JP4335311B2 - プロテアーゼインヒビターの生物学的及び抗ウイルス活性を改善する方法 - Google Patents
プロテアーゼインヒビターの生物学的及び抗ウイルス活性を改善する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4335311B2 JP4335311B2 JP51050297A JP51050297A JP4335311B2 JP 4335311 B2 JP4335311 B2 JP 4335311B2 JP 51050297 A JP51050297 A JP 51050297A JP 51050297 A JP51050297 A JP 51050297A JP 4335311 B2 JP4335311 B2 JP 4335311B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aag
- hiv
- protease
- protease inhibitors
- binding
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C)(C)NC([C@@](CSC1)N1C([C@]([C@](Cc1ccccc1)NC([C@](C*)NC(COC(c1ccncc1C)=CC)=O)=O)O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)NC([C@@](CSC1)N1C([C@]([C@](Cc1ccccc1)NC([C@](C*)NC(COC(c1ccncc1C)=CC)=O)=O)O)=O)=O 0.000 description 1
- FIAYLHFWLLVLLS-PQOUVBHXSA-N CC(C)(C)NC[C@H]1N(C[C@H](C[C@@H](Cc2ccccc2)C(N[C@H]([C@@H](C2)O)c3c2cccc3)=O)O)CCN(Cc2cnccc2)C1 Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H]1N(C[C@H](C[C@@H](Cc2ccccc2)C(N[C@H]([C@@H](C2)O)c3c2cccc3)=O)O)CCN(Cc2cnccc2)C1 FIAYLHFWLLVLLS-PQOUVBHXSA-N 0.000 description 1
- JIPYAEMUMXNSJU-JTNQQTAUSA-N CC(C)[C@@H](C(N[C@H](C[C@@H](/C(/Cc1ccccc1)=[NH]/C(OCc1cnc[s]1)=O)O)Cc1ccccc1)=O)NC(N(C)Cc1c[s]c(C(C)C)c1)=O Chemical compound CC(C)[C@@H](C(N[C@H](C[C@@H](/C(/Cc1ccccc1)=[NH]/C(OCc1cnc[s]1)=O)O)Cc1ccccc1)=O)NC(N(C)Cc1c[s]c(C(C)C)c1)=O JIPYAEMUMXNSJU-JTNQQTAUSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、プロテアーゼインヒビター(protease inhibitors)のような治療薬剤を細胞が取り込む(uptake)ことを改善し及びそれらの活性、殊に抗-HIV活性を増強するための方法に関する。
背景の検討
エイズ(AIDS)として知られる病気は早くも1979年に最初に確認された。CDC(Centers for Disease Control and Prevention)に報告された事例の数はその時から各年劇的に増加し、且つ1982年においてCDCはエイズの新たな流行を宣言した。1987年12月と1988年11月の間、32,000を超えるエイズの新たな事例がCDCによって報告された(HIV/AIDSサーベイランスレポート,1-16,1989年12月)。3,000を超える新規の事例が1984年だけで報告された。早くも1995年で、世界保健機構(WHO)では、世界中で発生しているこの病気の事例が少なくとも4百万と見積もった。また凡そ1千万の人々が今日、HIVに感染していると見積もっている。
アメリカ合衆国において、エイズは約441,000の事例が今までCDCにより報告されている。1995年1月現在、CDCは、合衆国単独でエイズにより250,000人が死亡していることを報告した。人間の生存の期間におけるエイズ伝染の代価は不安定(staggering)であり、且つ最悪の事態がさらに到来することは明らかである。
レトロウイルスはエイズの原因となる作因として定義される。最近、ヒト免疫不全ウイルスタイプ1(HIV)がエイズのためのウイルス応答のための適した名称として現われている。HIVの抗体はエイズ感染者又は前エイズ症候群(pre-AIDS syndrome)として診断された患者の80%以上に存在し、且つそれはまた危険群と同定された中から高率で見出されている。
エイズに伸展する危険性を診断することは困難であると見なされる。エイズはHIVに感染した殆ど全ての個人において結局発現することが知られる。
患者はT細胞の免疫が損なわれ完全な免疫システム獲得を持つ以前の健全な成人の時にエイズを持つものと一般的に診断される。その損なわれた免疫性は18ケ月から3年の期間を通じて現われる。この損なわれた免疫性の結果として、その患者は、日和見感染を受け易く、カポジ肉腫、及び免疫システムの機能低下に関連した別の疾患のような各種の癌腫になる。
病気を予防すること又はエイズの免疫不全性の有意な転換ができる現に有効である治療は無い。日和見感染を持つ全ての患者とカポジ肉腫を持った全ての患者のうちの概ね半数は、診断の二年以内に死亡している。エイズを持つ患者における免疫システムの復活の試みは今までのところ成功していない。
3′−アジド−3′−デオキシチミジン(AZT)は、HIV感染とエイズの治療において最も汎用されているが、それは可逆性の骨髄毒性のような重要な負の副作用を持ち、かつ患者によってAZTに対してウイルス抵抗性が発現する。このように治療の他の方法は非常に切望されている。
ウイルスは伝統的に抗体治療に応答しない。それ故に、他の治療剤はウイルス感染を治療する時に使用される。昨今発見された治療の一つは、ウイルス複製サイクルを***させるプロテアーゼインヒビターを使用しあちこち循環させるものである。プロテアーゼインヒビター治療は、レトロウイルス(例えばHIV)、ヘパドナウイルス(例えばC型肝炎ウイルス(hepatitis C virus))、ヘルペスウイルス(例えば単純ヘルペスウイルス(herpes simplex virus)及びサイトメガロウイルス)及びミクソウイルス(例えばインフルエンザウイルス)、同様に寄生プロトゾア(例えばクリプトスポリジウム及びマラリア)、癌の化学療法とウイルス性病状の病気によるそれらの事例のような、ウイルス感染症を含む疾患の広い範囲の治療に使用し得る潜在能力を持っている。実施例のために、HIV複製サイクルにおけるHIVプロテアーゼの役割を以下に記す。
HIVプロテアーゼと複製サイクル
HIVはDNA中間体を通して複製する。それぞれのウイルス粒子はウイルスのヌクレオカプシド蛋白質(nucleocapsid protein)によって囲まれた二つの同一の一重鎖RNA分子を含む。ウイルスの残るコアはカプシド(capsid)とマトリックス蛋白質とから構成されている。宿主細胞(host cells)内のウイルスの遺伝的材料の複製化及び構築のために要求される酵素もまた、そのカプシドの内部に含まれる。ウイルス粒子の外被覆はウイルス性外皮糖タンパク質(viral envelope glycoproteins)と宿主細胞に由来する膜とから構成される。
他のレトロウイルスと共に、HIVは、gag,pol,及びenv遺伝子のための同様の基本的な遺伝的構造を持つ。これらの遺伝子は、非スプライス伝達RNAと呼ばれる、ウイルスの遺伝的材料の一つの中間体形態から発現し、先駆体(precursor)gag-pol融合ポリタンパク質の合成を生じる。そのポリタンパク質は次いで成熟したウイルスのタンパク質を生じるように、HIVプロテアーゼ酵素によって切断される。gag先駆体は、p17(マトリックス)、p24(カプシド)、p7(ヌクレオカプシド)及びp6に切断する。一方、pol先駆体は、個別のプロテアーゼ、逆転写酵素及びインテグラーゼ酵素にて処理される。かくしてHIVプロテアーゼは、全ての伝染し得るウイルスにおけるウイルス粒子の成熟に通じる開裂発生の調整カスケードのために応答し得るものである。
HIVプロテアーゼはアスパラギン酸プロテアーゼファミリーの一員である。それは2つのサブユニットのホモ二量体として機能する哺乳動物のアスパラギン酸プロテアーゼとは異なる。対照してみると、哺乳動物のプロテアーゼは単量体ポリタンパク質である。しかしながらプロテアーゼの二つの型は、それらの全体的な構造と機能において類似する。1988年において、それは非感染性、未熟なウイルス粒子、HIVの複製サイクル内で必須の機能を提供し且つエイズのための特異的抗ウイルス薬の設計のため魅力ある標的となるプロテアーゼ作製の示唆の結果により、HIVプロテアーゼ遺伝子の変異又は欠失が観測された。他のアスパラギン酸プロテアーゼに関する研究から蓄積された知見の広大な内容、最も注目に値するヒトのレニンは、HIVプロテアーゼインヒビターの設計と発見とを容易にしている。コンピューター補助論理的薬物設計(computer-aided rational drug design)における最近の前進はHIVの有効で且つ高度に特異的なインヒビターの発見のための製薬及び遺伝子工学において広く翻訳されている。プロテアーゼインヒビターは、それのインビトロにおける論理的解釈を提供でき、プロテアーゼインヒビターの構造が複合体であれば、エックス線分析によって決定される。
HIV複製の後段階では、構成タンパク質と複製性酵素先駆体の成熟化の過程のためにウイルスのコード化されたアスパラギン酸プロテアーゼが要求される。プロテアーゼの阻害は、未熟化、非感染ウイルス粒子及びウイルス伝染性の停止の結果を生じる。
HIVプロテアーゼインヒビター
これまでに、HIVプロテアーゼ機能を阻害する数々の化合物が確認されている。以下の図表は臨床試験の様々な段階で広く知られたHIVプロテアーゼインヒビターの種類を示し、且つHIV治療におけるこれら化合物を調査している会社である。
構造式は上記プロテアーゼインヒビターの選択のために以下に用意される。
これらの化合物は、それらがHIVの複製サイクルの後段階でHIVを攻撃することから抗レトロウイルスの一つの特に有望な新規のクラスを組み上げ、且つこれにより慢性的な感染細胞中の潜伏ウイルスに対して潜在的な攻撃をする。一般に許可された、AZT,ddI,ddC、及びより最近のd4Tと対照すれば、逆転写酵素のインヒビターとして働き、HIV複製の早い段階でウイルスの酵素に作用する。一方、これらの薬剤はHIV感染を妨げることができ且つ更なる感染が無いよう細胞を保護し、それらは慢性的な感染細胞のように既に完成した細胞に対し本質的に不活性である。感染が細胞中に一旦確立すると(例えばHIV遺伝的材料が宿主細胞ゲノム内に統合される)、逆転写酵素はもはやウイルス複製のために要求されない。しかしながら、プロテアーゼ酵素は感染をもたらすビリオン(virions)、成熟したウイルス粒子のために必須である。HIVプロテアーゼインヒビターの機能は、新規に作製されるウイルス粒子に非感染性を与えることである。それ故に、慢性的な感染細胞中で活性な薬剤、単独で又は他の抗-HIV薬剤と組み合わせるかのいずれか一方で使用される、HIV感染の治療において成功の機会を提供する薬剤が緊急に必要とされる。
一つのファクターは、プロテアーゼインヒビターのような薬剤のインビトロでのEC50(中間有効濃度)と、インビボでの生理的条件の下で要求される薬剤のタンパク質結合性の範囲及び効果の抗ウイルス性の濃度の間の相関関係に影響を与えることができる。幾つかのHIVプロテアーゼインヒビターの抗ウイルス活性はヒトの血清又は血漿の高い濃度での存在を減少させる結果を示している(Bilello,アブストラクト #419 1st Intl. Conference on Human Retroviruses, Dec. 12-16 1993 Washington, D.C.; Bilello,アブストラクト I78, 34th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy Oct. 4-7,1994)。HIVプロテアーゼインヒビターの高い結合親和性は、それらの親油性に関係する(Kagayamaら,Antimicro. Agents and Chemother., 38:1107-1111, 1994)。ソマドシイら(Sommadossiら,アブストラクト”A Human Serum Glycoprotein Profoundly Affects Antiviral Activity of the Protease Inhibitor SC-52151 by Decreasing Its Cellular Uptake”The Second Nat’1 Conference on Human Retroviruses and Related Infections, Washington, DC, 1995年1月30日)及びビレロら(Bilello,ら,1993 supra)には、アルブミンではないが、ヒト血漿の両方の主要成分で、プロテアーゼインヒビターA77003とSC-52151及びそれらの類似物の抗ウイルス活性を著しく減じることができるヒトのアルファ−1−酸 糖タンパク質(AAG)を最近示している。AAGは、0.5から1.5mg/mlの通常な生理学的レベルを持つ急性期タンパク質であり、感染、癌、炎症及び創傷によってホメオスタシスの傷害の後に増加させることができる。AAGの平均値は、健康人と比べ、エイズ及び癌の患者は50-100%高いことが報告されている(Oeiら,J. AIDS, 6:25-27, 1993)。
実験で抗ウイルス活性が確かめられた抗HIV薬剤は、デキストラン硫酸、オリゴヌクレオチド及びペプチドミメチック基(peptidomimetic-based)プロテアーゼインヒビター、及びより小さい範囲について、ヌクレオシド類似物、(Kagayamaら(supra); Hartmanら,AIDS Res. Hum. Retroviruses, 6:805-812, 1990)を含み、ヒト血清又はヒト血漿の成分の高い濃度によって顕著に作用する。特別の薬剤の候補の構造はインビトロでの血漿タンパク質結合親和性(Schmid in”The Plasma Proteins, Structure, Function and Genetic Control”Ed. by F.W. Putnam, Academic Press, Inc. New York, pp184-228, 1975)を予想して使用することができないが、アルブミン又はAAGのような血漿又は血漿成分の生理学的に適切な濃度の存在する中で抗ウイルス能力を縮小することは、臨床学的に重大な意味を持たすことができる。
EC50に作用しかつプロテアーゼインヒビターの抗ウイルス濃度の別のファクターは、プロテアーゼインヒビターに抵抗するウイルスの株の発展である。あらゆるプロテアーゼインヒビターと逆転写酵素インヒビターの安易な使用は、抵抗性ウイルス株を生じる可能性を持つ。これはHIV感染の治療に事例において特別なことであるが、その能力のためにHIVは直ちに変異し且つ抵抗性は発展する。メローら(Mellrsら,International Antiviral News, 3(1), pp 8-13,1995)はRTインヒビターと抵抗性変異体に発展しているHIVに対するプロテアーゼインヒビターの多様性を最近報告している。(Condraら,Nature 374, pp. 569-571, 1995を参照)。
かくして、同一又は一様に高い抗ウイルス活性のレベルを保持する間に弱いプロテアーゼインヒビターを用いた治療が実行できるなら、感染薬はプロテアーゼインヒビターに対する抵抗体を減少すべき株の中の変異を処理する傾向となる。
結論において、AAGに対するプロテアーゼインヒビターの結合は、抗-HIV活性の変更という結果を生じる薬剤の細胞取り込みを主に減退させることになる。それ故、プロテアーゼインヒビターの細胞への取り込みを続行することが、それらのインビボでの抗-HIV活性のため、およびそのような細胞の合体のために危うければ、AAGの効果は封じねばならない。
発明の開示
従って本発明の目的の一つは、プロテアーゼインヒビターの細胞の取り込みと細胞内濃度を増加させるための方法の提供である。
本発明の更なる目的は、プロテアーゼ逆転写酵素インヒビター、抗融合/結合性剤(antifusion/binding agents)、抗インテグラーゼ剤及び抗ウイルスオリゴヌクレオチドから選択された1種またはそれ以上の付加的な治療薬の存在中、1種またはそれ以上のプロテアーゼインヒビターの細胞の取り込みと細胞内濃度を増加するための方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、病原性ウイルス及びウイルス性、カビ性、抗レニン、寄生プロトゾア、癌及び抗菌性疾患を含む感染性疾患のためのプロテアーゼインヒビターの細胞の取り込みと細胞内濃度を増加するための方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、HIVプロテアーゼインヒビターの抗HIV活性の改善のための方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、プロテアーゼインヒビターの存在中、AAGを競合的に結合させるための方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、細胞への取り込みのためにプロテアーゼインヒビターの有効性を増加させることによって、プロテアーゼインヒビターを基礎とした治療において投与されるプロテアーゼインヒビターの量を減じる方法を提供することである。
本発明のこれら及び他の目的は、マクロライド(Macrolide)及びリンコサミド(Lincosamide)ファミリーのような、AAGプロテアーゼインヒビター結合定数より優れた結合定数を持つAAG結合性の幾つかの、有効なAAGバインダーの発見によって満足されており、かくしてプロテアーゼインヒビターの細胞の取り込みが増加され、且つプロテアーゼインヒビター、殊にプロテアーゼインヒビターの抗HIV活性のような治療薬の細胞の取り込みと抗ウイルス活性を改善するための方法においてこの発見を使用する。
好適な実施態様の詳細な説明
本発明は、プロテアーゼインヒビターの細胞への取り込みと細胞内濃度を改善するための方法に関し、その必要における主体として、プロテアーゼインヒビターに対するAAGの親和性よりも強力なAAGへの親和性を有するAAG-結合性化合物の有効量を、単独で或いは1種又はそれ以上の付加的な治療薬と組み合わせて投与することを備える。
この方法において、AAG結合性化合物が実験的に働く全てではない。事実、本発明のAAG-結合性化合物は、プロテアーゼインヒビターの存在中でAAGに競合的に結合するAAG結合性のために、十分に強い親和性を有する必要がある。
本発明において使用される好適なAAG-結合性化合物は、マクロライド系抗生物質およびリンコサミド系抗生物質を含む。より好ましいマクロライド系抗生物質は、エリスロマイシン(erythromycin)、トロレアンドマイシン(troleandomycin)、クラリスロマイシン(clarithromycin)及びロキシスロマイシン(roxithromycin)を含む。最も好ましいマクロライド系抗生物質はクラリスロマイシンとロキシスロマイシンである。最も好適なロンコサミド抗生物質はリンコマイシン(lincomycin)である。
本発明の好適な方法において、AAG結合性化合物は、投薬組成物のための通常の方法の何れかにおいて投与することができる。そのような方法は、静脈内に腹膜腔内に、及び経口内への投与を含むが、それに限定されない。その組成物は、注射用溶液、経口摂取溶液、タブレット、カプセル、トローチ剤、粉末、などの形態において投与することができる。本発明の方法において、AAG結合性化合物は、単独で或いは2種またはそれ以上のAAG結合性化合物の混合物として投与することができる。加えて、AAG結合性化合物は、プロテアーゼインヒビターの投与の直前に、プロテアーゼインヒビターの投与と同時に、或いはプロテアーゼインヒビターの投与の後に、投与することができ、好ましくはプロテアーゼインヒビターの投与の直前又は同時である。
プロテアーゼインヒビター療法において使用される何れかのプロテアーゼインヒビターが本発明の方法において使用可能である。プロテアーゼインヒビターは、単独で或いは2種又はそれ以上の混合物として投与して良い。好適なプロテアーゼインヒビターは、前述の表中に記したものを含み、SC−52151が最も好ましい。
1種又はそれ以上のプロテアーゼインヒビターと1種又はそれ以上のAAG結合性化合物が同時に投与されるならば、それらは直接の投与に先立って混入して良く、或いはAAG結合性化合物の投与のための上述した形態の何れかで投与することができる。
本発明の更なる実施態様において、本発明による1種又はそれ以上のAAG結合性化合物は、プロテアーゼ逆転写酵素インヒビター、抗融合/結合性剤、抗インテグラーゼ剤及び抗ウイルス性オリゴヌクレオチドから選択される1種又はそれ以上の補足的な治療薬と併合した1種又はそれ以上のプロテアーゼインヒビターの投与と共に投与されて良い。
本発明によるAAG結合性化合物は、非-プロテアーゼインヒビターを基礎とした治療におけるそれの正常の投薬範囲の0.1倍から、それの最大許容投薬量(その化合物の毒性に基づく)までの投薬範囲において使用される。好ましくは、本発明によるAAG結合性化合物は、非-プロテアーゼインヒビターを基礎とした治療におけるそれの正常の投薬範囲の1から10倍の投薬範囲において使用される。例えば、ロキシスロマイシンは、150mgで一日2回の量において細菌感染の治療に通常使用される。しかしながら、本発明の方法において、ロキシスロマイシンは1日2回、15mgから3000mgの量で投与される。
プロテアーゼインヒビター治療の間にAAG結合性化合物を使用することによって、プロテアーゼインヒビターの細胞への取り込みを増加させる本発明が提供される。本発明は一方で、本発明のAAG結合性化合物の作用の形態に関する何らかの特別な理論によって結合されることを望むものではなく、それはAAGに非結合性であるが故に生じるよりフリーな(非結合性の)プロテアーゼインヒビターの存在においてAAG結合性化合物がAAGに競合的に結合することによるものと確信される。これは細胞の取り込みのためにより有効なプロテアーゼインヒビターを提供するものと確信される。
本方法は、レトロウイルス(例えばHIV)、ヘパドナウイルス(例えばC型肝炎ウイルス)、ヘルペスウイルス(例えば単純ヘルペスウイルスとサイトメガロウイルス)及びミクソウイルス(例えばインフルエンザウイルス)によってこれらに起因する各種のウイルス感染症、及び同様に寄生プロトゾア(クリプトスポリジウム及びマラリア)、プロテアーゼインヒビターを用いて治療される癌の化学療法及び病態疾患の治療、それに限定されない、を含むプロテアーゼインヒビターを用いた各種の治療に有益である。
実施例のために、HIVプロテアーゼインヒビターの細胞への取り込みについての本方法の効果を以下に記す。
SC−52151は、例えば(S)−ヒドロキシ配置が好ましいレニンインヒビターとは対照をなして、(R)−ヒドロキシ異性体において強い選択性が示される(ヒドロキシエチル)ウレアアイソスターを結合させるHIVプロテアーゼインヒビターの有効なクラスの一員である。そのSC−52151の構造を、式(I)として以下に示す。
SC−52151は他のHIVプロテアーゼインヒビターに比して、インビトロでの同様の抗ウイルス有効性と、選択性を有する(Chang, J. Physicians Assoc. Aids Res., July pp.8-18, 1994)。
HIVプロテアーゼインヒビターSC−52151は、ヒドロキシエチルウレアアイソスターを含む密着結合性の遷移状態類似物である。最近の臨床試行において、PCR,RNA,P24抗原又はCD4+を含むSC−52151は抗-HIV活性のマーカー上に測定されない効果を導き、経口吸収にもかかわらず、インビトロでのEC50を上記の5から18倍より上の血漿レベルに導く。ヒト血清AAGはウイルス性プロテアーゼインヒビターのウイルス学的効果を妨害することが示されている。次の表は、HIVに感染したCEM細胞中のプロテアーゼインヒビターのインビトロでの抗ウイルス活性におけるAAGの有効性を示す。
HIVに感染したCEM細胞中のプロテアーゼインヒビターのインビトロにおける抗ウイルス活性についてのヒト血清アルファ−1酸糖タンパク質(AAG)の有効性。
生理学的濃度で、ヒト血清AAGは、Ro 31−8959とMK−639のEC90値を5−6倍に増幅し且つSC−52151のEC90値を25倍増加すると共に、プロテアーゼインヒビターのインビトロにおける抗-HIV活性を妨害するように見える。VX−478とKNI−272の抗ウイルス活性もまたAAGの存在によって多くは影響される。SC−52151,VX−478及びKNI−272に関連するタンパク質結合性の研究では、これらは各々AAGとヒト血漿タンパク質に結合される。ヒトのHIVに感染しPHA活性化された抹消血液単核細胞(PCMC)に対する1μMのSC−52151の暴露は、30分以内に1.5から4.0pmole/106細胞の細胞内定常状態レベルの結果を生じ、非感染細胞より2−3倍増加した。細胞が低い或いは高い感染多重度(MOI)で感染した時、SC−52151の細胞内含有量に違いのないことが検出された。アルブミンではないAAGの生理学的濃度はSC−52151の抗ウイルス能力に実質的に影響を及ぼす。
本発明によるAAG結合性化合物は、AAGが存在すると結合し、プロテアーゼインヒビターをフリーの状態とし、又はAAGに対するプロテアーゼインヒビターの結合を妨げることによて、SC−52151のようなプロテアーゼインヒビターの活性増加を提供する。
広く記載された本発明の有する、更なる理解は、単なる説明の目的のためにここに提供されかつ別の特定された場合を除き限定されることを企図しないある特定の実施例に鑑みて得ることができる。
実施例
SC−52151の調製
プロテアーゼインヒビターSC−52151はゲットマンら(Getmanら,J. Med. Chem., 36:288-291(1993))の方法を用いて調製される。
SC−52151の細胞への取り込みにおけるAAG結合性化合物の有効性
フィトヘマグルタニン(phytohemagglutanin;PHA)-刺激したヒト抹消血液単核細胞(PBMC)中のHIVプロテアーゼインヒビターSC−52151の細胞の蓄積は、1mg/mlのAAGと本発明のAAG結合性化合物を各種の濃度で含む活性調節剤の存在中、1μMのSC−52151に曝露した後に測定される。活性調節剤の各々はAAGとSC−52151の添加より15分前に加えられ且つ実験は測定の2時間前に実行される。以下の全ての実験にヒトAAGが使用される。ウシAAGの使用は同様の結果を得ることができるが、しかしながら本発明のAAG結合性化合物の細胞の取り込みの活性と効果はウシAAGの使用で弱れられる。その結果を次の表において示す。
表1はAAGが不在中でのSC−52151の投与及びAAGの1mg/mlの存在中でHIVプロテアーゼインヒビターSC−52151の投与とを比較して、AAGの存在中でプロテアーゼインヒビターSC−52151の細胞の取り込みに関しての有効性を示す。表中に示す如く、プロテアーゼインヒビターの細胞濃度が50μMから500μMの範囲を通して、AAGの不在において得られるレベルの本質的に100%に著しく増加する。細胞濃度50μMのエリスロマイシンとトロレアンドマイシンの一様な低レベルは、AAGの無いコントロールの30−40%であり、AAGの存在中で実行されたコントロール実験は、AAGの不在中で得られるものに比較して僅か8.3%に細胞濃度が減じられた。かくして明確に示されたように、エリスロマイシンとトロレアンドマイシンのようなマクロライド系抗生物質は、プロテアーゼインヒビターの細胞濃度をかなり増加することができる。
クラリスロマイシンは、エリスロマイシン又はトロレアンドマイシンに比較して、クラリスロマイシンの低い投薬量でプロテアーゼインヒビターの細胞濃度を増化させることによって示される通り、エリスロマイシン又はトロレアンドマイシンで見られるよりも、プロテアーゼインヒビター細胞濃度に関する一様に強い有効性を提供する。この結果は表2中に示す。
全てとは限らないがAAG結合性化合物は、低濃度で本発明において有望に使用される。更に、全てではないがマクロライド系抗生物質は、ミデカマイシン(midecamycin)、オレアンドマイシン(oleandomycin)及びスピラマイシン(spiramycin)を用いて得られた結果を提供する以下の表3中に示す通り有用である。HIVプロテアーゼインヒビターの細胞濃度の幾らかの改善は、これらのマクロライド系抗生物質を用いて得られるが、その効果はAAGに強力な結合親和性を有するマクロライド系抗生物質に対して明らかに劣る。
本発明において使用する最強のマクロライド系抗生物質の一つはロキシスロマイシンである。表4と5にロキシスロマイシンを用いた二つの従属実験から得られた結果を示す。HIVプロテアーゼインヒビターSC−52151の細胞濃度は、AAGが存在し且つロキシスロマイシンの不在において実行された実験に比較して改善されるだけでなく、SC−52151の細胞濃度はAAGの不在中で実行したコントロールに比べても増加しており、細胞濃度が該コントロールを72.4%超えるほど高く増加した。従って、ロキシスロマイシンは、AAGが不在の時、予め到達する程度より以上及び超えて、プロテアーゼインヒビターの細胞濃度を増大する。これらの結果から明らかなように、マクロライド系抗生物質のAAG結合能力は、ミデカマイシンのような有能なAAG結合能力を有することが知られた化合物からプロテアーゼインヒビターの細胞濃度に影響するファクターだけではなく、100μMで一様なプロテアーゼインヒビターの細胞の取り込みに著しい影響を及ぼすことはない。
表6は、AAGに結合することが知られたリンコサミド系抗生物質、クリンダマイシン(clindamycin)に比較して、リンコサミド系抗生物質であるリンコマイシンを用いて得られた細胞濃度における改善を示す。その結果、クリンダマイシンがプロテアーゼインヒビター細胞取り込みを無視できる程度に増加させることが示されたことからして、AAG結合性がプロテアーゼインヒビターの細胞取り込みの増加を演じる上での単なるファクターでないことを再び示す。
本発明は、AAG-プロテアーゼインヒビター結合性を***させ或いは妨害するAAGに対して十分な結合親和性を有し、且つプロテアーゼインヒビターの細胞の取り込みを増加するAAG結合性化合物の使用を請求する。表7の化合物はAAGに結合することが知られている(Kremerら,Pharm. Rev. 40(1), 1-47, 1988とそこに引用された参考文献)。しかしながら、例えそれらの化合物がAAGに結合することが知られていたとしても、SC−52151中で細胞の取り込みに適度な改善が示されたベラパミールを除いて、それらは臨床的な相対濃度でのプロテアーゼインヒビター濃度について有意な有効性を有することは現われなかった。
上述した研究において示されたプロテアーゼインヒビターの細胞取り込みの増加は、抗ウイルス化合物の細胞取り込みの増加が示されるマクロライド系抗生物質の存在中で回復されるであろうプロテアーゼインヒビターの抗ウイルス活性かどうか更なる研究をした。
抗ウイルスの研究
細胞. 健全なHIV−1血清反応陰性、且つB型肝炎ウイルス血清反応陰性の供与者からのヒトPBMCは、1,000xgで30分間、フィコール-ハイパック不連続密度勾配遠心分離によって分離し、そしてリン酸塩緩衝液(pH7.2,PBS)にて2度洗浄し、さらに300xgで10分間ペレット化した。感染の前に、その細胞は、15%の加熱不活性化したウシ胎児血清、1.5mMのL−グルタミン、ペニシリン(100U/ml)、ストレプトマイシン(100U/ml)、及び4mMの重炭酸ナトリウム緩衝液を補充したRPMI1640培地中で三日間、8μg/mlの濃度でフィトヘマグルチニン(PHA)によって刺激した。
ウイルス. HIV−1(LAV−1株)はCDC,アトランタ、GAから入手した。そのウイルスは、PHA又はフンギゾンを除外し、且つ100U/mlの組替え体インターロイキン−2(Cetus)及び7μg/mlのDEAE-デキストラン(ファーマシア,Uppsala,スウェーデン)を補充した以外は先の記述(McDougalら,J. Immun. Meth. 76:171-183,1985)の通りのRPMI1640培地を用いてヒトPBMC中で増殖させた。無細胞培養の上清から得られたウイルスは滴定し且つ等分して使用するまで-70℃で保管した。
ヒトPBMC中のウイルス複製の禁止.
非感染化したPHA-刺激ヒトPBMCは、約2x106細胞/mlを含む5mlの懸濁液が付与されるように25cm2フラスコ中に均一に分配した。ウイルスの適当な希薄物は培養液中に感染するために加えられる。接種物の逆転写酵素(RT)の活性の測定値は、60,000dpmRT活性/106細胞(MOI=0.01)であった。RPMI1640培地5mlの2度の遠心分離後に補充されるべき薬剤が上述した通り添加される。平衡細胞密度で非感染化した及び未処理のPBMCは、コントロールとして平行して培養した。その培養物は湿った5%CO2−95%空気中のインキュベーター中に、全ての培養物が上清のRT活性のためのサンプルとされる時点で感染した後、6日間保管した。研究の前に、最大RTレベルはその時点で得られたことが示されている。処理しないコントロールに比較した細胞の上清を結合したRT活性の90%の減少が提供された濃度が、EC90値として以下に報告される。
RT活性アッセイ. 各培養物からの上清6mlは、300xgで10分間の遠心分離によって清浄化した。ウイルス粒子は、ベックマン70.1Tiローターを用いて40,000rpmで30分間遠心分離し、5mlのサンプルからペレット化し、更にウイルス分散緩衝液(50mMトリス塩酸、pH7.8、800mMのNaCl、20%のグリセロール、0.5mMのフェニルメチルスルホニルフルオリド、及び0.5%のトリトンX−100)200μl中に懸濁させた。
そのRTアッセイは、スピラら(Spiraら,J. Clin. Microbiol. 25:97-99, 1987)によって記述された通り、96穴ミクロタイタープレート中で実行した。その反応混合物、50mMのトリス塩酸pH7.8,9のMgCl2、5mMのジチオトレイトール、4.7μg/ml(rA)n・(dT)12-18、140μMのdATP、及び0.22μM[3H]TTP(比活性78.0Ci/mmol,17,300cpm/pmolに等しい;NENリサーチプロダクツ、ボストン、MA.)は、それぞれの穴に加えられる。そのサンプル(20μl)は37℃で2時間インキュベートしてから反応混合物に加える。その反応は、0.45mMのピロリン酸を含む10%トリクロロ酢酸100μlの添加によって停止される。沈澱した酸不溶性の核酸は、スカトロンセミオートマチックハーベスター(Skatron semi-automatic harvester)(セッテイング9)を用いるガラスフィルター上に捕集される。そのフィルターは5%TCAと70%エタノールで洗浄し、乾燥し、そしてシンチレーション管(scintillation vials)に移した。シンチレーション液(エコライト、ICNm,Irvine,CA)4mlを加え、そしてそれぞれのサンプル中の放射能活性の量は、パッカード トリ-カーブ リキッド シンチレーション アナライザー(Packard Tri-Carb liquid scintillation analyzer(model 2,000CA))を用いて測定される。その結果は、最初の清浄化した上清のdpm/mlに明示される。上記PBMC中の抗HIV−1アッセイのための手続は、公開されている(Schinaziら,in Antimicrob. Agents Chemother. 32:1784-1789, 1988及びSchinaziら,in Antimicrob. Agents Chemother. 34:1061-1067 1990)。CEM研究は、スキナジら(Schinaziら,in Antimicrob. Agents Chemother. 36:2423-2431, 1992)によって開示された通り実行される。
次の表8に、急性感染したPBMとCEM細胞におけるマクロライド系抗生物質によるSC−52151の抗HIV活性の復活に関する抗ウイルス研究の結果を提示する。
上述のデータより、クラリスロマイシン、エリスロマイシン及びロキシスロマイシンは、600μMまでのHIV−1に対する抗ウイルス活性は全てが本質的に不活性である。PBM又はCEM細胞中にSC−52151が単独で存在する時、SC−52151のEC90は0.14μMである。AAGが添加された時、PBM中のSC−52151のEC90は1.22μMの大きなレベルに増加する(CEM細胞中1.18μM)。しかしながら、本発明のAAG結合性化合物、すなわちクラリスロマイシン、エリスロマイシン及びロキシスロマイシンが添加された時、EC90が投薬量に比例して減少され、優れた抗ウイルス能力を示す。特に、本発明のAAG結合性化合物の添加は、抗ウイルス活性を増加させるものと解釈されるSC−52151の細胞取り込みの増加を提供する。事実、上記表中のAAG結合性化合物は、SC−52151単独で達せられたものを超えた抗ウイルス活性の増加を提供する。この増幅された活性は、PBM細胞とCEM細胞の両方の上記結果によって確認される通り、細胞系に従うのではない。
明らかに、本発明の付加的な修正や変化は、上記の教示に照して可能である。それ故に添付のクレームの範囲内にあると理解されるべき発明は、特徴的なここの記載以外のことを実行することができる。
Claims (5)
- HIV感染治療用組成物であり、マクロライド系抗生物質であるエリスロマイシン、トロレアンドマイシン、クラリスロマイシン及びロキシスロマイシン並びにリンコサミド系抗生物質であるリンコマイシンからなる群から選択される1種又はそれ以上のAAG(アルファ−1−酸 糖タンパク質)結合性化合物を混ぜた、SC−52151、MK−639、Ro 31−8959、及びVX−478からなる群から選択される1種又はそれ以上のプロテアーゼインヒビターの有効量を備えたことを特徴とする組成物。
- プロテアーゼ逆転写酵素インヒビター、抗融合/結合性剤、抗インテグラーゼ剤及び抗ウイルスオリゴヌクレオチドからなる群より選択される1種またはそれ以上の補足的治療薬を更に備えたことを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 上記1種又はそれ以上のAAG(アルファ−1−酸 糖タンパク質)結合性化合物が、エリスロマイシン、トロレアンドマイシン、クラリスロマイシン及びロキシスロマイシンからなる群より選択されるマクロライド系抗生物質であることを特徴とする請求項2記載の組成物。
- 上記1種又はそれ以上のAAG(アルファ−1−酸 糖タンパク質)結合性化合物が、リンコマイシンであることを特徴とする請求項2記載の組成物。
- 上記1種又はそれ以上のAAG(アルファ−1−酸 糖タンパク質)結合性化合物が、ロキシスロマイシン又はクラリスロマイシン又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項1記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/521,474 US5750493A (en) | 1995-08-30 | 1995-08-30 | Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors |
US08/521,474 | 1995-08-30 | ||
PCT/US1996/013721 WO1997008180A1 (en) | 1995-08-30 | 1996-08-30 | Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001500471A JP2001500471A (ja) | 2001-01-16 |
JP4335311B2 true JP4335311B2 (ja) | 2009-09-30 |
Family
ID=24076871
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP51050297A Expired - Fee Related JP4335311B2 (ja) | 1995-08-30 | 1996-08-30 | プロテアーゼインヒビターの生物学的及び抗ウイルス活性を改善する方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5750493A (ja) |
EP (1) | EP0876387B1 (ja) |
JP (1) | JP4335311B2 (ja) |
KR (1) | KR100454663B1 (ja) |
AT (1) | ATE314116T1 (ja) |
AU (1) | AU716821B2 (ja) |
DE (1) | DE69635671T2 (ja) |
DK (1) | DK0876387T3 (ja) |
ES (1) | ES2257752T3 (ja) |
PT (1) | PT876387E (ja) |
WO (1) | WO1997008180A1 (ja) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5849911A (en) * | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
AU716760B2 (en) * | 1996-11-08 | 2000-03-09 | Japan Energy Corporation | Aids therapeutic composition |
US6180634B1 (en) * | 1997-11-13 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of AIDS |
ES2140329B1 (es) * | 1997-12-04 | 2000-10-16 | Univ Granada | Utilizacion de acido maslinico como inhibidor de proteasas para el tratamiento de la enfermedad causada por los virus de la inmunodeficiencia adquirida. |
US6436989B1 (en) | 1997-12-24 | 2002-08-20 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Prodrugs of aspartyl protease inhibitors |
US6734192B1 (en) * | 1999-08-23 | 2004-05-11 | Mp-1 Inc. | Treatment of viral infections |
ITMI992711A1 (it) * | 1999-12-27 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Composti organici |
DK1267840T3 (da) * | 2000-03-28 | 2009-09-07 | Sandoz Ag | Granulerede partikler med maskeret smag |
US6566401B2 (en) * | 2001-03-30 | 2003-05-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | N-acetylcysteine compositions and methods for the treatment and prevention of drug toxicity |
US7087373B2 (en) | 2001-06-05 | 2006-08-08 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Methods for determining plasma free drug concentration by direct measurement of binding affinity of protease inhibitors to plasma proteins |
US20040186063A1 (en) * | 2002-02-15 | 2004-09-23 | Hans-Jurgen Gutke | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
EP1483579A4 (en) * | 2002-02-15 | 2006-07-12 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF CONJUGATES, FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OBTAINED FROM SUCH CONJUGATES |
NZ535355A (en) * | 2002-02-15 | 2007-09-28 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
CA2476423A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
CA2474671A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Tibotec Bvba | Methods for determining the influence of protein binding on antiretroviral activity |
US20030180279A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Tibor Sipos | Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients |
US20040197321A1 (en) * | 2002-03-19 | 2004-10-07 | Tibor Sipos | Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients |
CN1313472C (zh) * | 2002-04-26 | 2007-05-02 | 吉里德科学公司 | Hiv蛋白酶抑制剂化合物的膦酸酯类似物的细胞蓄积及这类化合物 |
US20050239054A1 (en) * | 2002-04-26 | 2005-10-27 | Arimilli Murty N | Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds |
KR101026294B1 (ko) * | 2002-10-31 | 2011-03-31 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 1,3-프로판-1-아릴 디올의 신규 시클릭 포스페이트디에스테르 및 프로드럭 제조에서의 이들의 용도 |
CA2676567A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-03-31 | Jarrow Formulas, Inc. | Methods for treatment of hiv or malaria using combinations of chloroquine and protease inhibitors |
CN101410120A (zh) * | 2003-04-25 | 2009-04-15 | 吉里德科学公司 | 抗炎的膦酸酯化合物 |
US20090247488A1 (en) * | 2003-04-25 | 2009-10-01 | Carina Cannizzaro | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
US7432261B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
US7452901B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
US7427636B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
US7470724B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
WO2004096285A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
WO2005002626A2 (en) * | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
AU2004233897A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
US7407965B2 (en) * | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
EA014685B1 (ru) | 2003-04-25 | 2010-12-30 | Джилид Сайэнс, Инк. | Фосфонатсодержащие антивирусные соединения (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе |
US20050261237A1 (en) * | 2003-04-25 | 2005-11-24 | Boojamra Constantine G | Nucleoside phosphonate analogs |
WO2005044279A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphonate conjugates |
US7273715B2 (en) * | 2003-10-24 | 2007-09-25 | Gilead Sciences, Inc. | Methods and compositions for identifying therapeutic compounds with GS-9005 ester hydrolase A |
US7432273B2 (en) * | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
BRPI0418031A (pt) * | 2003-12-22 | 2007-04-17 | Gilead Sciences Inc | inibidores de quinase fosfonato-substituìdos |
BRPI0417988A (pt) * | 2003-12-22 | 2007-04-27 | Gilead Sciences Inc | análogos de fosfonato antivirais |
US20050153990A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Watkins William J. | Phosphonate substituted kinase inhibitors |
ATE505196T1 (de) | 2004-07-27 | 2011-04-15 | Gilead Sciences Inc | Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel |
WO2007012464A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Merckle Gmbh | Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase |
MX2008007790A (es) * | 2005-12-22 | 2009-03-04 | Anaborex Inc | Composiciones y metodos para la prevencion y tratamiento de caquexia. |
DE602008005896D1 (de) * | 2007-06-22 | 2011-05-12 | Bristol Myers Squibb Co | Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen |
AU2008268630A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
US20100183715A1 (en) * | 2007-06-22 | 2010-07-22 | Bristo-Meyers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
AU2008268627A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
US20100093667A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-04-15 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of hiv inhibitor compounds |
US20100021505A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-01-28 | Tibor Sipos | Composition and method to prevent or reduce diarrhea and steatorrhea in HIV patients |
WO2015123352A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
FR3049861A1 (fr) * | 2016-04-07 | 2017-10-13 | Univ Claude Bernard Lyon | Nouvelles compositions antivirales pour le traitement de la grippe |
SI3661937T1 (sl) | 2017-08-01 | 2021-11-30 | Gilead Sciences, Inc. | Kristalinične oblike etil((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-IL)-4- fluoro-2,5-dihidrofuran-2-IL)oksi)metil)(fenoksi)fosforil)-L-alaninata (GS-9131) za zdravljenje virusnih okužb |
CN111788196A (zh) | 2018-01-09 | 2020-10-16 | 配体药物公司 | 缩醛化合物及其治疗用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE913840A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-20 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibiting compounds |
US5461067A (en) * | 1993-02-25 | 1995-10-24 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US6037157A (en) * | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
-
1995
- 1995-08-30 US US08/521,474 patent/US5750493A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-30 DK DK96929058T patent/DK0876387T3/da active
- 1996-08-30 ES ES96929058T patent/ES2257752T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-30 AT AT96929058T patent/ATE314116T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-30 EP EP96929058A patent/EP0876387B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-30 DE DE69635671T patent/DE69635671T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-30 PT PT96929058T patent/PT876387E/pt unknown
- 1996-08-30 KR KR10-1998-0701498A patent/KR100454663B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-30 JP JP51050297A patent/JP4335311B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-30 AU AU68601/96A patent/AU716821B2/en not_active Ceased
- 1996-08-30 WO PCT/US1996/013721 patent/WO1997008180A1/en active IP Right Grant
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1997008180A1 (en) | 1997-03-06 |
DE69635671D1 (de) | 2006-02-02 |
DE69635671T2 (de) | 2006-09-07 |
ES2257752T3 (es) | 2006-08-01 |
EP0876387A1 (en) | 1998-11-11 |
DK0876387T3 (da) | 2006-05-29 |
EP0876387A4 (en) | 1999-12-01 |
AU716821B2 (en) | 2000-03-09 |
EP0876387B1 (en) | 2005-12-28 |
PT876387E (pt) | 2006-05-31 |
US5750493A (en) | 1998-05-12 |
ATE314116T1 (de) | 2006-01-15 |
JP2001500471A (ja) | 2001-01-16 |
AU6860196A (en) | 1997-03-19 |
KR100454663B1 (ko) | 2004-12-29 |
KR19990044262A (ko) | 1999-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4335311B2 (ja) | プロテアーゼインヒビターの生物学的及び抗ウイルス活性を改善する方法 | |
Sarin et al. | Inhibition of replication of the etiologic agent of acquired immune deficiency syndrome (human T-lymphotropic retrovirus/lymphadenopathy-associated virus) by avarol and avarone | |
Baba et al. | Highly specific inhibition of human immunodeficiency virus type 1 by a novel 6-substituted acyclouridine derivative | |
Hamamoto et al. | Inhibitory effect of 2', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxynucleosides on infectivity, cytopathic effects, and replication of human immunodeficiency virus | |
Montefiori et al. | Evaluation of antiviral drugs and neutralizing antibodies to human immunodeficiency virus by a rapid and sensitive microtiter infection assay | |
Robins et al. | HIV protease inhibitors: their anti-HIV activity and potential role in treatment | |
EP0735890B1 (en) | Mixtures of 2',3'-dideoxy-inosine and hydroxycarbamide for inhibiting retroviral spread | |
US6093702A (en) | Mixtures of dideoxy-nucleosides and hydroxycarbamide for inhibiting retroviral spread | |
DK172617B1 (da) | Ny medicinsk anvendelse af nukleosider | |
US6046228A (en) | Anti-viral pharmaceutical compositions containing saturated 1,2-dithiaheterocyclic compounds and uses thereof | |
AU630220B2 (en) | Antiviral composition | |
US5977086A (en) | Method of inhibiting human immunodeficiency virus by combined use of hydroxyurea, a nucleoside analog, and a protease inhibitor | |
US5514662A (en) | Use of amphotericin B derivatives as protease inhibitors | |
JPH01501551A (ja) | 新規な医薬用途 | |
KR100294836B1 (ko) | 바이러스감염증예방치료제 | |
JP2004083576A (ja) | Hiv感受性株に対して活性をもち、ヌクレオシド系ならびに非ヌクレオシド系の逆転写酵素阻害剤、およびプロテアーゼ阻害剤に対し抵抗性のhiv株に対して活性をもつ抗レトロウイルス治療薬を得るための、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、および4アミノ−キノリン酸誘導体の使用 | |
Bilello et al. | Efficacy of constant infusion of A-77003, an inhibitor of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) protease, in limiting acute HIV-1 infection in vitro | |
CA2527711A1 (en) | Inhibition of sars coronavirus infection with clinically approved antiviral drugs | |
CA2230086C (en) | Method to improve the biological and antiviral activity of protease inhibitors | |
AU3423989A (en) | Antiviral composition containing aromatic polycyclic diones and nucleoside analogs and method for treating retrovirus infections | |
JPH03209321A (ja) | 抗レトロウイルス薬 | |
KR20070114806A (ko) | 바이러스 감염 치료에의 티오포스포노포름산 및 nrti의용도 | |
WO1989002741A2 (en) | Inhibitors of hiv-reverse transcriptase to treat aids | |
WO1989002741A1 (en) | Inhibitors of hiv-reverse transcriptase to treat aids | |
Horwitz | The development of a Rational Antiretroviral Therapy for Aids |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061107 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070207 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070326 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070502 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090216 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090514 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090526 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090625 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120703 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |