JPH02134320A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、低ナトリウム血症（ｈｙｐｏｎａｔｒａａｍ
ｉｃ　）の状態の治療のための薬剤の製造用の成る化合
物員用途；低ナトリツム血症の状態の治療法；及びこの
ような疾患の状態の治療用の製薬組成物に関する。

〔従来の技術〕

ヨーロッパ特許公開第０２２８２４６，０２３２６１２
゜０２３２９８９．０２６００４１，０２７５６９Ｌ０
３３０３６０゜０３３３３１５及び０３３３４２７号明
細書は、カッパ受容体作用を示しそして鎮痛剤として治
療上の有用性の可能性のある一群のアザ環状及びイソキ
ノリ／ｎ導体を記述している。

〔発明の概要〕

これらの群の化合物が利尿活性を有し、それはそれらが
哺乳動物の低す）　ＩＪクム血症の状態の治療に用いら
れる可能性があることを示すことが分った。

本発明によれば、低ナトリウム血症の状態の治療のため
の薬剤の製造用の式（ｌａ）又は（Ｉｂ）の化合物又は
その製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の用途が提供され
、式〔１ａ）は であり、 そして式（Ｉｂ）が ！ Ｒｘ　　　　　（ｌａ） 〔式中Ａは窒素原子と一緒になって−（ＣＨｓ　）ｐ−
Ｃ式中ｐは３〜６の整数である）又は任意に置換されて
いてもよいテトラヒトロインキノリン環系を表し； Ｒ１及びＲ１のそれぞれは独立して水素、ＣＩ〜６アル
ギル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル又
は０４〜１２シクロアルキルアルキルであるか又は−緒
になって任意にヘテロ原子により置換されていてもよい
Ｃ！〜６ポリメチレン又はＣｔ〜６アルケニレン苓を形
成し； Ｒｘ　ハ水’Ａ　、Ｃ＋〜、アル中ル又はフエニ、ルで
あるか又はＲ１と−緒になって−（Ｃｈｉ雪）３又は−
（ＣＨｔ）ｎ基を形成し：そしてＲは置換した又は置換
していない炭素環式又は複素環式芳香族基よりなる〕〔
式中Ｒ＃　Ｒｓ　＊　Ｒｔ及びＸは式〔１ａ）で規定し
た通りであり： ＲａはＣ！〜６アルキル好ましくはメチル又はエチル又
はフェニルであり： Ｒｂは水素であるか又はＲａ　　と−緒になって−（Ｃ
Ｈ鵞）ｎ−基〔ここでｎ　＝　１＃２又は３である）で
あり；そして ’Ｈａｔ’は、５〜１２個の環原子を含みそして酸素、
窒素及び硫黄から選ばれる４個以内のへテロ原子を環又
はそれぞれの環に含む任意に置換されていてもよい単環
又は縮合環の複素環式基好ましくは芳香性を有するもの
である〕 である。

ここで用いるとき、用語「炭素環式芳香族基」は、６〜
１２個の環炭素原子を有する単環又は縮合環を含み、そ
して用語「複素環式芳香族基」は酸素、９素及び硫黄か
ら選ばれる４個以内のへテロ原子を埋又はそれぞれの環
に含む５〜】２個の環原子を有する単環又は縮合環を含
む。

好ましくは式（１ｂ）の’　Ｈｅ　ｔ　’は、１又は２
個の硫黄又は窒素原子を含む単環である。

Ｒ＋　　及びＲ２がＣ１〜６アルキル基のとき、例はメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシ
ル基好ましくはメチルである。

Ｃ２〜ａアルケニル基の例は、１−及び２−プロペニル
であり；Ｃ３〜６シクロアルキル基の例はシクロプロピ
ルでありセしてＣ４〜、！シクロアルキルアルキル基の
例はシクロプロピルメチルである。

Ｒ１及びＲ３が−緒にポリメチレン基を形成するとき、
例はプロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレン
好ましくはブチレンである。アルケニレン基としてＲ１
−Ｒｔは代表的には−ＣＨｓ　−ＣＨ＝　ＣＨ−ＣＨｓ
−である。ヘテロ原子の例は酸素及び硫声特に酸素であ
り、そして好適なヘテロ原子置換ポリｆｉ’ｆＶ７基は
−ＣＩ−ｈ　ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２−である。

弐ｒｌａ）のＡが窒素原子を有する任意に置換されてい
てもよいテトラヒトロインキノリン環系を形成するとき
、系は好ましくは弐Ｎ１ａ）ｌ七〇 （ｌａ） 〔式中Ｉｔｃ及びＲｄは同一でも又は異ってもよくそし
てインキノリン核の同−又は異る炭素原子に結合してい
てもよくそしてそれぞれが水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、０１〜６アルキル又はアリール好ましくは任意に置
換されていてもよいフェニルであるか、又は１ζＣはａ
ｄ　　と−緒になって−（Ｃｔｈ）ｑ−基（ここでｑは
１〜５の整数でありそして−ｒｃＩｈ）一部分の一つ以
上は０１〜。アルキル基により任意に置換されていても
よい）を形成し； Ｒｅ及びＲｆは同一でも又は異っていてもよくそしてそ
れぞれが水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨｔＯＲａｍ　
、ハ（２ゲン、ヒトＯ＃　シＡ／、Ｃ１〜６７　Ａ／コ
ギシ、Ｃ１〜鴫アルコ争ジカルボニル、チオール、Ｃ１
〜６アルキルチオ、 −　ＯＣＲ６ｎ５−　ＮＨＣＯＲｓＰ　＃　−ＮＨ３０
ｓＲａｑａ−ＣＨｔ　Ｓｏ茸ＮＲｓ　ｒ　Ｒｓ　ｓ　（
ここでＲ＠ｍ　〜Ｒ４ｇのそれぞれは独立して水素、０
１〜６アルギル、アリール好ましくはフェニル又はアル
アル千ル好ましくは７エ二ルＣ１〜６アルキルである）
で６る）を有する。

式（ｌａ）及び（Ｉｂ）の基Ｒは、好ましくは式（０ｂ
） 〔式中ｎは０．１又は２であり、 ｍは０，１又は２であり、 ｍ’は０．１又は２であってただしｍ＋ｍｌく２　であ
り：Ｘは直接結合又はＯ，Ｓ又はＮＲｓ　（ここでＲｓ
　Ｇｔ水素又はＣ１〜６アルキルである）であり；Ａｒ
は置換した又はｔｉｔ換していない炭素環式芳香族又は
複素環式芳香族基であり： Ｒ３及びＲ３ａのそれぞれは電子吸引ｔｊ１′！ｐＡ基
、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＩ〜６ノ１０アルコキシ、０
１〜４Ｆアルキル、Ｃ１〜６ノ１０アルキル、Ｃ１〜６
７１０アルケニル、Ｃ１〜６ノ１０アル中ニル、アリー
ルＣ好ましくはフェニル）又はノ１０ゲンであろ力１又
はｍが２のとき２個のＲ３はＣ３〜６ボ１ノメチレン苓
を形成し； セしてＲ４は水素又はＣ２〜６アルキルである〕を有す
る。

Ｒｓ　　又４ｔＲｓａノ例１ｔ、−ＮＯｚ、−ＣＮ　１
−　ＣＦｓ、−Ｃ１ｓ　−Ｂｒ％−０ＣＦ３、−０ＣＨ
ＦＩ、−０ＣＦ＊ＣＦｚＨ。

−ＱＣ（Ｊ　ＩＣＦｓ　　、　−ＣＯＯＲａ　　、　　
−Ｃ０ＮＲｔＲｓ　、　　−８ＯｓＲｓ　　、−５Ｏ２
ＮＲ＋ｏＲｏ及び−ＣＯＲＩ！　（ここでＲｓ　〜Ｒ１
！のそれぞれは独立して水素、０１〜６アルキル、アリ
ール又はアルアルキルである）である。２個の８３　が
結合するときそれらは縮合したシクロペンチル又はシク
ロヘキシル環を形成できる。

Ｒａ　　の例はメチル及びエチルであり、好ましくはＲ
４は水素である。

好ましくはＡｒはフェニルでありそしてＢＳ　又はＲ３
ａは好ましくはメタ−及び／又はバラ−位にある。

好ましくはＲ３又はＲ３＆は、臭素、塩素、”’　ＮＯ
２又は−ＣＦｓであって特にメタ−又はパラ−位にある
。

Ｘは代表的には酸素又は直接結合でありセしてｎは代表
的には０又は１である。

式（Ｉａ）の化合物では、Ｒは又弐（ｎｃ）〔式中１＝
　−（Ｃ）ＩＲｇ　）ｎ−Ｘはｎｈ又はＲｋに関してメ
タ−又はバラ−位にあり；Ｒｇは水素又はＣ１〜６アル
キル好ましくは水素であり、ｎ及びＸは式（ｎｂ）にお
いて規定される通りであり、Ｙは〉Ｃ＝０、＞ＣＨＯＨ
，−Ｓ＝Ｏ又はＳｏｗであり；Ｒｈ及びＲｋのそれぞれ
は０１〜ｅアルキルであるか、又はＲｈ及びＲｋは一緒
に結合しそしてＲｈは−（Ｚ）ｍ（式中ｍはＯ又は１で
ありそして２は０、Ｓ又はＮＲｓ　（ここでＲ１１は水
素又はＣ１〜６アルキルである）である）であり セしてＲｋは−（ＣＨｔ　）ｒ　−’ここでｒは１〜４
好ましくは２又は３の整数でありそして−（ＣＨ２）−
基の１個以上は任意にＣ＋〜６アルキル蟇により１虚換
されていてもよい）である〕 を有する。

Ｒの例は次の通りである。

弐（ｌａ）内の化合物の下位群の例は、式（Ｉｃ）及び
（ｌｄ） Ｒｘ ｃ式中Ｒｅ　Ｒ１ｍｋ及びＲｘは式（ｌａ）に関して規
定した通りである） の化合物である。

本発明の他の、態様では、哨乳＠物の低ナトリウム血症
の状態の治療に用いられる製薬組ＪＪｙ、物が提供され
、それは式（ｌａ）又は（Ｉｂ）　Ｃ前記で規定した）
の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物ｃ以
下「化合物」とする）及び製薬上許容しうる担体を含む
。

本発明は、さらに唾乳動物特にヒトの低ナトリウム面症
の状■の治療及び／又は予防法を提供し、それは有効桁
の「化合物」をこのような治療及び／又は予防の必要の
ある哺乳動物へ投与することよりなる。

「化合物」は製薬上許容しうる形又は実質的に純粋な形
である。製薬上許容しうる形により、特に通常の製薬上
の添加物例えば希釈剤及び担体を除きしかも通常の投与
量のレベルで有毒であると考えられる材料を含まない製
薬上許容しうるレベルの純度のものを意味する。

実質的に純粋な形は、一般に少くとも５０％（通常の製
薬上の添加物を除く）、好ましくは７５チ、さらに好ま
しくは９０％さらになお好ましくは９５％の「化合物」
を含むだろう。

一つの好ましい製薬上許容しうる形は、結晶状の形であ
り、農薬組成物中のこのような形を含む。

塩及び溶媒！０物の場合では追加のイオン性及び溶媒部
分は又無毒でなければならない。

製薬上許容しうる塩の形の「化合物」の例は、従来の製
薬上の酸例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸、
酢懺、フマール酸、サリチル酸、くえん酸、乳酸、マン
デル酸、酒石酸、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸
及びメタンスルホン酸との酸付加塩を含む。

製薬上許容しうる溶媒和物の形の「化合物」の例は水和
物を含む。

「化合物」は少くとも二つの不斉中心を有しそれにより
１種より多い立体異性の形で存在する。

本発明は、すべてのこのような形及びそのｌ！Ｌ合物Ｃ
ラセミ体を含む）の使用を含む。

「化合物」は、前述のヨーロッパ特許公開第０２２８２
４６、０２３２６１２．０２３２９８９．０２６００４
１゜０２７５６９６、０３３０３６０．０３３３３１５
及び０３３３４２７号明細書（これらの本質はここに引
例として用いられる）に記載されたように又はそれに類
似した方法により製造できる。

「化合物」を含む薬剤及び組成物は、適当な担体Ｃ希釈
剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、香味料、着色剤、滑沢剤
又は保存料を含むことができる）と「化合物」とを従来
のやり力で混合することにより製造できる。

これらの従来の添加物は、例えば周知の利尿剤の組成物
の製造に用いることができる。

好ましくは、本発明の薬剤又は製薬組成物は、単位投与
の形でありそして医薬上又は＠物薬上の分野で用いられ
るように適合した形である。例えばこのような製剤は、
利尿剤として用いられる手書き又は印刷された能書を入
れたバックの形である０ 「化合物」の好適な投与量の範囲は、用いられる「化合
物」及び患者の症状に依存する。それは特に効力対吸収
性の関係及び投与の頻度及び経路に依存するだろう。

「化合物」は、任意の経路により投与されるように処方
でき、そして好ましくは単位投与の形又はヒトの患者が
単一の投与で彼自身に投与できる形である。有利には、
組成物は経口、直腸内、局所、非経口、静脈内又は筋肉
内の投与に好適である。製剤は活性成分の徐放を行うよ
うにデザインできる。

組成物は例えば錠剤、カプセル、パック、バイアル、粉
末、顆粒、トローチ、再溶解可能な粉末、又は液間例え
ば溶液又は懸濁液又は産制の形である。

組成物例えば軽口投与に好適なものは、従来の添加物例
えば結合剤例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、
ソルビトール、トラガントゴム又はポリビニルピロリド
ン；充填剤例えばラクトース、砂糖、とうもろこし澱粉
、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠用
滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤例えば
澱粉、ポリビニルビクリトン、ナトリウム澱粉グリコラ
ート又は微結晶セルロース；又は製薬上許容しうる硬化
剤例えはナトリウムラウリルサルフェートを含むことが
できる。

固体の組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法に
より得ることができる。混合操作を繰返して、多口の充
填剤を用いるこれらの組成物全体に活性剤を分布させる
。組成物が錠剤、粉末又はトローチの形のとき、固体の
製薬組成物を処方するのに好適な任意の担体が用いられ
、その例はステアリン酸マグネシウム、澱粉、グルコー
ス、ラクトース、砂糖、米粉及びチョークである。錠剤
は、通常の医薬上の実地に周知の方法特に腸溶性コーテ
ィングによりコーティングできる。組成物は又所望なら
ば担体又は他の添加物とともに化合物を含むゼラチンの
カプセルのような消化可能なカプセルの形である。

液体としての経口投与用の組成物は、例えはエマルショ
ン、シロップ又はエリキシルの形であるか、又は使用前
に水又は他の好適な媒体により再溶解できる乾燥生成物
として提供できろ。このような液体組成物は、従来の添
加物例えば沈澱防止削例工ばソルビトール、シロップ、
メチルセルロース、ゼラチン、とドロをジエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アル
ミニウムゲル、水累化食用脂肪；乳化剤例えはレシチン
、ソルビタンモノオレート又はアラビアゴム：水性又は
非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油、分留
ココナツツ油、油状エステル例えばグリセリンのエステ
ル又はプロピレングリコール又はエチルアルコール、グ
リセリン、水又は通常の塩水；保存料例えばメチル又は
プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はンルビン酸；
そして所望ならば香味料又は着色剤を含むことができる
。

「化合物」は、又経口以外の経路により投与できる。通
常の製薬上のやり力によれば、組成物は例えば産制とし
て直腸内投与に処方できる。それらは又製薬上許容しう
る液体例えば滅菌したパイロジエンのない水又は非経口
的に許容しうる油又は液体の混合物中の水溶液又は水星
外の溶液、懸ｆｌ１６　Ｐｌ、　又はエマルションの注
射な可能な形で提供しうるように処方できる。液体は、
靜圀削、抗酸化剤又は他の保存料、バッファー又は溶液
を血液と等張性にする溶質、濃化剤、沈澱防止剤又は他
の製薬上、９容しうる添加物を含むことができる。この
ような形は単位投与の形例えばアンプル又は使捨て注射
の装置で、又はマルチ投与の形例えば瓶（それから適当
な投与層が取り出される）又は固体の形又は濃縮物Ｃ注
射可能な処方を製造するのに用いることができる）で提
供されるだろう。

「化合物」の有効な投与量は、用いる特定の「化合物」
、患者の症状及び投与の頻度及び経路に依存する。単位
投与物は、一般に加〜１０００１”５ｉ’含みそして好
ましくは３０〜５００！Ｒ９特に（資）、　ｉｏｏ　。

１５０　、２００　、２５０　、３００　、３５０　、
４００　、４５０又は５００〜を含むだろう。組成物は
１日１回以上例えば１日２．３又は４回投与され、そし
て７０ｋｇの成人に対する１日当りの全投与量は通常１
００〜３０００■の範囲内にある。−力、単位投与物は
２〜２０即の活性成分を含み、そして所望ならば複数で
投与されて前記の１日当りの投与量とする。

上述の投与層の範囲内では、有害な毒性宇土の効果は、
テストした化合物については観察されず、それらは利尿
剤として使用される可能性のある化合物の代表である。

下記の薬理学上のデータは、テストした化合物の活性を
示し、それらは利尿剤として使用される可能性のある化
合物の代表である。

化合物１ （２Ｓ　）　−１−（３，４−ジクロロフェニルアセチ
ル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン；Ｃ
ＡのＥＸ＃４の化合物） 化合物２ （２Ｒ，５）−１−（４−ニトロフェニルアセチル）−
２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン：（ＢのＥ
ｘ、４の化合物） 化合物３ （２Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル７エ二ルアセ
チル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン：
　（Ｂ　’）　Ｅｘ＝　３の化合物）化合ｖＡ４ １−（１−ピロリジニルメチル）　−２−（３，４−ジ
クロロフェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラ
ヒトロインキノリン：　（Ｃ０）Ｅｘ、　７　（ｄ）の
化合物）化合物５ （−）　−１−（１−ピロリジニルメチル）−２（３，
４−ジクロロフェニルアセチル）　−１，２，３，４−
テトラヒトロインキノリン；（ＣのＥｘｅ９の化合物） 化合物６ （−）　−１−（１−ピロリジニルメチル）−２−Ｃ４
−トリフルオロメチルアセチル）　−１，２，３，４−
テトラヒトロインキノリン；ＣＣのＥｘ　ｒ　１４の化
合物の（−）鏡像異性体） 化合物７ １−〔］−］オキソー３，４−ジヒドロ−２Ｈ）”ナフ
ト−６−イル〕アセチル−２−（ピロリジン−１−イル
）メチル−ピペリジン：（Ｄｏ）Ｅｘ＋１の化合物） 化合物８ １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（：（，４
−ジクロロフェニル）アセチル−５−ヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；（Ｅ＆）Ｉ＞
ｘ、５の化合物） 化合物９ ４−（ピロリジン−１−イル）メチル−５−Ｃ３，４−
ジク、：Ｉ　Ｃ１７ｘ　＝　Ａ／　）　７セチ、１１／
　−４８５９６，７−テトラヒドロチエノ（３，２−ｃ
　）ピリジン；（ＦのＥｘ＊３の化合物） 化合物１０ ４−（ピペリジン−１−イル）メチル−５−（３，４−
ジクロロフェニル）アセチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロチエノ（：Ｌ２−　ｃ　）ピリジン；（ＦのＥｘ
ｓ５の化合物） 上記において、略号は以下の通りである。

Ａ：ヨーロッパ特許公開ｍ　０２３２６１２号明細書Ｂ
：　　　　〃　　　　第０２６００４１　　ｓＣ：　　
　　〃　　　　第０２３２９８９　　ｔｔＤ：　　　　
Ｉ　　　　第０３３３３１５　　〃Ｅ：　　　　Ｉ　　
　　第０３３０３６０　　ｔｔＦ：　　　　〃　　　　
第０３３３４２７　　ｔｔＥｘ：実施例 薬理学上のデータ 始めに 化合物１〜ｌＯのそれぞれの利尿活性は、Ｌｅａｎｄｅ
ｒ　Ｊ、Ｄ、（１）及びＨａｙｅｓ　Ａ、Ｇ、（２）の
方法に従ってそれぞれ正常に水分補給された及び水を負
荷されたラットの尿の量を求めることにより、評価した
。

（１）　　ＬＥＡＮＤＥＲＪ、Ｄ、−Ｊ　、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ　、Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ　。

２２４．８９．１９８３ （２）　　）ＩＡＹＥＳ　Ａ、Ｇ、　−Ｊ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ　　、　Ｅｘｐ　、　Ｔｈｅｒ　。

２４０　、９８４　、１９８７ 方法 オスのＳｌ）ｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙラット（２５
０〜４００ｇ）を少くとも１週間の順応後用い、そして
実験の前ｌ晩絶食させた。

正常に水分補給されたものでは、動物（１群３−４−５
匹）は、ランダムにテスト化合物又は溶媒を皮下注射さ
れ、次に個々のガラス製利尿ケージに入れ、尿を５−６
−７時間１時間毎に集めた。

水を負荷したものでは、動物は、テスト化合物による処
［１ｆｌＯ分前に２５　ａｔ　／　ｋｇの水道水により
経口は、ａｔの尿で示され、有意差はステニープントｒ
ｔＪテストにより計算した。

Ｖτｐ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ａ）又は（ I ｂ）の化合物又はその製薬
   上許容しうる塩又は溶媒和物及び製薬上許容しうる担体
   を含む哺乳動物の低ナトリウム血症の治療に用いられる
   製薬組成物において、式（ I ａ）が▲数式、化学式、
   表等があります▼（ I ａ） 〔式中Ａは窒素原子と一緒になつて−（ＣＨ＿２）ｐ−
   （式中ｐは３〜６の整数である）又は任意に置換されて
   いてもよいテトラヒドロイソキノリン環系を表し； Ｒ＿１及びＲ＿２のそれぞれは独立して水素、Ｃ＿１〜
   ＿６アルキル、Ｃ＿２〜＿６アルケニル、Ｃ＿３〜＿６
   シクロアルキル又はＣ＿４〜＿１＿２シクロアルキルア
   ルキルであるか又は一緒になつて任意にヘテロ原子によ
   り置換されていてもよいＣ＿２〜＿６ポリメチレン又は
   Ｃ＿１〜＿６ルケニレン基を形成し； Ｒｘは水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル又はフェニルである
   か又はＲ＿１と一緒になつて−（ＣＨ＿２）＿３又は−
   （ＣＨ＿２）＿４基を形成し；そしてＲは置換した又は
   置換していない炭素環式又は複素環式芳香族基よりなる
   〕であり、 そして式（ I ｂ）が ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びｘは式（ I ａ）で規定
   した通りであり； ＲａはＣ＿１〜＿６アルキル又はフェニルであり；Ｒｂ
   は水素であるか又はＲａと一緒になつて−（ＣＨ＿２）
   ｎ−基（ここでｎ＝１，２又は３である）であり；そし
   て ′Ｈｅｔ′は、５〜１２個の環原子を含みそして酸素、
   窒素及び硫黄から選ばれる４個以内のヘテロ原子を環又
   はそれぞれの環に含む任意に置換されていてもよい単環
   又は縮合環の複素環式基である〕である製薬組成物。
2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２のそれぞれがメチル、エチル、
   プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−又は２−
   プロペニル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルで
   あるか、又はＲ＿１及びＲ＿２は一緒になつてプロピレ
   ン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレン基を形成する
   請求項１記載の組成物。
3. （３）式（ I ａ）の▲数式、化学式、表等があります
   ▼が、式Ｃ（IIａ）▲数式、化学式、表等があります▼
   （IIａ） 〔式中Ｒｃ及びＲｄは同一でも又は異つてもよくそして
   イソキノリン核の同一又は異る炭素原子に結合していて
   もよくそしてそれぞれが水素、ハロゲン、ヒドロキシル
   、Ｃ＿１〜＿６アルキル又はアリールであるか、又はＲ
   ｃはＲｄと一緒になつて−（ＣＨ＿２）ｑ−基（ここで
   ｑは１〜５の整数でありそして−（ＣＨ＿２）−部分の
   一つ以上はＣ＿１〜＿６アルキル基により任意に置換さ
   れていてもよい）を形成し； Ｒｅ及びＲｆは同一でも又は異つていてもよくそしてそ
   れぞれが水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル、−ＣＨ＿２ＯＲ
   ＿６ｍ、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜＿６アルコ
   キシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニル、チオール、
   Ｃ＿１〜＿６アルキルチオ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨＣＯＲ＿６
   ｐ、−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＿６ｑ、−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＲ
   ＿６ｒＲ＿６ｓ（ここでＲ＿６ｍ〜Ｒ＿６ｓのそれぞれ
   は独立して水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル、アリール又は
   アルアルキルである）である〕 を有する請求項１又は２記載の組成物。
4. （４）式（ I ａ）及び（ I ｂ）のＲが式（IIｂ）▲数
   式、化学式、表等があります▼（IIｂ） 〔式中ｎは０，１又は２であり、 ｍは０，１又は２であり、 ｍ′は０，１又は２であつてただしｍ＋ｍ′≦２であり
   ；Ｘは直接結合又はＯ，Ｓ又はＮＲ＿５（ここでＲ＿５
   は水素又はＣ＿１〜＿６アルキルである）であり；Ａｒ
   は置換した又は置換していない炭素環式芳香族又は複素
   環式芳香族基であり； Ｒ＿３及びＲ＿３＾ａのそれぞれは電子吸引置換基、Ｃ
   ＿１〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜＿６ハロアルコキシ、
   Ｃ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿１〜＿６ハロアルキル、Ｃ
   ＿１〜＿６ハロアルケニル、Ｃ＿１〜＿６ハロアルキニ
   ル、アリール又はハロゲンであるか又はｍが２のとき２
   個のＲ＿３はＣ＿３〜＿６ポリメチレン基を形成し； そしてＲ＿４は水素又はＣ＿１〜＿６アルキルである〕
   を有する請求項１〜３の何れか一つの項記載の組成物。
5. （５）Ｒが式（IIｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｃ） 〔式中基−（ＣＨＲｇ）ｎ−Ｘ−はＹＲｈ又はＲｋに関
   してメタ−又はパラ−位にあり；Ｒｇは水素又はＣ＿１
   〜＿６アルキルであり、ｎ及びＸは式（IIｂ）において
   規定される通りであり、 Ｙは＞Ｃ＝Ｏ、＞ＣＨＯＨ、−Ｓ＝Ｏ又はＳＯ＿２であ
   り；Ｒｈ及びＲｋのそれぞれはＣ＿１〜＿６アルキルで
   あるか、又はＲｈ及びＲｋは一緒に結合しそしてＲｈは
   −（Ｚ）ｍ｛式中ｍは０又は１でありそしてＺはＯ，Ｓ
   又はＮＲ＿５（ここでＲ＿５は水素又はＣ＿１〜＿６ア
   ルキルである）である｝であり そしてＲｋは−（ＣＨ＿２）ｒ−（ここでｒは１〜４の
   整数でありそして−（ＣＨ＿２）−基の１個以上は任意
   にＣ＿１〜＿６アルキル基により置換されていてもよい
   ）である〕 を有する請求項１〜３の何れか一つの項記載の組成物。
6. （６）式（ I ａ）の化合物が式（ I ｃ）又は（ I ｄ
   ）▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） （式中Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲｘは式（ I ａ）に関
   して規定した通りである） のものである請求項１又は２記載の組成物。
7. （７）式（ I ａ）又は（ I ｂ）の化合物が （２Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニルアセチル）
   −２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン； （２Ｒ，Ｓ）−１−（４−ニトロフエニルアセチル）−
   ２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン； （２Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニルアセ
   チル）−２−（１−ピロリジニルメチル）ピペリジン； １−（１−ピロリジニルメチル）−２−（３，４−ジク
   ロロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テトラヒド
   ロイソキノリン； （−）−１−（１−ピロリジニルメチル）−２−（３，
   ４−ジクロロフェニルアセチル）−１，２，３，４−テ
   トラヒドロイソキノリン； （−）−１−（１−ピロリジニルメチル）−２−（４−
   トリフルオロメチルアセチル）−１，２，３，４−テト
   ラヒドロイソキノリン； １−〔１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフ
   ト−６−イル〕アセチル−２−（ピロリジン−１−イル
   ）メチル−ピペリジン； １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
   ジクロロフェニル）アセチル−５−ヒドロキシ−１，２
   ，３，４−テトラヒドロイソキノリン；４−（ピロリジ
   ン−１−イル）メチル−５−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔
   ３，２−ｃ〕ピリジン；４−（ピペリジン−１−イル）
   メチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−
   ４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピ
   リジンである請求項１記載の組成物。