JPH0129800B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、抗がん剤および抗ウイルス剤として
有用な式(1)のヌクレオシド誘導体ならびにそれら
の塩類を製造する新規方法に関する。 (式中、Bはアデニン、シトニン、5−フルオル
ウラシル、5−アザシトシン、6−メルカプトプ
リンまたは7−デアザアデニンであり; AおよびCは各々独立して水素原子またはヒド
ロキシ基であり; Kは単結合または二重結合であり; Xは酸素原子またはヒドロキシ基であり; Yは水素原子またはヒドロキシ基であり; Zは水素原子またはフツ素原子であり; Rは水素原子、メチル基またはフツ素原子であ
り; R′は水素原子またはメチル基であり; YとR′は一緒になつて【式】である) 式(1)で表わされる分子構造のコルチコステロイ
ド部分にはコルチゾール、コルチゾン、コルチコ
ステロン、コルテキソロン、11−デオキシコルチ
コステロン、フルドロコルチゾン、プレドニソロ
ン、プレドニソン、6α−メチルプレドニソロン、
デキサメタゾン、フルコシノロンアセトニドおよ
びそれらの類似体が含まれる。 そしてヌクレオシドは9−β−D−アラビノフ
ラノシルアデニン(以後ara−Aと称す)、1−
β−D−アラビノフラノシルシトシン(以後ara
−Cと称す)、5−フルオル−2′−デオキシウリ
ジンまたは抗がん性および抗ウイルス剤として使
用できるその他のヌクレオシドである。 本発明は、ヌクレオシド5′−モノホスフエート
とステロイド−21−OHとを縮合剤としてTPS
(2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルクロリド)を用いて反応(縮合)させること
により、式(1)の化合物を高収率で製造する新規方
法を提供する。 従来の技術 式(1)の化合物の製造方法に関する従来技術とし
ては、本発明者による米国特許第4283394号およ
びカナダ国特許第1145742号、さらに本発明者に
よる発行文献〔ジヤーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミストリー(Journal of Medicinal
Chemistry)22、1428(1979)および23、1343
(1980);ジヤーナル・オブ・フアーマシユーチカ
ル・サイエンス(Journal of Pharm.
Sciences73、278(1984)〕が含まれる。これらの
既知方法では、ヌクレオシド−5′−モノホスフエ
ートのヒドロキシ基およびアミノ基のような官能
基をアセチル化により保護し、次にこのホスフエ
ートとステロイド−21−OHとをN,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DCC)を使つて縮
合させるか、あるいはヌクレオシドをPOCl3と反
応させてヌクレオシド−5′−O−ジクロルホスフ
エートエステルを製造し、次にこのエステルをス
テロイド−21−OHと反応させて目的化合物を得
ていた。しかし、前者の方法はすぐに反応が平衡
に達し、後者の方法は反応速度が遅く且つ収率が
低いという欠点を有している。本発明は既知方法
の欠点を解決し、そして目的化合物の改良された
新規製造方法を提供するものである。 発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、特定の物理化学的性質を有す
る重要かつ有効な抗がん剤および抗ウイルス剤の
製造方法を提供することである。 本発明の他の目的は、抗がん剤および抗ウイル
ス剤として使用するための新規ステロイド複合
体、ならびに該ステロイド複合体の新規製造方法
を提供することである。本発明のさらに他の目的
は、ステロイド複合体が腫瘍細胞またはウイルス
感染細胞への抗がん剤および抗ウイルス剤の新し
い投与システムとして作用する理論的メカニズム
を提供することである。本発明の複合体が腫瘍細
胞に到達するや否や、それは分離し、そしてヌク
レオシド複合体からヌクレオシドのリン酸化体を
多量放出する。従つてヌクレオシドキナーゼを欠
く耐性細胞に対して非常に有効である。そしてコ
ルチコステロイドそれ自体はヌクレオシドの作用
と一緒になつて薬理学的作用、特に抗がん作用ま
たは免疫調節作用を有し、この場合ヌクレオシド
は相加作用または相乗作用の利点をもたらす。ま
た、コルチコステロイドは抗炎症作用を有するば
かりでなく、他の抗がん剤と共に協同的治療効果
を有し、ヒト白血病およびリンパ腫を撲滅するの
に使用され、それらに対して相乗作用を示す。
〔文献:癌研究(Cancer Research)26、2272
(1962);同書35、700(1975)〕 他の利点は、それらが複合体の形のままで存在
する限り、ara−Cまたはara−Aのアミノ基が
シチジンデアミナーゼまたはアデノシンデアミナ
ーゼによる脱アミノ化から保護され、且つその複
合体が脂肪親和性であるので一種の徐放性薬剤前
駆体として作用する点から明らかである。複合体
が標的細胞に到達すると、それは細胞内でコルチ
コステロイドとヌクレオチドとに加水分解され
る。これは実際に2つの薬物を同時に投与した場
合と同じ効果であり、2つの医療効果が期待され
る。従つてこれは抗がん治療指数の増加をもたら
す。 問題点を解決するための手段 式(1)の化合物の詳しい製造方法は反応式(1)のよ
うに示される。アデノシン−5′−モノホスフエー
ト(a、ara−AMP)の2′位と3′位のヒドロキ
シ基および6位のアミノ基をアセチル化によつて
保護し、得られたN6,2′,3′−トリアセチル−
araAMP(a)は2,4,6−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホニルクロリド(TPS)の存在
下にコルチコステロイド(a)と縮合させ、そ
の後アンモニウム−メタノール溶媒を使つて保護
基を除去して複合体(1a)および(1b)を得る。
また、この反応を通してヌクレオチド又はヌクレ
オステロイド1モルあたりコルチコステロイド2
モルおよびTPS2モルを使用することにより、目
的化合物の最高収率が得られることが判明した。
本発明化合物およびそれらの塩は薬学的に受容
される慣用の有機・無機担体物質との混合物とし
て使用される。本発明化合物は乳剤、懸濁剤、ア
ンプル剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤など
の受容される慣用の形体の1つであり得る。ま
た、それは慣用の充填剤、防腐剤、安定化剤、分
散助剤、燻蒸剤および着色剤を含有してもよい。 次の実施例は本発明の細部をさらに説明するも
のであるが、本発明の実施態様を制限するものと
して解釈されるべきでない。 実施例 1 5′−(プレドニソン−21−ホスホリル)−9−
(β−D−アラビノフラノシル)アデニン
(1a、ara−AMP−プレドニソン) 9−(β−D−アラビノフラノシル)アデニン
−5′−モノホスフエート(a、ara−AMP)
347mg(1ミリモル)をピリジンに溶解し、同時
蒸発により乾燥した。この残留物に無水酢酸5ml
およびピリジン10mlを加えて撹拌しながら室温で
一晩反応させた。この反応混合物を前もつて−10
℃に冷却し、これに水5mlを滴下し、そして室温
で1時間撹拌した。続いて、溶媒を真空蒸発によ
り除き、蒸留残留物(シロツプ)中に少量残存す
る水をピリジンとの同時蒸発により除去した。乾
燥したN6,2′,3′−O−トリアセチルアデノシン
−5′−モノホスフエート(a)にプレドニソン
717mg(2ミリモル)およびトリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルクロリド(TPS)606mg(2ミ
リモル)を加え、全混合物を無水ピリジン50mgに
溶解して室温で24時間撹拌した。こうして得られ
た反応混合物を0℃〜5℃の温度に保ちながらこ
れに水5mlを加え、その後室温で24時間撹拌し
た。溶媒を真空濃縮により除き、得られた残留物
は2NNH3−CH3OH30mlを加えて室温で一晩撹
拌することにより脱アセチル化した。白色析出物
を過し、液を真空濃縮し、残留物を50%エタ
ノール50mlに溶解し、その後50%エタノール中
02.0N酢酸の直線勾配を用いて分離し、さらに
TLC(シリカゲルGF254、溶離液:イソプロパノ
ール/濃NH4OH/H2O、7:1:2)で処理し
た。R/F0.75の部分を集めて濃縮した。濃縮残
留物はアセトンに溶解し、結晶化させ、過して
白色結晶粉末275mg(40%)を目的生成物として
得た。 元素分析用試料を得るために、この結晶(100
mg)をセルロースカラムに吸着させ、上記溶離液
を用いて分離し、アンモニウム塩としての試料を
得た。 (1) 融点:205−215℃(分解) (2) UVmax、nm(ε×10-3):H2O;253
(22.8):0.1NHCl;252(21.9):0.1NNaOH;
254(20.9) (3) IRνKBr naxcm-1:3300−3200br、2940、1720、
1690、1650、1600、1400、1230、1080、1040. (4) NMR(90MHz):δppm0.49(3H、s)、1.34
(3H、s)1.00−3.00(13H、m)3.98(1H、
d)、4.12(2H、d)、4.30−5.10(7H、m)、
5.99(1H、d)、6.08(1H、d)、6.28(2H、d)、
7.58(1H、d)、7.74(2H、巾広、m)、8.19
(1H、s)、8.25(1H、s). (5) 元素分析(C31H37N5O11P.NH4.25H2Oとし
て) 元 素 C H N P 計算値 49.66 6.19 11.21 4.13 実測値 49.57 6.28 10.81 3.92 実施例 2 5′−(コルチゾール−21−ホスホリル)−9−
(β−D−アラビノフラノシル)アデニン(
b、ara−AMP−コルチゾール ara−AMP(a)347mg(1ミリモル)を先
に述べた方法により無水酢酸と無水ピリジンを使
つてアセチル化した。こうして得られたN6,2′,
3′−O−トリアセチル−ara−AMP(a)を
TPS725mg(2ミリモル)に加えた。この混合物
を無水ピリジン50mlに再度溶解し、室温で24時間
撹拌した。反応終了後、先に述べた方法に従つて
DE−52セルロース(アセテート)カラムを用い
ることにより白色結晶質粉末200mg(29%)を得
た。 (1) 融点:200−205℃(分解) (2) UVmax、nm(ε×10-3):H2O252
(22.5):0.1N HCl 252(21.9):0.1N NaOH
254(20.9) (3) 元素分析(C31H41O11N5OP.NH4.3H2Oとし
て) 元 素 C H N P 計算値 48.81 6.73 11.01 4.06 実測値 48.47 6.83 11.18 4.12 実施例 3 (抗増殖および抗ウイルスデータ) インビトロにおける生物学的作用 (i) ara−Aおよびその複合体(1a)および
(1b)の抗増殖作用は、マウス白血病L−1210
細胞培養物に対するそれらの作用を測定するこ
とにより決定した。この検定は本発明者による
発行文献〔ジヤーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー16、139(1973)〕に記載の方法に
従つて、試験管内で撹拌することなく行つた。
種々の濃度の化合物と共にインキユベートした
培養物上の生存細胞は、それぞれ24、48および
72時間後に計数した。そして72時間後に増殖の
50%阻止を生ずるのに必要とされる各化合物の
濃度(ED50)を、文献〔キヤンサー・バイオ
ケム・バイオフイズ(Cancer Bio chem、
Biophys.)2、87(1977)〕に記載の方法を使
用する補間法により決定した。表は試験結果
を示す。ara−AのED50が30μMであるのに対
して、ara−AMP−プレドニソン(1a)およ
びara−AMP−コルチゾール(1b)のED50は
それぞれ4.1μMおよび4.3μMであり、8倍の有
効性を示す。 (ii) 抗ウイルス作用 ara−Aおよびその複合体(1a)および
(1b)の抗ウイルス作用は、アフリカサル(ミ
ドリザル)腎臓細胞の単層上で単純性疱疹ウイ
ルス株KOSを使用して文献〔感染および免疫
(Infection and Immunity)10、655(1977)〕
に記載の方法により試験した。プラーク(溶菌
斑)の検査および測定を行つた。表に示すよ
うに、プラーク形成はara−Aの濃度30μMで
65%が阻害され、一方ara−AMP−コルチゾ
ール(1b)およびara−AMP−プレドニソン
(1a)は各各7μMの濃度でそれぞれ86%および
72%の阻害率を示した。すなわち、これらの複
合体はara−Aの1/5の濃度で一層優れた抗ウ
イルス作用を示した。 本発明の利点は、ara−Aコルチコステロイド
複合体がアデノシンデアミナーゼによる加水分解
を阻害されてara−Aの改善された抗ウイルス作
用および改善された脂肪親和性を有し、且つひと
たび複合体が加水分解されるとコルチコステロイ
ドの別の薬理効果が期待されるという点に明確に
示されている。この複合体がara−A薬剤前駆体
よりも新しい薬剤であることは確かである。 【表】
有用な式(1)のヌクレオシド誘導体ならびにそれら
の塩類を製造する新規方法に関する。 (式中、Bはアデニン、シトニン、5−フルオル
ウラシル、5−アザシトシン、6−メルカプトプ
リンまたは7−デアザアデニンであり; AおよびCは各々独立して水素原子またはヒド
ロキシ基であり; Kは単結合または二重結合であり; Xは酸素原子またはヒドロキシ基であり; Yは水素原子またはヒドロキシ基であり; Zは水素原子またはフツ素原子であり; Rは水素原子、メチル基またはフツ素原子であ
り; R′は水素原子またはメチル基であり; YとR′は一緒になつて【式】である) 式(1)で表わされる分子構造のコルチコステロイ
ド部分にはコルチゾール、コルチゾン、コルチコ
ステロン、コルテキソロン、11−デオキシコルチ
コステロン、フルドロコルチゾン、プレドニソロ
ン、プレドニソン、6α−メチルプレドニソロン、
デキサメタゾン、フルコシノロンアセトニドおよ
びそれらの類似体が含まれる。 そしてヌクレオシドは9−β−D−アラビノフ
ラノシルアデニン(以後ara−Aと称す)、1−
β−D−アラビノフラノシルシトシン(以後ara
−Cと称す)、5−フルオル−2′−デオキシウリ
ジンまたは抗がん性および抗ウイルス剤として使
用できるその他のヌクレオシドである。 本発明は、ヌクレオシド5′−モノホスフエート
とステロイド−21−OHとを縮合剤としてTPS
(2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホ
ニルクロリド)を用いて反応(縮合)させること
により、式(1)の化合物を高収率で製造する新規方
法を提供する。 従来の技術 式(1)の化合物の製造方法に関する従来技術とし
ては、本発明者による米国特許第4283394号およ
びカナダ国特許第1145742号、さらに本発明者に
よる発行文献〔ジヤーナル・オブ・メデイシナ
ル・ケミストリー(Journal of Medicinal
Chemistry)22、1428(1979)および23、1343
(1980);ジヤーナル・オブ・フアーマシユーチカ
ル・サイエンス(Journal of Pharm.
Sciences73、278(1984)〕が含まれる。これらの
既知方法では、ヌクレオシド−5′−モノホスフエ
ートのヒドロキシ基およびアミノ基のような官能
基をアセチル化により保護し、次にこのホスフエ
ートとステロイド−21−OHとをN,N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド(DCC)を使つて縮
合させるか、あるいはヌクレオシドをPOCl3と反
応させてヌクレオシド−5′−O−ジクロルホスフ
エートエステルを製造し、次にこのエステルをス
テロイド−21−OHと反応させて目的化合物を得
ていた。しかし、前者の方法はすぐに反応が平衡
に達し、後者の方法は反応速度が遅く且つ収率が
低いという欠点を有している。本発明は既知方法
の欠点を解決し、そして目的化合物の改良された
新規製造方法を提供するものである。 発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、特定の物理化学的性質を有す
る重要かつ有効な抗がん剤および抗ウイルス剤の
製造方法を提供することである。 本発明の他の目的は、抗がん剤および抗ウイル
ス剤として使用するための新規ステロイド複合
体、ならびに該ステロイド複合体の新規製造方法
を提供することである。本発明のさらに他の目的
は、ステロイド複合体が腫瘍細胞またはウイルス
感染細胞への抗がん剤および抗ウイルス剤の新し
い投与システムとして作用する理論的メカニズム
を提供することである。本発明の複合体が腫瘍細
胞に到達するや否や、それは分離し、そしてヌク
レオシド複合体からヌクレオシドのリン酸化体を
多量放出する。従つてヌクレオシドキナーゼを欠
く耐性細胞に対して非常に有効である。そしてコ
ルチコステロイドそれ自体はヌクレオシドの作用
と一緒になつて薬理学的作用、特に抗がん作用ま
たは免疫調節作用を有し、この場合ヌクレオシド
は相加作用または相乗作用の利点をもたらす。ま
た、コルチコステロイドは抗炎症作用を有するば
かりでなく、他の抗がん剤と共に協同的治療効果
を有し、ヒト白血病およびリンパ腫を撲滅するの
に使用され、それらに対して相乗作用を示す。
〔文献:癌研究(Cancer Research)26、2272
(1962);同書35、700(1975)〕 他の利点は、それらが複合体の形のままで存在
する限り、ara−Cまたはara−Aのアミノ基が
シチジンデアミナーゼまたはアデノシンデアミナ
ーゼによる脱アミノ化から保護され、且つその複
合体が脂肪親和性であるので一種の徐放性薬剤前
駆体として作用する点から明らかである。複合体
が標的細胞に到達すると、それは細胞内でコルチ
コステロイドとヌクレオチドとに加水分解され
る。これは実際に2つの薬物を同時に投与した場
合と同じ効果であり、2つの医療効果が期待され
る。従つてこれは抗がん治療指数の増加をもたら
す。 問題点を解決するための手段 式(1)の化合物の詳しい製造方法は反応式(1)のよ
うに示される。アデノシン−5′−モノホスフエー
ト(a、ara−AMP)の2′位と3′位のヒドロキ
シ基および6位のアミノ基をアセチル化によつて
保護し、得られたN6,2′,3′−トリアセチル−
araAMP(a)は2,4,6−トリイソプロピ
ルベンゼンスルホニルクロリド(TPS)の存在
下にコルチコステロイド(a)と縮合させ、そ
の後アンモニウム−メタノール溶媒を使つて保護
基を除去して複合体(1a)および(1b)を得る。
また、この反応を通してヌクレオチド又はヌクレ
オステロイド1モルあたりコルチコステロイド2
モルおよびTPS2モルを使用することにより、目
的化合物の最高収率が得られることが判明した。
本発明化合物およびそれらの塩は薬学的に受容
される慣用の有機・無機担体物質との混合物とし
て使用される。本発明化合物は乳剤、懸濁剤、ア
ンプル剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤など
の受容される慣用の形体の1つであり得る。ま
た、それは慣用の充填剤、防腐剤、安定化剤、分
散助剤、燻蒸剤および着色剤を含有してもよい。 次の実施例は本発明の細部をさらに説明するも
のであるが、本発明の実施態様を制限するものと
して解釈されるべきでない。 実施例 1 5′−(プレドニソン−21−ホスホリル)−9−
(β−D−アラビノフラノシル)アデニン
(1a、ara−AMP−プレドニソン) 9−(β−D−アラビノフラノシル)アデニン
−5′−モノホスフエート(a、ara−AMP)
347mg(1ミリモル)をピリジンに溶解し、同時
蒸発により乾燥した。この残留物に無水酢酸5ml
およびピリジン10mlを加えて撹拌しながら室温で
一晩反応させた。この反応混合物を前もつて−10
℃に冷却し、これに水5mlを滴下し、そして室温
で1時間撹拌した。続いて、溶媒を真空蒸発によ
り除き、蒸留残留物(シロツプ)中に少量残存す
る水をピリジンとの同時蒸発により除去した。乾
燥したN6,2′,3′−O−トリアセチルアデノシン
−5′−モノホスフエート(a)にプレドニソン
717mg(2ミリモル)およびトリイソプロピルベ
ンゼンスルホニルクロリド(TPS)606mg(2ミ
リモル)を加え、全混合物を無水ピリジン50mgに
溶解して室温で24時間撹拌した。こうして得られ
た反応混合物を0℃〜5℃の温度に保ちながらこ
れに水5mlを加え、その後室温で24時間撹拌し
た。溶媒を真空濃縮により除き、得られた残留物
は2NNH3−CH3OH30mlを加えて室温で一晩撹
拌することにより脱アセチル化した。白色析出物
を過し、液を真空濃縮し、残留物を50%エタ
ノール50mlに溶解し、その後50%エタノール中
02.0N酢酸の直線勾配を用いて分離し、さらに
TLC(シリカゲルGF254、溶離液:イソプロパノ
ール/濃NH4OH/H2O、7:1:2)で処理し
た。R/F0.75の部分を集めて濃縮した。濃縮残
留物はアセトンに溶解し、結晶化させ、過して
白色結晶粉末275mg(40%)を目的生成物として
得た。 元素分析用試料を得るために、この結晶(100
mg)をセルロースカラムに吸着させ、上記溶離液
を用いて分離し、アンモニウム塩としての試料を
得た。 (1) 融点:205−215℃(分解) (2) UVmax、nm(ε×10-3):H2O;253
(22.8):0.1NHCl;252(21.9):0.1NNaOH;
254(20.9) (3) IRνKBr naxcm-1:3300−3200br、2940、1720、
1690、1650、1600、1400、1230、1080、1040. (4) NMR(90MHz):δppm0.49(3H、s)、1.34
(3H、s)1.00−3.00(13H、m)3.98(1H、
d)、4.12(2H、d)、4.30−5.10(7H、m)、
5.99(1H、d)、6.08(1H、d)、6.28(2H、d)、
7.58(1H、d)、7.74(2H、巾広、m)、8.19
(1H、s)、8.25(1H、s). (5) 元素分析(C31H37N5O11P.NH4.25H2Oとし
て) 元 素 C H N P 計算値 49.66 6.19 11.21 4.13 実測値 49.57 6.28 10.81 3.92 実施例 2 5′−(コルチゾール−21−ホスホリル)−9−
(β−D−アラビノフラノシル)アデニン(
b、ara−AMP−コルチゾール ara−AMP(a)347mg(1ミリモル)を先
に述べた方法により無水酢酸と無水ピリジンを使
つてアセチル化した。こうして得られたN6,2′,
3′−O−トリアセチル−ara−AMP(a)を
TPS725mg(2ミリモル)に加えた。この混合物
を無水ピリジン50mlに再度溶解し、室温で24時間
撹拌した。反応終了後、先に述べた方法に従つて
DE−52セルロース(アセテート)カラムを用い
ることにより白色結晶質粉末200mg(29%)を得
た。 (1) 融点:200−205℃(分解) (2) UVmax、nm(ε×10-3):H2O252
(22.5):0.1N HCl 252(21.9):0.1N NaOH
254(20.9) (3) 元素分析(C31H41O11N5OP.NH4.3H2Oとし
て) 元 素 C H N P 計算値 48.81 6.73 11.01 4.06 実測値 48.47 6.83 11.18 4.12 実施例 3 (抗増殖および抗ウイルスデータ) インビトロにおける生物学的作用 (i) ara−Aおよびその複合体(1a)および
(1b)の抗増殖作用は、マウス白血病L−1210
細胞培養物に対するそれらの作用を測定するこ
とにより決定した。この検定は本発明者による
発行文献〔ジヤーナル・オブ・メデイシナル・
ケミストリー16、139(1973)〕に記載の方法に
従つて、試験管内で撹拌することなく行つた。
種々の濃度の化合物と共にインキユベートした
培養物上の生存細胞は、それぞれ24、48および
72時間後に計数した。そして72時間後に増殖の
50%阻止を生ずるのに必要とされる各化合物の
濃度(ED50)を、文献〔キヤンサー・バイオ
ケム・バイオフイズ(Cancer Bio chem、
Biophys.)2、87(1977)〕に記載の方法を使
用する補間法により決定した。表は試験結果
を示す。ara−AのED50が30μMであるのに対
して、ara−AMP−プレドニソン(1a)およ
びara−AMP−コルチゾール(1b)のED50は
それぞれ4.1μMおよび4.3μMであり、8倍の有
効性を示す。 (ii) 抗ウイルス作用 ara−Aおよびその複合体(1a)および
(1b)の抗ウイルス作用は、アフリカサル(ミ
ドリザル)腎臓細胞の単層上で単純性疱疹ウイ
ルス株KOSを使用して文献〔感染および免疫
(Infection and Immunity)10、655(1977)〕
に記載の方法により試験した。プラーク(溶菌
斑)の検査および測定を行つた。表に示すよ
うに、プラーク形成はara−Aの濃度30μMで
65%が阻害され、一方ara−AMP−コルチゾ
ール(1b)およびara−AMP−プレドニソン
(1a)は各各7μMの濃度でそれぞれ86%および
72%の阻害率を示した。すなわち、これらの複
合体はara−Aの1/5の濃度で一層優れた抗ウ
イルス作用を示した。 本発明の利点は、ara−Aコルチコステロイド
複合体がアデノシンデアミナーゼによる加水分解
を阻害されてara−Aの改善された抗ウイルス作
用および改善された脂肪親和性を有し、且つひと
たび複合体が加水分解されるとコルチコステロイ
ドの別の薬理効果が期待されるという点に明確に
示されている。この複合体がara−A薬剤前駆体
よりも新しい薬剤であることは確かである。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式()のヌクレオシド5′−モノホスフエー
トを適切に保護して式()の化合物を得、次に
式()の化合物を無水条件下で縮合剤として
2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニ
ルクロリド(TPS)を用いて式()のコルチ
コステロイドと反応させ、続いて保護基を除去す
ることからなる式()のヌクレオシド誘導体お
よびその塩の製造方法。 (上記各式中、Bはアデニン、シトシン、5−フ
ルオルウラシル、5−アザシトシン、6−メルカ
プトプリンまたは7−デアザアデニンであり; AおよびCは各々独立して水素原子またはヒド
ロキシ基であり; Kは単結合または二重結合であり; Xはヒドロキシ基または=O基であり; Yは水素原子またはヒドロキシ基であり; Zは水素原子またはフツ素原子であり; Rは水素原子、メチル基またはフツ素原子であ
り; R′は水素原子またはメチル基であり; YとR′は一緒になつて【式】基であ り; B′はBの保護された形であり; A′およびC′は水素原子または保護されたヒド
ロキシ基であり; AcはCH3CO基である) 2 ヌクレオシドモノホスフエートの保護基がア
セチル基である、特許請求の範囲第1項記載の方
法。 3 コルチコステロイド2モルおよびTPS2モル
がヌクレオシド1モルと反応する、特許請求の範
囲第1項記載の方法。 4 目的化合物が5′−(プレドニソン−21−ホス
ホリル)−9−(β−D−アラビノフラノシル)ア
デニンである、特許請求の範囲第1項記載の方
法。 5 目的化合物が5′−(コルチゾン−21−ホスホ
リル)−9−(β−D−アラビノフラノシル)アデ
ニンである、特許請求の範囲第1項記載の方法。 6 コルチコステロイドがコルチゾール、コルチ
ゾン、コルチコステロン、コルテキソロン、11−
デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾ
ン、プレドニソロン、プレドニソン、6α−メチ
ルプレドニソロン、デキサメタゾンおよびフルコ
シノロンアセトニドよりなる群から選択され、そ
してヌクレオシドが9−β−D−アラビノフラノ
シルアデニン、1−β−D−アラビノフラノシル
シトシン、5−フルオル−2′−デオキシウリジン
およびその他の抗がん性および抗ウイルス性ヌク
レオシドよりなる群から選択される、特許請求の
範囲第1項記載の方法。
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