を、R2は水素原子、シア
ノ基又はカルバルコキシ基を、R3はシアノ基、
カルバルコキシ基、アシル基又はフエニル基を示
す) 本方法の原料化合物()のうち、X2がシア
ノ基又はp―トリルスルホニル基で表わされる化
合物は方法1により製造される。 本反応は、トリアゾロピリミジン類()1モ
ルに対し、()式の化合物及びアルカリ剤を1
〜数モル用いて氷冷下または水浴上で加温する温
度で、数分ないし数時間行われる。アルカリ剤と
しては水素化ナトリウム、ナトリウムアミド又は
苛性アルカリ等の強アルカリを使用するのが好ま
しい。反応後、水を加えて希酸で中和した後析出
物を取するか、適当な溶媒、例えばクロロホル
ム、ベンゼン等で抽出し、溶媒留去後適当な溶
媒、例えば、メタノール、エタノール、ベンゼ
ン、クロロホルム、N,N―ジメチルホルムアミ
ド、石油エーテル等から再結晶して精製すれば目
的化合物(b)が得られる。 方法 3: 3―フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ
〔4,5―d〕ピリミジン―7―カルボニトリル
に酸を付加した後、加水分解して3―フエニル―
3H―1,2,3―トリアゾロ〔4,5―d〕ピ
リミジン―7―カルボキサミド(c)を得る。 付加させる酸としては硫酸が好ましい。反応は
3―フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ
〔4,5―d〕ピリミジン―7―カルボニトリル
を硫酸に溶解し、90〜95℃で数分間加熱する。冷
後、氷水中に投入して析出物を取し、クロロホ
ルムから再結晶すれば目的化合物(c)が得ら
れる。 方法 4: トリアゾロピリミジン類()を脱アセチル化
せしめて(d)式の化合物を得る。 (式中、R5は低級アルキル基を示す) 本反応はトリアゾロピリミジン類()1モル
にアルカリ剤、例えばアミン類を1〜数モル加
え、適当な溶溶媒、例えばベンゼン中で反応させ
る。反応は水浴上30分ないし数時間煮沸還流す
る。反応後、溶媒を留去し、適当な溶媒、例えば
メタノール、エタノール、クロロホルム等から再
結晶するか、カラムクロマトグラフイーにより精
製すれば目的化合物(d)が得られる。 方法 5: トリアゾロピリミジン類()にアミン類
()を反応せしめて(e)の化合物を得る。 (式中、R6はアルコキシ基を、R1は前記と同
じものを示す) 本反応は、化合物()1モルに対しアミン類
()を1〜数モル用いて、無溶媒あるいは適当
な溶媒、例えばベンゼン、クロロホルム中で反応
させる。反応は室温ないし水浴上煮沸還流する程
度で、数分ないし数時間行われる。反応後、溶媒
を留去し、残留物を適当な溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、ベンゼン、クロロホルム等から
再結晶するか、カラムクロマトグラフイーにより
精製すれば目的化合物(e)が得られる。 斯くして得られる本発明化合物の代表的なもの
の抗腫瘍作用は次のとおりである。 実験 1 ddY系雄性マウス(4週令)1群8匹にザルコ
ーマ180腹水癌細胞をマウス1匹宛5×105個腹腔
内に移植した。移植24時間後より1日1回7日
間、本発明化合物100mg/Kgを生理食塩液に懸濁
し腹腔内に投与した。別に対照群を設けた。 癌細胞移植後30日間観察し、マウスの生存日数
を測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投与
群(T)の総生存日数比を求め延命率(T/C
%)とした。 その結果は第1表に示す如くである。 【表】 【表】 実験 2 ddY系雄性マウス(4週令)を1群4匹とし、
エールリツヒ腫瘍細胞をマウス1匹宛106個鼠け
い部皮下に移植した。移植24時間後より、本発明
化合物をポリソルベート80(Polysorbate 80)少
量にて生理食塩液に懸濁し、マウス1匹宛1mgを
1日1回、10日間腹腔内に投与した。 腫瘍移植後30日目に腫瘍組識を摘出し、その重
量を測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投
与群(T)の平均腫瘍量比を求め、腫瘍増加率
(T/C%)とした。その結果は第2表に示す如
くである。 【表】 実験 3 体重100〜120gのドンリユウ系雌性ラツト1群
6匹に、腹水肝癌AH66細胞をラツト1匹宛107
個尾静脈より移植した。移植72時間後より、本発
明化合物である3―フエニル―3H―1,2,3
―トリアゾロ〔4,5―d〕ピリミジン―7―カ
ルボニトリルを生理食塩液に懸濁し、所定の投与
量(12.5mg/Kg及び50mg/Kg)を1日1回、7日
間腹腔内に投与した。 腫瘍移植後30日間観察し、ラツトの生存日数を
測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投与群
(T)の平均生存日数比を求め延命率(T/C%)
とした。 その結果は第3表に示す如くである。 【表】 以上の結果から、本発明化合物が優れた抗腫瘍
作用を有することが明らかである。 次に実施例を挙げて説明する。 実施例 1 7―クロル―3―フエニル―3H―1,2,3
―トリアゾロ〔4,5―d〕ピリミジン2gを
N,N―ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、p
―トルエンスルフイン酸ナトリウム2gを加え、
室温で12分間撹拌する。反応終了後、水20mlを加
え、析出する結晶を取し、水洗したのち、クロ
ロホルムに溶解し、クロロホルムを溶出溶媒とし
てシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精
製し、7―(p―トリルスルホニル)―3―フエ
ニル―3H―1,2,3―トリアゾロ〔4,5―
d〕ピリミジンの白色結晶性粉末1.236g(収率
41%)を得た。 融点 201〜203℃(分解) IR νKBr naxcm-1;1150,1335,1345(=SO2) 質量分析結果 計算値:M+(m/e)351.0791(C12H13N5O2S) 実験値:351.0836 実施例 2 アセトフエノン2gをN,N―ジメチルホルム
アミド8mlに溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウ
ム400mgを加えて10分間撹拌したのち、7―(p
―トリルスルホニル)―3―フエニル―3H―1,
2,3―トリアゾロ〔4,5―d〕ピリミジン
600mgをN,N―ジメチルホルムアミド15mlに溶
解して加え、更に10分間撹拌して反応させる。反
応終了後、内容物を氷水中に投入し、希酢酸を加
えて酸性としたのち、ベンゼンで抽出する。ベン
ゼン抽出液に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水乾
燥し、ベンンゼンを留去する。残留物をクロロホ
ルムを溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより精製し、ベンゼン―石油ベンジ
ン混液から再結晶して2―(3―フエニル―3H
―1,2,3―トリアゾロ〔4,5―d〕ピリミ
ジン―7―イル)アセトフエノンの黄色小針状晶
430mg(収率53%)得た。 融点 218〜219℃ IR νKBr naxcm-1;1650(=C=O) 質量分析結果 計算値:M+(m/e)315.1122(C18H13N5O) 実験値:315.1119 実施例 3 シアン酢酸エチルエステル122mgをN,N―ジ
メチルホルムアミド3mlに溶解し、50%水素化ナ
トリウム43mgを加えて少時撹拌したのち、3―フ
エニル―3H―1,2,3―トリアゾロ〔4.5―
d〕ピリミジン―7―カルボニトリル202mgをN,
N―ジメチルホルムアミド3mlに溶解して加え、
室温で30分間撹拌する。反応終了後、水10mlを加
え、希酢酸で酸性とし、析出物を取し、水及び
メタノールで洗滌したのち、N,N―ジメチルホ
ルムアミドより再結晶して、エチルα―シアノ―
3―フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ
〔4,5―d〕ピリミジン―7―アセテートの無
色プリズム晶218mg(収率78%)を得た。 融点 250〜262℃(分解) IR νKBr naxcm-1;2220(−C≡N) 質量分析結果 計算値:M+(m/e)308.1024(C25H12N6O2) 実験値:308.1044 実施例 4 3―フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ
〔4.5,―d〕ピリミジン―7―カルボニトリル3
gを硫酸24mlに溶解し、90℃で5分間加熱した。
冷後氷水中に投入し、析出する結晶を取、水洗
後、クロロホルムより再結晶して3―フエニル―
3H―1,2,3―トリアゾロ〔4,5―d〕ピ
リミジン―7―カルボキサミドの無色小針状晶
2.97g(収率92%)を得た。 融点 198〜201℃ IR νKBr naxcm-1;3300,3200(=NH),1690(C=
O) 元素分析析結果 C H N 計算値(%): 55.00 3.36 34.99 実験値(%): 54.45 3.37 34.50 実施例 5 3―フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ
〔4,5―d〕ピリミジン―7―カルボン酸エチ
ルエステル300mgにsec―ブチルアミン1gを加え
60℃で15分間加温する。反応終了後、内容物を水
中に投入し、希酢酸を加えて酸性とし析出する結
晶を取、水洗後、ベンゼン―石油ベンジンの混
液から再結晶してN―sec―ブチル―3―フエニ
ル―3H―1,2,3―トリアゾロ〔4.5―d〕ピ
リミジン―7―カルボキサミドの微黄色針状晶
293mg(収率81%)を得た。 融点 128〜129℃ 元素分析結果 C H N 計算値(%): 60.79 5.44 28.36 実験値(%): 60.52 5.50 28.44 実施例 6 メチル―α―アセチル―3―フエニル―3H―
1,2,3―トリアゾロ〔4,5―d〕ピリミジ
ン―7―アセテート40mgをベンゼン5mlに溶解
し、ベンジルアミン100mgを加え、水浴上2時間
煮沸還流する。反応終了後、ベンゼンを留去し、
残留物をメタノールから再結晶してメチル―3―
フエニル―3H―1,2,3―トリアゾロ〔4,
5―d〕ピリミジン―7―アセテートの微黄色針
状晶24mg(収率69%)を得た。 融点 185〜187℃ IR νKBr naxcm-1:1670(=C=O) 実施例 7〜15 同様にして製造した本発明の代表的化合物を第
4表に示す。 【表】 【表】 (注) (d)は分解点を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次の一般式()、 〔式中、Rはシアノ基、p―トリルスルホニル
基、基―COR1(R1はアミノ基、置換アミノ基)
又は基【式】(R2は水素原子、シアノ基、 カルバルコキシ基、R3はシアノ基、カルバルコ
キシ基、アシル基、フエニル基)を示す〕 で表わされる7―置換トリアゾロピリミジン誘導
体。 2 一般式()、 (式中、X1はハロゲン原子を示す) で表わされるトリアゾロピリミジン類にシアン化
アルカリ又はp―トルエンスルフイン酸塩を反応
せしめることを特徴とする一般式(a)、 (式中、R4はシアノ基又はp―トリルスルホ
ニル基を示す) で表わされる7―置換トリアゾロピリミジン誘導
体の製造法。 3 一般式()、 (式中、X2はハロゲン原子、シアノ基又はp
―トリルスルホニル基を示す) で表わされるトリアゾロピリミジン類にアルカリ
の存在下一般式()、 (式中、R2は水素原子、シアノ基又はカルバ
ルコキシ基を、R3はシアノ基、カルバルコキシ
基、アシル基又はフエニル基を示す) で表わされる活性メチレン化合物を反応せしめる
ことを特徴とする一般式(b)、 (式中、R2及びR3は前記と同じものを示す) で表わされる7―置換トリアゾロピリミジン誘導
体の製造法。 4 一般式(V)、 (式中、R5は低級アルキル基を示す) で表わされるトリアゾロピリミジン類を脱アセチ
ル化することを特徴とする一般式(d)、 (式中、R5は前記と同じものを示す) で表わされる7―置換トリアゾロピリミジン誘導
体の製造法。 5 一般式()、 (式中、R6はアルコキシ基を示す) で表わされるトリアゾロピリミジン類に一般式
()、 R1H () (式中、R1は前記と同じものを示す) で表わされるアミン類を反応せしめることを特徴
とする一般式(e)、 (式中、R1は前記と同じものを示す) で表わされる7―置換トリアゾロピリミジン誘導
体の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3340080A JPS56131587A (en) | 1980-03-18 | 1980-03-18 | 7-substituted triazolopyrimidine derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3340080A JPS56131587A (en) | 1980-03-18 | 1980-03-18 | 7-substituted triazolopyrimidine derivative and its preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS56131587A JPS56131587A (en) | 1981-10-15 |
JPS634544B2 true JPS634544B2 (ja) | 1988-01-29 |
Family
ID=12385538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3340080A Granted JPS56131587A (en) | 1980-03-18 | 1980-03-18 | 7-substituted triazolopyrimidine derivative and its preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS56131587A (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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NZ331647A (en) * | 1996-03-26 | 2000-03-27 | Du Pont Pharm Co | Aryloxy- and arylthio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
ZA971896B (en) * | 1996-03-26 | 1998-09-07 | Du Pont Merck Pharma | Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
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EP1633756B1 (en) | 2003-04-09 | 2008-12-24 | Biogen Idec MA Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
EP1615931A1 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
WO2004092170A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists |
EP1598354A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Vasopharm Biotech GmbH | Compounds containing a N-heteroaryl moiety linked to fused ring moieties for the inhibition of NAD(P)H oxidases and platelet activation |
GB0906579D0 (en) | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
-
1980
- 1980-03-18 JP JP3340080A patent/JPS56131587A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
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JPS56131587A (en) | 1981-10-15 |
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