JPH0211584B2

JPH0211584B2 -

Info

Publication number: JPH0211584B2
Application number: JP57147821A
Authority: JP
Inventors: Kazuaki Nakabashi; Soji Myamura; Tei Takeuchi
Original assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Priority date: 1982-08-27
Filing date: 1982-08-27
Publication date: 1990-03-14
Also published as: JPS5939867A; EP0104721B1; EP0104721A1; DE3368625D1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、２−クロロスルホニル−４−Ｎ−置
換スルフアミル−クロロベンゼンの新規な工業的
製法に関する。

さらに詳しく言えば、本発明は、２，４−ジク
ロロスルホニル−クロロベンゼンから一工程で２
−クロロスルホニル−４−Ｎ−置換スルフアミル
−クロロベンゼンを製造する工業的製法を提供す
るものである。

２−クロロスルホニル−４−Ｎ−置換スルフア
ミル−クロロベンゼンは、優れた医薬の中間体と
して重要な化合物である。

例えば、式、で示される２−クロロスルホニル−４−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（α−メチルテトラヒドロフルフリル）−
スルフアミル−クロロベンゼンは、利尿剤として
優れた作用を示す物質の中間体として、すなわ
ち、式、で表わされる２−スルフアミル−４−Ｎ−メチル
−Ｎ−（α−メチルテトラヒドロフルフリル）−ス
ルフアミル−クロロベンゼンを製造するための前
駆物質として極めて有用なものである。

ところで、本発明方法の目的物質である２−ク
ロロスルホニル−４−Ｎ−置換スルフアミル−ク
ロロベンゼンは従来、工業的には極めて、不利な
方法で製造されていた。

すなわち、従来法においては、２−クロロスル
ホニル−４−Ｎ−置換スルフアミル−クロロベン
ゼンは、２，４−ジクロロスルホニル−クロロベ
ンゼンの４位のみをアミド化することが、実際
上、不可能であつたため、４位のクロロスルホニ
ル基のアミド化反応すなわちスルフアミル化反応
に影響を与えない官能基を先に２位に存在せし
め、４位のアミド化を行つた後に、メールワイン
反応を含む段階的工程に従つて、その２位の官能
基をスルホニルクロリドに変換せしめることによ
つて製造されていた。

ところが、本発明者らは、クロロベンゼンをク
ロロスルホニル化することによつて得られる式、で表わされる２，４−ジクロロスルホニル−クロ
ロベンゼンを用いて、一工程で選択的にその４位
のクロロスルホニル基を優先的にアミド化して、
式（式中のＲ、Ｘ、ｎは、後記式（）における定
義を有する）で表わされる２−クロロスルホニル−４−Ｎ−置
換スルフアミル−クロロベンゼンを高収率で製造
することに成功した。

すなわち、本発明は前記式（）で表わされる
２，４−ジクロロスルホニル−クロロベンゼンと
式、（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であ
り、Ｘは、５員又は６員の炭素環式基であつて、
環員子として酸素原子を含んでいてもよく、ま
た、その環には置換基としてアルキル基を有して
いてもよく、ｎは０又は１の数字を意味する）で表わされるアミンとを酸結合剤の存在の下で、
10℃以下、好ましくは、０℃以下、特に好ましく
は−40℃以下の温度で反応せしめることを特徴と
する２−クロロスルホニル−４−Ｎ−置換スルフ
アミル−クロロベンゼンの製造法を提供するもの
である。

本発明方法によつて２，４−ジクロロスルホニ
ル−クロロベンゼンの４位が、選択的にアミド化
されて、高収率をもつて２−クロロスルホニル−
４−Ｎ−置換スルフアミル−クロロベンゼンが得
られるという事実は、従来技術からは予見するこ
とができない驚くべきことである。

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明方法においては、式（）で表わされる
２，４−ジクロロスルホニル−クロロベンゼンと
前記式（）のアミンとを反応せしめるのである
が、式（）における基Ｘとしてはシクロアルキ
ル基、テトラヒドロフルフリル基などがあげられ
る。この反応は有機溶媒中で、酸結合剤の存在の
下で行われる。有機溶媒としては、エーテル系溶
媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ケトン系溶媒、例えばアセト
ン、メチルエチルケトン、エステル系溶媒例え
ば、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル又
は有機塩基系溶媒、例えば、ピリジン、トリエチ
ルアミンなどが使用される。酸結合剤としては、
無機塩基例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは有
機塩基例えば、前記の溶媒として用いたピリジン
あるいはトリエチルアミン（酸結合剤としても作
用する）又は、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ
−ｎ−ブチルアミンなどが用いられる。上記の反
応は、10℃以下の温度好ましくは０℃以下、特に
好ましくは−40℃以下の温度で行われる。この低
温条件の設定は、本発明の最も重要な特徴であ
る。すなわち、この条件により、４位のクロロス
ルホニル基が優先的にアミド化され２位のクロロ
スルホニル基は、全くアミド化されないか、ある
いは、アミド化されたとしても、その生成物の生
成量は極めて微量であるという結果をもたらす。
しかもこの２位と４位がアミド化された微量の生
成物は、反応後、容易に分離、除去することがで
き、４位のみがアミド化された化合物の単離に際
し、障害となることは、全くない。

本発明方法の特筆すべき利点は、上記の如き４
位のみの選択的アミド化が高収率をもつて行われ
ることのほか、生成した式（）で表わされる２
−クロロスルホニル−４−Ｎ−置換スルフアミル
−クロロベンゼンを反応液から単離することな
く、その反応終了時の反応混合物中に引き続き、
アンモニアもしくはアンモニアを分離することの
できる物質、例えばアンモニア水を加えることに
より、２位のクロロスルホニル基を容易にスルフ
アミル基に変換し得ることである。すなわち、本
発明方法によれば、この方法により得られる式
（）の２−クロロスルホニル−４−Ｎ−置換−
スルフアミル−クロロベンゼンは、それを反応系
から単離する必要もなく、直ちにその反応終了混
合物中にアンモニアを加えることによつて、医薬
品として有用な式、（式中の記号は、前述の定義を有する）で表わされる２−スルフアミル−４−Ｎ−置換ス
ルフアミル化合物に変換することができる。この
ことは本発明方法が工業上、重要な有用性を有す
ることを示すものである。

本発明方法は、クロロベンゼンを出発物質とし
て、わずか３工程、２，４−ジクロロスルホニル
−クロロベンゼンからは、わずか２工程で、２−
スルフアミル−４−Ｎ−メチル−Ｎ−（α−メチ
ルテトラヒドロフルフリル）−スルフアミル−ク
ロロベンゼンの如き式（）で表わされるスルフ
アミル化合物を製造し得るという工業的に極めて
有用な方法であり、しかもこの利尿剤として有用
な物質製造の最終工程たる２位のクロロスルホニ
ル基のアミド化を行うには、本発明方法により生
成した２−クロロスルホニル−４−Ｎ−置換スル
フアミル−クロロベンゼン（式）を単離するこ
となく、本発明方法の反応終了混合物にアンモニ
アを加えれば足りるという工業的製法における優
れた利点を有する。

以下に本発明の実施例を掲げる。

実施例１２−クロロスルホニル−４−Ｎ−メチル−Ｎ−
（α−メチルテトラヒドロフルフリル）−スルフ
アミル−クロロベンゼンの製法酢酸エチルエステル（５ml）中、２−メチルテ
トラヒドロフルフリル−メチルアミン（1.3ｇ）
と、トリエチルアミン（1.2ｇ）を溶解する。こ
の溶液を、２，４−ジクロロスルホニル−クロロ
ベンゼン（4.4ｇ）を酢酸エチルエステル（25ml）
に溶解し、−68℃に冷却した溶液中に加える。反
応終了後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をカラ
ム・クロマトグラフイにより精製した後、ベンゼ
ン−ｎ−ヘキサンから結晶化させて、標記の化合
物を得る。収量3.9ｇ（理論量の97％）、融点
75.8゜C₁₃H₁₇Cl₂NO₅S₂（402.31）：Ｓ計算値：15.94
％、Ｓ測定値：15.92％。

実施例２２−クロロスルホニル−４−Ｎ−（α−メチル
テトラヒドロフルフリル）−スルフアミル−ク
ロロベンゼンの製法酢酸エチルエステル（５ml）中にＮ−メチルテ
トラヒドロフルフリルアミン（1.2ｇ）とトリエ
チルアミン（1.2ｇ）とを溶解する。この溶液を、
２，４−ジクロロスルホニル−クロロベンゼン
（4.4ｇ）を酢酸エチルエステル（25ml）に溶解
し、−69℃に冷却した溶液の中へ、加える。反応
終了後、溶媒を減圧下に留去し、残留分をカラ
ム・クロマトグラフイーにて精製した後、ベンゼ
ン−ｎ−ヘキサンから結晶化させると、２−クロ
ロスルホニル−４−Ｎ−（α−メチルテトラヒド
ロフルフリル）−スルフアミル−クロロベンゼン
が得られる。収量3.3ｇ（理論量の85％）。

実施例３２−クロロスルホニル−４−Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシル−スルフアミル−クロロベンゼ
ンの製法酢酸エチルエステル（12ml）中に、Ｎ−メチル
シクロヘキキシルアミン（3.4ｇ）とトリエチル
アミン（3.4ｇ）とを溶解する。この溶液を、２，
４−ジクロロスルホニル−クロロベンゼン（14.0
ｇ）を酢酸エチルエステル（93ml）に溶解し、−
69℃に冷却した溶液の中へ加える。反応終了後、
溶媒を減圧下に留去し、残留分をカラム・クロマ
トグラフイーにて精製した後、ベンゼン−ｎ−ヘ
キサンから結晶化させると、２−クロロスルホニ
ル−４−Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシル−スル
フアミル−クロロベンゼンが得られる。収量11.0
ｇ（理論量の95％）。

応用例１２−スルフアミル−４−Ｎ−メチル−Ｎ−（α
−メチルテトラヒドロフルフリル）−スルフア
ミル−クロロベンゼンの製法２−メチルテトラヒドロフルフリル−メチルア
ミン（3.9ｇ）、トリエチルアミン（3.4ｇ）を酢
酸エチルエステル（18ml）に溶解する。この溶液
を、２，４−ジクロロスルホニル−クロロベンゼ
ン（14.0ｇ）を酢酸エチルエステル（70ml）に溶
解し、−40℃に冷却した溶液の中へ加え反応させ
る。反応終了後、この反応混合物に−40℃にて、
28％アンモニア水（28.0ml）を加えた後、−５℃
まで昇温する。次いで、分液して水層部分を除
き、有機層を減圧下に溶媒留去する。残留物をメ
タノールから結晶化させると標記の化合物が得ら
れる。収量9.3ｇ（理論量の80％）。融点149℃。

応用例２２−スルフアミル−４−Ｎ−メチル−Ｎ−（α
−メチルテトラヒドロフルフリル）−スルフア
ミル−クロロベンゼンの製法アセトン（15ml）に、２−メチルテトラヒドロ
フルフリル−メチルアミン（3.9ｇ）とトリエチ
ルアミン（3.4ｇ）を溶解する。この溶液を、２，
４−ジクロロスルホニル−クロロベンゼン（12.6
ｇ）を、アセトン（100ml）に溶解し、−69℃に冷
却した溶液の中へ加え反応させる。反応終了後、
この反応混合物に−69℃にて、28％アンモニア水
（25.0ml）を加えた後、０℃まで昇温する。次い
で、この反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エ
チルエステルで抽出する。次い、この有機層を減
圧下に溶媒留去する。残留物を精製すると、標記
の化合物が得られる。収量9.1ｇ（理論量の80
％）。融点148℃。

応用例３２−スルフアミル−４−Ｎ−メチル−Ｎ−（α
−メチルテトラヒドロフルフリル）−スルフア
ミル−クロロベンゼンの製法２，４−ジクロロスルホニル−クロロベンゼン
（9.3ｇ）を、酢酸エチルエステル（65ml）に溶解
し、−69℃に冷却する。別に、２−メチルテトラ
ヒドロフルフリル−メチルアミン（2.6ｇ）とト
リエチルアミン（2.3ｇ）を酢酸エチルエステル
（15ml）に溶解し、これを前記の−69℃に冷却し
た酢酸エチルエステル溶液に、ゆつくり加え、１
時間後この溶液に−69℃で、28％アンモニア水
（16ml）をゆつくり滴下する。約１時間で５℃ま
で昇温する。反応終了後、分液にて水層部分を除
き、有機層を減圧下に濃縮乾固する。カラメル状
の残留物は、3N−NaOH（35ml）に溶解し、不溶
物をトルエン（40ml）にて抽出して除去する。水
層部分を6N−HCl（15ml）にて中和し、生成する
白色油状物を酢酸エチルエステル（70ml）にて抽
出する。この有機層を脱色し乾燥した後、濃縮乾
固し、残留物を含水メタノール（15ml）から結晶
化させると、標記の化合物が得られる。収量6.9
ｇ（理論量の90％）。融点149℃。

応用例４２−スルフアミル−４−Ｎ−メチル−Ｎ−（α
−メチルテトラヒドロフルフリル）−スルフア
ミル−クロロベンゼンの製法２−メチルテトラヒドロフルフリル−メチルア
ミン（4.7ｇ）、トリエチルアミン（4.9ｇ）を、
テトラヒドロフラン（16ml）に溶解する。この溶
液を、２，４−ジクロロスルホニル−クロロベン
ゼン（17.0ｇ）を、テトラヒドロフラン（170ml）
に溶解し、−69℃に冷却した溶液の中へ加え反応
させる。次にこの反応溶液に−69℃で28％アンモ
ニア水（16.5ml）を加える。−10℃まで昇温させ
た後、酢酸エチルエステルにて抽出し、減圧下に
溶媒を留去し、残留物をメタノールから結晶化さ
せると標記の化合物が得られる。収量6.9ｇ（理
論量の94％）。融点149℃。

応用例５２−スルフアミル−４−Ｎ−（α−メチルテト
ラヒドロフルフリル）−スルフアミル−クロロ
ベンゼンの製法酢酸エチルエステル（５ml）に、Ｎ−メチル−
テトラヒドロフルフリルアミン（1.2ｇ）とトリ
エチルアミン（1.2ｇ）を溶解し、この溶液を、
２，４−ジクロロスルホニル−クロロベンゼン
（4.4ｇ）を酢酸エチルエステル（25ml）に溶解
し、−69℃に冷却した溶液の中へ加え反応させる。
この反応溶液に28％アンモニア水（8.5ml）を加
えた後、10℃まで昇温させる。水層を分液にて除
去した後、有機層を減圧下に溶媒留去する。カラ
ム・クロマトグラフイーにより精製すると、２−
スルフアミル−４−Ｎ−（α−メチルテトラヒド
ロフルフリル）−スルフアミル−クロロベンゼン
が得られる。収量2.8ｇ（理論量の80％）融点
162.4℃。

C₁₂H₁₇ClN₂O₅S₂（368.85）；Ｓ計算値：17.38％、
Ｓ測定値：17.12％。

Claims

【特許請求の範囲】１式、で表わされる２，４−ジクロロスルホニル−クロ
ロベンゼンと式、（式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基であ
り、Ｘは、５員又は６員の炭素環式基であつて、
環員子として酸素原子を含んでいてもよく、ま
た、その環には置換基として低級アルキル基を有
していてもよく、ｎは０又は１の数字を意味す
る）で表わされるアミンとを、酸結合剤の存在下に、
10℃以下、好ましくは０℃以下、特に好ましくは
−40℃以下の低温度で反応せしめることを特徴と
する式、（式中の各記号は前述の定義を有する）で表わされる２−クロロスルホニル−４−Ｎ−置
換スルフアミル−クロロベンゼンの製造法。