JPH01316397A - １１β，１７α，２１―トリヒドロキシ―１，４―プレグナジエン―３，２０―ジオン ２１―〔（Ｅ，Ｅ）―３，７，１１―トリメチル―２，６，１０―ドデカトリエノアート〕及びこれを含有する抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はグレドニゾロン（１１β、１７α、２１−トリ
ヒドロキシ−１，４−プレグナジェン−３，２〇−ジオ
ン）の新規なテルペン修飾化合物及びこれを含有する抗
炎症剤に関する。

〔従来の技術〕

従来、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フレドニゾン、
グレドニゾロン、デキサメタシン、トリアムシノロン、
バラメタシン、ペタメタシンなどの抗炎症作用を育する
プレグナン湧導体を水酸基が存在するその２１−位でゲ
ラン酸、ホモゲラン酸、ゲラニル酢酸、シトロネル酸、
ファルネシル酸、ホモファルネシル酸、７アルネシル酢
酸などのテルペン酸の酸ハライド、酸無水物などの反応
性誘導体を用いてエステル化して得られるエステルにお
いては、出発物質であるプレグナン誘導体が有している
副作用が軽減され、また外用した場合は該プレグナン誘
導体と比較して一般に活性が向上することが知られてい
る（米国特許第３，４８８，４２１号明細書参照）０ また本発明者らのうちの数人は、上記米国特許明細書に
は具体的に記載されていないプレドニゾロン　２１−フ
ァルネシレート〔１１β、１７α。

２１−）　ＩＪヒドロキシ−１，４−プレグナジェン−
３，２０−ジオン　２ｌ−（３，７，１１−トリメチル
−２，６，１０−ドデカトリエノアート）〕に関し、そ
れがフイトヘムアグルチニンによって幼若化されたヒト
リンパ球がチミジンを取り込む作用を抑制する作用を有
すること〔メデイシナ（ｍｅｄｉｃｉｎａ）第２２巻第
７号（１９８５年）第１１７４〜１１７５頁及びメビオ
（Ｍｅｂｌｏ）第４巻第８号（１９８７年）第７８〜９
２頁参照〕及び動物炎症モデルにおいて頻回の塗布によ
り深部への到達が認められることなど〔第８回日本炎症
学会プログラム予稿集（昭和６２年６月３０日発行）第
９０頁２７及び第３回日本ＤＤＳ研究会プログラム予稿
集第５２頁ＰＳ−１６（第３回日本ＤＤＳ研究会開催日
：昭和６２年７月１１日）＃照〕を報告した。

〔発明が解決しようとする課題］ 本発明者らは上記プレドニゾロン　２１−ファルネシレ
ートがプレドニゾロンと比較して高い抗炎症活性を有し
、しかもプレドニゾロンに認められるような胸腺の退縮
作用などの副作用の発現が少ないことを見い出したが、
さらに優れた抗炎症作用を有するプレドニゾロンのテル
ペン修飾化合物を提供することができれば、炎症を治療
する上で望ましいことである。

しかして、本発明の１つの目的は、プレドニゾロンと比
較して高い抗炎症活性を有し、副作用の発現が少ないの
みならず、抗炎症作用の持続性に優れる新規なプレドニ
ゾロンのテルペン修飾化合物を提供することにある。ま
た本発明の他の目的は、該テルペン修飾化合物を含有す
る抗炎症剤を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明によれば、上記の目的は、式 で示される１１β、１７α、２１−１リヒドロキシ−１
，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン２ｌ−（（Ｅ
、Ｅ）−３，７，１１−）リメテル−２゜６．１０−ド
デカトリエノアート〕〔以下、これをプレドニゾロン　
２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）と称する〕を
提供することによって達成され、また該プレドニゾロン
　２ｌ−（２Ｅ。

６Ｅ−ファルネシレート）を有効成分として含有する抗
炎症剤を提供することによって達成される。

プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレー
ト）は、プレドニゾロン又はその反応性誘導体と（Ｅ、
　　Ｅ）　−３，７，１１−）リメチル−２゜６．１０
−ドデカトリエン酸（以下、これを２Ｅ。

６Ｅ−ファルネシル酸と称する）又はその反応性誘導体
とを反応させることにより容易に製造される。ここで、
プレドニゾロンの反応性誘導体としてはハライド、アル
カンスルホネート、アレーンスルホネート、カルボキシ
レートなどが挙げられ、また２Ｅ、６に一ファルネシル
酸の反応性誘導体としては低級アルキルエステル、酸ハ
ライド、混合酸無水物、アルカリ金属塩、銀塩又は有機
第３級若しくは第４級塩基の塩などが挙げられる。プレ
ドニゾロン又はその反応性誘導体と２Ｅ、６Ｅ−ファル
ネシル酸又はその反応性誘導体との反応は従来知られて
いる一般的なエステル合成反応条件下にて行うことがで
きるが、以下にそのエステル合成反応の代表例を示す。

（反応例イ）　　プレドニゾロンと２Ｅ、６Ｅ−ファル
ネシル酸の酸ハライドとの反応 プレドニゾロンとこれに対して約０．５〜１０当量、好
ましくは０．９〜２，０当量の２Ｅ、６Ｅ−ファルネシ
ル酸の酸ハライド、好ましくは酸クロリドとを不活性溶
媒の存在下又は不存在下に、核酸ハライドに対して約１
．０当量ないしは溶媒量のピリジン、トリエチルアミン
などの有機第３級塩基の存在下、約り℃〜室温で反応さ
せることによりプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、５Ｅ−
ファルネシレート）を得ることができる。不活性溶媒と
しては例、ｔばトルエン、ベンゼン、ヘキサンなどの炭
化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、ジクロルメ
タン、ジクロルエタン、トリクロルエチレンなどのハロ
ゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ｔ−ブチル
メチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ア
セトン、エチルメチルケトンなどのケトン系溶媒；ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが使用される。

（反応側口）　　プレドニゾロンと２Ｅ、６Ｅ−ファル
ネシル酸の混合酸無水物との反応 プレドニゾロンと、これに対して約０．５〜１０当量、
好ましくは０．９〜２．０当量の２Ｅ、ｆ３Ｅ−ファル
ネシル酸とピバリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などと
の混合酸無水物とを反応例イで用いられる不活性溶媒と
同様の溶媒の存在下又は不存在下に、好ましくは触媒量
〜溶媒量の硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸又は
ピリジン、トリエチルアミンなどの第３級アミンの存在
下、約り℃〜室温で反応させることによりプレドニゾロ
ン２ｌ−（２に、６Ｅ−ファルネシレート）を得ること
ができる。

（反応例ハ）プレドニゾロンと２Ｅ、６に一ファルネシ
ル酸との反応 プレドニゾロンと２Ｅ、６Ｅ−ファルネシル酸とを例え
ばベンゼン、トルエン、キシレンなどの。

不活性溶媒中１例えばジシクロへキシルカルボジイミド
、若しくはヨウ化２−クロル−１−メチルピリジニウム
とトリエチルアミンなどの縮合剤の存在下に約０℃ない
しは加温下の温度で反応させるか、又は共沸脱水条件下
で反応させることによりプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ
、６Ｅ−７アルネシレート）を得ることができる。

（反応例二）　　プレドニゾロンと２Ｅ、６Ｅ−ファル
ネシル酸の低級アルキルエステル との反応 プレドニゾロンと２に、６Ｅ−ファルネシル酸の低級ア
ルキルエステルとを適当なエステル交換触媒、例えばＩ
）−）ルエンスルホン酸、又はチタン酸テトラメチルの
ようなチタン金属化合物の存在下に、トルエン、キシレ
ンなどの不活性溶媒中で加熱反応させ、生成する低沸点
アルコールを反応系外に除去することによりプレドニゾ
ロン２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）を得るこ
とができる。

（反応例ホ）　　プレドニゾロンのハライド、アルカン
スルホネート又ハアレーンスルホ ネートと２Ｅ、６Ｅ−７アルネシル 酸のアルカリ金属塩、銀塩又は有機 第３級若しくは第４級塩基の塩との 反応 プレドニゾロンのハライド、アルカンスルホネート又は
アレーンスルホネートと２Ｅ、６Ｅ−７アルネシル酸の
アルカリ金属塩、銀塩又は有機第３級若しくは第４級塩
基の塩とを、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、アセト
ンなどの溶媒中、約０℃ないしは加温下の温度で反応さ
せることによりプレドニゾロン　２ｌ−（２に、６に一
７アルネシレート）を得ることができる。

上記のエステル合成反応により得られたプレドニゾロン
　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）の分離精製
は通常の方法により行うことができる。例えば、反応混
合物に水を加え、次いで酢酸エチルなどで抽出し、抽出
液を水洗、乾燥したのち、溶媒を留去し、その残渣を例
えばカラムクロマトグラフィーに付することによりプレ
ドニゾロン　２ｌ−（ＳＩＥ、６Ｅ−ファルネシレート
）を分離取得することができる。なお、このようにして
取得されたプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ。

６Ｅ−ファルネシレート）に、エステル合成反応におい
て副生じたプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｋ。

６Ｅ−７アルネシレート）の幾何異性体が混入している
場合には、例えば、ジエチルエーテルなどの溶媒を用い
て洗浄または再結晶することによりプレドニゾロン　２
ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−７アルネシレート）を精製すること
ができる。

なお、プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、　　６］１ｉ：
一ファルネシレート）を製造するために使用する２Ｅ、
６Ｅ−７アルネシル酸又はその反応性誘導体としてその
幾何異性体を不純物として含まない純度の高いものを使
用した場合にはプレドニゾロン２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−フ
ァルネシレート）のプレドニゾロン基準での収率を高め
うろことがあるが、２Ｅ、６Ｂ−ファルネシル酸又はそ
の反応性誘導体としてその幾何異性体との混合物を使用
することもできる。

次に、本発明化合物であるプレドニゾロン２ｌ−（２Ｅ
、６Ｅ−７アルネシレート）並びに対照化合物として用
いたプレドニゾロン、１１β。

１７α、２１−トリヒドロキシ−１，４−プレグナジー
！−７−３．２０−ジオ７　２１−［：（ＺＩ　　Ｚ）
−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカト
リエノアート〕〔以下、これをプレドニゾロン　２ｌ−
（２Ｚ、６Ｚ−ファルネシレート）と称する〕又は１１
β、１７α、２１−トリヒドロキシ−１゜４−プレクナ
ジｘン−３，２０−ジオン２ｌ−ｃ（ｚｔＥ　）　−３
，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエ
ノアート〕〔以下、これをプレドニゾロン２１−　（２
Ｚ、　　６　ｇ−７フルネシｖ−ト）　ト称Ｔる〕につ
いての抗炎症作用の試験及びその結果を示す〇 試験例１ ｃｏｔｔｏｎ　ｐｅｌｌｅｔ肉芽腫試験エタノールに溶
解させた被検化合物をｃｏｔｔｏｎｐｅｌｌｅｔに浸み
込ませ、乾燥したのちオートクレーブで滅菌した。Ｗｉ
ｓｔａｒ系雄性ラット（体ｘ１４２〜１６４９　）を１
＃１０匹として用い、各々のラットをエーテル麻酔下に
背部正中線に沿って小切開し、上記ｃｏｔｔｏｎ　ｐｅ
ｌｌｅｔの３０±１”９を両側肩甲部皮下に１個ずつ挿
入した。ｃｏｔｔｏｎ　ｐｅｌｌｅｔ　　の挿入後７日
目にラットを層殺し、肉芽朧及び胸腺を摘出してそれら
の重量を測定した。なお、肉芽腫については乾燥後秤量
し、その１ｊＬＪｉからｃｏｔｔｏｎｐｅｌｌｅｔの重
量を差し引いた値を肉芽重量（左右２個分）とした。ま
た、コントロールとして、被検化合物を含まないエタノ
ールのみを浸み込ませ、乾燥後オートゲレープで滅菌す
ることによって得られたｃｏｔｔｏｎ　ｐｅｌｌｅｔを
用いて同様の試験を行った。

これらの試験結果を第１表に示す。

以下余白 このように本発明化合物のプレドニゾロン２ｌ−（２Ｅ
、６Ｅ−ファルネシレート）では、対照化合物のプレド
ニゾロンと比較して、抗炎症活性が顕著に高いにもかか
わらず、胸腺の退縮作用が怪減されている。

試験例２ Ａｄｊｕｖａｎｔ関節炎試験 Ｒ５５Ｈｓ型結核死菌を５ＴｒＱ／ｒｒｔｌの濃度で流
動パラフィン中に懸濁させて調製したａｄｊｕｖａｎｔ
のＱ、　ｌ　ｍｅずつをＬｅｗｉ　ｓ系雄性ラット（体
重１９５〜２４５Ｆ）３０匹の尾基部皮肉に淡種するこ
とによって関節炎を発症させた。接種後１５日目に砥容
積を測定し、右後肢足の容積が同程度になるようにラッ
トを３群（１群１０匹）に分けた。後述の実施例４にお
ける方法に従って調製した被検化合物を含有するゲル状
軟膏の１００ｍｇずつを、接種後１５日目より２２日目
までに１日１回ずつラットの右後肢足に塗布した。ラッ
トの右後肢足の容積をｌ？、［後１８日目、２０日目、
２２日目、２５日目、２７日目及び２９日目に測定した
。またコントロールとしてゲル状軟膏の塗布を行わない
以外は同様の試験を行った。これらの試験結果を第１図
に示す。

第１図から明らかなように、本発明化合物のプレドニゾ
ロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）では対
照化合物のプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｚ、６Ｚ−ファ
ルネシレート）と比較して、抗炎症活性の高さ及び抗炎
症作用の持続性が顕著に優れている。

試験例３ ヒト幼若化リンパ球のチミジン取込み抑制試験ステロイ
ドがヒト幼若化リンパ球のチミジン取込みを抑制する作
用の強さが、該ステロイドが有する抗炎症活性の指標に
なり得るものと期待されている〔メデイシナ（ｍｅｄｉ
ａｉｎｓ　）第２２巻第７号（１９８５年）第１１７４
〜１１７５頁及びメビオ（Ｍｅｂｉｏ）第４巻第８号（
１９８７年）第７８〜９２頁参照〕。

クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジ
ー（ＣＩｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ　Ｉｒｍｌｕｎｏｌｏｇｙ）第１５巻（１９７３年
）第２０３〜２１２頁に記載されている方法に準じて、
本発明化合物のプレドニゾロン　２１−（２ｇ、６Ｅ−
ファルネシレート）並びに対照化合物のプレドニゾロン
　２ｌ−（２Ｚ、６Ｚ−ファルネシレート）及びプレド
ニゾロン　２ｌ−（２Ｚ、６Ｅ−ファルネシレート）に
ついて、フイトヘムアグルチニンによって幼若化された
ヒトリンパ球がチミジンを取り込む作用を抑制する作用
を評価した。すなわち、ヒト末梢血から分取したリンパ
球を、牛胎児血清を２０容量チの濃度となるように含有
させたＲＰＭＩ−１６４０培養液中に３．３　Ｘ　１０
５個／ｄの濃度となるように浮遊させた。得られた混合
物の２−に所定、ｉ度の被検化合物のエタノール溶液を
２０μを添加し、二酸化炭素を５容量チの濃度となるよ
うに含有させた空気中３７℃の温度で３０分間培養を行
った。

得られた混合物に、フイトヘムアグルチニンを１キ／４
の濃度となるように溶解させたＲＰＭＩ−１６４０培養
液の２０μｔを添加し、この混合物を、二酸化炭素を５
容ｔ％の濃度となるように含有させた空気中３７℃の温
度で３日間培養した。得られた混合物に３Ｈで標識され
たチミジン（放射線濃度：１０マイクロキユリー／　ａ
ｔ　）を２００μを添加し、この混合物をさらに４時間
培養した。得られた混合物中におけるリンパ球を生理食
塩水で３回洗浄することにより沈殿物として得た。この
沈殿物に、濃度０．５規定の水酸化第４級アンモニウム
のトルエン溶液［米国パラカード（Ｐａｃｋａｒｄ　）
社製、ツルエン−３５０（Ｓｏｌｕｅｎｅ−ａｓｏ）　
］　ノ０．２５　ｍｌ及びプソイドクメン含有カクテル
剤〔歌唱パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）社製、バイオニ
ック７　ａ　−（Ｈｉｏｎｉｃ−Ｆｌｏｕｒ）　）の５
−をそれぞれ加えた後、リンパ球に取り込まれた虫で標
識されたチミジンの素をシンチレーションカウンターで
測定した。この取り込まれたチミジンの量に基づいて、
被検化合物を添加しない以外は同様の試験を行った場合
に測定されたチミジンの量を基準としてチミジンの取り
込みに対する抑制率を算出した。これらの結果を第２図
に示す。

第２図から明らかなように、本発明化合物のプレドニゾ
ロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）では、
対照化合物のプレドニゾロン２ｌ−（２Ｚ、５ｚ−ファ
ルネシレート）及びプレドニゾロン　２１　　（２Ｚ、
６Ｅ−ファルネシレート）と比較して、フイトヘムアグ
ルチニンによって幼若化されたヒトリンパ球がチミジン
を取り込む作用を抑制する作用が強い。

プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−７アルネシレー
ト）は抗炎症剤として優れた特性を有するものであり、
さらに毒性試験においても低毒性であることが確認され
た。プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６ｇ−ファルネシ
レート）の急性毒性値（Ｌｌｌｋｏ　（ｄｄｙ系雄性マ
ウス、体重２３．６〜２６．Ｓｌ、１群５匹、皮下注射
）〕は２，０００＋’Ｗ／呻以上であった。

以上の薬理試験の結果より、プレドニゾロン２ｌ−（２
Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）は各種要因による炎症の
治療のための薬剤として有用である０ 本発明によればプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｋ。

６Ｅ−ファルネシレート）を含有してなる薬剤組成物が
提供される。薬剤組成物の投与は経口用又は非経口用の
いずれであってもよい。経口用剤型としては散剤、錠剤
、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤（チンキ剤、流エキ
ス剤、酒精剤、懸濁剤、リモナーゼ剤、シロップ剤など
を含む）などが挙げられる。ま之非経口用剤型としては
注射剤、点滴剤、軟膏剤、硬膏剤、液剤（酒精剤、チン
キ剤、ローション剤などを含む）、湿布剤、塗布剤、噴
霧剤、散布剤、リニメント剤、クリーム剤、乳剤、溶剤
などが挙げられる。

投与ｔは症状に応じて異なるが、経口用の製剤、注射剤
、点滴剤の場合、プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、ｓｇ
−ファルネシレート）として成人１日当り１〜５００〜
、好ましくは５〜１００ｍ９の範囲とすることができ、
この投与量を１日１回又は数回に分けて投与することが
できる。また非経口用の外用の場合、プレドニゾロン　
２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−７アルネシレート）として０．０
１〜１０チ濃度の配合でよく、好ましくは０．１〜３弧
の製剤として使用するのがよい。

本発明のプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−７アル
ネシレート）ニ、単独で用いることもできるし、また薬
剤学的に許容される１！又はそれ以上の適当な担体、賦
形剤などの基剤を含有してなる製剤として用いることも
できる。かかる製剤としては、内用薬、注射剤、外用剤
などが挙げられ、これらの製剤はいずれも通常使用され
る基剤を用いて常法に従って調製することができる。

内用薬の剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、液剤などが挙げられる。これらの製剤を製造する際
に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デン
プン、結晶セルロース、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、炭酸カルシウム、カオリンなどが挙げられ、結合剤
としては例えば、ｔ’リヒニルアルコール、メチルセル
ロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、シェラツク
、白糖などが挙げられ、また滑沢剤として例えばホウ酸
、固体状ポリエチレングリコール、ステア　’Ｊン酸マ
グネシウム、タルクなどが挙げられる。さらにこれらの
製剤に、通常便用される着色剤、崩壊剤、矯味剤などを
配合することができる。なお、錠剤は常法にエリコーテ
ィングされてもよい。

注射剤を製造する際、溶剤として、例えば水、エチルア
ルコール、ポリエチレンクリコール、フロピレンゲリコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
などを便用することができる。なお、この場合、等張性
の溶液を調製するに十分な量の食塩、ブドウθ舅、グリ
セリンなどを製剤中に含有せしめてもよく、また通常使
用される田調整剤、緩衝剤、安定化剤などを添加しても
よい。なお、上記の注射剤は、懸濁注射剤として局所的
に、例えば関節内注射剤として使用することもできる。

外用剤の剤型としては、例えば軟膏（油脂性軟膏、乳剤
性軟膏、水溶性軟膏など）、液状塗布剤、ローション、
パウダー、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤などが挙げら
れる。軟膏としては、例えば脂肪、脂肪油、ワセリン、
パラフィン、ろう、ラノリン、アルコール類、粘土鉱物
、界面活性剤、水などの１種又はそれ以上を基剤として
用いることによって適当な性状のものを得ることができ
る０軟膏の…は、着色が抑制される観点から５〜８の範
囲内であることが好ましく、６．０〜７．５の範囲内で
あることがより好ましく、６．５〜７．０の範囲内であ
ることが特に好ましい。また軟膏はプレドニゾロン　２
ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）の患部への吸収
を促進するために、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジ
イソフロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸
ジエチルなどのジカルボン酸ジエステル；ミリスチン酸
イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなどのモノカ
ルボン酸エステル、Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチルフェ
ニル）−２−ブテンアミド、１−ドデシルアザシクロへ
ブタン−２−オン、スクアラン、尿素、レシチンなどの
吸収促進助剤を含有していることが望ましい。軟膏のう
ちでもとくにプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−フ
ァルネシレート）の患部への吸収性が良好である点から
ゲル状の形態の軟膏が好ましい。かかるゲル状軟膏は、
例えば、プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファル
ネシレー））ｉ７’ロピレングリコール、フチレンゲリ
コール、分子量１０００未満のポリエチレングリコール
（例工ば、マクロゴール４００など）などのグリコール
類；カルボキシビニルポリマー、セルロース系ポリマー
（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒト
ミキシプロピルセルロースなど）、分子量１０００以上
のポリエチレングリコール（例工ば、マクロゴール１５
００．マクロゴール４０００、マクロゴール６０００な
ど）などのｊｌｔｆｌＪｉイソプロピルアルコール、エ
タノールなどの低級アルコールなどのアルコール；前述
のごとき吸収促進助剤；及び水（精製水）からなり、プ
レドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６ｇ−ファルネシレート
）の該ゲル状軟膏中の配合量は、０．０１〜１０重量％
であることが好ましく、０．１〜３重量％であることが
より好ましい。グリコール類は該ゲル状軟膏の５〜３０
重量％となるように配合することが好ましく、１０〜２
０重量％となるように配合することがより好ましい。増
粘剤は該ゲル状軟膏の０．１〜５１ｉｌチとなるように
配合するととが好ましいが、増粘剤としてはカルボキシ
ビニルポリマーを単独で使用するか、カルボキシビニル
ポリマー、セルロース系ポリマー及び分子量１０００以
上のポリエチレングリコールをそれぞれ０．１〜４重量
％、０，１〜４重ｆｊｋチ及び０．１〜３重量％の配合
割合、より好ましくは０．５〜２ｆｔ％、０．５〜２重
量％及び０．５〜１．５重ｔ％の配合割合となるように
併用するのが好適である。アルコールは該ゲル状軟膏の
１０〜７０重ｉ［となるように配合することが好ましく
、３０〜６０重ｆ％となるように配合することがより好
ましい。吸収促進助剤は該ゲル状軟膏の１〜１０重量％
となるように配合することが好ましく、３〜７重量％と
なるように配合することがより好ましい。また水（精製
水）の配合量はゲル状軟膏の１０〜５０重量％であるこ
とが好ましく、２０〜４０重量％であることがより好ま
しい。なお、ゲル状軟膏には必要に応じて、トリインフ
ロパノールアミン、ジイソプロパツールアミンなどのア
ミン、アンモニア、水酸化ナトリウムなどの…調整剤；
２−ヒドロキシー４−メトキシベンゾフェノン、ｐ−ア
ミノ安息香酸エチルなどの紫外線吸収剤などをさらに配
合してもよい。液状塗布１剤としては、例えば水及び水
と混合する溶剤を基剤として用い、さらに必要に応じて
適当な溶解補助剤を用いて調製された水性液剤、グリセ
リン又はプロピレングリコールを基剤として用いて調製
された液剤、アルコールを基剤として用いて調製された
チンキ剤などが挙げられる。ローションとしては、例え
ば懸濁性ローション、乳剤性ローションが挙げられ、こ
れらのローションは乳化剤、懸濁化剤（分散剤、増粘剤
、湿潤剤など）、保護剤などの１種又はそれ以上と水と
を用いて調製される。パウダーは、例えばメルク、カオ
リン、デンプン、酸化亜鉛などの適当な粉末基剤を用い
てＸＳされる。貼付剤としては、例えばパップ剤又は粘
着テープに本発明のプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６
Ｅ−ファルネシレート）を配合したものなどが挙げられ
る。

噴霧剤及び吸入剤としては、例えば本発明のブレドニゾ
ロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）を適当
な溶剤に溶解又は懸濁させ、それにフルオロカーボン、
炭酸ガス、液化石油ガスなどの適当なプロペラントを加
えて調製されたエアロゾル剤；適当な噴霧装置を利用し
て噴霧される噴霧剤などが挙げられる。また坐剤は、例
えばカカオ脂、ラノリン、脂肪酸トリグリセライドなど
の油脂；ポリエチレングリコール；ゼラチンなどを基剤
として用いて調製される。

〔実施例〕

以下に、本発明を実施例により具体的に説明する。なお
、本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。

プレドニゾｏ　ｙ２０．０　？　（５５，５ｒｒｒｎｏ
ｌ　）、ピリジン６、　Ｏｆ　（７５，８ｍｍｏｌ　）
及びテトラヒドロフラン３００ＷＬｌの混合液中に水冷
下、（Ｅ、Ｅ）−３゜７．１１−１リメチル−２，６，
１０−ドデカトリエン酸クロリドと（Ｚ、Ｅ）−３，７
，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン酸
クロリドとの混合物（モル比：約６対４　）　１３．Ｏ
ｆ　（５１，０ｍｍｏｌ　）とテトラヒドロフラン１０
ｒｔｔｌの混合液を滴下した。

滴下終了後、水冷下で３時間攪拌したのち、室温で一晩
攪拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。続いて有機層を飽和塩化アンモニウム水、飽
和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した０低沸点化合物を留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢
酸エチルとへキサンとの混合溶媒）に付することにより
、プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、　　６１１ｉ１：−
ファルネシレート）とプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｚ、
６Ｅ−ファルネシレート）との混合物１３．１ｒを白色
固体として得念。この混合物を１００ｍ／のジエチルエ
ーテルを用いて洗浄することにより、下記の物性を有す
るプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ。

６Ｅ−７アルネシレート）　６．２１　（１０，７，ｍ
ｍｏｌ　）を白色結晶として得た。収率１９・６（１更
用したグレドニゾロン基準）。

融点：１５２〜１５４℃ ＦＤ−Ｍａｓｓスペクトル：５７８（Ｍ＋）”Ｈ−ＮＭ
Ｒｘベクトル（５００ＭＨｚ　）　　δＣＤα３・ＴＭ
Ｓ　’ ７．２９（ｄ、　Ｊ＝１０出、ＬＨ）；６．２８（ｄ、
　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）　；６．０２（！ｌ、　ＬＨ
）　；５．８１（！ｌ、　ＬＨ）　；５．１０（ｍ、　
２Ｈ）　。

５．０５（ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　１Ｍ）　；４．８９
（ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　ＩＨ）；４−４９　（ｒｒＬ
、Ｌ　Ｈ）　；　２．１７　（Ｓ、　３　Ｈ）　；　１
．７０　（ｓ、３　Ｈ）　；１．６３（！ＩＩ、　６Ｈ
）　；１．４７（ｓ、　３Ｈ）　；１．００（ｓ、　３
）Ｉ）１３ｃｍＮＭＲスペクト”　（１２５ＭＨｚ　）
　　δＣＤ５ＱＤ　。

２０６．４．１８７．９．１７３．６．１６６．５．１
６１．４．１５９．０゜１３６．３．１３１．２．１２
６．８．１２４．４．１２３．２．１２１．５゜１１５
．１．８９．７．６９．９．６７．５．５６．４．５１
．９．４５．１゜４０．９．３９．８．３９．３．３４
．６．３３．７．３２．２．３］、７゜２６．８．２６
．０．２４．９．２３，９．２０．６３．２０．５７．
１８．１゜１６．８．　１６．３．　１５．２ 次に本発明のプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ。

６Ｅ−ファルネシレート）を含南する製削例を示す。

実施例２　錠　剤 プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレー
ト）１０２コーンスターチ　　　　　　　　　　　　６
５７カルポキンセルロース　　　　　　　　２０？ポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　　　３ｙステアリン酸
カルシウム　　　　　　　２り全　　　　　　量　　　
　　　　　　　　　１００１常法にエリ１錠１００！グ
の錠剤を調製した。錠剤１錠中、プレドニゾロン　２１
−（２ｇ、６Ｅ−７アルネシレート）を１０グよ有する
。

実施例３　散剤、カプセル剤 フ゛レドニソ°ロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファル不シ
レート）　　５り結晶セルロース　　　　　　　　　　
　９５？全　　　　　　量　　　　　　　　　　　１０
０９両粉末を混合して散剤とした。また、この散剤を５
号のハードカプセルに充填してカプセル剤とした。

実施例４　ゲル状軟膏 プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレー
ト）１．６Ｆカルボキシビニルポリマー（和光純薬工業
株式会社展、ハイビスワコ−１０４）　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１．２ｆヒトａキシプロピルメ
チルセルロース２９１０（信越化学工業株式会社製、メ
トローズ６０ＳＨ−５０）　　　　１．Ｏｒマクロゴー
ル　４００　　　　　　　　１４．Ｏｒマクロゴール　
４０００　　　　　　　１．Ｏｒセバシン酸ジエチル（
日光ケミカルズ株式会社裂、ニラコールＤＥＳ−８Ｐ）
　　　　　　　　　　　　　　　　５．Ｏｒイソプロピ
ルアルコール　　　　　　　　４８．Ｏｆトリイソプロ
パツールアミン　　　　　　　ｏ、ｓｓｙ全　　　　　
　量　　　　　　　　　　　１００．００　ｒカルボキ
シビニルポリマー１．２２を精製水２２．８２中に分散
させ、この分散液に、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース２９１０　１．０ｙのイソプロピルアルコール２４
．Ｏｆ中の分散液を加えることによって混合物を得た。

プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６ｇ−ファルネシレー
ト）１．６ｒをセバシン酸ジエチル５．０？及びイソプ
ロピルアルコール２４．Ｏｒの混合液に溶解させ、得ら
れた溶液を前記混合物と混合した。得られた混合物をマ
クロゴール４００　１４．Ｏｆ及びマクロゴール４００
０１．０２と混合し、次いでトリイソプロパツールアミ
ン０．５！ＩＭ’の精製水０．５５ｆ中の溶液及び精製
水４．３　Ｏｆと混合した。

実施例５　水混和性クリーム プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−７アルネシレー
ト）１．０％ｗ／ｗ みつろう（白色）　　　　　　　　１５．０チｗ／ｗセ
トステアリルアルコールＲＰ　Ｃ７，０％　Ｗ／Ｗセト
マクロゴルＩ　Ｏ００Ｂ　Ｐ　Ｃ３，０４ｗ／ｗ液体バ
ラフイｙ　Ｂ　Ｐ　　　　　　　　５．０％Ｗ／Ｗクロ
ロクレゾール　　　　　　　　ｏ、ｉ％ｗ／ｗ精　製　
水　　　　　　　　　　１００重量部とする量粒子サイ
ズがその粒子数の９５俤が５μ以下に小さくなるまで、
プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ。

６Ｅ−ファルネシレート）を少食の液体パラフィンと共
にボールミル処理した。使用すべき水を１００℃に加熱
し、クロロクレゾールを加え、攪拌して溶解させ、そし
て６５℃に冷却した。みつろう、セトステアリルアルコ
ールおよびセトマクロゴルを一緒に溶融させ、そして６
５℃に保った。

プレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６に一ファルネシレー
ト）の懸濁液を加え、そして残余の液体パラフィンをす
すぎに使用した。６０℃のプレドニゾロン　２ｌ−（２
Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）の油相を６５℃のクロロ
クレゾール水性相に加えそして迅速に攪拌しつつこの乳
剤をゲル化点（４０〜４５℃）を越えて冷却させた。ク
リームが固化するまで低速で攪拌をつづけた。

プレドニゾロン　２１−（２ｇ、６Ｅ−ファルネシレー
ト）１．Ｏｆセトステアリルアルコール　　　　　　　
　　　　１．５Ｐ２−オクチルドデカノール　　　　　
　　　　　１２．０　？モノステアリン酸グリセリン　
　　　　　　　　１５．Ｏｆポリオキシエチレンステア
リルエーテル　　　　　３．０？セパシン酸ジエチル　
　　　　　　　　　１０．０　ｒｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチル　　　　　　　　０．２２全　　　　　　量　
　　、　　　　　　　　１００．Ｏｆプレドニゾロン　
２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレート）１４、セトス
テアリルアルコール１．５Ｆ、２−オクチルドデカノー
ル１２Ｆ、モノステア、リン酸グリセリン１５２、ポリ
オキシエチレンセトステアリルエーテル３２及びセバシ
ン酸ジエチル１０？を混合し、約７５℃で溶融した。

別にｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルｏ、２？を精製水５
７．３　Ｆに溶解して約７５℃に保ち、この溶液を先の
調製液に添加したのち攪拌下に乳化させ、冷却してクリ
ーム剤を得た。

実施例７　エーロゾル成形 プレドニゾロン　２ｌ−（２４６Ｅ−ファルネシレート
）０．０５％エタノール　　　　　　　　　　　　１ｏ
　　チレシチン　　　　　　　　　　　　　　０．２係
ジクロルジフルオルメタンとジクロルテトラフルオルエ
タンの混合物（７０：３０混合物）　　１００％になる
量上記の各成分を混合してエーロゾルとした。

参考例１ 実施例１において得られたジエチルエーテルの洗浄液を
減圧下に濃縮し、得られた濃縮液６．９７を高速液体ク
ロ°７トグラフイー（カラム充填剤ニジリカゲル；展開
溶媒ニジクロルメタンとジオキサンとの混合溶媒）に付
することにより、下記の物性を有するプレドニゾロン　
２ｌ−（２Ｚ、６Ｅ−ファルネシレー）　）　１．　Ｏ
？　（１，７ｍｍｏｌ　）を粘稠な淡黄色液体として得
た。収率３慢（使用したプレドニゾロン基準）。

ＦＤ−Ｍａｓｓスペクトル：　ｓ　７８　（Ｍ＋）ＩＨ
−ＮＭＲスペクトル（５００■ｔ）４昂３ニア、２７（
ｄ、　Ｊ＝１０Ｆｉｚ、　ＬＨ）　；６．２ｓ（ｄ、　
Ｊ＝ｌＱＨｚ、　ＩＨ）；６．０２（ｓ、　ＩＨ）　；
５．７８（ｓ、　ＩＨ）；５．１５（ｍ、　ＬＨ）；５
．０９（ｍ、　ＬＨ）；５．０３（ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ
、　１ｆ（）；４．８７　（ｄ＊　Ｊ　工１８　Ｈｚ　
、Ｉ　Ｈ）　；　４．４９　（’ｒ’−Ｉ　Ｈ）　；１
．９３（８，３Ｈ）；１．６７（８，３Ｈ）；１．６０
（ｓ、　６Ｈ）；１．４６　（ｓ、　３Ｍ）　；　１．
００　（ｓ、　３Ｈ）参考例２ （Ｚ、　　Ｚ）−３，７，１１−）リメテル−２，６，
１０−ドデカトリエン酸１２．Ｏｆ　（５１，Ｑｍｍｏ
ｌ　）　、塩化チオニル６．７　ｆ　（５６ｍｍｏｌ　
）及びベンゼン１００ｄの混合液を２時間、加熱還流し
た。得られた反応混合液を減圧下に濃縮することにより
酸クロリドを１３．Ｏｆ　（５１，Ｏｍｍｏｌ　）得た
。実施列１において（）Ｅ、　　Ｅ　）−３，７，１１
−１リメチル−２，６，１０−ドデカトリエン酸りａリ
ドと（Ｚ、　　Ｅ　）−３，７゜１１−トリメチル−２
，６，１０−ドデカトリエン酸クロリドとの混合物１３
．Ｏ？　（５１，Ｏｍｍｏｌ　）の代りに上記の酸クロ
リド１３．　Ｏ？　（５１，Ｏｍｍｏｌ　）を用いる以
外は同様な方法で、反応及び反応混合物の処理を行うこ
とによって、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
る分填物としてプレドニゾ０７　２１−（２Ｚ、６Ｚ−
７フルネシレート）と１１β、１７α、２１−トリヒド
ロキシ−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン　
２１−［（Ｅ。

Ｚ）　−３，７，１１−１−リメチル−２，６，１０−
ドデカトリエノアート〕との混合物を１１．５Ｆ得た。

この混合物を高速液体クロマトグラフィー（カラム充填
剤：オクタデシルシリル化シリカゲル；展開溶媒：メタ
ノールと水との混合溶媒）に付することにより、下記の
物性を有するプレドニゾロン２１−（２Ｚ、　　６　Ｚ
−７フルネシレー）　）　１．５９（２，６ｍｍｏｌ　
）を粘稠な淡黄色液体として得た。収率５％（０２！用
したプレドニゾロン基準）。

ＦＤ−Ｍａｓｓスペクト＃　：　５７８　（Ｍ＋）”Ｈ
−ＮＭＲスペクト＃（５００ＭＨｚ　）　　ａ　ＣＤα
３・ＴＭＳ　　’ ７．２６（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）；６．２７　
（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＬＨ）　；６．０１（ｓ、　
ＬＨ）　；５．７８（ｓ、　ＩＨ）　；５．１５（ｍ、
　２Ｈ）　；５．０３（ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　ＬＨ）
；４．８６（ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ、　ＩＨ）　；　４．
４８（ｍ、　ＬＨ）　；１．９３（ｓ、　３Ｈ）；１．
６８（ｓ、　６Ｈ）；１．６１（ｓ、　３Ｈ）；１．４
６（ｓ、　３Ｈ）　；０．９９（ｓ、　３Ｈ）〔発明の
効果〕 本発明により提供されるプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ
、６Ｅ−ファルネンレート）では、前記の薬理試験の結
果から明らかなとびり、対照化合物のプレドニゾロン及
びプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｅ−ファルネシレ
〜ト）以外のプレドニゾロン　２１−ファルネンレート
の幾何異性体と比較して顕著に優れ之抗炎症作用が認め
られ、しかもプレドニゾロンに認められるような副作用
が軽減されている。またプレドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ
、６ｇ−７アルネシレート）を含有する抗炎症剤は該プ
レドニゾロン　２ｌ−（２Ｅ、６Ｆ２−７アルネシレー
ト）が有する優れた抗炎症作用を効果的に発現させる。

【図面の簡単な説明】

第１図は試験列２におけるＡｄｊｕｖａｎｔ関節炎試験
の結果を示す。縦軸はラットの右後肢足ｄ積の各群での
平均値を示す。また第２図は試、１倹例３におけるヒト
幼若［ヒリ／パ球のチミジン取込み抑制試験の結果を示
す。横軸は３Ｈで標識されたチミジンを添加して得られ
る混合物に訃ける被検化合物の濃度を示す。 第　　１　　図 □　　コントロール 峯　　　　コントロールに対して有意差あり、Ｐ＜０．
０５１　　　　コントロールに対して有意差あり、Ｐ＜
０．０１＃　　　対照化合物に対して有意差あり、Ｐ＜
０．０５第２図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１
   ，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン２１−〔（Ｅ
   ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ド
   デカトリエノアート〕。 ２、請求項１記載の１１β，１７α，２１−トリヒドロ
   キシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン２１
   −〔（Ｅ，Ｅ）−３，７，１１−トリメチル−２，６，
   １０−ドデカトリエノアート〕を有効成分として含有す
   る抗炎症剤。