KR100208297B1 - 신규한 세펨 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세펨 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 아미노티아졸 유도체를 벤조트리아졸 유도체와 염기하에서 반응시켜 아미노티아졸 활성형 유도체를 제조하고, 이 아미노티아졸 활성형 유도체를 염기 존재하에서 7-아미노세파로스포린산 유도체와 아실화 반응시키는 것을 특징으로 하는 세펨 유도체의 제조방법인 것이다.
본 발명의 신규한 세펨 유도체의 제조방법에 따라, 합성이 용이한 벤조트리아졸 유도체를 이용하여 아미노티아졸 유도체를 활성화시키고, 얻어진 활성화된 아미노티아졸 유도체와 7-아미노세파로스포린산 유도체 간의 아실화 반응을 유도하여 간단하게 세펨 유도체를 합성할 수 있다. 또한 제조된 아미노티아졸 활성형 유도체는 기존 세파계 화합물의 합성 및 신규 세파계 화합물 합성에 광범위하게 이용될 수 있고, 특히 경구용 세파계인 프로드러그 화합물 합성에도 유용하게 사용할 수 있다.

Description

신규한 세펨 유도체의 제조방법
본 발명은 신규한 세펨 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 벤조트리아졸 유도체에 의해 활성화된 아미노티아졸 유도체로부터 세펨 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
세펨 유도체를 제조하기 위한 종래의 방법에서는 아실화 반응이 일반적이며, 그 대부분은 이미 공지되어 있다. 종래의 세펨 유도체를 제조하기 위한 아실화 반응은 대체로 동시반응 응용이 대부분이었다.
본 발명의 목적은 벤조트리아졸 유도체에 의해 활성화된 아미노티아졸 유도체와 7-아미노세파로스포린산 유도체간의 아실화 반응으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 반응 유도가 용이한 세펨 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 합성이 용이한 벤조트리아졸 유도체를 이용하여 아미노티아졸 유도체를 활성화하고 7-아미노세파로스포린산 유도체(이하, 7-ACA라함)와 아실화 반응을 시키므로써 세파로스포린 화합물의 합성에 유용한 세펨 유도체를 종래기술에 비하여 간단하게 고수율로 합성할 수 있음을 알게 되어 본 발명에 이르게 되었다.
본 발명은 아미노티아졸 유도체를 벤조트리아졸 유도체와 염기하에서 반응시켜 다음 화학식(2)로 표시되는 아미노티아졸 활성형 유도체를 제조하고, 이 아미노티아졸 활성형 유도체를 염기 존재하에서 다음 화학식(3)으로 표시되는 7-아미노세파로스포린산 유도체와 아실화 반응시켜 다음 화학식(1)로 표시되는 세펨 유도체를 제조하는 방법인 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 식에서, R1은 수소이거나, 또는 프로드러그형으로 된 카르복실기 에스테르형인 아실옥시알킬에스테르 또는 알콕시카르보닐옥시알킬에스테르이고, R2는 H, CH3, Cl, CH2OCH3또는 헤테로시클릭 메틸기 등의 치환기 이며, R3는 H 또는 CH3이고, R4는 H 또는 아미노보호기이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따르면 화학식(1)의 세펨 유도체는 벤조트리아졸 유도체로 활성화된 아미노티아졸 유도체와 7-ACA를 아실화 반응시켜 제조된다.
상기 벤조트리아졸 유도체로는 바람직하게는 1-메탄설포닐옥시-5-클로로벤조트리아졸이 사용된다. 이 화합물은 2,4-디클로로니트로벤젠과 히드라진 수화물을 무수 에탄올 용액 중에서 24시간 가열 환류하여 얻어진 1-히드록시-5-클로로벤조트리아졸을 NaOH 중에서 메틸설포닐 클로라이드와 반응시켜서 얻어진다.
아미노티아졸 유도체의 아세트산을 상기한 바와 같이 얻어진 벤조트리아졸 유도체와 염기 하에서 반응시키면 상기 화학식(2)로 표시되는 아미노티아졸 활성형 유도체가 얻어진다. 이 때, 염기로는 트리에틸아민 등의 유기 염기를 사용할 수 있다.
생성된 아미노티아졸 활성형 유도체는 칼럼을 사용하여 결정형으로 정제한 후, 화학식(3)의 7-ACA 유도체와 아실화 반응을 시켜서 화학식(1)로 표시되는 세펨 유도체를 제조할 수 있다.
다른 방법으로 화학식(1)의 세펨 유도체는 아미노티아졸 유도체의 아세트산과 화학식(2)의 1-메탄설포닐옥시-5-클로로벤조트리아졸 및 7-ACA 유도체를 동시에 반응시켜 제조할 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식(2)의 아미노티아졸 활성형 유도체는 화학식(1)의 일반적인 형태인 세펨 유도체 합성에 광범위하게 이용할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
1-히드록시-5-클로로벤조트리아졸의 제조
Figure kpo00004
2,4-디클로로니트로벤젠 21.12g(0.11mol)과 히드라진 수화물 16.50g(0.33mol)을 무수 에탄올 34ml에 첨가하고 24시간 동안 가열 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 10% Na2CO3수용액에 용해하고 에테르로 출발 물질 등을 세척 제거한 후, 진한 염산을 사용하여 산성화하여 침전물을 얻었다. 침전물을 물로 세척 건조하여 표제 화합물을 96%의 수득률로 얻었다. 필요한 경우 메탄올/헥산으로 재결정할 수 있다.
mp 185 내지 187℃
1H NMR(DMSO-d6) 8.20(s, 1H, 4-H), 7.83(d, 1H, 7-H), 7.56(d, 1H, 6-H)
[실시예 2]
1-메탄설포닐옥시-5-클로로벤조트리아졸의 제조
Figure kpo00005
1-히드록시-5-클로로벤조트리아졸 5.68g(33.5mol)을 1N NaOH 36ml에 용해하였다. 이 용액에 CH3SO2Cl 2.8ml(36.2mol)를 냉각 하에서 적가하고 에틸아세테이트 20ml와 물 100ml을 첨가한 후에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 남은 수성층을 2회에 걸쳐 에틸아세테이트로 추출한 다음 에틸 아세테이트를 모아서 MgSO4로 유기층을 건조하였다. 에틸아세테이트를 감압 농축한 후에 헥산/에틸 아세테이트로 재결정하여서 83%의 수득률로 침상 결정형태의 표제 화합물을 얻었다.
mp 105 내지 107℃
1H NMR(CDCl3) 8.08(s, 1H, 4-H), 7.65(d, 1H, 7-H), 7.58(d, 1H, 6-H), 3.60(s, 3H, CH3)
[실시예 3]
화학식(2)의 화합물의 제조
Figure kpo00006
아미노티아졸 유도체의 아세트산 10mmol을 DMF 20ml에 녹이고 냉각 상태에서 트리에틸아민 11mmol과 1-메탄설포닐옥시-5-클로로벤조티아졸 12mmol을 첨가하고 30분동안 교반한 후에 반응 용액에 냉각수를 참가하였다. 생성된 고체를 여과 건조하여서 크로마토그래피(톨루엔 : 에틸아세테이트=2:1)하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 4]
화학식(1)의 화합물의 제조
Figure kpo00007
실시예 3과 동일한 방법으로 아미노티아졸 유도체의 아세트산 10mmol, 트리에틸아민 11mmol, 1-메탄설포닐옥시-5-클로로벤조트리아졸 12mmol, 7-ACA 유도체 8mmol을 첨가하였다. 냉각 상태에서 30분간 교반한 후에 실온에서 추가로 2시간을 교반하고 일반적인 세파로스포린 화합물의 처리 과정과 같이 작업하여서 화학식(1)의 화합물을 얻었다.
본 발명의 신규한 세펨 유도체의 제조방법에 따르면, 합성이 용이한 벤조트리아졸 유도체를 이용하여 아미노티아졸 유도체를 활성화시키고, 얻어진 활성화된 아미노티아졸 유도체와 7-아미노세파로스포린산 유도체 간의 아실화 반응을 유도하여 간단하게 세펨 유도체를 합성할 수 있다. 또한 제조된 아미노티아졸 활성형 유도체는 기존 세파계 화합물의 합성 및 신규 세파계 화합물을 합성에 광범위하게 이용될 수 있고, 특히 경구용 세파계인 프로드러그 화합물 합성에도 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (2)

  1. 아미노티아졸 유도체를 벤조트리아졸 유도체와 염기하에서 반응시켜 다음 화학식(2)로 표시되는 아미노티아졸 활성형 유도체를 제조하고, 이 아미노티아졸 활성형 유도체를 염기 존재하에서 화학식(3)의 7-아미노세파로스 포린산 유도체와 아실화 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 세펨 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기 식에서, R1은 수소이거나, 또는 아실옥시알킬에스테르 또는 알콕시카르보닐옥시알킬에스테르이고, R2는 H, CH3, Cl, CH2OCH3또는 헤테로시클릭 메틸기 등의 치환기이며, R3는 H 또는 CH3이고, R4는 H 또는 아미노보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식(2)의 화합물의 출발물질이 2,4-디클로로니트로벤젠인 세펨 유도체의 제조방법.
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