JPH01272578A - クマラン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、クマラン誘導体およびその製造法に関する。

従来の技術 ３位無置換クマラン誘導体は既に合成され、それらの抗
酸化作用についても報告されている〔ジャーナル・オプ
・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａｍ、
　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）１０５．５９５０（１９８３
）；同誌、１０７，７０５３（１９８５）］。

３位に置換基を有するクマラン誘導体を合成したとの報
告は存在せず、それらの生理活性は不明である。

、明が解決しようとする問題点 本発明者らは、３位置換クマラン誘導体を種々合成し、
それらに生体内で過剰に産生される活性酸素種の消去作
用、強い血小板凝集と血管収縮作用を示すトロンボキサ
ンＡ、の生合成を触媒する酵素の阻害作用およびロイコ
トリエン類の生成に関与する５−リポキシゲナーゼの阻
害もしくは抑制作用など循環系や抗アレルギーにすぐれ
た作用を示す生理活性を見い出し、さらに研究を進め本
発明を完成した。

問題点を解決するための手段 すなわち本発明は、 一般式 ［式中、Ｒは低級アルキルを、Ｒｏは水素またはアシル
を、Ｒ１およびＲ″は同一もしくは異なって置換基を有
していてもよい低級アルキルであるかＲ′とＲ８とで置
換基を有していてもよいブタジェニレンを、Ｒ３および
Ｒ４はそれぞれ水素または置換基を有していてもよいア
ルキルであるかＲ３とＲ４とでポリメチレンを、ＲＳは
置換基を有していてもよい低級アルキル、芳香環基もし
くは異項環基を示すコで表わされる化合物、および一般
式 ［式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’お、及びＲ’ｌ；！前Ｋ
ａと同！！ａを、Ｘは水素または水酸基の保護基を、Ｙ
およびＺは一方が水酸基で他方が水素であるかＹとＺで
結合手を示す］で表わされる化合物を酸触媒の存在下に
環化反応に付し、所望によりアシル化また゛は（および
）　ｒｔ　１１の変換反応に付すことを特徴とする化合
物（１）の製造法を提供するものである。

上記一般式に関し、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”およびＲ５で示され
る低級アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、ｌ
−プロピル、ブチル、ｌ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル（アミル）ヘキシルなどＣ１−０の
らのが挙げられ、とりわけＣＩ−３のもの（メチル、エ
チル、プロピル、１−プロピルなど）が好ましい。これ
らの置換基として水酸基、ハロゲン（フッ素、臭素、塩
素、ヨウ素など）、ニトロ、トリフルオロメチル、カル
ボキシル、Ｃ，、アルコキシカルボニル（メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなど）、３−ピリジル、１
−イミダゾリル、５〜チアゾリルなどが挙げられる。

Ｒｏで示されるアシルとして、カルボン酸アシル、スル
ホン酸アシル、リン酸アシルなどが挙げられ、炭素数１
〜６の置換基（メチル、エチル、プロピル６フエニルな
ど）を有するものが好ましい。とりわけホルミル、アセ
チル、プロピオニル、イ゛）ブチリル、デカノイル、シ
クロペンチルもしくはシクロへキシルカルボニルなど鎖
状もしくは環状（Ｃ＋−３゜）アルカノイル、ベンゾイ
ル、４級化されていてもよいニコチノイル、コハク酸半
アシルなどが好ましい。

Ｒ１とＲ８とでブタジェニレンのときはナフタレン環を
形成し、形成されたベンゼン環上の置換基として、１〜
３の低級（Ｃｔ−Ｓ）アルキル、低級（Ｃ。

−８）アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど）、水酸基、オキソ、ニトロ、ハロゲンなどが挙げら
れる。

Ｒ３およびＲ４で示されるアルキルとして、直鎖状また
は分枝状のＣｌ−１゜のちのが挙げられ、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｌ−ブ
チル、５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル。

ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル。

ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、エイコシルなどが例示でき、置換基を有していても
よいアルキル基の置換基として、たとえば水酸基、カル
ボキシル、低級（Ｃｔ−Ｓ）アルコキシカルボニル（メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、置換基
を有していてもよいフェニル［例えば、該置換基として
水酸基、Ｃｌ−５アルキル（メチルなど）、ハロゲン（
フッ素、塩素など）。

Ｃｒ−５アルコキシ（メトキシなど）、カルボキシル。

トリフロロメチルなどコ、３−ピリジル基、１−イミダ
ゾリル基、５−チアゾリル基などが挙げられる。

Ｒ８とＲ４とでポリメチレンであるとき、スピロ環を形
成する。該ポリメチレンとしてＣ１−１アルキレン（エ
チレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンなど）が好
ましい。

Ｒ８で示される置換基を有していてもよい芳香環基とし
てフェニル、ｌ−もしくは２−ナフチルやインダニル、
テトラリルなどシクロアルキルで縮合したフェニルなど
が、置換基を有し、ていてもよい異項環基として含窒素
または（および）硫黄５〜６員環基（２−もしくは３−
チエニル、２−．３−もしくは４−ピリジル、１−イミ
ダゾリル、５−チアゾリルなど）などが挙げられる。こ
れらの環状基は、環を形成する窒素原子がＣｌ−１アル
キルなどで４級化されていてもよ（、環上の任意の位置
に１または２以上の置換基を有していてもよく、該置換
基として、例えば無置換のＣ，−２゜アルキル（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル。

テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデ
シル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシルなど）、
水酸基、カルボキシル、Ｃｔ−Ｓアルコキシカルボニル
９ピペリジル、フェニルチオなどで置換された低級（Ｃ
ｔ−＊）アルキル、カルボキシル、低級（Ｃ＋−Ｓ）ア
ルキルオキシカルボニルなどで置換されていてもよいＣ
２−。アリル（ビニルなど）、水酸基。

ハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）、ホルミル１ｃｔ
−、アルコキシ（メトキシなど）、カルボキシル、トリ
フルオロメチル、ジーＣｔ−ｓアルキルアミノＩ　Ｃｓ
−ｙシクロアルキルＩｃｌ−３アルキルチオなどが挙げ
られる。

Ｘで示される水酸基の保護基として、メチル。

メトキシメチル８ベンジル、テトラヒドロフラニル。

トリメチルシリルなどが挙げられる。

化合物（１）中、ＲとしてメチルＲｅとして水素。

アルカノイルまたはニコチノイルで、ＲＩおよびＲ３が
共にメチルまたは両者で無置換ブタジェニレンで、Ｒ’
がメチルでＲ４がメチル、ペンチルもしくはベンジルで
あるかＲｓとＲ４でブチレンもしくはベンチレンであり
、ＲｓがＣ＋＋ｔ。アルキル、ハロゲン、水酸基もしく
はトリフロロメチルで置換されていてもよいフェニル、
２−もしくは３−ピリジルである化合物が好ましい。

とりわけ、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’のいずれも低級
アルキル（メチルなど）で、Ｒｏが水素で、Ｒ’がハロ
ゲンもしくはＣｌ−１゜アルキルで置換されたフェニル
またはシクロアルキルと縮合したフェニルである化合物
が好ましい。

化合物（りは、例えば化合物（ｎ）を酸触媒の存在下環
化反応に付し、所望によりアシル化することによって製
造することができる。

酸触媒としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸など無機酸が
挙げられる。環化反応は、通常水、酢酸、含水酢酸など
の溶媒中で行い、反応温度は約６０から１６０℃で、反
応時間は約０．５から７２時間である。

化合物（Ｉｔ）が、塩基性基（ピリジル、イミダゾリル
など）を有する場合、無機酸（塩酸、硝酸、リン酸など
）または有機酸（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩を形成してい
てもよい。

化合物（ＩＩ）のＸで示される保護基は、酸触媒の存在
下まず脱離するので、通常とりたてて脱保護反応は要し
ない。

アシル化は、所望のアシル化剤（酸無水物、酸ハロゲン
化物など）を、必要により塩基触媒（水素化ナトリウム
５炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの無
機もしくは有機塩基が好ましい）あるいは酸触媒（硫酸
、塩化水素など）の存在下、有機溶媒（例、ジメチルホ
ルムアミド、アセトン。

テトラヒドロフラン）中反応させて行う。反応温度は約
−１０から１００℃、反応時前は約１０分から１５時間
である。

Ｒ５の変換反応は、例えばＲ８としてのフェニル環上に
さらなる置換基を導入する場合に行なわれる。この場合
Ｒｅが水素である場合、該水酸基を低級アルキル（メチ
ルなど）で保護しておくことが好ましい。

上記フェニル基に、四塩化チタンなどの触媒の存在下ジ
クロロメチルメチルエーテルを反応させホルミル化する
。ついで水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナ
トリウムなどの還元剤を用いて還元してヒドロキシメチ
ル体を得る。これに脱離基（ハロゲン、トシル、メシル
など）を導入し、アミン、チオフェノール、シアン化ナ
トリウムを反応させると対応する誘導体が得られる。

上記ホルミル体は、これを奮ｉｔｔｉｇ反応、Ｋｎｏｅ
ｖｅ−ｎａｇｅ１反応等に付すことにより対応するビニ
ル誘導体とすることかでき、さらに所望によりパラジウ
ム炭素などを触媒に接触還元すると対応するアルカン誘
導体を得ることができる。

これらで得られた化合物の水酸基の脱保護は、三臭化は
う素や臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのプロトン酸また
はトリメチルシリルヨーダイトなどのケイ素化合物を触
媒として用いて行う。脱保護反応は通常、水、酢酸、含
水酢酸、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素などの溶
媒中、６０−１６０℃で、０．５〜７２時間行う。なお
、同時にニトリルやエステルなどの官能基の加水分解を
行う場合には、触媒としてプロトン酸、溶媒として含水
系のものを用いることが望ましい。また三臭化ホウ素や
トリメチルシリルヨーダイトを用いる場合にはベンゼン
、クロロホルムなど非水系溶媒中で行う。さらに、カル
ボキシル基をエステル化したい場合は、フィッシャー法
などの通常のエステル化条件で行うことができる。

かくして得られる化合物（１）は、通常の分離・精製手
段（抽出、クロマトグラフィー、再結晶など）により単
離することができる。

なお、化合物（１）がジアステレオマーとして存在する
場合は、所望により上記分離・精製手段によりそれぞれ
を単離することができる。

また、化合物（１）が光学活性体である場合は、通常の
光学分割手段により６体、４体に分離することができる
。

本発明の化合物（ｒ）は、多価不飽和脂肪酸（リノール
酸、γ−リルン酸、α−リルン酸、アラキドン酸、ジホ
モ−γ−リルン酸、エイコサペンタエン酸）の代謝改善
、特に過酸化脂質生成反応を抑制する作用（抗酸化作用
）、５−リポキシゲナーゼ系代謝産物［例、ロイコトリ
エン類、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（
ＨＰＥＴＥ）。

５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）。

リボキシン類、ロイコトキシン類など］の生成抑制作用
、トロンボキサンＡ２合成酵素の阻害作用、プロスタプ
ランジ２１２合成酵素保持促進作用、活性Ｍｔ素種の消
去作用などの循環系改善作用や抗アレルギー作用を有し
、とりわけこれらの作用の２または３の作用を複合的に
有する。化合物（０の毒性、副作用は低い。

従って、本発明の化合物（１）は哺乳動物（マウス、ラ
ット、ウサギ、イヌ、サル、ヒトなど）における血小板
凝集による血栓症、心、肺、脳、腎における動脈血管平
滑筋の収縮あるいは血管れん縮による虚血性疾患（例え
ば、心筋梗塞、脳卒中）、慢性神経度性疾患（パーキン
ソン病、アルツハイマー病。

ルー・ゲーリッヒ氏病、筋ジストロフィ）、頭部外傷、
を髄外傷など中枢損傷にともなう機能障害、記憶障害や
情動障害（酸欠、脳損傷、脳卒中、脳梗塞。

脳血栓等により惹起される神経細胞壊死などにともなう
障害）、脳卒中、脳梗塞後や脳外科手術３頭部外傷後に
起こるけいれんおよびてんかん、腎炎、肺不全、気管支
喘息、炎症、動脈硬化、アテローム変性動脈硬化、肝炎
、急性肝炎、肝硬変、過敏症肺臓炎、免疫不全症、活性
酸素種（スーパーオキサイド、水酸化ラジカルなど）に
よる酵素、生体組織、細胞などの障害によって引き起こ
される循環器系疾患（心筋梗塞、脳卒中、脳浮腫、腎炎
など）、組織繊維化現象や発癌などの諸疾患に対して治
療および予防効果を有し、たとえば抗血栓剤、抗血管れ
ん錠剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、心、脳の循環器系
改善剤、腎炎治療剤、肝炎治療剤、組織繊維化阻止剤、
活性酸素種消去剤、アラキドン酸カスケード物質調節改
善剤などの医薬として有用である。

化合物（１）は、そのままもしくは自体公知の薬学的に
許容される担体、賦形剤などと混合した医薬組織物（例
、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤）として経口
的もしくは非経口的に安全に投与することができる。投
与量は投与対象、投与ルート、症状などによっても異な
るが、例えば、成人の循環器系疾患の患者に対して経口
投与するときは、通常１回量として約０　、１　Ｂ／　
ｋｇ〜２０　ｍｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは０　、２
　ｍｇ／　ｋｇ　〜１０　Ｈ／ｋｇ体重程度を１日ｌ〜
３回程度投与するのが好都合である。

原料化合物（ｎ）は、例えば下記の公知の方法Ａまたは
方法Ｂのいずれかにより製造することができる。すなわ
ち、ハロゲン化合物（Ｉ［Ｉ）を無極性溶媒（例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中ｎ−ブ
チルリチウムまたは金属マグネシウムで有機金属化合物
に変換し、ついでケトン化合物（Ｖ）と反応させること
により化合物（ＩＩａ）を製造するかまたはケトン化合
物（１’／）にグリニヤー試薬を反応させる方法Ｂによ
っても製造することができる。化合物（Ｉｌｂ）は化合
物（Ｉ［ａ）を酸性触媒の存在下（例えば、硫酸、ｐ−
トルエンスルホン酸。

ベンゼンスルホン酸など）に加熱脱水することにより製
造することができる。

ＣＰＩ）（ｎｂ） ［式中、１’（、Ｒ’、Ｒ″、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’および
ｘは上記と同意義を、またＸＩはハロゲンを示す］作用 実験例１５−リポキシゲナーゼ阻害作用ＲＢＬ−１細胞
（ｒａｔ　　ｂａｓｏｐｈｉｌＩｃ　　ｌｅｕｋｅｍｉ
ａｃｅｌｌｓ）　１０　’個をＭＣＭ（ｍａｓｔ　　ｃ
ｅｌｌ　　ｍｅｄｉｕｍ）０．５−に懸濁し、これにあ
らかじめ調整した被検液ＣＭＣＭ０．５１Ｒ１，ＭＣ上
ドン酸５０μｇ、被験化合物（最終濃度が１０μＭ、１
μＭ、０．１μＭからなる）］を加え、３７℃で２０分
間反応を行った。

反応後エタノール４艷を加えよくふりまぜたのち、室温
で１０分間放置した。ついで遠心機（２０００回転／分
）に１０分間かけ、上澄液を分離した。

この上澄液を減圧下に乾固した。濃縮液に６０％含水メ
タノール溶液０．５−を加えた。この溶液を１００μＱ
とり、高速液体クロマトグラフィーに付し、５−　ＨＥ
　Ｔ　Ｅ　（５−ｈｙｄｒｏｘｙ　　ｅｉｃｏｓａｔｅ
ｔｒａｅｎｏｌｃ　　ａｃｉｄ）の定量を行った。５−
ＨＥＴＥは２３７ｎｍの吸収を紫外線吸収モニターで測
定した。

５−ＨＥＴＥの生成抑制率（Ｉ　Ｅ）は（１−ｂ／ａ）
Ｘ１００で表される。式中ａは化合物（１）を含まない
ときのピーク高またはピーク面積値を、ｂは化合物（１
）を含んでいるときのピーク高またはピーク面積値を表
す。結果は表１に示すとおり、５−ＨＥＴＥの強い生成
抑制作用を示した。

表１ １化合物濃度（Ｍ） 実験例２　ラット血小板におけるＨＨＴ（１２−ｈｙｄ
ｒｏｘｙｈｅｐｔａｄｅｃｉ　−５、８、ｌ　０−ｔｒ
ｉｅｎｏｉｃ　　ａｃｉｄ）の生成抑制作用３．２％ク
エン酸ナトリウム（全血９容に対しクエン酸ナトリウム
溶液１容）を用いて、ラット（Ｊｃｌ：璽１ｓｔｅｒ、
雄性、１２〜１５週令）を麻酔下に開腹し、腹部大動脈
より８−の血液を採取した。血液を室温にて８００回転
／分、１０分間遠心分離し、多血小板面しょう（Ｐ　Ｒ
Ｐ　：　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｒｉｃｈｐｌａｓｍａ）を
採取し、残りの血液をさらに３０００回転、１０分間遠
心分離して、欠血小板血しよう（ＰＰＰ：　ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ　　ｐｏｏｒ　　ｐｌａｓｍａ）を得た。ＰＲＰ
中の血小板数を計測し、ＰＰＰでＰＲＰを希釈して血小
板濃度が１００万／μａになるように調整した。このＰ
ＲＰｏ、２５１Ｒ１にアラキドン酸１２５μｇおよび被
験化合物（最終濃度が１０８Ｍ。

１μＭ、０．１μＭからなる）を加え、３７℃で１５分
間反応を行った。反応後エタノール１００ＴｎＩｔを加
えよくふりまぜたのち、室温でｌＯ分間°放置した。つ
いで遠心機（２０００回転／分）に１０分間かけ、上澄
液を分離した。この上澄液を減圧下に乾固した。濃縮液
に６０％含水メタノール溶液０．２−を加えた。この溶
液を１００μＱとり、高速液体クロマトグラフィーに付
し、ＨＨＴの定量を行った。ＨＨＴは２３７ｒｖの吸収
を紫外線吸収モニターで測定した。結集を表２に示す。

ＨＨＴの生成抑制率（１−Ｅ）は（１−ｂ／ａ）　Ｘ　
１０Ｇで表される。

式中、ａは化合物（１）を含まないときのピーク高また
はピーク面積値を、ｂは化合物（１）を含んでいるとき
のピーク高またはピーク面積値を表す。

１化合物濃度（Ｍ） 実験例３　ラット脳ホモジェネートにおける過酸化脂質
生成の抑制作用 雄性ＳＤラット（１２週令）をベンドパルビタール麻酔
下、瀉血したのち脳組織を摘出した。脳組織をリン酸緩
衝液（ｐＨ７，４）中ホモジェネートとし、５％ホモジ
ェネートとして用いた。同ホモジェネートを３７℃、１
時間反応した後、大川ら［アナリティカル　バイオケミ
ストリー（ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｎ＋１ｓ
ｔｒｙ）、９５．３５１（１９７９）］の記載にしたが
って過酸化脂質の生成量をチオバルビッール酸法により
測定した。被検化合物は５％ホモジェネート中に反応ま
えに最終濃度１０”−’Ｍとなるように添加した。結果
を表３に示す。過酸化脂質生成の抑制作用は溶媒（ＤＭ
ＳＯ）添加群と比較し、％抑制率として表した。結果を
表３に示す。

表３ 実験例４　塩化第１鉄マウスを髄くも膜下腔内投与によ
る行動変化に対する薬物の作用 １群１０匹の５週令雄性Ｓｌｃ：ＩＣＲマウスを使用し
た。５０ｍＭ塩化第１鉄を溶解した生理的食塩水５μＩ
２／マウスを第６腰髄から第１仙髄のくも膜下腔内に注
入した後、１５分から１時間まで行動観察を行い、行動
変化の評点は以下の基準で行った。

評点　　　行動変化 ０点：　正常 １点：　下肢、下腹部をしきりに噛む。

２点：ａ）激しく時には転げ回りながら下半身を噛む ｂ）外部刺激に対する過敏反応が認められ、攻撃的にな
る。

Ｃ）振顔が起こる。

以上３つの反応のいずれかが認めら れる。

３点二　間代性復学が認められる。

４点：　強直性復学が認められる。もしくは片側または
両側肢の麻痺か認められる。

５点：　死亡する。

以上の基準で評価した点数をもとに抑制率で示した。被
験化合物は塩化第１鉄投与３０分前に経口投与した。

化合物（りをそれぞれ１００ｍｇ／ｋｇ経口投与したと
きの平均スコアーおよびそれぞれの抑制率を表４に示す
。

実験例５　椎骨および総頚動脈閉塞による脳虚血モデル
ラットの神経症状に対する作用 １群１７〜１８匹の雄性Ｃｒｊ　：　ｆｉｓｔａｒラッ
トを使用した（手術時７週齢）。Ｐｕ１ｓｉｎｅｌｌｉ
　Ｌ　Ａ。

およびＢｒ１ｅｒｌｅｙ　　Ｊ、　Ｂ、［ストローク（
Ｓｔｒｏｋｅ）。

１０．２６７〜２７２（１９７９）］らの方法に準じ、
ベントパルビタールナトリウム麻酔下９両側推骨動脈を
電気的に焼灼し血流を遮断し、２４時間後に両側総頚動
脈を動脈クレンメにより２０分間閉塞し、クレンメを除
去した。血流再開直後に被検薬物として実施例２０で得
た化合物を経口投与した。神経症状の評点は以下の基準
に従い投与１４日後迄経口的に行った。

神経症状評点 ０点：　正常 １点；　自発運動減少、立毛、縮瞳、被刺激性昂進。

軽度の運動失調が認められる。

２点：　中等度〜重度の運動失調が認められる。

３点：　立ち直り反射消失、軽度の復学が認められる。

４点：　重篤な復学５昏睡が認められる。

５点：　死亡する。

以上の基準で評価した点数をもとに各用量投与群の神経
症状点数の中゛実値を各観察時点で、同様の方法で投与
した生理食塩水投与の対照群と比較し、Ｍａｎｎ−１１
ｈｉｔｎｅｙのｕ　−ｔｅｓｔを用い推計学的に検定し
た。

表４（■）神経症状の評点の経日変化（中央値）−Ｐ＜
０．０５．　　”Ｐ＜０．０１ （Ｕ　−ｔｅｓｔ） 以上、脳虚血モデルラットにおける神経症状を５−ヒド
ロキシ−３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，
４，６，７−ベンタメチルー２．３−ジヒドロベンゾフ
ラン（実施例２０）１０および４０ｍｇ／ｋｇ経口投与
は明らかに改善した。

実験例６　を髄損傷モデルラットの神経症状に対する作
用 １群１２〜１４匹の雄性Ｊ　ｃ１２：　１ｔｓｔａｒラ
ブドを使用した（手術時体重的３５Ｌｉｇ）。ベントパ
ルビタールナトリウム麻酔下うット胸推第１１位に直径
２ｍｍ、長さ２　、８　ｍｍのステンレスｆｇ４製ネジ
を便膜上に仮埋込みし、翌日完全にネジを埋め込み、１
時間圧迫しネジを除去した。ネジ除去５分後に被検薬物
として実施例７および２０で得た化合物をそれぞれ４０
　ＩＩＩｇ／ｋｇを経口投与し以後経日的に神経症状を
以下の基準に従い投与１４日後迄行った。

神経症状評点 θ点二　尾を鉗子で挾んだ時、前肢の動き、噛みつき、
泣鳴等の損傷部より上位に由来すると考えられる反応が
認められない。

１点二　尾を鉗子で挾んだ時、上記の反応は認められる
が、後肢に自発性の動きが認 められない。

２点二　前肢の動きに伴い後肢に自発性の動きがわずか
に認められるが、協調性を欠 く。

３点：　前肢の動きに伴い後肢にも協調した動きが認め
られるが、腹這い歩行をする。

４点：　後肢で体重を支え、腹這い歩行は消失するが、
後肢に失調が残る。

５点：　正常 また、尿失禁の有無についても性器周囲の尿による漏れ
を指標にして観察した。

以上の基準で評価した点数をもとに被検薬物投与群の神
経症状点数の中央値を各観察時点で同様の方法で投与し
た生理食塩水投与の対照群と比較し、Ｍａｎｎ−Ｔｈｉ
ｔｎｅｙのＵ−ｔｅｓｔを用いて推計学的に検定した。

また、尿失禁を示す動物の割合も求めχ”−ｔｅｓｔで
検定した。

表４（■）神経症状の評点の経口変化（中央値）’ｐ＜
ｏ、ｏｓ、　”ｐ＜ｏ、ｏｔ 表４（■）尿失禁を示す動物の割合（％）表４（■）お
よび表４（■）に示す如＜３−（４−フルオロフェニル
）−５−ヒドロキシ−２，２，４゜６．７−ベンタメチ
ルー２，３−ジヒドロベンゾフラン（実施例７）および
５−ヒドロキシ−３−（４−イソプロビルフェニル）−
２，２，４，６，７−ベンタメチルー２．３−ジヒドロ
ベンゾフラン（実施例２０）はを髄損傷による神経症状
を改善し、尿失禁を示す動物の割合も明らかに減少させ
た。

哀敷鯉 参考例１ プロピレンイミン□　１１．４　ｇ（：２００ｍｍｏｌ
）、　ｋ’、１エチルアミン２８．９ｍ（２０７ｍｍｏ
ｌ）の石油エーテル２５０！Ｒ１溶液に、かき混ぜなか
ら０℃で塩化イソブチリル２０．２ｇ（１９０ｍｍｏｌ
）を滴下した。

滴下終了後０℃で１時間かき混ぜ、析出したトリエチル
アミン塩酸塩をろ去した後、減圧で溶媒を留去した。残
渣を減圧で蒸留してＮ−イソブチリルプロピレンイミン
１４．５ｇ（収率６１％、沸点５６−５８℃（１３ｍｍ
Ｈｇ））を得た。

同様にしてＮ−シクロヘキサンカルボニルプロピレンイ
ミン（収率８０％、沸点７０−７２℃（１２ｍｍＨｇ）
）、及びＮ−シクロペンタンカルボニルプロピレンイミ
ン（収率８８％、沸点６０−６２℃（４ｍｍＨｇ））を
合成した。

参考例２ ３−ブロモピリジン１０．０ｇ（６３，３ｍｍｏｌ）の
エチルエーテル１０〇−溶液を一７８℃に冷却し、かき
混ぜなからｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液
）３９．６ｍ１２（６３，３＋ｕｏｌ）を滴下した。

滴下終了後、同温度で２０分間かき混ぜＮ−イソブチリ
ルプロピレンイミン８．０４ｇ（６３，３ｍｍｏｌ）を
滴下した。さらに室温で１時間かき混ぜた後、反応液に
水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水
洗、乾燥（ＭｇＳ０４）後濃縮した。

濃縮残渣は減圧で蒸留し３−イソブチリルピリジン７．
０ｇ（収率７４．２％、沸点７０−７１℃（２ｍｍＨｇ
））を得た。

同様にして３−（シクロへキシルカルボニル）ピリジン
（収率７５．２％、沸点１３８ｉ４０℃（５ｇｍＨｇ）
）、３−（シクロペンチルカルボニル）ピリジン（収率
７０．４％、沸点９Ｂ−１００℃（２ｍｍＨｇ））、２
−イソブチリルピリジン（収率６２．０％）、４−ブロ
モフェニルシクロペンチルケトン（収率７２．８％）、
１−（１−ナフチル）−２−メチルプロパノン（収率７
５．９％）、１−［４−（Ｎ−ジメチルアミノ）フェニ
ル］−２−メチルプロパノン（収率７７．７％）、１−
（３−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノン（収
率９０．０％）、１−（３，４−ジメチルフェニル）−
２−メチルプロパノン（収率７５．９％）、１−（２，
４−ジメチルフェニル）−２−メチルプロパノン（収率
６７．６％）、１−（４−ブロモフェニル）−２−メチ
ルプロパノン（収率８９．７％）を合成した。

参考例３ 無水塩化アルミニウム１４ｇ（１０５＋ｍｏｌ）をフル
オロベンゼン１４．４ｇ（１５０＋ｍｏｌ）と二硫化炭
素１５−に懸濁し、水冷下かき混ぜながら塩化イソブチ
リル１０．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終
了後さらに１５分間かき混ぜ、反応液を水中に注いだ。

生成物をイソプロピルエーテルで抽出し、抽出液は水洗
、乾燥後溶媒を留去した。残渣を減圧下蒸留して１−（
４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノン９．３
ｇ（収率５６．３％）を得た。沸点１０５−１１０℃（
２０ｍｍＨｇ）同様にして１−（４−クロロフェニル）
−２−メチルプロパノン（収率４８％）、１−（４−メ
チルフェニル）−２−メチルプロパノン（収率８８．６
％、沸点１３０−１３３℃（２６＋ｕＨｇ））、１−（
４−エチルフェニル）−２−メチルプロパノン（収率７
０゜８％、沸点１３５−１３８℃（２２ｍｍＨｇ））、
　１−（４−プロピルフェニル）−２−メチルプロパノ
ン（収率６６．１％、沸点１４５−１４８℃（１７ｍｍ
Ｈｇ））。

１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メチルプロパ
ノン（収率９０．５％、沸点１３０二１３４℃（１５ｍ
ｍＨｇ））、　１−（４−アミルフェニル）−２−メチ
ルプロパノン（収率９４．０％、沸点！２５−１２８℃
（４ｍａ＋Ｈｇ））、　１−　（４−オクチルフェニル
）−２−メチルプロパノン（収率８４．６％、沸点１６
０−１６３℃（５ｍｓ＋Ｈｇ））、　１−（４−デシル
フェニル）−２−メチルプロパノン（収率９１．０％）
。

１−（４−ドデシルフェニル）−２−メチルプロパノン
（収率８８．８％）、１−（４−テトラデシルフェニル
）−２−メチルプロパノン（収率９３．７％）。

１−（４−ヘキサデシルフェニル）−２−メチルプロパ
ノン（収率９４．３％、融点２９−３０”Ｃ）、１−（
４−オクタデシルフェニル）−２−メチルプロパノン（
収率８８．７％、融点３Ｂ−３９℃）、１−（４−メト
キシフェニル）−２−メチルプロパノン（収率８７．４
％、沸点１４５−１４８℃（１６ｍｍＨｇ））。

１−［４−（メチルチオ）フェニル］−２−メチルプロ
パノン（収率４６．９％、沸点１２０−１′、２ｊ℃（
２ｍｍＨｇ））、　１−（５−インダニル）−２−メチ
ルプロパノン（収率７３．９％、沸点１１３−１１５℃
（４ｍｍＨｇ）１．１−　（４−シクロへキシルフェニ
ル）−２−メチルプロパノン（収率８４，１％、沸点１
４３−１４５℃（２ｍｍＨｇ））、１−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−メチルプロパ
ノン（収率４３．０％）、　１−（４−ｔ−ブチルフェ
ニル）−２−メチルプロパノン（収率６４．０％、沸点
１３７−１４０℃（１７ｓｕａＨｇ））を合成した。

参考例４ ｌ−（４−フルオロフェニル）プロパノン３．０ｇ（１
９，７ｍａｏｌ）、　ｌ−ヨードペンタン３．９ｇ（１
９゜７　ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２０ｄ溶液
に、水素化ナトリウム（含量６０％）０．９５ｇ（２３
，６＋ｎｍｏｌ）を加えて、６０℃で３０分間かき混ぜ
た。

反応液は水で希釈し、イソプロピルエーテルで抽出した
。抽出液は水洗、乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製（イソプロピルエーテル
−ヘキサン（５：９５））Ｌ、！−（４−フルオロフェ
ニル）−２−メエルヘブタノン３　、１　ｇ（収率７０
．８％）を得た。

同様にして、１−（４−フルオロフェニル）−２−ベン
ジルプロパノン（収率５２．３％）を合成した。

参考例５ ２−ブロモプロパン７　、９　ｇ（４５、４ｍｇ＋ｏｌ
）、マグネシウム１．４７ｇ、テトラヒドロフラン６０
−から調製したイソプロピルマグネシウムプロミド溶液
を０℃に冷却し、かき混ぜなから４−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド１０．０ｇ（５７，４朧５ｏｌ）の
テトラヒドロフラン２０−溶液を滴下した。滴下終了後
、室温で１時間かき混ぜ、水を加えて反応を停止した。

反応成績体を酢酸エチルで抽出し、抽出液は水洗；乾燥
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン−イソプロピルエーテル（２：１））で
精製して、１−（４−）リフルオロメチルフェニル）−
２−メチルプロパツール５．０ｇ（収率３９．９％）を
得た。

同様にして、１−（２−フルオロフェニル）−２−メチ
ルプロパツール（収率１７．７％）、１−（３−フルオ
ロフェニル）−２−メチルプロパツール（収率２０．６
％）、１−（２−ナフチル）−２−メチルプロパツール
（収率４１．３％）を合成した。

参考例６ 参考例５で得た、１−（４−）リフルオロメチルフェニ
ル）−２−メチルプロパツール３．７ｇをアセトン２０
１１ｉに溶かし、かき混ぜながらジョーンズ試薬の赤色
が消えなくなるまで滴下した。反応液を水で希釈し、反
応成績体をイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液は
、水洗、乾燥後濃縮し、残液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン−イソプロピルエーテル（９：
　１　））で精製して、１−（４−）リフルオロメチル
フェニル）２−メチルプロパノン２．７５ｇ（収率７５
．０％）を得た。

同様にして、１−（２−フルオロフェニル）−２−メチ
ルプロパノン（収率８４．０％）、１−（３−フルオロ
フェニル）−２−メチルプロパノン（収率６６．５％）
、１−（２−ナフチル）−２−メチルプロパノン（収率
７１．７％）を得た。

参考例７ ！−ブロモー２，５−ジメトキシー３，４．８−トリメ
チルベンゼン３．Ｏｇ（１１，６鳳ｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン３０）１１２溶液を一７８℃に冷却し、かき
混ぜながらｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液
）７．２５）ｔ１２（１１，６ｍ１ｏｌ）を滴下した。

同温度で２０分間かき混ぜた後、反応液に３−イソブチ
リルピリジン１．６４ｇ（１１，０ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン５−溶液を滴下した。さらに室温で１時間
かき混ぜた後、水を加えて生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液は２Ｎ−塩酸で逆抽出し、水層を炭酸水素ナ
トリウムで弱アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。

抽出液は水洗、乾燥後濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルから結晶化させ、１−（２，５−
ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルフエニル）−１−
（３−ピリジル）−２−メチルプロパツール２．９３ｇ
（８１％）を得た。

同様にして、２．５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメ
チルフエニル（３−ピリジル）シクロペンチメタノール
（収率８８％、融点１３４−１３５℃）、２．５−ジメ
トキシ−３，４，６−）リメチルフェニル（３−ピリジ
ル）シクロペンチルメタノール（収率８０％、融点１２
６−１２７℃）、　１−（１，４−ジメトキシ−３−メ
チル−２−ナフチル〕−１−（３−ピリジル）−２−メ
チルプロパツール（収率８０％、融点１３０−１３１’
Ｃ）、１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−）リメ
チルフェニル’）−１−（２−ピリジル）−２−メチル
プロパツール（収率８９佑、融点９９−１００℃）をそ
れぞれ合成した。

参考例８ １−ブロモ−２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメ
チルベンゼン３．０ｇ（１１，６＋ｎｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン３〇−溶液を一７８℃に冷却し、かき混ぜな
からｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液）７．
２５−（１１，６ｍｍｏｌ）を滴下した。

同温度で２０分間かき混ぜた後、反応液に１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−メチルプロパノン１゜９ｇ（１
１，４＋ｕｏｌ）のテトラヒドロフラン５−溶液を滴下
Ｉ、た。反応液は、さらに１時間室温でかき混ぜた後、
水を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水
洗、乾燥後、濃縮し残渣をイソプロピルエーテル−ヘキ
サンから結晶化し、１−（２，５−ジメトキシ−３，４
，６−トリメチルフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−２−メチルプロパツール３．７ｇ（収率９２．
３％、融点１２９−１３０℃）を得た。

同様にして、１−（２゜５−ジメトキシ−３，４゜６−
トリメチルフェニル）−１−フェニル−２−メチルプロ
パツール（収率９０．８％、融点９０−９１”ｃ）、１
−（１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチル’
）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパ
ツール（収率８１％、油状物質）。

１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフ
ェニル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプ
ロパツール（収率７５％、融点１５７−１５８°Ｃ）、
１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−）リメチルフ
ェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−メチルプ
ロパツール（収率７０％、融点１４９−１５０℃）、４
−ブロモフェニル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−
トリメチルフェニルシクロヘキシルメタノール（収率８
５％、融点１３０−１３１”Ｃ）、１−（４−フルオロ
フェニル）−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−
トリメチルフェニル）−２−メチルヘプタツール（収率
８３％、ジアステレオマーの混合物）、１−（２，５−
ジメトキシ−３゜４．６−トリメチルフェニル）−１−
（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フェニル
プロパツール（収率８７％、ジアステレオマーの混合物
）。

１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−）リメチルフ
ェニル）−１−（４−）リブルオロメチルフェニル）−
２−メチルプロパツール（収率８９％、融点１５４−１
５５℃）、１−（２−フルオロフェニル）−１−（２，
５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−
２−メチルプロパツール（収率６８゜４％：融点８４−
８５℃）、　！−（３−フルオロフェニル）−１−（２
，５−ジメトキシ−３，４，６−）リメチルフェニル）
−２−メチルプロパツール（収率８８．１％、融点８３
−８４℃）、１−（４−メチルフェニル）−１−（２，
５−ジメトキシ−３，４゜６−トリメチルフェニル）−
２−メチルプロパツール（収率６３，１％、融点１．５
３−１５４℃）、１−（４−エチルフェニル”）−１−
（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルフエニ
ルー２−メチルプロパツール（収率６０．６％、融点１
３２−１３３℃）、１−（４−プロピルフェニル）−１
−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−）ジメチルフェ
ニル−２−メチルプロパツール（収率７０．０％、融点
９４−９５℃）、１−（４−イソプロピルフェニル）−
１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルフ
エニルー２−メチルプロパツール（収率８１，７％、融
点１２７−１２８℃）、１−（４−アミルフェニル）−
１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−）リメチルフ
ェニル）−２−メチルプロパツール（収率７８゜９％、
融点８６−８７℃）、１−（４−オクチルフェニル）−
１−（２，５−ジメトキシ−３，４゜６−トリメチルフ
ェニル）−２−メチルプロパツール（収率６８．９％、
融点６０−６１’Ｃ）、１−（４−デシルフェニル）−
１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルフ
ェニル）−２−メチ・ルプロパノール（収率８８．５％
、融点７１−７２℃）。

１−（４−ドデシルフヱニル’）−１−（２，５−ジメ
トキシ−３，４，６−）リメチルフェニル）−２−メチ
ルプロパツール（収率８３．７％、融点５１−５２℃）
、１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル
フェニル’）−１−（４−テトラデシルフェニル）−２
−メチルプロパツール（収率８８．４％。

融点５４−５５℃）、１−（４−ヘキサデシルフェニル
）−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−）リメチ
ルフェニル）−２−メチルプロパツール（収率８６，０
％、融点ｅ４−ｅｇ℃）、ｔ−（４−オクタデシルフェ
ニル）−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリ
メチルフェニル）−２−メチルプロパツール（収率８３
．２％、融点６９−７０℃）。

１−（４−メトキシフェニル）−１−（２，５−ジメト
キシ−３，４，６−トリメチルフェニル）−２−メチル
プロパツール（収率６２．５％、融点１５６−１５７℃
）、　ｌ　−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−（２，
５−ジメトキシ−３，４，６−）リメチルフェニル）−
２−メチルプロパツール（収率６４．０％。

融点１４６−１４７℃）、１−（３−メトキシフェニル
’）−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−）ジメ
チルフェニル）−２−メチルプロパツール（収率６９．
８％、融点１１９−１２０℃）、１−［４−（メチルチ
オ）フェニル］−１−（２，５−ジメトキシ−３，４，
６−）ジメチルフェニル）−２−メチルプロパツール（
収率８１．０％、融点１２４−１２５”Ｃ）、　１−（
２，４−ジメチルフェニル）−１−（２゜５−ジメトキ
シ−３，４，６−）ジメチルフェニル）−２−メチルプ
ロパツール（収率５６．３％、油状物）、１−（３，４
−ジメチルフェニル）−１−（２゜５−ジメトキシ−３
，４，６−）ジメチルフェニル）−２−メチルプロパツ
ール（収率５１．６％、融点１６９−１７０℃）、１−
（５−インダニル）−１−（２，５−ジメトキシ−３，
４，６−）ジメチルフェニル）−２−メチルプロパツー
ル（収率８５．４％。

融点１０８−１０９℃）、ｌ−［６−（１，２，３，４
−テトラヒドロナフチル）］−１−（２，５−ジメトキ
シ−３，４，６−ドリメチルフエニル）−２ごメチルプ
ロパツール（収率７７．１％、融点１１７−１１８℃）
、１−（４−シクロへキシルフェニル）−１−（２，５
−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルフエニル）−２
−メチルプロパツール（収率７５゜１％、融点１１９−
１２０℃）、１−（１−ナフチル）−１−（２，５−ジ
メトキシ−３，４，６−）ジメチルフェニル）−２−メ
チルプロパツール（収率５２゜６％、融点１３４−１３
５℃）、　１−（２−ナフチル）−１−（２，５−ジメ
トキシ−３，４，６−）ジメチルフェニル）−２−メチ
ルプロパツール（収率６４゜９％、融点１３０−１３１
”Ｃ）、１−［４−（ジメチルアミノ）フェニルコー１
−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−）ジメチルフェ
ニル）−２−メチルプロパツール（収率５１．６％、融
点１６９−１７０℃）を合成した。

参考例９ ２．５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルフエニル
（３−ピリジル）−シクロヘキシルメタノール１　、３
　ｇ（３、５ｍｍｏｌ）を酢酸２０−に溶かし、濃硫酸
１．３−を加えて、８０℃で１時間加熱した。

冷浸、反応液を炭酸水素ナトリウムで中和し、生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後濃縮し、
残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させ
て、３−［（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメ
チルフエニル）シクロへキシリデンメチルコピリジン１
．２ｇ（収率９７％、融点１４４−１４５℃）を得た。

参考例１０ 実施例６で合成した５−ヒドロキシ−２，２，４゜６．
７−ベンタメチルー３−フェニル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン１３．６ｇ（４８，２＋ｍｏｌ）をジメチル
ホルムアミドｌＯ〇−に溶かし、０℃に冷却して、かき
混ぜながら水素化ナトリウム（含量６０％）２．３ｇ（
５８ａ＋ｍｏｌ）を少しづつ加えた。

３０分かき混ぜた後、ヨウ化メチル７．５ｇ（５３゜０
　ｍａ＋ｏｌ）を加えて、さらに３０分間室温下かき混
ぜた。反応液に水を加え、生成物をイソプロピルエーテ
ルで抽出した。抽出液は、水洗、乾燥後濃縮し、残渣を
ヘキサン−イソプロピルエーテルから結晶化して、５−
メトキシ−２，２，４，６，７−ベンタメチルー３−フ
ェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン１３．５ｇ　（
収率９４．６％、融点１００−１０１℃）を得た。

同様にアルキル化剤として、クロロメチルメチルエーテ
ルを用いて３−（４−ブロモフェニル）−５−メトキシ
メチルオキシ−２，２，４，６，７−ベンタメチルー２
．３−ジヒドロベンゾフラン（収率９５．１％）を合成
した。

参考例１１ 参考例１０で合成した５−メトキシ−２，２，４゜６．
７−ベンタメチルー３−フェニル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン１２．３ｇ（４１，６＋ｍｏｌ）と、１．１
−ジクロロメチルメチルエーテル５．０ｇ（４５、８ｍ
ｍｏｌ）とを塩化メチレン２５滅に溶かし、水冷下かき
混ぜなから四塩化チタン１３．５７ｎＩｌ（１２３ＩＩ
ＩＩｌｏｌ）を滴下した。反応液を２時間加熱還流し、
冷浸氷水中に注いだ。有機層を分け、水。

飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、乾燥後ｅＡＩＩｉ
ｆした。残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから再
結晶して、３−（４−ホルミルフェニル）−５−メトキ
シ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２゜３−ジヒ
ドロベンゾフランｔＯ，ｏｇ（収率７４．３％、融点１
０８−１０９℃）を得た。

参考例１２ 参考例１１で得た３−（４−ホルミルフェニル）−５−
メトキシ−２，２，４，６，７−ベンタメチルー２．３
−ジヒドロベンゾフラン１．０ｇ（３，１ｍｍｏｌ）を
エタノール５蔵に溶かし、水冷下かき混ぜながら水素化
ホウ素ナトリウム５８．４ｍｇ（１゜５５　ｍｍｏｌ）
を加えた。３０分間かき混ぜた後、反応液を水で希釈し
、生成物をイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液は
水洗、乾燥後濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルから
結晶化させて、３−［４−、（ヒドロキシメチル）フェ
ニル］−５−メトキシ−２，２，４，６，７−ベンタメ
チルー２．３＝ジヒドロベンゾフラン０．８２ｇ（収率
８１．５％。

融点６５−６６℃）を得た。

参考例１３ 参考例１２で合成した３−［４−（ヒドロキシメチル）
フェニル］−５−メトキシ−２，２゜４．６．７−ベン
タメチルー２．３−ジヒドロベンゾフラン４　、Ｏｇ（
１２，３ｍｍｏｌ）をイソプロピルエーテル４０−に溶
かし、水冷下かき混ぜながら、三臭化リン２．２ｇ（８
，１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間かき混ぜた後、反
応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥後濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化させて、３−
［４−（ブロモメチル）フェニル］−５−メトキシ−２
，２，４，６，７−ベンタメチルー２．３−ジヒドロベ
ンゾフラン３．０ｇ（収率６２．９％、融点９７−９８
℃）を得た。

参考例１４ 参考例１３で合成した３−（４−（ブロモメチル）フェ
ニル］−５−メトキシ−２，２，４，６，７−ベンタメ
チルー２．３−ジヒドロベンゾフラン１．１ｇ（２、８
ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム２０６＋ｇ（４。

２　ｍｍｏｌ）とをジメチルスルホキシド１０ｄに加え
、８０℃で１時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、生
成物をイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液は水洗
、乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−イソプロピルエーテル（８：２））
で精製し、３−［４−（シアノメチル）フェニル］−５
−メトキシ−２，２，４，６，７−ベンタメチルー２．
３−ジヒドロベンゾフラン０　、９　ｇ（収率９５．０
％）を得た。

参考例１５ チオフェノール０．５６ｇ（６，８ｍｍｏｌ）をジメチ
ルホルムアミドｌＯｄに溶かし、水冷下かき混ぜながら
水素化ナトリウム（含量６０％）２４０ｍｇ（６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。次に、参考例！３で合成した３−［４−
（ブロモメチル）フェニル〕−５−メトキシ−２，２，
４，６，７−ベンタメチルー２．３−ジヒドロベンゾフ
ラン０．５６ｇ（１，４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド５ｄ溶液を加えて、室温で３０分間かき混ぜた。

反応液を水で希釈し、生成物をイソプロピルエーテルで
抽出した。抽出液は水洗。

乾燥後濃縮し、残渣をヘキサン−イソプロピルエーテル
から結晶化させて、３−［４−（フェニルチオメチル）
フェニル］−５−メトキシ−２，２，４゜６．７−ベン
タメチルー２．３−ジヒドロベンゾフラン１．２８ｇ（
収率６０．９％、融点９１−９２℃）を得た。

同様にして、３−（４−（ピペリジノメチル）フェニル
］−５−メトキシ−２゜２，４，６．７−ベンタメチル
ー２．３−ジヒドロベンゾフラン（収率５６゜３％）を
得た。

参考例１６ 参考例！■で合成した、３−（４−ホルミルフェニル）
−５−メトキシ−２，２，４，６，７−ベンタメチルー
２．３−ジヒドロベンゾフラン２．０ｇ（６゜１７　ｍ
ｍｏｌ）、　５−カルボキシペンチルトリフェニルホス
ホニウムプロミド２．８２ｇ（６，１７ａ＋ｍｏｌ）、
水素化ナトリウム５４３ｍｇ（１３，６ｕ＋ｏｌ）、ジ
メチルスルホキシド３−、テトラヒドロフラン５−の混
合物を６０℃で１時間かき混ぜた。反応液は、水で希釈
し、ｌ規定塩酸で中和後、生成物を酢陵エチルで抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（イソプロピルエーテル）で精
製して３−［４−（６−カルポキシヘキシーｌ−エニル
）フェニル］−５−メトキシ−２，２，４，６，７−ペ
ンタメチル−２゜３−ジヒドロベンゾフラン２．４ｇ（
収率９２．１％。

Ｅ、Ｚの混合物）を得た。

参考例１７ 参考例１１で合成した、３−（４−ホルミルフェニル）
−５−メトキシ−２，２，４，６，７−ベンタメチルー
２．３−ジヒドロベンゾフラン１．０ｇ（３、１ｍｍｏ
ｌ）、　トリエチルホスホノアセテート０゜７　ｇ（３
、１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％）０．１５
ｇ（３，７５＋ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｄ
中に入れ３０分間かき混ぜた。反応液は水で希釈し、生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後濃
縮し、残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶
化させ、３−（４−［２−（エトキシカルボニル）エチ
ニル］フェニル）−５−メトキシ−２，２，４，６，７
−ベンタメチルー２．３−ジヒドロベンゾフラン０．７
ｇ　（収率５７．１％８融点９０−９１”Ｃ）を得た。

参考例１８ 参考例１６で合成した、３−［４−（６−カルポキシヘ
キシーｌ−エニル）フェニル］−５−メトキシ−２，２
，４，６，７−ベンタメチルー２．３−ジヒドロベンゾ
フラン２．５ｇ（５，９２ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｄ中、
５％パラジウムカーボン触媒上で水素添加反応に付した
。触媒をろ去後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエ
ーテル−ヘキサンから結晶化させて、３−［４−（６−
カルボキシヘキシル）フェニル］−５−メトキシ−２，
２，４，６，７−ベンタメチルー２．３−ジヒドロベン
ゾフラン２．４ｇ（収率９５゜５％、融点８８−８９℃
）を得た。

同様にし“て実施例１７で合成した３−（４−［２−（
エトキシカルボニル）エチニル］フェニル）−５−メト
キシ−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２゜３−ジ
ヒドロベンゾフランから３−（４−［２−（エトキシカ
ルボニル）エチル］フェニル）−５−メトキシ−２，２
，４，６，７−ベンタメチルー２．３−ジヒドロベンゾ
フラン（収率９０．０％）を合成した。

参考例１９ 参考例１０で合成した、３−（４−ブロモフェニル）−
５−メトキシメチルオキシ−２，２，４，６゜７−ベン
タメチルー２．３−ジヒドロベンゾフラン１．６ｇ（３
，９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０−に溶かし
、−７８℃に冷却してｎ−ブチル、リチウムヘキサン溶
液（１，６Ｍ）２．５ｄ（４，０，０ｇａｏｌ）を加え
た。次にこの溶液を細くくだいたドライアイス上にあけ
、ｌ規定塩酸で弱酸性にした後、酢酸エチルで生成物を
抽出した。抽出液は、水洗、乾燥後濃縮し、残渣をヘキ
サンから結晶化させて、３−（４−カルボキシフェニル
）−５−メトキシメチルオキシ−２，２，４，６：７−
ベンタメチルー２．３−ジヒドロベンゾフラン０．５５
ｇ（収率３８．７％、融点１５２−１５３℃）を得た。

実施例１ 参考例７で合成した１−（２，５−ジメトキシ−３，４
，６−ドリメチルフエニル）−１−（３−ピリジル）−
２−メチルプロパツール１．０ｇ（３，０４ｍｍｏｌ）
を４７％臭化水素酸４−に溶かし、１時間加熱還流した
。冷浸、反応液を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後濃縮し、イソプ
ロピルエーテルを加えると、５−ヒドロキシ−２，２，
４，６，７−ベンタメチルー３−（３−ピリジル）−２
，３−ジヒドロベンゾフランの結晶ｏ　、　ｓ　ｇ（収
率８３．０％）が得られた。物性及びＮＭＲスペクトル
データは表５に示した。

参考例７の反応で合成したフェネチルアルコール誘導体
を用いて、上記実施例と同様の反応を行い、実施例２か
ら５の化合物をそれぞれ合成した。

それらの物性及びＮＭＲスペクトルを表５に示す。

実施例２ 参考例８で合成した１−（４−フルオロフェニル）−１
−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−ドリメチルフエ
ニル）−２−メチルプロパツール３．２ｇ（９，２ｍ怠
ｏ１）を４７％臭化水素酸１５Ｊに懸濁し、アルゴン雰
囲気下１８時間加熱還流した。冷浸、反応液を水で希釈
し、イソプロピルエーテルで抽出した。抽出液は水洗、
乾燥後溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン
−イソプロピルエーテル（２：　１　）］で精製し、続
いてヘキサンから再結晶すると５−ヒドロキシ−３−（
４−フルオロフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタ
メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン２．２ｇ（収率
７４．８％）が得られた。物性及びＮＭＲスペクトルを
表５に記す。

上記実施例に準じて参考例６および参考例８で合成した
フェネチルアルコール誘導体を用いて実施例６から実施
例２３の化合物を合成した。それらの物性及びＮＭＲス
ペクトルを表５に示した。

実施例３ 参考例９で合成した３−［（２，５ニジメトキシ−３，
４，６−ドリメチルフエニル）シクロへキシリデンメチ
ルコピリジン０．５ｇを４７％臭化水素酸４Ｍｌに溶か
し、１時間加熱還流した。冷浸、反応液を炭酸水素ナト
リウムで中和し生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液
は水洗、乾燥後、溶媒を留去し、イソプロピルエーテル
を加えると、５−ヒドロキシ−４，６，７−ドリメチル
ー３−（３−ピリジル）−３Ｈ−ベンゾフラン−２−ス
ピロシクロヘキサン０．４ｇ（収率８７．５％、融点１
８６−１８７℃）が得られた。物性は表５参照。

２．５−ジメトキシ−３，４，６−）リメチルフェニル
−（３−ピリジル）シクロヘキシルメタノールを原料に
実施例１と同様に反応して、上記と同一の化合物を得た
。収率８８％。

同様にして表５の実施例２４−３９として示した化合物
を得た。

（以下余白） 注記のない場合、ＮＭＲは９０ＭＨｚでＣＤＣＱｓ中で
測定した。表中の置換基の略号は下記のとおりである。

２−Ｐｙ：２−ピリジル、　　３−Ｐｙ：３−ピリジル
Ｐｈ：フェニル、　　Ｍｅ：メチル、　　Ｅｔ：エチル
。

Ｐｒ：プロビル、　　ｉＰｒ：イソプ９ビル、　　Ａｍ
ニアミル、Ｏｃ：オクチル、　　Ｂｚ：ベンジル、ｔＢ
ｕ：第３級ブチル、　　Ｉｎｄ：インダニル、　　Ｈ，
Ｎａｐ：１，２゜３．４−４８−ナフチル、　　Ｃｙｈ
ニジクロヘキシル６Ｎａｐ：ナフチル、　　Ｄｅｃ：デ
シル、　　Ｄｏｄニドデシル。

Ｔｅｔｄ：テトラデシル、　　Ｈｅｘｄ：ヘキサデシル
。

０ｃｔｄ：オクタデシル 実施例４０ 実施例７で得た３−（４−フルオロフェニル）−５−ヒ
ドロキシ−２，２，４，６，７−ベンタメチルー２．３
−ジヒドロベンゾフラン０．５ｇ（１、，６６ｏｕａｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド５減溶液に水冷下水素化ナ
トリウム（含量６０％）　８０　ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）
を加え３０分間かき混ぜた。反応液に塩化アセチル１５
６　ｍｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間かき混
ぜ、水を加えて生成物をイソプロピルエーテルで抽出し
た。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣をヘキサ
ンから再結晶して５−アセトキシ−３−（４−フルオロ
フェニル）−２，２，４，６，７−ベンタメチルー２，
３−ジヒドロベンゾフラン０゜４ｇ（収率７０．２％）
を得た。融点８６−８７℃ＮＭＲ（δｐｐｍ）　ＣＤ　
ＣｒＩｓ中二１．００（３Ｈ）、　１．５０（３１（）
、　１．６７（３１（）、　２．０７（３Ｈ）。

２．１７（３１１）、　２．２７（３Ｈ）、　４．１３
（ＬＨ）、　６．９３（４１１）同様にして表６の実施
例４１−４５として示した化合物を得た。

（以　下　余　白） ＮＭＲは９０ＭＨｚでＣＤＣＱｓ中で測定した。表中の
置換基の略号は下記のとおりである。

ｉＰ　ｒ：イソプロビル、　　Ｃｙｈニジクロへキシル
−ＮｏＮ：ノニル、　　Ｐｈ：フェニル、　　Ｎ　１ｃ
ｏｔｙ：＝コチニル °実施例４６ 実施例１で合成した５−ヒドロキシ−２，２，４。

６．７−ベンタメチルー３−（３−ピリジル）−２゜３
−ジヒドロベンゾフラン１　、０　ｇ（３、５ｍｍｏｌ
）をヨウ化メチル３−に溶かし、２時間放置した。析出
した結晶をろ取し、イソプロピルエーテルで洗浄して５
−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ベンタメチルー３
−（ｌ−メチル−３−ピリジニオ）−２゜３−ジヒドロ
ベンゾフラン　ヨーダイトの粗結晶１．４ｇ（収率９４
．０％）を得た。粗結晶をエタノール−酢酸エチルから
再結晶して、畿点１６８−１６９℃の結晶を得た。

ＮＭｒｌ（δｐｐｍ）　　ＣＤ　Ｃｒｌ５中：　　１，
００（３Ｈ）、　１．４７（３ＩＩ）、　１．７７（３
１（）、　２．０８（３１１）、　２．１０（３１＋）
、　４．４０（３Ｈ）。

４、’５０（！Ｉ＋）、　７．５０（ｉｌ＋）、　８．
００（２Ｈ）、　８．９０（２Ｈ）実施例４７ 実施例４６と同様にして、３−（４−フルオロフェニル
）−２，２，４，６，７−ベンタメチルー５−二コチニ
ルオキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン０．３ｇ（０
，７４ｍ５ｏｌ）から３−（４−フルオロフェニル）−
２，２，４，６，７−ベンタメチルー５−［（１−メチ
ル−３−ピリジニオ）カルボキシ］−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン　ヨーダイト０．３ｇ（収率７４．０％）
を得た。融点２２７−２３０℃ＮＭＲ（δｐｐｍ）　　
ＣＤ　ＣＯｘ中：　　１．００（３Ｈ）、　１．５０（
３Ｈ）、　１．７０（３１（）、　Ｌ０７（３＋１）、
　２．１７（３８）、　４．４０（１Ｂ）。

４．５０（３Ｈ）、　７．１０（４１１）、　８．３７
（１１１）、　９．２５（２１１）。

９．８８（ＩＨ） 実施例４８ ３−（４−ホルミルフェニル）−５−メトキシ−２，２
，４，６，７−ベンタメチルー２．３−ジヒドロベンゾ
フラン３．０ｇ（９，３ｍｍｏｌ）に４８％臭化水素酸
３０−を加え、３時間加熱還流した。冷後反応液を水で
希釈し、生成物をイソプロピルエーテルで抽出した。抽
出液は、水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、乾燥
後濃縮した。残渣をヘキサン−イソプロピルエーテルか
ら結晶化させて、３−（４−ホルミルフェニル）−５−
ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ベンタメチルー２．
３−ジヒドロベンゾフラン１．４ｇ（収率４８．８％）
を得た。

物性は表７に示した。同様の脱メチル化、脱メトキシメ
チル化により実施例４９，５３，５４．５５の化合物を
合成した。また同様の操作により、ニトリルあるいはエ
ステルの加水分解も同時に行わせることにより実施例５
０，５１．５２の化合物を合成した。

（以　下　余　白） 注記のない場合、ＮＭＲは９０ＭＨｚでＣＤＣｌ２５中
で測定した。

表中の置換基の略号は下記のとおりである。

Ｐｈ：フェニル、　　ＰｉＰｅ：ピペリジノ実施例５６ 実施例４８で合成した３−（４−ホルミルフェニル）−
５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−ベンタメチルー
２．３−ジヒドロベンゾフラン１．０ｇ（３、２ｍｍｏ
ｌ）をエタノール１５−に溶かし、水素化ホウ素ナトリ
ウム１２１　Ｂ（３、２ｉｍｏｌ）を加えて０℃で３０
分かき混ぜた。反応液を水で希釈し、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液は、水洗。

乾燥後濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル−ヘキサン
から結晶化させて、５−ヒドロキシ−３−［４−（ヒド
ロキシメチル）フェニル］−２，２，４゜６．７−ベン
タメチルー２．３−ジヒドロベンゾフラン０．６ｇ（収
率５９．６％）を得た。

融点　１３５−１３６℃ ＮＭＲ（δｐｐｍ）　　ＣＤ　Ｃ１２ｓ中：　　１．０
Ｇ（３８）、　１．５０（３Ｈ）、　１．８０（３＋１
）、　２．００（１）り、　２．２０（６Ｈ）、　４．
１０（１）１）。

４．１５（ＩＨ）、　４．６３（２１１）、　６．９５
（２８）、　７．２５（２Ｈ）実施例５７ 実施例５１で得た４−（５−ヒドロキシ−２，２゜４．
６．７−ベンタメチルー２．３−ジヒドロベンゾフラン
−３−イル）シンナミックアシッド１．５ｇ（４、２５
１１１０１）をエタノール１０ｄに溶かし、濃硫酸０．
１−を加えて、５時間加熱還流した。冷浸、反応液を水
で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液は、飽
和炭酸水素ナトリウム水で洗い、乾燥後濃−した。残渣
をイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させ、目
的とする４−（５−ヒドロキシ−２，２，４，６，７−
ベンタメチルー２．３−ジヒドロベンゾフラン−３−イ
ル）シンナミックアシッド　エチルエステル１．２ｇ（
収率７３．９％、融点１１９−１２０℃）を得た。

ＮＭＲ（６２９Ｍ）　’　ＣＤ　ＣＩ２ｓ中：　　１．
００（３Ｈ）、　１．３０（３Ｈ）、　１．４７（３Ｈ
）、　１．８０（３８）、　２．１７（６Ｈ）、　４．
１２（１）１）。

４．２５（２Ｈ）、　６．３７（１８）、　６．９５（
２８）、　７．４０（２＋１）。

７．６５（２Ｈ） 実施例５８ 実施例２０で得られた５−ヒドロキシ−２，２゜４．６
．７−ベンタメチルー３−（４−イソプロピルフェニル
）−２，３−ジヒドロベンゾフラン２゜０　ｇ（６、１
６ｍｍｏｌ）をジブチルエーテル１０−に溶かし、無水
コハク酸７４０　ｍｇ（７、４ｍｍｏｌ）と、濃硫酸０
０ｌ−を加えて、８０℃で１時間かき混ぜた。冷浸、反
応液を水洗し、乾燥後、濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（イ
ソプロピルエーテルで溶出）シ、イソプロピルエーテル
−ヘキサンから結晶化させると、目的とする３−［３−
（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−
ベンタメチルー２．３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ
ルオキシカルボニル］プロピオニックアシッド６２０　
Ｄ（収率２３．７％。

融点１４１−１４２℃）が得られた。

実施例５９ 実施例１で得られた５−ヒドロキシ−２，２，４゜６．
７−ベンタメチルー３−（３−ピリジル）−２゜３−ジ
ヒドロベンゾフラン１．０ｇ（３，５３ｍ＋＋＋ｏｌ）
をエタノールｌＯ滅に溶かし、濃硫酸０．５戒を加えた
後、濃縮した。濃縮液に少量の酢酸エチルを加えて析出
した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して目的
とする５−ヒドロキシ−２゜２．４，６．７−ベンタメ
チルー３−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン塩酸塩１．０２ｇ（収率９０．５％、融点２０’
２−２０５℃、結晶溶媒として酢酸エチルを等モル含む
）を合成した。

同様にして、実施例３９で合成した５−ヒドロキシ−２
，２，４，６，７−ベンタメチルー３−（４−ジメチル
アミノフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾフランより
、その塩酸塩（収率９３．６％、融点２２５−２２８℃
）を合成した。

発明の効果 化合物（１）は、活性酸素種の消去作用、トロンボキサ
ンＡ、生合成酵素阻害作用、５−リポキシゲナーゼ阻害
もしくは抑制作用等を有し循環器系改善剤や抗アレルギ
ー剤などの医薬品等として有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは低級アルキルを、Ｒ＾０は水素またはアシ
   ルを、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一もしくは異なって置換
   基を有していてもよい低級アルキルであるかＲ＾１とＲ
   ＾２とで置換基を有していてもよいブタジエニレンを、
   Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ水素または置換基を有し
   ていてもよいアルキルであるかＲ＾３とＲ＾４とでポリ
   メチレンを、Ｒ＾５は置換基を有していてもよい低級ア
   ルキル、芳香環基もしくは異項環基を示す］で表わされ
   る化合物。
2. （２）Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４のいずれも
   低級アルキルで、Ｒ＾０が水素で、Ｒ＾５がハロゲンも
   しくは低級アルキルで置換されたフェニルまたはシクロ
   アルキルと縮合したフェニルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは低級アルキルを、Ｒ＾１およびＲ＾２は同
   一もしくは異なって置換基を有していてもよい低級アル
   キルであるかＲ＾１とＲ＾２とで置換基を有していても
   よいブタジエニレンを、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ
   水素または置換基を有していてもよいアルキルであるか
   Ｒ＾３とＲ＾４とでポリメチレンを、Ｒ＾５は置換基を
   有していてもよい低級アルキル、芳香環基もしくは異項
   環基を、Ｘは水素または水酸基の保護基を、ＹおよびＺ
   は一方が水酸基で他方が水素であるかＹとＺで結合手を
   示す］で表わされる化合物を酸触媒の存在下に環化反応
   に付し、所望によりアシル化または（および）Ｒ＾５の
   変換反応に付すことを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾０は水素またはアシルを、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ
   ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記と同意義を示
   す］で表わされる化合物の製造法。