JPH01501551A

JPH01501551A - 新規な医薬用途

Info

Publication number: JPH01501551A
Application number: JP63501162A
Authority: JP
Inventors: ダテーマ，ロエルフ; グウツトハンマル，クリスチーナ・ビルイツタ; ヨハンソン，カール・ニルス・グンナー; コヴアクス，スサンナ・マリア・イローナ; リンドボルイ，ビヨルン・グンナー; ステニング，イヨーラン・ベルテイル; オヨーベルイ，ブー・フレドリーク
Original assignee: メデイヴイル・アクチエボラーグ
Priority date: 1986-12-19
Filing date: 1987-12-16
Publication date: 1989-06-01
Also published as: DE3780814T2; ATE78824T1; EP0294443A1; EP0294443B1; DE3780814D1; AU607965B2; WO1988004662A1; AU1083488A; CA1306695C; DK462688A; SE8605503D0; DK462688D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規な医薬用途本発明の技術分野本発明は後天性免疫不全症候群（ムＩＤ８）、　Ｂ型肝炎ウィルス感染症およびし゛トロウィルス感染症の治療的および予防的な抑制および治療のための化合物および生理学的に許容されるその塩の使用および、動物および人間におけるこのような抑制および治療のための方法に関する。

７０年代後半に新しい疾患が報告され、その後これを後天性免疫不全症候群（ムより１３）と称するようＫなった。ヒトＴ細胞リンフぞ球親和性ウィルス（ＨＴＬＶ−１）またはリンノ腺種症関連ウィルス（ＬＡｖ）と称されるレトロウィルスがムより８の病因に本質的役割を演じていることが今日一般的に受け入れられている。このウィルスを今後新たな名称Ｈ工Ｖ（ヒト免疫不全ウィルス）と称する。

末期ＡＩＤＢはＨ工Ｖ感染の１つのターゲットであるリンパ球ヘル／Ｒ−Ｔ細胞の一部の数が少なくなることによる深刻な免疫不全として特徴付けられている。

末期ＡＩＤＳ患者の重度の免疫不全は、細菌、カビ、原虫またはウィルス性病因による種々の日和見感染に対して患者を極めて感染し易くする。ウィルス日和見感染に対する病因物質はベルイスウィルス群、即ち、単純ヘルイスウイルス（ＨＮ）、水痘帯状痘疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ　Ｚｏｓｔｅｒ）ウィルス（ｖｚｖ）、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウィルス（ＩＢＶ）および４ＩＫカイトメガロウイルス（ＣＭＶ）にしばしば見られる。ヒトに感染する他のレトロウィルスはＨＴＬＶ−１およびｎであり、動物に感染するレトロウィルスの例はネコ白血病ウィルスおよびウマ感染゛性貧血症ウィルスである。

Ｂ型肝炎ウィルスは、急性肝炎、慢性肝炎、劇症肝炎のような重度の疾患をかなり多くの人間において誘発している。世界中の慢性ＢＷ肝炎患者は２００万人と推定されている。慢性症例のうちの多くが、肝硬変および肝種瘍に進行する。肝炎感染症は劇症Ｂ型肝炎のよ５ｉＣ急激で重度の進行を示し死亡率的９０％を示す場合もある。

現在のところ、Ｂ凰肝炎に対する効果的な治療方法は知られていない。

先行技術後記する式■のヌクレオシド類のうちいくつかは知られた化合物である。化合物のい（つかは例えばｒＪ、　Ｍθ己Ｃｈｅｍ、　Ｊ、２６（９）　、　１２５２〜７　ｔｒＪ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ、　４３　（１４）　。

２８７０〜６．***国特許１１４９４９号、米国特許４２４７５４４号および英国特許１６０１０２０号に記載されている。

本発明の開示本発明によれば、式：〔式中、ムはβ−２′−デオキシ−Ｄ−リボフラノシルまたはβ−Ｄ−アラビノフラノシルであり；Ｒ１はヒドロキシまたはアミノであり；Ｒ２は炭素原子１〜５個を有するシクロアルキルまたはアルキル置換シクロアルキル：未置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、炭素原子１〜５個を有するトリフルオロアルキルまたはジフルオロアルキル、フェノキシまたは炭素原子１〜３個を有するアルコキシで置換されていてよい炭素原子１〜５個を有する飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖のアルキル；フェニルまたはアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するフェニルアルキルである〕の化合物または生理学的に許容しうるその塩が、上記式のヌクレオシド類似体の使用によりそれぞれ、レトロウィルスおよびＢ型肝炎ウィルスの増殖をブロックする新しい可能性を提供するということがわかった。従って、上記式のヌクレオシド類似体および生理学的に許容されるその塩はそれぞれレトロウィルスおよびＢ型肝炎ウィルス感染症の抑制または治療における予防薬および／または治療薬としての意外で有利な性質を有している。上記ヌクレオシドは人間におけるＨ工Ｖの活性を抑制する能力のある医療として特に興味深いものである。

Ｈ工Ｖを含む全てのレトロウィルスは、その本来の複製周期において、逆転写酵素と称される酵素を必要とする。

ＢＷ肝炎ウィルス（ＨＢＶ）は、一部が一本鎖であるような独特の環状二本鎖ＤＮＡゲノムを有するＤＮＡウィルスである。これはウィルス複製に必要な特異的なりＮＡボリメ間体を介してＥＩ　ＤＮムの複製を行う間の逆転写酵素としても作用する。

本発明の化合物はレトロウィルスの逆転写酵素の活性およびＢ型肝炎ウィルスのＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害するトリホス７エートヘ、細胞または酵素により、変換され得る。

式Ｉの範囲内の個々の化合物は新規物質であろう。

式ｉの新しい化合物とともに既知化合物も文献記載の既知法により調製される。

５−置換デオキシウリジン化合物および５−置換β−Ｄ−アラビノフラノシルウラジル化合物のウラシル部分は、従来法により、相当するデオキシシチジンおよびβ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン類似体のシトシン部分へ変換され、その原理は、例えばＷ、　Ｌ、　Ｓｕｎｇ　（ｊＪ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｃｈａｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、Ｊ　、　１９８１　、ｐ、１０８９および［Ｊ、　ＯｒｇａｎｉｃＣｈａｍｉａｔｒｙＪ、　１９８２　、　ｖｏｌ　４７　、３６２３〜５６２８１−ジ）および、Ｐ、　Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ等（ｒＪ、　ＭｅｄｉｃｉｎａＩＣｈｅｍｉａｔｒｙＪ　、　１９８５　。

ｖｏ’１２８，５５０〜５５５ば一ジ）により記載されている。

以下のヌクレオシド化合物は、レトロウィルス特ＫＨ工ＶまたはＢＷ肝炎ウィルス感染症の抑制または治療における予防薬および治療薬として本発明の部分を構成する。

式中Ｒ２は以下の意味を有する。

ＣＨ２ＣＨ３０ＨＣＨ２ＣＢ２ＣＨ３０ＨＨＣＨ２０ＨＣＨＩ　ＣＨ２０Ｈｃａ２ｃａｓ　ｃａ２ｏａＨＢＨＲ５Ｒ４ＣＨ２ＣＨ３５ＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ５ＳＨＨＣＨ２ＣＨ２０ＨＣＨｓ　ＣＨ２ＣＨ２０ＨＣＨ２ＣＨ５ＣＦ３ＨＣＨ２ＣＨ５ＣＨｓ　ＣＦ２　Ｃ）！３ＣＨ２ＣＨ５ＦＣ’Ｈ２ＣＨ３ＣＨＣＨ２ＣＨ５ＢｒＣＨ２ＣＨ３ニーＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５Ｂ５ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ３ＣＦ５ｃＨ３Ｈ２ｏＨｔＣＦ３ＣＨ２ＣＨ５ＣＦ３ＣＨ５Ｈ２０Ｈｔ −ＣＩＣ−Ｒ５Ｒ５ ■ ＣＦ３１２ｃＨ３ＣＦ５ｃａ３ＣＨ２０）ｉ？ｔ −Ｃ）Ｉ＝Ｃ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ！（５ＣＦ５ＣＨ５Ｈ２０Ｈｔ塩基としてウラシルを有しているヌクレオシドが、動物および人間におけるレトロウィルス特にＨ工ＶおよびＢ型肝炎ウィルス感染症の抑制または治療において使用される医薬として、好ましい。以下のヌクレオシドが最も好ましい化合物である。

５−シクロプロピル−２′−デオキシウリジン、５−エチル−２′−デオキシクリジン、５−ヒドロキシメチル−２′−デオキシウリジンｓ　ｓ　−（１−プロはニル）−２’−デオキシウリジン、１−（β−Ｄ−アラビノ７ラノシル：−５ −（１−／口Ｒニル）−クラシル、５−イソプロはニル−２′−デオキシウリジン、または生理学的に許容されるその塩。

臨床慣行においては、式Ｉのヌクレオシドは、固体、半固体または液体希釈剤または摂取可能なカプセルであってよい薬学的に許容される担体とともに、本来の化合物の形態または場合により薬学的に許容されるその塩の形態で活性成分を含有する薬学的製剤の形態で、経口投与、注射または点滴により通常は投与される。化合物はまた担体物質を用いずに使用してよい。薬学的製剤の例として、錠剤、ドラジー、カプセル、顆粒、懸濁液、エリキシル、シロップ、溶液等を挙げることができる。通常は活性物質は、注射用製剤に対してはαｏ５〜２０１、経口投与用製剤に対しては１０〜９０チが含まれる。

レトロウィルス特にＨ工ＶまたはＢ型肝炎ウィルス感染症に罹患している患者の治療においては、化合物を経口、非経腸または静脈内投与するのが好ましい。活性成分を投与する際の投与量は広範囲に変化してよく、感染症の重度、患者の年齢等のような種々の要因に応じて変化し、個々に調整してよい。１日当たりに投与する本発明の化合物または生理学的に許容されるその塩の量に対する可能な範囲は、静脈内投与に対しては約１０〜約１００００■好ましくは１００〜５ｏｏｑ、そして、経口投与に対しては好ましくは１００〜１０００ＷＩｔであってよい。

：　！生理学的に許容される塩は、好ましくは非毒性の酸から誘導された、適当な酸付加塩である。このような酸付加塩は、例えば、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸％　ｐ −）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、乳酸。

クエン酸、酒石酸、コハク酸、蓚酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、リン酸、酢酸、グルコン酸、パントテン酸−およびう゛久トビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ　ａｃｌｄ）から誘導されたものを包含する。

試験１．Ｈ９細胞におけるＨＩＶの式Ｉの化合物の作用材料および方法：Ｈ９細胞のＨ工Ｖ感染１０チ仔牛脂児血清、１００μｍ１７ｍｔ−？ニジリン、１０μ Ｉ／ｗｔ硫酸ストレプトマイシンおよび２ｐｌｉ／−ポリプレンを含有するＲＰＭ工培地２−に懸濁して２４ウエルのプレート上１０５細胞／ウエルとしたＨ９細胞をＨＩＶ　（ＨＴＬＶ−ｍＢ）および種々の濃度の抑制化合物と接触させた。プレートを６〜７日間＄５％”０２下３７℃でインキュベートした。

次に各ウェルの内容物をピイットで均質化して遠心分離管に移し込んだ。１５００　ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、上澄み液を除いて、細胞沈殿物をガラスプレート上でメタノール中に固定して分析した。１：８０または１：１６０に希釈したヒ）Ｈ工Ｖ陽性血清を添加し３７℃で３０分間インキュベートした。次にプレートなＣａ２＋およびＭｇ２＋を含有したリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。

ヤギ抗ヒトコンジュゲート（Ｆ工ＴＣ）を添加し、新たにインキュベートした後、プレートを再度ＰＢＳで洗浄した。エバンスブルーで対照染色を行ない、乾燥した後に、■工Ｖ抗原含有細胞の発生率を顕微鏡で測定した。試験結果を表１に示す。

表　１細胞培養物中のヒト免疫不全ウィルス増殖の５０Ｉｓ抑制濃度（ｐＭ）（工Ｃｓｏ　）化　合　物　工Ｃｓｏ　（−〇５−シクロプロピルー２′−デオキシウリジン　く１５−エチル−２′−デオキシウリジン　１５−ヒドロキシメチル−２′−デオキシウリジン　く１５−（１ −プロはニル）　−２’−デオキシウリジン　〈１国際調査報告番・Ｉ−暑−ｔ・・−１−１−・、＠ＰＣＴ／５ＥＥ１７．’００６０Ｅｌ１Ｍ＃ｌ＋ｔａｌｌ＋＋Ｒ＠ｌＪｖｓ１１１ｍ１４＋ｔＩＩ審、ＰＣＴ／Ｅｒａフ／ＣＣＶ：、Ｂ１＋ｌｙＭ’４１１ａｌ＾””申＝−ＰＣＴ／ＳＥ８７１００６０Ｂ

Claims

【特許請求の範囲】１）動物または人間におけるレトロウイルス特にＨＩＶまたはＢ型肝炎ウイルスの感染症の治療的または予防的な抑制または治療のための薬品の製造のための、式：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ａはβ−２′−デオキシ−Ｄ−リボフラノシルまたはβ−Ｄ−アラビノフラノシルであり；Ｒ１はヒドロキシまたはアミノであり；Ｒ２は炭素原子１〜５個を有するシクロアルキルまたはアルキル置換シクロアルキル；置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、炭素原子１〜３個を有するトリフルオロアルキルまたはジフルオロアルキル、フエノキシまたは炭素原子１〜３個を有するアルコキシで置換されていてよい炭素原子１〜５個を有する飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖のアルキル；フェニルまたはアルキル部分に炭素原子１〜３個を有するフエニルアルキルである〕の化合物または生理学的に許容しうるその塩の使用。２）Ｒ１がヒドロキシである式Ｉの化合物または生理学的に許容しうるその塩り請求項１記載の使用。３）Ｒ２が炭素原子１〜３個を有するシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、飽和または不飽和のアルキルである式Ｉの化合物または生理学的に許容されるその塩の請求項１〜２記載の使用。４）レトロウイルス特にＨＩＶまたはＢ型肝炎ウイルスによる動物および人間の感染症の治療的または予防的な抑制または治療りための薬品の製造のための、５ −シクロプロピル−２′−デオキシクリジン、５−エチル−２′−デオキシウリジン、５−ヒドロキシメチル−２′−デオキシウリジン、５−（１−プロペニル）−２′−デオキシウリジン、１−（β−Ｄ−アラピノフラノシル）−５−（１ −プロペニル）−ウラシル、５−イソプロペニル−２′−デオキシウリジン、または生理学的に許容されるその塩の使用。５）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）または人間におけるＨＩＶにより誘発された他の症状の治療的または予防的な抑制または治療のための薬品の製造のための、５−シクロプロピル−２′−デオキシウリジン、５−エチル−２′−デオキシウリジン、５−ヒドロキシメチル−２′−デオキシウリジン、５−（１−プロペニル）−２′−デオキシウリジン、１−（β−Ｄ−アラピノフラノシル）−５ −（１−プロペニル）−ウラシル、５−イソプロペニル−２′−デオキシウリジンまたは生理学的に許容されるその塩の使用。６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、Ａはβ−２′−デオキシ−Ｄ−リボフラノシルまたはβ−Ｄ−アラビノフラノシルであり；Ｒ１はヒドロキシまたはアミノであり；Ｒ２は炭素原子１〜５個を有するシクロアルキルまたはアルキル置換シクロアルキル；置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、炭素原子１〜３個を有するトリフルオロアルキルまたはジフルオロアルキル、フエノキシまたは炭素原子１〜３個を有するアルコキシで置換されていてよい炭素原子１〜５個を有する飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖のアルキル；フェニルまたはアルキル部分に炭素原子１〜３価個有するフェニルアルキルである〕の化合物または生理学的に許容しうるその塩の有効量を、治療の必要な宿主に投与することを包含する、レトロウイルス特にＨＩＶまたはＢ型肝炎ウイルスによる動物および人間の感染症の治療的または予防的な抑制または治療のための方法。７）後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）または人間におけるＨＩＶにより誘発された他の症状の治療的または予防的な抑制または治療のための請求項６記載の方法。８）Ｒ１がヒドロキシである式Ｉの化合物または生理学的に許容されるその塩を投与することを包含する請求項６〜７記載の方法。９）Ｒ２が炭素原子１〜３個を有するシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、飽和または不飽和のアルキルである式Ｉの化合物または生理学的に許容されるその塩を投与することを包含する請求項６〜８記載の方法。１０）５−シクロプロピル−２′−デオキシウリジン、５−エチル−２′−デオキシウリジン、５−ヒドロキシメチル−２′−デオキシウリジン、５−（１−プロペニル）−２′−デオキシウリジン、１−（β−Ｄ−アラビノフラノシル）− ５−（１−プロペニル）−ウラシル、５−イソプロペニル−２′−デオキシウリジンまたは生理学的に許容されるその塩を投与することを包含する請求項６〜９記載の方法。１１）経口投与を包含する請求項６〜１０記載の方法。１２）静脈内投与を包含する請求項６〜１０記載の方法。１３）非経腸投与を包含する請求項６〜１０記載の方法。