JPH01279823A - 放出性がプログラムされた製剤 - Google Patents

放出性がプログラムされた製剤

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JPH01279823A
JPH01279823A JP1009616A JP961689A JPH01279823A JP H01279823 A JPH01279823 A JP H01279823A JP 1009616 A JP1009616 A JP 1009616A JP 961689 A JP961689 A JP 961689A JP H01279823 A JPH01279823 A JP H01279823A
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granules
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JP1009616A
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Leone G Rotini
レオーネ・ガブリエーレ・ロチーニ
Egidio Marchi
エギディオ・マルキ
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Alfa Wasserman SpA
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Alfa Wasserman SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、非ステロイド抗炎症薬、気管支拡張薬、血管
拡張薬、心臓血管の弛緩薬および筋肉の弛緩薬からなる
群より選ばれた薬剤を有効成分として含有する、経口的
に投与される放出性がプログラムされた（ｗｉｔｈ　ｐ
ｒｏｇｒａｔｘｍｅｄｒｅｌｅａｓｅ）製剤に関する。
本発明の製剤は、その薬剤が治療効果をすばやく発現す
るため必要な血中レベルに達するように短時間に有効成
分を放出する部分と、次の投与まで治療効果を維持する
ように長時間にわたり有効成分を放出する部分とからな
る、治療効果が２４時間にさえもおよぶ１日１回の投与
に適した製剤である。
〔従来の技術〕
薬剤の反復投与（ｒｅｐｅａｔｅｄ　ａｄＩＩｉｎｌｓ
ｔｒａｔｌｏｎｓ）に関連した問題が当業者によく知ら
れている。
たとえばパラセタモールにおＩするように１日３〜４回
決められた薬剤を服用することを思い出さなければなら
ないときに患者が経験する大部分の精神的な困難および
不便は別としても、吸収速度論（ａｂｓｏｒｐｔｌｏｎ
　ｋｌｎｅｔｉｃｓ）の観点から反復投与が副作用の可
能性を著しく増加させる、患者の器官において繰り返し
おこる薬剤の著しく高い血中レベルの原因であることに
は留意しなければならない。文献において、−船釣に「
遅延Ｊ　（ｒｅｔａｒｄ）といわれる、多くの方法論が
述べられている。それらを用いることによって経時的に
変わらない治療効果を維持しながら、薬剤の投与回数を
減らすことができる。
したがって、たとえば日本国特許出願公開第５１＋１７
０７１２号公報において、水媒の重合体（ｈｙｄｒｏｐ
ｈｌｌｏｕｓ　ｐｏｌｙｍｅｒ）のフィルムおよびセル
ロースエーテルによって被覆された、有効成分がインド
メタシンである徐放性（ｓｌｏシーｒｅｌｅａｓｅ）の
錠剤が述べられている。一方、日本国特許出願公開第５
９０８４８２１号公報においては、別の消炎剤としてよ
く知られているジクロフエナクをβ−シクロデストリン
（β−ｃｙｃｌｏｄｅｓｔｒ’ｉｎ）と混合することが
述べられている。***国特許出願公開第３００１７９７
号明細書においては、有効な鎮痛薬および抗炎症薬であ
るが血漿中の半減期（ｐｌａｓｓａｔｌｃ　ｈａｌｆ’
−１１ｆ’ｅ）が短いという欠点をもつインドプロフェ
ン（ｉ　ｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）をセルロースエーテルの
保護層のマイクロカプセルに包み、その血漿中の半減期
のめざましい改善かえられている。最後に、欧州特許出
願公開第００９４１１６号、同第００９４１１．７号お
よび同第００９４１２３号各明細書に８いては、胃およ
び腸のどちらにおいても消炎薬のよりよい放出をうなが
すであろう、第−層がポリビニルピロリドンで、第二層
がアクリル重合体、セルロースエステル類、または脂肪
もしくは油性の物質である、二重のコーティングをもつ
顆粒について述べられている。
しかしながら、これら全ての製剤において、有効成分の
初期の放出は徐々に遅々としたものであるので、治療効
果は投与後数時間してようやく生じはじめる。これらは
明らかな欠点であり、とくに抗炎症作用、鎮痛作用およ
び解熱作用を同時にあられす薬剤のばあい、しばしば即
座に鎮痛作用をえるためにすばやい放出が必要とされ、
さらに炎症を治療するためにゆっくりとかつ一定゛の放
出が必要とされるのでことさらである。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は、速放性および遅延された放出性を有す
る、放出性がプログラムされた新規製剤を提供すること
である。これらの製剤は経口的な経路によって投与され
、有効成分として、非ステロイド抗炎症薬、気管支拡張
薬、血管拡張薬、心臓血管の弛緩薬および筋肉の弛緩薬
からなる群より選ばれた薬剤を含有するものである。
〔課題を解決するための手段および実施例〕すなわち、
本発明は非ステロイド抗炎症薬、気管支拡張薬、血管拡
張薬、心臓血管の弛緩薬および筋肉の弛緩薬からなる群
より選ばれた薬剤を有効成分として含有する製剤であっ
て、結合剤、崩壊剤および滑沢剤とともに有効成分の全
体量の１５〜８５％を含有する速放性（１■ｅｄ１ａｔ
ｅｒｅｌｅａｓｅ）の顆粒と、遅延剤とともに有効成分
の全体量の１５〜８５％を含有する放出性が制御された
（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）顆粒との混
合物からなることを特徴とする、放出性がプログラムさ
れた経口用製剤および含有されている有効成分の速放性
および制御された放出性に適した微粒に崩壊することを
特徴とする担体に関する。
既知の放出性が制御された製剤の欠点を除くため、さら
に投与のはじめから充分な薬理効果（ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）をうるために、本発明の製
剤は有効成分に関して速放性の顆粒と放出性が制御され
た顆粒との混合物によって製造される。ここにおいて、
２種類の顆粒の製造に用いられる薬剤の種類および量の
双方、さらには２種類の顆粒の間の重量比を適当に選択
することによって、すばやい治療効果をもち、その治療
効果は１２〜２４時間に延ばされた。したがって１日１
回投与に適する医薬製剤をうろことが可能である。
この作用は、２種類の顆粒を一緒にする（ｊｏｌｎｉｎ
ｇ）ことが医薬製剤に与える特別な構造によるものであ
る。本発明の製剤は、微粒を放出し、速放性の顆粒から
できているいくらかの微粒は生体によってすばやく吸収
され、一方、放出性が制御された顆粒からできている他
の微粒はたとえば水そのもの、酸性水溶液、胃液に似た
性質の水溶液または胃液そのものであるような水溶性の
媒体と接触して長時間にわたり有効成分を与える、とい
ったように、本発明の製剤が実際に崩壊することがわか
った。通常の遅延された製剤に関して本発明におけるこ
れらの製剤の大きな利点は、有効成分が含まれている製
剤の微粒における崩壊のために、吸収されるであろう周
囲の環境（たとえば、胃）の中に均一に分散するので有
効成分の濃度が局部的にあがらないことである。さらに
、本発明の目的は有効成分が取り込まれうる担体を提供
することである。
本発明の担体は、その中に含有することができる有効成
分の速放性および遅延された放出性のどちらにも適した
微粒に崩壊することを特徴とする。これらの微粒のそれ
ぞれは直径が１　ｍ１１１以下であることが好ましい。
また、本担体において、有効成分の速放性の微粒は、好
ましくは担体の総重量の約５〜４０％（重量％、以下同
様）からなり、一方、放出性が遅延された微粒は、好ま
しくは担体の総重量の約６０〜９５％からなっている。
本発明の製剤について実験 （ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｔｅｓｔｓ）を行なった
結果、速放性の顆粒および放出性が制御された顆粒にお
いて、ともにを効成分が有効成分そのものの総重量の約
１５〜８５％含有されたばあい、最高の薬理効果かえら
れることがわかった。
本発明を実施するにあたって好ましい薬剤は、非ステロ
イド抗炎症薬および気管支拡張薬である。とくに好まし
いものとしては、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェ
ナクナトリウムおよび塩酸バミフィリン（ｂａ１ｆ’ｙ
ｌ！１ｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｌｄｅ）である。
錠剤、カプセル剤、糖衣錠剤および適当な液体の媒体で
の懸濁液または溶液用の顆粒が本発明の製剤として好ま
しい。
本発明による製剤の調製を以下に詳細に述べる。しかし
ながら、もとより本発明による製剤および本発明による
担体には、以下に述べる製剤および担体に限定されるも
のではない。
本発明による製剤の調製において、速放性の顆粒を、た
とえば、結合剤、崩壊剤および滑沢剤のような適当な添
加剤とともに有効成分を湿式で造粒し、ついで乾燥機中
で約４時間、５０℃で前記の顆粒を乾燥し、最後にｌｌ
ｌ１ｍの目開きをもつふるいで顆粒を篩過することによ
って調製する。
結合剤としては、好ましくはポリビニルピロリドン、カ
ルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、ラク
トース、サッカロース、マンニトール、アラビアゴム、
ペクチンおよびゼラチンを用いることができる。
崩壊剤としては、デンプン、グリコール酸デンプンナト
リウム（ｓｏｄｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　ｇｌｙｅｏｌａ
ｔｅ）、アルギン酸塩類および網状の（ｒｅｔｆｃｕｌ
ａｔｅｄ）ポリビニルピロリドンを用いることができる
。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸およびシリカゲルを用いることができる。
本発明を実施するにあたって、ポリビニルピロリドン、
ラクトース、トウモロコシデンプン、グリコール酸デン
プンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが添加
剤として好ましい。
つぎに、放出性が制御された顆粒をたとえば、遅延剤と
ともに有効成分を湿式で造粒し、５０”Ｃで乾燥機中、
前記の顆粒を乾燥し、それを１　ｎ＋の目開きをもつふ
るいで篩遇することによって調製する。
多くの遅延剤を好ましく用いることができる。
エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアセ
テート、メタクリル酸エステル、セルロースアセテート
、炭素数１２〜３２の脂肪族アルコール類、グリセリル
（ｇｌｙｃｅｒＮｅ）のモノステアリン酸エステルおよ
びジステアリン酸エステルのような炭素数１０〜２２の
脂肪酸類のグリセリンエステル、炭素数１２〜３１のア
ルコール類と脂肪酸類とのエステル、パラフィン、密ろ
う、無漂白ろう、カンデリラろう、カルナウバろう、封
ろう、鯨ろう、地ろうのような天然ろう質物、硬化ヒマ
シ油、硬化ラッカセイ油、硬化綿実油のような硬化植物
油およびそれらの混合物の中から好ましいものが選択さ
れる。
本発明を実施するにあたって、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、硬化植物油およびそれらの混合物が遅延
剤としてとくに好ましい。
湿式造粒法に用いる溶剤は炭素数１〜４のアルコール類
、芳香族炭化水素、炭素数３〜６のケトン類、炭素数１
〜４のハロゲン化アルキル、それらの混合物またはそれ
らと水との混合物の中から選択される。炭素数１〜４の
アルコール類およびそれらの水との混合物が好ましく、
大抵のばあいは９５％エチルアルコールである。
所望の製剤の調製においては、最終製剤に含有される有
効成分が全有効成分の約１５〜８５％の割合で２種類の
顆粒のそれぞれに属するような質量比で２種類の顆粒が
既知の技術にしたがって混合される。
速放性の顆粒は好ましくは約４５〜９０％の有効成分、
約２〜２０％の結合剤、約５〜４０％の崩壊剤および約
１％までの滑沢剤を含む。
放出性が制御された顆粒は好ましくは約４０〜６０％の
有効成分および約４０〜６０％の遅延剤または遅延剤の
混合物を含む。
前述の方法によりえられた製剤のいくつかの実施例を、
本発明をさらに詳細に説明するために以下に述べるが、
本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない
。
実施例１ ナプロキセンナトリウム４１２．５＋ｇ、　　５５０ｍ
ｇ。
７７５ｖｇおよび１１００ａ＋ｇを含有する錠剤（速放
性の顆粒） ナプロキセンナトリウム３００ｇ、グリコール酸デンプ
ンナトリウム３０ｇ、トウモロコシデンプン２０ｇ１　
ポリビニルピロリドン３０ｇ１　ラクトース２０ｇおよ
びステアリン酸マグネシウム４ｇを混合し、９５％エチ
ルアルコール９０ｍ１を用い、湿式で造粒を行なった。
そののち、その顆粒を乾燥機中で５０℃、４時間乾燥し
、続いて１１■の目開きをもつふるいを用いて線通を行
なった。
（放出性が制御された顆粒） ナプロキセンナトリウム６００ｇ、硬化ヒマシ油４６０
ｇおよびエチルセルロース１６０ｇを混合し、９５％エ
チルアルコール５００　ｍｌを用いて湿式で造粒を行な
った。その顆粒を乾燥機中で５０℃、４時間乾燥し、続
いて１　ｍｍの目開きをもつふるいを用いて線通を行な
った。
（錠　剤） 前記の２種類の顆粒を慎重に混合し、その混合物を打錠
機に仕込み、そこで圧力６００ｋｇ／ｃ４で圧縮し、ナ
プロキセンナトリウム４１２．５ｍｇを含有する平均重
量が８９１．ｈ＋ｇの錠剤、ナプロキセンナトリウム５
５０　ｒａｇを含有する平均重量が９２２１ｍｇの錠剤
、ナプロキセンナトリウム７７５　ｍｇを含有する平均
重量が１３８３　ｍｇの錠剤およびナプロキセンナトリ
ウム１１００■ｇを含有する平均ｆｆ１ｆｆｉが１８４
４−ｇの錠剤をえた。
これらの錠剤のいくつかについて、イタリア薬局方策■
版の基準（ｔｈｅ　５ｔａｎｄａｒｄｓ　ｏｆ　ｔｈｅ
　ＩＸＥｄｌｔｌｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｉｔａｌｉａｎ
　０ｆｆ１ｃ１ａ＋Ｐｈａｒｓａｃｏｐｏｅｔａ）によ
る装置を用いて、水における有効成分の放出のインビト
ロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）試験を行なった。有効成分の放
出に関するデータを第１表に示す。
〔以下余白〕
第　　　　１　　　　表 実施例２ ジクロフェナクナトリウム５０Ｂ、７５Ｂ、１０ＯＢお
よび１５０■ｇを含有する錠剤 （速放性の顆粒） ジクロフエナクナトリウム５０ｇ１ポリビニルピロリド
ン１０ｇ１グリコール酸デンブンナトリラム２０ｇ１ラ
クトース１０ｇおよびトウモロコシデンプン２０ｇを混
合し、９５％エチルアルコール２０　ｍｌを用いて湿式
で造粒を行なった。その顆粒を乾燥機中で５０℃、４時
間乾燥し、続いてｌｌｌ１１の目開きをもつふるいを用
いて６過を行なった。
（放出性が制御された顆粒） ジクロフェナクナトリウム１５０ｇ、硬化ヒマシ油１２
０ｇおよびエチルセルロース４０ｇを混合し、９５％エ
チルアルコール９０ｍ１を用いて湿式で造粒を行なった
。その顆粒を乾燥機中で５０℃、４時間乾燥し、続いて
１ｍ■の目開きをもつふるいを用いて６過を行なった。
（錠　剤） 前記の２種類の顆粒を慎重に混合し、その混合物を打錠
機に仕込み、そこで圧カフ００ｋｇ　／　Ｃシで圧縮し
、ジクロフェナクナトリウム５０■を含有する平均重量
が１０５　ｍｇの錠剤、ジクロフェナクナトリウム７５
ｍｇを含有する平均重量が１５７．５１ｆｉｇの錠剤、
ジクロフェナクナトリウム１００　ｍｇを含有する平均
重量が２１０　ＩＩｇの錠剤およびジクロフェナクナト
リウム１５０　ｍｇを含有する平均重量が３１５ｍｇの
錠剤をえた。
これらの錠剤のいくつかについて実施例１と同様に、水
における有効成分の放出のインビトロ試験を行なった。
有効成分の放出に関するデータを第２表に示す。
〔以下余白〕
第　　　　２　　　表 実施例３ 塩酸バミフィリン６００Ｂ　、　９００Ｂおよび１２０
０■ｇを含有する錠剤 （速放性の顆粒） 塩酸バミフィリン３６０ｇ、グリコール酸デンプンナト
リウム２０ｇ１ポリビニルピロリドン６ｇ１ラクトース
４ｇ１　トウモロコシデンプン４ｇおよびステアリン酸
マグネシウム４ｇを混合し、９５％エチルアルコール９
０ｍ１を用いて湿式で造粒を行なった。その顆粒を乾燥
機中で５０℃、４時間乾燥し、続いて１　ｍｍの目開き
をもつふるいを用いて６過を行なった。
（放出性が制御された顆粒） 塩酸バミフィリン８４０ｇ、硬化ヒマシ油５３２ｇおよ
びエチルセルロース１６８ｇを混合し、９５％エチルア
ルコール５００　ｍｌを用いて湿式で造粒を行なった。
その顆粒を乾燥機中で５０℃、４時間乾燥し、続いて１
ｍｍの目開きをもつふるいを用いて６過を行なった。
（錠　剤） 前記の２種類の顆粒を慎重に混合し、その混合物を打鍵
機に仕込み、そこで圧力６００ｋｇ／ｃｄで圧縮し、塩
酸バミフィリン６００　ａ＋ｇを含有する平均重量が９
６９■の錠剤、塩酸バミフィリン９００　ｍｇを含有す
る平均重量が１４５３．５＋ａｇの錠剤および塩酸バミ
フィリン１２００＋ｌＩｇを含有する平均重量が１９３
８　ｍｇの錠剤をえた。
これらの錠剤のいくつかについて実施例１と同様に、水
における有効成分の放出のインビトロ試験を行なった。
有効成分の放出に関するデータを第３表に示す。
［以下余白コ 第　　　　３　　　　表 実施例４ ナプロキセンナトリウム４１２．５Ｂを含有するカプセ
ル剤 実施例１の方法により調製された速放性の顆粒２０．２
ｇおよび放出性が制御された顆粒４０．５ｇを慎重に混
合し、それぞれにナプロキセンナトリウム４１２．５ｇ
ｇを含有するようにその混合物をゼラチンカプセルに充
填する。
実施例５ ジクロフェナクナトリウム７５Ｂを含有する糖衣錠剤 実施例２の方法により調製された速放性の顆粒５．５０
ｇおよび放出性が制御された顆粒１０．３３ｇを慎重に
混合し、それぞれジクロフェナクナトリウム７５Ｂを含
有するように、既知の方法により、その混合物を糖衣錠
に調製した。
実施例６ 塩酸バミフィリン９００ａ＋ｇを含有する溶液または懸
濁液用の顆粒剤 実施例３の方法により調製された速放性の顆粒３９．８
ｇおよび放出性が制御された顆粒９９ｇをオレンジ顆粒
（ｏｒａｎｇｅ　ｇｒａｎｕｌａｔｅ）２００ｇととも
に慎重に混合し、それぞれ塩酸バミフィリン９００Ｂを
含有するように、その混合物を分包した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　非ステロイド抗炎症薬、気管支拡張薬、血管拡張薬
    、心臓血管の弛緩薬および筋肉の弛緩薬からなる群より
    選ばれた薬剤を有効成分として含有する製剤であって、
    結合剤、崩壊剤および滑沢剤とともに有効成分の全体量
    の１５〜８５％を含有する速放性の顆粒と、遅延剤とと
    もに有効成分の全体量の１５〜８５％を含有する放出性
    が制御された顆粒との混合物からなることを特徴とする
    、放出性がプログラムされた経口用製剤。 ２　有効成分が非ステロイド抗炎症薬および気管支拡張
    薬からなる群より選ばれたものである請求項１記載の製
    剤。 ３　有効成分がジクロフェナクナトリウム、ナプロキセ
    ンナトリウムおよび塩酸バミフィリンからなる群より選
    ばれたものである請求項２記載の製剤。 ４　速放性の顆粒が４５〜９０％の有効成分、２〜２０
    ％の結合剤、５〜４０％の崩壊剤および１％までの滑沢
    剤を含有する請求項１、２または３記載の製剤。 ５　放出性が制御された顆粒が４０〜６０％の有効成分
    および４０〜６０％の遅延剤または遅延剤の混合物を含
    有する請求項１、２または３記載の製剤。 ６　結合剤がポリビニルピロリドン、カルボキシメチル
    セルロース、微結晶性セルロース、ラクトース、サッカ
    ロース、マンニトール、アラビアゴム、ペクチンおよび
    ゼラチンからなる群より選ばれたものであり、崩壊剤が
    デンプン、アルギン酸塩類、グリコール酸デンプンナト
    リウムおよび網状のポリビニルピロリドンからなる群よ
    り選ばれたものであり、滑沢剤がステアリン酸マグネシ
    ウム、タルク、ステアリン酸およびシリカゲルからなる
    群より選ばれたものであり、ならびに遅延剤がエチルセ
    ルロース、メチルセルロース、ポリビニルアセテート、
    メタクリル酸エステル類、セルロースアセテート、炭素
    数１０〜３２の脂肪族アルコール類、炭素数１０〜２２
    の脂肪酸類のグリセリンエステル、炭素数１２〜３１の
    アルコール類と脂肪酸類とのエステル、パラフィン、密
    ろう、無漂白ろう、カンデリラろう、カルナウバろう、
    封ろう、鯨ろう、地ろう、硬化ヒマシ油、硬化ラッカセ
    イ油、硬化綿実油およびそれらの混合物からなる群より
    選ばれたものである請求項１、２、３、４または５記載
    の製剤。 ７　結合剤がラクトースおよびポリビニルピロリドン、
    崩壊剤がトウモロコシデンプンおよびグリコール酸デン
    プンナトリウム、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、
    ならびに遅延剤がエチルセルロースおよび硬化ヒマシ油
    である請求項６記載の製剤。 ８　錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤および溶液または懸濁
    液用の顆粒剤からなる群より選ばれたものである請求項
    １、２、３、４、５、６または７記載の製剤。 ９　含有されている有効成分の速放性および制御された
    放出性に適した微粒に崩壊することを特徴とする担体。 １０　微粒の直径が１ｍｍ以下である請求項９記載の担
    体。 １１　速放性の微粒の重量が担体の全重量の５〜４０％
    からなり、放出性の制御された微粒の重量が担体の全重
    量の６０〜９５％からなる請求項９記載の担体。
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