JPH01238566A - ビタミンd2若しくはd3またはそれらの誘導体の製造方法 - Google Patents
ビタミンd2若しくはd3またはそれらの誘導体の製造方法Info
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- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明はビタミンへおよびり、または活性型ビタミンb
およびD□あるいはそれらの誘導体を7,8−ジヒドロ
キシビタミンLまたはり、あるいはそれらの誘導体から
製造するための方法に関する。
およびD□あるいはそれらの誘導体を7,8−ジヒドロ
キシビタミンLまたはり、あるいはそれらの誘導体から
製造するための方法に関する。
(従来の技術)
ビタミンDに関する研究は1958年にビタミンD〕の
活性代謝産物として25−ヒドロキシビタミンD3が見
出され、更に1971年に現在知られている代謝産物中
で最も強い活性を有する1α、25−ジヒドロキシビタ
ミンD3が発見されて以来急速な発展を遂げ(Il、F
、DeLucaほか+ Ann、Rev、[lioch
em、45S、r’631.1976年; 11.F、
DeLuca、Nutr、flev、37@、P161
,1979年)生化学、有機化学さらには医学等の各分
野の協力的研究の成果により、活性型ビタミンきである
1α、25−ジヒドロキシビタミンへおよびその同族体
であるlα−ヒドロキシビタミンLは腎疾患、骨疾Φあ
るいは副甲状腺機能障害の治療薬として発展して来た。
活性代謝産物として25−ヒドロキシビタミンD3が見
出され、更に1971年に現在知られている代謝産物中
で最も強い活性を有する1α、25−ジヒドロキシビタ
ミンD3が発見されて以来急速な発展を遂げ(Il、F
、DeLucaほか+ Ann、Rev、[lioch
em、45S、r’631.1976年; 11.F、
DeLuca、Nutr、flev、37@、P161
,1979年)生化学、有機化学さらには医学等の各分
野の協力的研究の成果により、活性型ビタミンきである
1α、25−ジヒドロキシビタミンへおよびその同族体
であるlα−ヒドロキシビタミンLは腎疾患、骨疾Φあ
るいは副甲状腺機能障害の治療薬として発展して来た。
(D、E、M、Lawson、”vitamin D″
、A−cademic Press、lnc、+New
York、1978年:^、W、Nor−man、”
Vita+*ir+ D、The Calcium l
lomeostatic 5ter−oid 1Ior
+*on’+ AcadeIIIic Press+I
nc、、New York、1979年)。
、A−cademic Press、lnc、+New
York、1978年:^、W、Nor−man、”
Vita+*ir+ D、The Calcium l
lomeostatic 5ter−oid 1Ior
+*on’+ AcadeIIIic Press+I
nc、、New York、1979年)。
従来からlα、25−ジヒドロキシビタミンD3が作用
する標的器官として小腸と骨は良く知られていたが数年
前から腎臓、膵臓、下垂体、胸腺、副甲状腺、皮膚、乳
腺、リンパ球等の他の多くの組織・器官にもそのレセプ
ターの存在することが報告され(If、F、DeLuc
allほか+Proc、Nat1.Acad、Sci、
υS^、77巻、P1149.19800年)、さらに
種々の腫瘍細胞、例えばmalignant n+el
anoma cell (K、Co15tonほか、
IEndocrinology、 108J!f’、P
10B3.1981年)、b−reast cance
r cell(Il、F、Freakeほか、Bioc
heI++、[li。
する標的器官として小腸と骨は良く知られていたが数年
前から腎臓、膵臓、下垂体、胸腺、副甲状腺、皮膚、乳
腺、リンパ球等の他の多くの組織・器官にもそのレセプ
ターの存在することが報告され(If、F、DeLuc
allほか+Proc、Nat1.Acad、Sci、
υS^、77巻、P1149.19800年)、さらに
種々の腫瘍細胞、例えばmalignant n+el
anoma cell (K、Co15tonほか、
IEndocrinology、 108J!f’、P
10B3.1981年)、b−reast cance
r cell(Il、F、Freakeほか、Bioc
heI++、[li。
phys、Res、commun、、IO1′4.P1
131.1981年)+osteo−genic 5a
rcoraa cell(S、C,Manolagas
ほか+J、Biol。
131.1981年)+osteo−genic 5a
rcoraa cell(S、C,Manolagas
ほか+J、Biol。
Chem、255巻、P4414.1980年) 、m
yeloid leukemiacell(T、5ud
aほか+Biochem、J、+ 204巻、 P71
3.1982年)などにもレセプターの存在することが
確認されるに至っている。特に1α、25−ジヒドロキ
シビタミン務が骨髄性白血病細胞の増殖を抑制し、分化
を促進すること(T、5udaほか、Proc、Nat
l、Acad。
yeloid leukemiacell(T、5ud
aほか+Biochem、J、+ 204巻、 P71
3.1982年)などにもレセプターの存在することが
確認されるに至っている。特に1α、25−ジヒドロキ
シビタミン務が骨髄性白血病細胞の増殖を抑制し、分化
を促進すること(T、5udaほか、Proc、Nat
l、Acad。
Sci、US^、71.1”4990.1981年)、
あるいは活性型ビタミンDと免疫作用との関連も見出さ
れる(IE、 Abe、 ビタミン、 593!!、
PdI2,1985年)など、ビタミンDの新たな展望
が期待されるところである。
あるいは活性型ビタミンDと免疫作用との関連も見出さ
れる(IE、 Abe、 ビタミン、 593!!、
PdI2,1985年)など、ビタミンDの新たな展望
が期待されるところである。
上記のような観点から活性型ビタミンD1なかでも種々
のビタミンD誘導体が種々の生理作用を発現するための
最も基本的にして必須の構造として1α−ヒドロキシ体
が考えられるため、世界中の研究機関が真剣にその合成
に取組み、多くの成果が報告されてきているのであるが
、その代表的な合成例のいくつかを挙げると、(a)
1α−ヒドロキシ化ステロイドの合成に始まり、これ
から対応する1α−ヒドロキシ−5,7−ジエンスチロ
ール誘導体に変換した後周知の光化学的方法により目的
のビタミンD誘導体を得るもの(C,Kaneko+有
機合成化学、336 、 P75.1975年はか)
−(b) ビタミンDI導体を3.5−シクロビタミン
D誘導体とした後C(1)位をアリル酸化し、これを再
びビタミンD誘導体に変換するもの(II 、 F 、
DeLucaほかJ、org、chem、、4Fl’
+P3253+ 1980年はか) −(c) ビタ
ミンD体を一旦トランスビタミンD体゛とじて、C(1
)位アリル酸化し、再びこれを光化学的方法によってビ
タミンD体に変換するもの(R,!1.IIesseほ
か+−J、org、chem、+ 51巻、I’163
5.P4O10,1986年はか) 、(d)全合成的
見地からC(1)位水酸基を持つA環部相当のフラグメ
ントを合成し、これとC10環部相当のフラグメントを
結合させて、目的物を得るもの(W、11.Okamu
raほか、Tetrahedron Le−tters
、2B@、P2O95,1987年; E、G、[la
ggioliniほかJ、org、chem、、51S
、P309B、 1986年; L、Ca5tedoほ
か+Tetrahedron Letters、 28
thP2099+ 1987年はか)等々である。
のビタミンD誘導体が種々の生理作用を発現するための
最も基本的にして必須の構造として1α−ヒドロキシ体
が考えられるため、世界中の研究機関が真剣にその合成
に取組み、多くの成果が報告されてきているのであるが
、その代表的な合成例のいくつかを挙げると、(a)
1α−ヒドロキシ化ステロイドの合成に始まり、これ
から対応する1α−ヒドロキシ−5,7−ジエンスチロ
ール誘導体に変換した後周知の光化学的方法により目的
のビタミンD誘導体を得るもの(C,Kaneko+有
機合成化学、336 、 P75.1975年はか)
−(b) ビタミンDI導体を3.5−シクロビタミン
D誘導体とした後C(1)位をアリル酸化し、これを再
びビタミンD誘導体に変換するもの(II 、 F 、
DeLucaほかJ、org、chem、、4Fl’
+P3253+ 1980年はか) −(c) ビタ
ミンD体を一旦トランスビタミンD体゛とじて、C(1
)位アリル酸化し、再びこれを光化学的方法によってビ
タミンD体に変換するもの(R,!1.IIesseほ
か+−J、org、chem、+ 51巻、I’163
5.P4O10,1986年はか) 、(d)全合成的
見地からC(1)位水酸基を持つA環部相当のフラグメ
ントを合成し、これとC10環部相当のフラグメントを
結合させて、目的物を得るもの(W、11.Okamu
raほか、Tetrahedron Le−tters
、2B@、P2O95,1987年; E、G、[la
ggioliniほかJ、org、chem、、51S
、P309B、 1986年; L、Ca5tedoほ
か+Tetrahedron Letters、 28
thP2099+ 1987年はか)等々である。
これらの方法のうち、より実用的な合成法として(a)
法が最も汎用されているもめであるが、それでも本法で
は1α位に水酸基を導入するのに多段階を要し、しかも
その立体および位置選択性は必ずしも良くなく、最終目
的のビタミンD誘導体まで変換するのに更に多くの工程
を要するため非効率的な方法であり他方(b)法によれ
ばビタミンD体から3.5−シクロビタミンD体への変
1負は公知の方法(Y、?!azurほか、J、Am、
chem、Soc、、97S、I”6249.1975
年)であり収率も良いが、そのアリル酸化反応は立体選
択性は良いもののC(1)位オキソ体がかなり副生ずる
など収率はあまり良くなく、さらにそのlα−ヒドロキ
シ体のソルボリシス反応では目的とする1α−ヒドロキ
シビタミンD体と共に分離困難なトランスビタミンD体
もかなり副生するなど問題点が多い、また、(C)法に
あってはビタミンD体からトランスビタミンD体への変
換の収率は良いものの、酸化の過程での収率は必ずしも
良くなく、しかも酸化体をビタミンD体に変換する際に
光化学的方法によらねばならないなど、問題点が多い、
さらに、(d)法において全体的に多段階を要するので
実用的見地から見て必ずしも満足できる方法とは言い難
い。
法が最も汎用されているもめであるが、それでも本法で
は1α位に水酸基を導入するのに多段階を要し、しかも
その立体および位置選択性は必ずしも良くなく、最終目
的のビタミンD誘導体まで変換するのに更に多くの工程
を要するため非効率的な方法であり他方(b)法によれ
ばビタミンD体から3.5−シクロビタミンD体への変
1負は公知の方法(Y、?!azurほか、J、Am、
chem、Soc、、97S、I”6249.1975
年)であり収率も良いが、そのアリル酸化反応は立体選
択性は良いもののC(1)位オキソ体がかなり副生ずる
など収率はあまり良くなく、さらにそのlα−ヒドロキ
シ体のソルボリシス反応では目的とする1α−ヒドロキ
シビタミンD体と共に分離困難なトランスビタミンD体
もかなり副生するなど問題点が多い、また、(C)法に
あってはビタミンD体からトランスビタミンD体への変
換の収率は良いものの、酸化の過程での収率は必ずしも
良くなく、しかも酸化体をビタミンD体に変換する際に
光化学的方法によらねばならないなど、問題点が多い、
さらに、(d)法において全体的に多段階を要するので
実用的見地から見て必ずしも満足できる方法とは言い難
い。
上記の如く、現在代表的とされる合成方法にあっても、
いずれも実用的見地から見て不満足であり、より効率的
な合成法の開発が望まれているのであるが、本願発明者
らはこれに鑑み、種々の化学反応、特にC(1)位のア
リル酸化に通用可能なビタミンD体の重要合成中間体の
合成方法として効率的な方法を開発すべく鋭意研究した
ところ7.8−ジヒドロキシビタミン八またはlあるい
はそれらの誘導体を7,8−ジヒドロキシの環状オルト
エステルまたはチオカーボネート体を経る還元的脱離反
応もしくは還元型チタン等の金属によるa離反応により
、目的物であるビタミンlおよびあまたは活性型ビタミ
ンへおよびLあるいはそれらの誘導体を製造するという
従来法とは概念的にも実施面においても根本的に異なる
極めて効率的な方法を見い出すに至った。
いずれも実用的見地から見て不満足であり、より効率的
な合成法の開発が望まれているのであるが、本願発明者
らはこれに鑑み、種々の化学反応、特にC(1)位のア
リル酸化に通用可能なビタミンD体の重要合成中間体の
合成方法として効率的な方法を開発すべく鋭意研究した
ところ7.8−ジヒドロキシビタミン八またはlあるい
はそれらの誘導体を7,8−ジヒドロキシの環状オルト
エステルまたはチオカーボネート体を経る還元的脱離反
応もしくは還元型チタン等の金属によるa離反応により
、目的物であるビタミンlおよびあまたは活性型ビタミ
ンへおよびLあるいはそれらの誘導体を製造するという
従来法とは概念的にも実施面においても根本的に異なる
極めて効率的な方法を見い出すに至った。
(問題点を解決するための手段)
本発明は上記の目的を解決するために、下記式(1)
(ここでRは水素原子で、側鎖にお↓する点線は任意の
追加のC−C結合であるか、Rはメチルで、側鎖におけ
る点線は追加のC−C結合を、R3、ゐおよびR,は同
一もしくは異なり、水素原子またはヒドロキシ保護基を
、XおよびYは水素、ヒドロキシ基もしくはその誘導体
を示す、) で表される7、8−ジヒドロキシビタミンへまたはbあ
るいはそれらの誘導体を7.8−ジヒドロキシの環状オ
ルトエステル体あるいはその同族体またはそのチオカー
ボネート体を経る還元的脱離反応もしくは、7.8−ジ
ヒドロキシ体の還元型チタン等の金属による脱離反応に
よることを特徴とする下記(11)式 (ここでRは水素原子で、側鎖における点線は任意の追
加のC−C結合であるか、Rはメチルで、側鎖における
点線は追加のC−C結合を、R,は水素原子またはヒド
ロキシ保護基を、XおよびYは水素、ヒドロキシ基ある
いはその誘導体を示す。
追加のC−C結合であるか、Rはメチルで、側鎖におけ
る点線は追加のC−C結合を、R3、ゐおよびR,は同
一もしくは異なり、水素原子またはヒドロキシ保護基を
、XおよびYは水素、ヒドロキシ基もしくはその誘導体
を示す、) で表される7、8−ジヒドロキシビタミンへまたはbあ
るいはそれらの誘導体を7.8−ジヒドロキシの環状オ
ルトエステル体あるいはその同族体またはそのチオカー
ボネート体を経る還元的脱離反応もしくは、7.8−ジ
ヒドロキシ体の還元型チタン等の金属による脱離反応に
よることを特徴とする下記(11)式 (ここでRは水素原子で、側鎖における点線は任意の追
加のC−C結合であるか、Rはメチルで、側鎖における
点線は追加のC−C結合を、R,は水素原子またはヒド
ロキシ保護基を、XおよびYは水素、ヒドロキシ基ある
いはその誘導体を示す。
で表されるビタミン1およびDlまたは活性型ビタミン
lおよびへあるいはそれらの誘導体の製造方法を提供す
るものである。
lおよびへあるいはそれらの誘導体の製造方法を提供す
るものである。
(実施例)
口〕で表される化合物の内、7.8−ジヒドロキシ−7
,8−ジヒドロビタミンD*(RI、 え、R口。
,8−ジヒドロビタミンD*(RI、 え、R口。
X、YwI(;側鎖点線なし)および3β−0−(t−
ブチルジメチルシリル)−7,8−ジヒドロキシ−7,
8−ジヒドロビタミンD3(RI、 R2,R,X、
Y−H; Rs= Si”BuMe ;!l’l鎖点線
なし) (W、11.Okamuraほか、J、org
、chem、、48!、P14J4.1983年)およ
び7.8−ジヒドロキシビタミンD2(R7,R3,R
1、X、Y−=I(; R=Me ;側鎖点線あり)
(Y、Wangほか、八cta、chem、 sin、
、24巻、 r’126.1958年)は公知で、また
?、11.25− トリヒドロキソビタ゛ミン1.I+
銹樽体(12、X = II ;I?+、 rb、 I
で1−]1またはヒ1゛ロキシ保護基1Y=oIllで
Iン1÷11またはヒIj II rfシ保護ノA i
lF’l鎖の点線はなし)は特願昭59−93130
号(11,r’、1leLuca ほか)に開示されて
いる。
ブチルジメチルシリル)−7,8−ジヒドロキシ−7,
8−ジヒドロビタミンD3(RI、 R2,R,X、
Y−H; Rs= Si”BuMe ;!l’l鎖点線
なし) (W、11.Okamuraほか、J、org
、chem、、48!、P14J4.1983年)およ
び7.8−ジヒドロキシビタミンD2(R7,R3,R
1、X、Y−=I(; R=Me ;側鎖点線あり)
(Y、Wangほか、八cta、chem、 sin、
、24巻、 r’126.1958年)は公知で、また
?、11.25− トリヒドロキソビタ゛ミン1.I+
銹樽体(12、X = II ;I?+、 rb、 I
で1−]1またはヒ1゛ロキシ保護基1Y=oIllで
Iン1÷11またはヒIj II rfシ保護ノA i
lF’l鎖の点線はなし)は特願昭59−93130
号(11,r’、1leLuca ほか)に開示されて
いる。
反応混合物からの目的物の!it Fill lよ1へ
めてれ6便で例えば7,8−ジヒドロビタミン11+
t、たはい、あるいはその活性型同族体を過料Mのオル
1ヱ丁・ルホルメ−1と共に触B屯のカンファースルホ
ン酸の(r在下1−ルエンI8媒中室温に“C(毘1′
1゛、環状オルトエエスヂル体とし、単IPJI仕4”
にtle++n−5Lnrk’S4置−F till「
、へ還流を行い、反応混合物から溶媒を留去してIll
られる残渣をカラムクロマ1グラフイー等のT−F、6
で祐■す2)と目的とするビタミン1ちまたは(−13
あるいはそれらの活性型同族体がバ収率で(1られる。
めてれ6便で例えば7,8−ジヒドロビタミン11+
t、たはい、あるいはその活性型同族体を過料Mのオル
1ヱ丁・ルホルメ−1と共に触B屯のカンファースルホ
ン酸の(r在下1−ルエンI8媒中室温に“C(毘1′
1゛、環状オルトエエスヂル体とし、単IPJI仕4”
にtle++n−5Lnrk’S4置−F till「
、へ還流を行い、反応混合物から溶媒を留去してIll
られる残渣をカラムクロマ1グラフイー等のT−F、6
で祐■す2)と目的とするビタミン1ちまたは(−13
あるいはそれらの活性型同族体がバ収率で(1られる。
以下本発明の具体例を示すが、文中11(にビタミンI
〕とあるのはビタミン1〜お上びい】を1r1シ、各具
(本舒鴫に才5けるスベクIJしく1へはビタミン[1
,のらのを示すこととして、まず7.8−ジヒドロヤー
シーT、B−ジし1゛11ビタミン1)誘導体からの1
β−ヒドロキソビタミンl)誘導体の合成例を記す。
〕とあるのはビタミン1〜お上びい】を1r1シ、各具
(本舒鴫に才5けるスベクIJしく1へはビタミン[1
,のらのを示すこととして、まず7.8−ジヒドロヤー
シーT、B−ジし1゛11ビタミン1)誘導体からの1
β−ヒドロキソビタミンl)誘導体の合成例を記す。
例(1)
「【−ブチルツメチルシリルビタミンDの’A 1i−
13β−0−((−ブチルジメチルシリル)−7゜8
ジヒドキシーマ、8−ジヒドロビタミンD l001、
およびl・リエ・1ルオルトホルメート 100mgG
乾燥トルエン20慣1に溶解し、l毘1′r下室温にて
触媒量のカンファースルホン酸を加え、更に同温度にて
30分1fll II律した後、[1ean−3tar
k装置下4時111加lへ1!2流し、反応終了後溶媒
を留去して1)られるツ61渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル1g、溶媒Hn−へキサン
)に付し、t−ブープルジメチルシリルのビタミンD0
7mgを1)る。
13β−0−((−ブチルジメチルシリル)−7゜8
ジヒドキシーマ、8−ジヒドロビタミンD l001、
およびl・リエ・1ルオルトホルメート 100mgG
乾燥トルエン20慣1に溶解し、l毘1′r下室温にて
触媒量のカンファースルホン酸を加え、更に同温度にて
30分1fll II律した後、[1ean−3tar
k装置下4時111加lへ1!2流し、反応終了後溶媒
を留去して1)られるツ61渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル1g、溶媒Hn−へキサン
)に付し、t−ブープルジメチルシリルのビタミンD0
7mgを1)る。
水晶はビタミンDの(−ブチルジメチルシリル化によっ
て11られた標品と、IRおよびIIMRスペクトルの
比較により完全に−・致したことよりその構造をfIL
認した。
て11られた標品と、IRおよびIIMRスペクトルの
比較により完全に−・致したことよりその構造をfIL
認した。
反応式(よ下記の通りである。
例 (2)
[lβ−ア&Iキシー1−ブチルジメチルシリルビタミ
ンI)の製造」 1β−アヒトキシ−3β−0−(L−ブチルジメチルシ
リル) −1,8−ジヒ1′口4tン−7,ロージヒド
ロビタミンI) loo+++eおよびトリニブルHル
1ホルメー) 100mgを触媒量のカンファースル
ホン酸のイf在下乾3・vトルエン20m1にi8M、
1lefln−3tark装匠下2装量下2へ還ボt
し、反応終了後溶媒を留去して(lられる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲn−111、
溶媒;n−ヘキサン)に(1し、lβ−アセI・キシ−
(−ブチルツメチルシリルビタミンD50IIIgを(
する。
ンI)の製造」 1β−アヒトキシ−3β−0−(L−ブチルジメチルシ
リル) −1,8−ジヒ1′口4tン−7,ロージヒド
ロビタミンI) loo+++eおよびトリニブルHル
1ホルメー) 100mgを触媒量のカンファースル
ホン酸のイf在下乾3・vトルエン20m1にi8M、
1lefln−3tark装匠下2装量下2へ還ボt
し、反応終了後溶媒を留去して(lられる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲn−111、
溶媒;n−ヘキサン)に(1し、lβ−アセI・キシ−
(−ブチルツメチルシリルビタミンD50IIIgを(
する。
1uスペクllL/j νm+>x (C1ick
) cj:lT2QNMRスペクトル、(CCi
δ:Q、10(611,S) 、0.57(311゜S
)、0.87(9+1.d、J・611z)、0.93
(911,5)、2.10(311,S)、3゜55〜
4.10(IIL m) 、 4.87 (III、
brs) 、 4.80〜5.15(III、 m)、
5.15 (II!、 m) 、 5.15 (II
I、 brs) 、 5.85(III、 d、 J=
1211z) 、 6.23(III、d、J=121
1z)マススペクル(FD)m/e:590(M’ )
、589,573,556,498゜438.378 反応式は下記の通りである。
) cj:lT2QNMRスペクトル、(CCi
δ:Q、10(611,S) 、0.57(311゜S
)、0.87(9+1.d、J・611z)、0.93
(911,5)、2.10(311,S)、3゜55〜
4.10(IIL m) 、 4.87 (III、
brs) 、 4.80〜5.15(III、 m)、
5.15 (II!、 m) 、 5.15 (II
I、 brs) 、 5.85(III、 d、 J=
1211z) 、 6.23(III、d、J=121
1z)マススペクル(FD)m/e:590(M’ )
、589,573,556,498゜438.378 反応式は下記の通りである。
例(3)
「1β−ベンゾイルオキシ−3β−〇−(1−ブチルジ
メチルシリル) −7,8−ジヒドロキシ−7゜8−ジ
ヒドロビタミン′Dの製造」 3β−O−(t−ブチルジメチルシリル)−7゜8−ジ
ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−1β−ヒドロキシビタ
ミンD 200mg、 ピリジン2mlおよび触代m
の4−ジメチルアミノピリジンの乾燥塩化メチレン5+
++l溶tαに1′11↑FO℃に゛Cベンゾ・fルク
tIリド10mgを加え、反応液を室温にて2時間遭1
1゛浚塩化メチレン30−1にて希釈し、水、109≦
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水にて類火t
’A: i7+した後、V[酸ナトリウノ、にて乾燥、
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔シリカゲル4 H,tFH’1.;n−ヘキサ
ン−酢酸エア・ルエステル(100:5 v/v))に
付し5、lβ−ベンゾイルオキシ−3β−0−< 1−
ブチルジメチルシリル)−7,0−ジヒドロキシ−7,
8−ジヒドロビタミンi) 200mgを1′:#る。
メチルシリル) −7,8−ジヒドロキシ−7゜8−ジ
ヒドロビタミン′Dの製造」 3β−O−(t−ブチルジメチルシリル)−7゜8−ジ
ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−1β−ヒドロキシビタ
ミンD 200mg、 ピリジン2mlおよび触代m
の4−ジメチルアミノピリジンの乾燥塩化メチレン5+
++l溶tαに1′11↑FO℃に゛Cベンゾ・fルク
tIリド10mgを加え、反応液を室温にて2時間遭1
1゛浚塩化メチレン30−1にて希釈し、水、109≦
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水にて類火t
’A: i7+した後、V[酸ナトリウノ、にて乾燥、
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔シリカゲル4 H,tFH’1.;n−ヘキサ
ン−酢酸エア・ルエステル(100:5 v/v))に
付し5、lβ−ベンゾイルオキシ−3β−0−< 1−
ブチルジメチルシリル)−7,0−ジヒドロキシ−7,
8−ジヒドロビタミンi) 200mgを1′:#る。
IRスペク1ル νyanx (CIICll) c
5!3550,171ONMRスペクトル(CCI+
) δ:0.l0(1311,S)、0.75(31
1゜S)、0.85(911,d、J−611z)、0
.410(911,3)、3.40〜3.り0(III
、 m) 、 4.75 (III、 +I、 J−1
011x) 、 5.10 (211,brs) 、
5. lo〜5゜30(III、+w)、5.70(1
11,d、J=lOIlz)、7.30〜7JO(31
1,m)、7.93〜8.20(211,+*)マスス
ペクトル(FD)m/e:652(If’ ) 、 6
35. G17.595+ 577.5G0.530,
513,473,442反応式は下記の通りである。
5!3550,171ONMRスペクトル(CCI+
) δ:0.l0(1311,S)、0.75(31
1゜S)、0.85(911,d、J−611z)、0
.410(911,3)、3.40〜3.り0(III
、 m) 、 4.75 (III、 +I、 J−1
011x) 、 5.10 (211,brs) 、
5. lo〜5゜30(III、+w)、5.70(1
11,d、J=lOIlz)、7.30〜7JO(31
1,m)、7.93〜8.20(211,+*)マスス
ペクトル(FD)m/e:652(If’ ) 、 6
35. G17.595+ 577.5G0.530,
513,473,442反応式は下記の通りである。
例(4)
「lβ−ベンゾイルオキシ−1−ブチルジメチルシリル
ビタミンD17)製造」 lβ−ベンゾイルオキシ−〇−(L−ブチルジメチルシ
リル)−7,B−ジヒドロキシ−7,8−ジヒドロビタ
ミンD 100mgおよびトリエチルオルトホルメート
100mgを触媒量のピリジニウムバラトルエンスルホ
ネートの存在下乾燥トルエン2klG:溶解、1leo
n−3Lark装置下lO分間加熱還流し、反応終了I
&溶媒を留去してIfiられる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲルIg、i媒:n−ヘキ
サン−ベンゼン(100:lv/v))に付しlβ−ベ
ンゾイルオキシ−1−ブチルジメチルシリルビタミンD
50+wgをIJる。
ビタミンD17)製造」 lβ−ベンゾイルオキシ−〇−(L−ブチルジメチルシ
リル)−7,B−ジヒドロキシ−7,8−ジヒドロビタ
ミンD 100mgおよびトリエチルオルトホルメート
100mgを触媒量のピリジニウムバラトルエンスルホ
ネートの存在下乾燥トルエン2klG:溶解、1leo
n−3Lark装置下lO分間加熱還流し、反応終了I
&溶媒を留去してIfiられる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲルIg、i媒:n−ヘキ
サン−ベンゼン(100:lv/v))に付しlβ−ベ
ンゾイルオキシ−1−ブチルジメチルシリルビタミンD
50+wgをIJる。
It?スペクトル νsaw (CIICb ) c
i’:1715NMRスペクトル(CC1,) δF0
.l0(011,S)、0.55(311゜S)、0.
88(911,d、J=G11z)、0.90(911
,S)、 3.60〜4.20(111++1L4−9
3(lII+brsL5−30(111+brs)+
5.20〜5.60(IIf、 +*) 、 5.86
(Ill、 d、 J−1211z) 、 6.26
(ill、 d、 J−1211z) 、 7.30〜
7.60(311,m)、 7.97〜8.20(21
1,m)マススベクル(I?口)+m/e:61B(M
’ )、49G、 119反応式は下記の通りである。
i’:1715NMRスペクトル(CC1,) δF0
.l0(011,S)、0.55(311゜S)、0.
88(911,d、J=G11z)、0.90(911
,S)、 3.60〜4.20(111++1L4−9
3(lII+brsL5−30(111+brs)+
5.20〜5.60(IIf、 +*) 、 5.86
(Ill、 d、 J−1211z) 、 6.26
(ill、 d、 J−1211z) 、 7.30〜
7.60(311,m)、 7.97〜8.20(21
1,m)マススベクル(I?口)+m/e:61B(M
’ )、49G、 119反応式は下記の通りである。
例(5)
「3β−0−(t−ブチルジメチルシリル)−7゜8−
ジヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−1β−メトキシカル
ボニルオキシビタミンDの製造」3β−0−((−ブチ
ルジメチルシリル) −1,8−ジヒドロキシ−7,8
−ジヒドロ−lβ−ヒドロキシビタミンD 100s+
g、 ピリジン1mlおよび触媒量の4−ジメチルア
ミノピリジンの乾燥塩化メチレン2ml溶液に、攪拌下
0℃にてクロル炭酸メチルエステル100+igを加え
、反応液を室温で2時間攪拌後、塩化メチレン20+s
lにて希釈し、水、10%塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウム
にて乾燥する。
ジヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−1β−メトキシカル
ボニルオキシビタミンDの製造」3β−0−((−ブチ
ルジメチルシリル) −1,8−ジヒドロキシ−7,8
−ジヒドロ−lβ−ヒドロキシビタミンD 100s+
g、 ピリジン1mlおよび触媒量の4−ジメチルア
ミノピリジンの乾燥塩化メチレン2ml溶液に、攪拌下
0℃にてクロル炭酸メチルエステル100+igを加え
、反応液を室温で2時間攪拌後、塩化メチレン20+s
lにて希釈し、水、10%塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウム
にて乾燥する。
しかる後、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル1g、fa媒;n
−ヘキサン−酢酸エチルエステル(100:5v/v)
に付し、3β−0−(1−ブチルジメチルシリル) −
7,8−ジヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−1β−メト
キシカルボニルオキシビタミンDI00mgを得る。
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル1g、fa媒;n
−ヘキサン−酢酸エチルエステル(100:5v/v)
に付し、3β−0−(1−ブチルジメチルシリル) −
7,8−ジヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−1β−メト
キシカルボニルオキシビタミンDI00mgを得る。
!Rスペクトル νmax (CIlC1+ ) c5
:3550.174ONMRスペクトル δ:0
.09(611,5) 、0.77(3+1゜S) 、
0.87(911,d、 J=611z) 、 0.
90(911,S) 、 3.80(311,S) 、
3゜50〜3.90(Ill、+w)、3.80(3
11,S)、4.60〜4.90(III、m)、4、
70 (ill、 d、 J−1011z) 、 5.
10 (211,brs) 、 5.65 (IIl、
d、 J=10、マススペクトル(PD)w/e:6
06 (11”) 、605,589,572,549
,531,513,473,455,448,380反
応式は下記の通りである。
:3550.174ONMRスペクトル δ:0
.09(611,5) 、0.77(3+1゜S) 、
0.87(911,d、 J=611z) 、 0.
90(911,S) 、 3.80(311,S) 、
3゜50〜3.90(Ill、+w)、3.80(3
11,S)、4.60〜4.90(III、m)、4、
70 (ill、 d、 J−1011z) 、 5.
10 (211,brs) 、 5.65 (IIl、
d、 J=10、マススペクトル(PD)w/e:6
06 (11”) 、605,589,572,549
,531,513,473,455,448,380反
応式は下記の通りである。
例(6)
「1β−メトキシカルボニルオキシ−t−ブチルジメチ
ルシリルビタミンDの製造」 3β−0−(t−ブチルジメチルシリル)−7゜8−ジ
ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−1β−メトキシカルボ
ニルオキシビタミンD 90mgおよびトリエチルオル
トホルメート90figを触媒量のとりジニウムバラト
ルエンスルホネートの存在下乾燥トルエン20+m l
に溶解、Dean−3tark装置下30分間加熱還流
し、反応終了後溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔シリカゲルIg、溶媒;
n−ヘキサン−ベンゼン(100:10V/V))に付
し、1β−メトキシカルボニルオキシ−1−ブチルジメ
チルシリルビタミンD 50mgを得る。
ルシリルビタミンDの製造」 3β−0−(t−ブチルジメチルシリル)−7゜8−ジ
ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−1β−メトキシカルボ
ニルオキシビタミンD 90mgおよびトリエチルオル
トホルメート90figを触媒量のとりジニウムバラト
ルエンスルホネートの存在下乾燥トルエン20+m l
に溶解、Dean−3tark装置下30分間加熱還流
し、反応終了後溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔シリカゲルIg、溶媒;
n−ヘキサン−ベンゼン(100:10V/V))に付
し、1β−メトキシカルボニルオキシ−1−ブチルジメ
チルシリルビタミンD 50mgを得る。
IRスペクトル νwax (CIICh ) c5
:174ONMRスペクトル(CC14)δ:0.09
(611,S)、0.56(311゜5)、0.85(
911,d、J・611Z)、0.90(911,S)
、 3.70〜4.00(IIt、 n+) 、 3.
80(311,S) 、 4.80〜5.lO(III
、 +*) 、 4.90 (ill、 brs)、5
.25(III、brs) 、5.86(111,d、
J=1011z)、6.25(III、d。
:174ONMRスペクトル(CC14)δ:0.09
(611,S)、0.56(311゜5)、0.85(
911,d、J・611Z)、0.90(911,S)
、 3.70〜4.00(IIt、 n+) 、 3.
80(311,S) 、 4.80〜5.lO(III
、 +*) 、 4.90 (ill、 brs)、5
.25(III、brs) 、5.86(111,d、
J=1011z)、6.25(III、d。
J・1011z)
マススペクトル(FD)+/e:572(l′r)、4
08,276反応式は下記の通りである。
08,276反応式は下記の通りである。
例(7)
「1β−アセトキシ−7,8−ジヒドロキシ−7,8−
ヒドロビタミンDの製造」 1β−アセトキシ−3β−0−(L−ブチルジメチルシ
リル)−7,8−ジヒドロキシ−7,8−ジヒドロビタ
ミンD 12(1wgおよび触媒量のP−)ルエンスル
ホン酸のメタノール2ml溶液ヲ、室温にて2時間攪律
し、反応終了後、溶媒を留去して得られる残渣をクロロ
ホルムに溶解、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水にて洗
浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、しかる後、溶媒
を留去して得られる残渣をn−ヘキサンにて洗浄し、1
β−アセトキシ−7,8−ジヒドロキシ−7,8−ジヒ
ドロビタミンD 10011gを得る。
ヒドロビタミンDの製造」 1β−アセトキシ−3β−0−(L−ブチルジメチルシ
リル)−7,8−ジヒドロキシ−7,8−ジヒドロビタ
ミンD 12(1wgおよび触媒量のP−)ルエンスル
ホン酸のメタノール2ml溶液ヲ、室温にて2時間攪律
し、反応終了後、溶媒を留去して得られる残渣をクロロ
ホルムに溶解、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水にて洗
浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、しかる後、溶媒
を留去して得られる残渣をn−ヘキサンにて洗浄し、1
β−アセトキシ−7,8−ジヒドロキシ−7,8−ジヒ
ドロビタミンD 10011gを得る。
IRスペクトル νll1ax (CIICll)
cf:3550,174ON?lRスペクトル(CDC
li ) δ:0.77(311,S)、0.85(
911゜d、 J−611z) 、 2.17 (31
1,S) 、 3.70〜4.10(Ill、 m)
、 4.80(ill、 d、 J−1011z) 、
5.13(211,brs> 、 4.90〜5.3
0 (IH,m) 、 5.80(ill、d、J−1
011z) マススペクル(FD)w/e:476(1’m )、4
59,416反応式は下記の通りである。
cf:3550,174ON?lRスペクトル(CDC
li ) δ:0.77(311,S)、0.85(
911゜d、 J−611z) 、 2.17 (31
1,S) 、 3.70〜4.10(Ill、 m)
、 4.80(ill、 d、 J−1011z) 、
5.13(211,brs> 、 4.90〜5.3
0 (IH,m) 、 5.80(ill、d、J−1
011z) マススペクル(FD)w/e:476(1’m )、4
59,416反応式は下記の通りである。
例(8)
「1β−アセトキシ−3β−〇−アセチル−7,8−ジ
ヒドロキシ−7,8−ジヒドロビタミンDの製造」 1β−アセトキシ−7,8−ジヒドロキシ−7,8−ジ
ヒドロビタミンD 10(1mgのピリジン2mlおよ
び塩化メチレン5+mlの混液に、室温にて無水節26
mgを滴下し、同温度にて30分間攪拌、反応終了後塩
化メチレン10m1にて希釈し、10%塩酸、水、飽和
重炭酸ナトリウム、水にて洗浄した後、硫酸ナトリウム
にて乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;n
−ヘキサン−酢酸エチルエステル(10:2v/v)
)に付し、1β−アセトキキシー3β−O−アセデル−
7,8−ジヒドロキシ−7゜8−ジヒドロビタミンD
100mgを得る。
ヒドロキシ−7,8−ジヒドロビタミンDの製造」 1β−アセトキシ−7,8−ジヒドロキシ−7,8−ジ
ヒドロビタミンD 10(1mgのピリジン2mlおよ
び塩化メチレン5+mlの混液に、室温にて無水節26
mgを滴下し、同温度にて30分間攪拌、反応終了後塩
化メチレン10m1にて希釈し、10%塩酸、水、飽和
重炭酸ナトリウム、水にて洗浄した後、硫酸ナトリウム
にて乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;n
−ヘキサン−酢酸エチルエステル(10:2v/v)
)に付し、1β−アセトキキシー3β−O−アセデル−
7,8−ジヒドロキシ−7゜8−ジヒドロビタミンD
100mgを得る。
IRスペクトル νll1ax (CHCb ) c5
:3550,174ONMRスペクトル(C(J)
δ:0.74(311,S)、0.85(911゜d、
J−611z)、1.97(311,S)、2.07(
311,S)、 4.40〜4.90(IIt、m)、
4.63(111,d、J=1011z)、 4.95
〜5.10(III、m)、4.98 (ill、 b
rs) 、 5.03 (Ill、 brs) 、 5
.65 (IIl、 d 、 J= 1011z)マス
スペクトル(FD)m/e:518(1’l’ )、5
01,458,265反応式は下記の通りである。
:3550,174ONMRスペクトル(C(J)
δ:0.74(311,S)、0.85(911゜d、
J−611z)、1.97(311,S)、2.07(
311,S)、 4.40〜4.90(IIt、m)、
4.63(111,d、J=1011z)、 4.95
〜5.10(III、m)、4.98 (ill、 b
rs) 、 5.03 (Ill、 brs) 、 5
.65 (IIl、 d 、 J= 1011z)マス
スペクトル(FD)m/e:518(1’l’ )、5
01,458,265反応式は下記の通りである。
仔り(9)
「lβ−アセトキシ−3β−0−アセチルビタミンDの
組L 1β−アセトキシ−3β−0−アセチル−7,8−ジヒ
ドロキシ−7,8−ジヒドロビタミンD 90mgおよ
びトリエチルオルトホルメート90Bを乾燥トルエン2
1)+Iに18解し、攪拌下室塩にて触媒量のピリジニ
ウムパラトルエンスルホネートを加え、D−ean−S
tark装置下、30分間加熱還流し、反応終了後溶媒
を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;n−ヘキサン−ベン
ゼン(2:3v/v)に付し、1β−アセトキシ−3β
−〇−アセチルビタミンD70mgを得る。
組L 1β−アセトキシ−3β−0−アセチル−7,8−ジヒ
ドロキシ−7,8−ジヒドロビタミンD 90mgおよ
びトリエチルオルトホルメート90Bを乾燥トルエン2
1)+Iに18解し、攪拌下室塩にて触媒量のピリジニ
ウムパラトルエンスルホネートを加え、D−ean−S
tark装置下、30分間加熱還流し、反応終了後溶媒
を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;n−ヘキサン−ベン
ゼン(2:3v/v)に付し、1β−アセトキシ−3β
−〇−アセチルビタミンD70mgを得る。
IRスペクトル νmax (C1lCb ) cj
:173ONMRスペクトル(CCL ) δ:0.
55(311,5)、0.90(911゜d、J=61
1z)、1.95(311,S)、2.05(311,
S)、 4.80〜5.00(111、m)、4.90
(Ill、brs)、5.20(lft、brs)、
5.20〜5.50(III、 *) 、 5.90
(III、 d、 J= 1011z) 、 6.30
(ill、 d、 J=1011z)マススペクトル
(FD)m/e:484(M”)、422,398反応
式は下記の通りである。
:173ONMRスペクトル(CCL ) δ:0.
55(311,5)、0.90(911゜d、J=61
1z)、1.95(311,S)、2.05(311,
S)、 4.80〜5.00(111、m)、4.90
(Ill、brs)、5.20(lft、brs)、
5.20〜5.50(III、 *) 、 5.90
(III、 d、 J= 1011z) 、 6.30
(ill、 d、 J=1011z)マススペクトル
(FD)m/e:484(M”)、422,398反応
式は下記の通りである。
例 (10)
「lβ−アセトキシビタミンDの製造」1β−アセトキ
シ−3β−0−1−ブチルジメチルシリルビタミンD
100mgヲ触Bitのp −) ルエンスルホン酸の
存在下メタノール2mlと塩化メチレン2mlの混液に
溶解し室温にて2時間攪拌、反応終了後塩化メチレン1
0m1にて希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液お
よび水にて順次洗l)の後、硫酸ナトリウムにて乾燥、
次いで溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲルIg、78媒;n−ヘ
キサン−酢酸エチルエステル(100:5ν/V) )
に付し、lβ−アセトキシビタミン090mgを得る。
シ−3β−0−1−ブチルジメチルシリルビタミンD
100mgヲ触Bitのp −) ルエンスルホン酸の
存在下メタノール2mlと塩化メチレン2mlの混液に
溶解し室温にて2時間攪拌、反応終了後塩化メチレン1
0m1にて希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液お
よび水にて順次洗l)の後、硫酸ナトリウムにて乾燥、
次いで溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔シリカゲルIg、78媒;n−ヘ
キサン−酢酸エチルエステル(100:5ν/V) )
に付し、lβ−アセトキシビタミン090mgを得る。
IRスペクトル νmaX (CIICI+ ) c
5:1730Ll’J A wax([itoll)
nm:2G4,244NMRスペクトル(C1ick
) δ:0.53(311,S)、0.87(911
,d。
5:1730Ll’J A wax([itoll)
nm:2G4,244NMRスペクトル(C1ick
) δ:0.53(311,S)、0.87(911
,d。
J=611z) 、 2.07 (311,S) 、
3.70〜4.20 (Ill、 m) 、 5.0
(ill、 brs) 、 5.27 (III、 b
rs) 、 5.20〜5.50 (Ill、 m)
、 5.90 (III、 d、 J=1111z)
、6.37(ill、d、J=11Hz)”rxxベク
トル(FD)m/e;442(1’I” )、383反
応式は下記の通りである。
3.70〜4.20 (Ill、 m) 、 5.0
(ill、 brs) 、 5.27 (III、 b
rs) 、 5.20〜5.50 (Ill、 m)
、 5.90 (III、 d、 J=1111z)
、6.37(ill、d、J=11Hz)”rxxベク
トル(FD)m/e;442(1’I” )、383反
応式は下記の通りである。
例(11)
「1β−ベンゾイルオキシビタミンDの製造」1β−ベ
ンゾイルオキシ−3β−Q−t−ブチルジメチルシリル
ビタミンD 80Bを触媒量のP−トルエンスルホン酸
の存在下メタノール2mlと塩化メチレン2w+1の混
液に溶解、室温にて2時間攪拌し、反応終了後塩化メチ
レン10m1にて希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;n−ヘキサン−
酢酸エチルエステル(10:lv/v) )に付し、1
β−ベンゾイルオキシビタミンD 50+wgを得る。
ンゾイルオキシ−3β−Q−t−ブチルジメチルシリル
ビタミンD 80Bを触媒量のP−トルエンスルホン酸
の存在下メタノール2mlと塩化メチレン2w+1の混
液に溶解、室温にて2時間攪拌し、反応終了後塩化メチ
レン10m1にて希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;n−ヘキサン−
酢酸エチルエステル(10:lv/v) )に付し、1
β−ベンゾイルオキシビタミンD 50+wgを得る。
IRスペクトル シー7131 (CIICb )
cj:172ONMRスペクトル(CC1+) δ:
0.53(311,S) 、0.86(9+1゜d、J
=611z)、 3.70〜4.60(III9m)+
5.00(II!、brs)、5.38(Ill、br
s)、 5.40〜5.70(Ill、m)、5.87
(Ill、d、J=1211z)、6.36(ill、
d、J=L211z)、 7.30〜7.60(311
,m)、 7.90〜8.20(211,n+) マススペクトル(FD)m/e:504(1’r) 、
382,264反応式は下記の通りである。
cj:172ONMRスペクトル(CC1+) δ:
0.53(311,S) 、0.86(9+1゜d、J
=611z)、 3.70〜4.60(III9m)+
5.00(II!、brs)、5.38(Ill、br
s)、 5.40〜5.70(Ill、m)、5.87
(Ill、d、J=1211z)、6.36(ill、
d、J=L211z)、 7.30〜7.60(311
,m)、 7.90〜8.20(211,n+) マススペクトル(FD)m/e:504(1’r) 、
382,264反応式は下記の通りである。
例 (12)
「1β−ヒドロキシビタミンDの製造」1β−アセトキ
シビタミンD 28mgのメタノール2++1溶液にメ
タノール性10%苛性ソーダ溶液0.1−1を加え、室
温にて1時間攪拌し、反応終了後塩化メチレン10s+
1にて希釈、水で洗浄後、無水炭酸カリウムにて乾燥し
、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;n−ヘキサン
ー酢酸エチルエステル(1:Lv/v))に(寸し、1
β−ヒドロキシビタミンD20請gを得る。
シビタミンD 28mgのメタノール2++1溶液にメ
タノール性10%苛性ソーダ溶液0.1−1を加え、室
温にて1時間攪拌し、反応終了後塩化メチレン10s+
1にて希釈、水で洗浄後、無水炭酸カリウムにて乾燥し
、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;n−ヘキサン
ー酢酸エチルエステル(1:Lv/v))に(寸し、1
β−ヒドロキシビタミンD20請gを得る。
また、全(同様の操作により1β−ベンゾイルオキシビ
タミンD 4(legから1β−ヒドロキシビタミンD
30s+gを得る。
タミンD 4(legから1β−ヒドロキシビタミンD
30s+gを得る。
!Rスペクトル νll1ax (CIICIj) c
5:3500Uv νIlax(EtOll)nm:
264.244NMRスペクトル(C[lCh )
δ:0.57(31唱、 S) 、0.90(911゜
d、J−611z)、 3.85〜4.20(III
、m)、 4.20〜4.50(IH,n+)、 5
.00(111,brs)、5.30(111,brs
)、6.05(111,d、J=1011z)、6.4
7(Ill、d、J=1011z)マススペクトル(F
D)m/e: 400 (If’)、382,364反
応式は下記の通りである。
5:3500Uv νIlax(EtOll)nm:
264.244NMRスペクトル(C[lCh )
δ:0.57(31唱、 S) 、0.90(911゜
d、J−611z)、 3.85〜4.20(III
、m)、 4.20〜4.50(IH,n+)、 5
.00(111,brs)、5.30(111,brs
)、6.05(111,d、J=1011z)、6.4
7(Ill、d、J=1011z)マススペクトル(F
D)m/e: 400 (If’)、382,364反
応式は下記の通りである。
以上が、種々の7.8−ジヒドロキシ−7,8−ジヒド
ロビタミンD誘導体から種々の1β−ヒドロキシビタミ
ンD20請体を合成するillであるが、次にこれらの
各種の1β−ヒドロキシビタミンD誘導体からのlα−
ヒドロキシビタミンD体の合成例について詳述する。
ロビタミンD誘導体から種々の1β−ヒドロキシビタミ
ンD20請体を合成するillであるが、次にこれらの
各種の1β−ヒドロキシビタミンD誘導体からのlα−
ヒドロキシビタミンD体の合成例について詳述する。
例 (1)
[3β−(【−ブチルジメチルシリル)−1β−ヒドロ
キンビタミン1〕の製11J lβ−ベンゾイルオキシ−3β−0−t−ブチルジメチ
ルシリルビタミンD 300mgのメタノール2mlお
よび塩化メチレン2 mlの混液に10%メタノール性
苛性ソーダ溶液を加え、室温に°C3(1分間(児1↑
、反応終了後塩化メチレン20++ 1にて希釈後、水
で洗浄、次いで無水炭酸カリウノ・にて乾Fl、溶媒を
留去し、て得られる残渣をシリカゲルカラl、クロマト
グラフィー〔シリカゲル5g、溶媒;!1−ヘキサンー
酢酸ニゲ・ルエステル(100:lv/ν)〕に付し、
3β−0−(t −ブチルジメチルシリル)−1β−ヒ
ドロキシビタミンD 227mg を(する。
キンビタミン1〕の製11J lβ−ベンゾイルオキシ−3β−0−t−ブチルジメチ
ルシリルビタミンD 300mgのメタノール2mlお
よび塩化メチレン2 mlの混液に10%メタノール性
苛性ソーダ溶液を加え、室温に°C3(1分間(児1↑
、反応終了後塩化メチレン20++ 1にて希釈後、水
で洗浄、次いで無水炭酸カリウノ・にて乾Fl、溶媒を
留去し、て得られる残渣をシリカゲルカラl、クロマト
グラフィー〔シリカゲル5g、溶媒;!1−ヘキサンー
酢酸ニゲ・ルエステル(100:lv/ν)〕に付し、
3β−0−(t −ブチルジメチルシリル)−1β−ヒ
ドロキシビタミンD 227mg を(する。
IRスペクトル νmax (CIICI+ ) (5
:345ONMRスペク1ル(CCI令)δ:O,1O
(Cill、S)、0.55(311゜S)、0.8t
3(911,d、J=6112)−0,90(!Jll
、S)、 3.68〜,1.20(2If、 m) 、
4.110 (III、 brs) 、 5.15
(IIL brs) 、 5.85(III、 d、
J= 1211z)、(i、15(ill、d、J=1
211z)マススペクトル(FII)m/e:514(
H’ )、4!1G反応式は下記の通りである。
:345ONMRスペク1ル(CCI令)δ:O,1O
(Cill、S)、0.55(311゜S)、0.8t
3(911,d、J=6112)−0,90(!Jll
、S)、 3.68〜,1.20(2If、 m) 、
4.110 (III、 brs) 、 5.15
(IIL brs) 、 5.85(III、 d、
J= 1211z)、(i、15(ill、d、J=1
211z)マススペクトル(FII)m/e:514(
H’ )、4!1G反応式は下記の通りである。
利(2)
1“lα−ベンゾ−Cルオキシー3β−0−1−ブチル
ジメチルシリルビタミンDの製造」 13β−〇〜(【−ブチルジメチルシリル)−1β1−
ヒドロキシビタミンD93Ilff、lリフェニルホス
フィン5(i、9+*gおよび安息呑酸213.5mB
の無水ベンビン2+wl溶液にジエチルアゾジカルボキ
シネート37、 l]+++gを加え、室温にて3時間
攪1v、反応終了後ベンビン10m1にて希釈する。つ
いで10!lli塩酸、水、飽和■9J、Wiナトリウ
ム水溶液および水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて
乾燥、t8媒を留去し゛〔得られる残渣をシリカゲルカ
ラノ・クロマトグラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;ロ
ーヘキサン−酢酸(100:1ν/V)〕に付し、lα
−ベンゾイルオキシ−3β−0−1−ブチルジメチルシ
リルビタミンD4−得る。
ジメチルシリルビタミンDの製造」 13β−〇〜(【−ブチルジメチルシリル)−1β1−
ヒドロキシビタミンD93Ilff、lリフェニルホス
フィン5(i、9+*gおよび安息呑酸213.5mB
の無水ベンビン2+wl溶液にジエチルアゾジカルボキ
シネート37、 l]+++gを加え、室温にて3時間
攪1v、反応終了後ベンビン10m1にて希釈する。つ
いで10!lli塩酸、水、飽和■9J、Wiナトリウ
ム水溶液および水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて
乾燥、t8媒を留去し゛〔得られる残渣をシリカゲルカ
ラノ・クロマトグラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;ロ
ーヘキサン−酢酸(100:1ν/V)〕に付し、lα
−ベンゾイルオキシ−3β−0−1−ブチルジメチルシ
リルビタミンD4−得る。
IRスペクトル ν+sax (C1lCh ) cj
:171ON?lRスペクトル(CC& ) δ:0
.10(6H,S)、0.30(311゜S)、0.8
6(9!I、d、J−611z)、0.90(9H,S
)、 3.90〜4.20(LH,*)、5.00(I
H,brs)、5.35(IH,brs)、 5.40
〜5.70(IIf、m)、5.40(111,d、J
−12Hz)、6.23(IH,d、J−1211z)
、 7゜10〜7.45(311,m)、 7.70〜
B、0O(211,m)マススベクル(FD)+m/e
:61B(ff) 、593.578,562,547
.528,512.483,464.436反応式は下
記の通りである。
:171ON?lRスペクトル(CC& ) δ:0
.10(6H,S)、0.30(311゜S)、0.8
6(9!I、d、J−611z)、0.90(9H,S
)、 3.90〜4.20(LH,*)、5.00(I
H,brs)、5.35(IH,brs)、 5.40
〜5.70(IIf、m)、5.40(111,d、J
−12Hz)、6.23(IH,d、J−1211z)
、 7゜10〜7.45(311,m)、 7.70〜
B、0O(211,m)マススベクル(FD)+m/e
:61B(ff) 、593.578,562,547
.528,512.483,464.436反応式は下
記の通りである。
例(3)
「3β−0−(t−ブチルジメチルシリル)−1α−ヒ
ドロキシビタミンDの製造」 1α−ベンゾイルオキシ−3β−o−t −1’チルジ
メチルシリルビタミンD 30a+gをメタノール11
および塩化メチレン101の混液に溶解、10%メタノ
ール性苛性ソーダ0.1+lIを加えて1時間加熱還流
し、反応終了後塩化メチレン20m1で希釈、水で洗浄
し、無水炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒を留去して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔シリ
カゲルIg、1媒;n−ヘキサン−酢酸エチルエステル
(100:5v/v) )に付し、3β−0−(t−ブ
チルジメチルシリル)−1α−ヒドロキシビタミン02
51mgを得る。
ドロキシビタミンDの製造」 1α−ベンゾイルオキシ−3β−o−t −1’チルジ
メチルシリルビタミンD 30a+gをメタノール11
および塩化メチレン101の混液に溶解、10%メタノ
ール性苛性ソーダ0.1+lIを加えて1時間加熱還流
し、反応終了後塩化メチレン20m1で希釈、水で洗浄
し、無水炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒を留去して得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔シリ
カゲルIg、1媒;n−ヘキサン−酢酸エチルエステル
(100:5v/v) )に付し、3β−0−(t−ブ
チルジメチルシリル)−1α−ヒドロキシビタミン02
51mgを得る。
(Rスペクトル νwax (C1IC1m ) cj
:355ONMRスペクトル(CC11)δ:0.07
(611,S)、0.55(311゜S)、0.87(
9H,d、JJIIz)、0.90(9tl、S)、
3.90〜4.50(2It、m)、4.86(Ill
、brs)、5.17(Ill、brs)、 5.84
(111,d、J−12112) 、 6.17 (I
II、 d、 J−1211z)マススペクトル(FD
)m/e:514(f )反応式は下記の通りである。
:355ONMRスペクトル(CC11)δ:0.07
(611,S)、0.55(311゜S)、0.87(
9H,d、JJIIz)、0.90(9tl、S)、
3.90〜4.50(2It、m)、4.86(Ill
、brs)、5.17(Ill、brs)、 5.84
(111,d、J−12112) 、 6.17 (I
II、 d、 J−1211z)マススペクトル(FD
)m/e:514(f )反応式は下記の通りである。
例 (4)
「lα−ヒドロキシビタミンDの製造」3β−0−(t
−ブチルジメチルシリル)−1α−ヒドロキシビタミン
D 30mgの篇水テトラヒドロフラン10m1溶液に
テトラ−n−ブチフレアンモニウムフルオライドのテト
ラヒドロフラン1.1モル溶液0.1tlを加え、1時
間加熱還流、反応終了後溶媒を留去して得られる残渣を
塩化メチレンに溶解、水で洗浄後、無水炭酸カリウムに
て乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;ベン
ゼン−酢酸エチルエステル(3: 2v/v))に付し
、1α−ヒドロキシビタミン023gを得る。
−ブチルジメチルシリル)−1α−ヒドロキシビタミン
D 30mgの篇水テトラヒドロフラン10m1溶液に
テトラ−n−ブチフレアンモニウムフルオライドのテト
ラヒドロフラン1.1モル溶液0.1tlを加え、1時
間加熱還流、反応終了後溶媒を留去して得られる残渣を
塩化メチレンに溶解、水で洗浄後、無水炭酸カリウムに
て乾燥し、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔シリカゲル1g、溶媒;ベン
ゼン−酢酸エチルエステル(3: 2v/v))に付し
、1α−ヒドロキシビタミン023gを得る。
謡、p、 139〜140 ℃ Co1orle
ss Needles (From 石油エーテ
ル) IR7,ベクトル νwax (C1lC1+ )
c5:3600UV νwax (E toll)
nm :264 、244NMRスペクトル(CDCI
+ ) δ:0.57<311.S)、0.92(9
+1゜S) 、 0.92(9tl、 d、 J=61
1z) 、 4.00〜4.60 (211,m) 、
5.02 (III、 brs) 、 5.34 (
ill、 brs) 、 6.02 (III、 d、
J−1211z) 、 6.42 (Ill、a、J
=1211z) ? スx ヘク) /l/ (FD)+w/e:400
(II” )反応式は下記の通りである。
ss Needles (From 石油エーテ
ル) IR7,ベクトル νwax (C1lC1+ )
c5:3600UV νwax (E toll)
nm :264 、244NMRスペクトル(CDCI
+ ) δ:0.57<311.S)、0.92(9
+1゜S) 、 0.92(9tl、 d、 J=61
1z) 、 4.00〜4.60 (211,m) 、
5.02 (III、 brs) 、 5.34 (
ill、 brs) 、 6.02 (III、 d、
J−1211z) 、 6.42 (Ill、a、J
=1211z) ? スx ヘク) /l/ (FD)+w/e:400
(II” )反応式は下記の通りである。
(発明の効果)
本発明は上記の如<、7.8−ジヒドロオキシビタミン
Dまたは同じ<D、あるいはそれらの誘導体を、7.8
−ジヒドロキシの環状オルトエステルまたはチオカーボ
ネート体を経る還元的脱離反応もしくは還元型チタン等
の金属による脱離反応により、目的物であるビタミンD
およびビタミンDまたは活性型ビタミンDおよび同じく
Dあるいはそれらの誘導体を製造するようにしたので、
この種の化合物を合成する従来の方法に比較して工程が
簡単であり、収率も高い極めて実用的な方法を提供でき
る。
Dまたは同じ<D、あるいはそれらの誘導体を、7.8
−ジヒドロキシの環状オルトエステルまたはチオカーボ
ネート体を経る還元的脱離反応もしくは還元型チタン等
の金属による脱離反応により、目的物であるビタミンD
およびビタミンDまたは活性型ビタミンDおよび同じく
Dあるいはそれらの誘導体を製造するようにしたので、
この種の化合物を合成する従来の方法に比較して工程が
簡単であり、収率も高い極めて実用的な方法を提供でき
る。
代理人 弁理士 斎 藤 義 雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記〔 I 〕式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 (ここでRは水素原子で、側鎖における点線は任意の追
加のC−C結合であるか、Rはメチルで、側鎖における
点線は追加のC−C結合を、R_1、R_2およびR_
3は同一もしくは異なり、水素原子またはヒドロキシ保
護基を、XおよびYは水素、ヒドロキシ基もしくはその
誘導体を示す。) で表される7,8−ジヒドロキシビタミンD_2または
D_3あるいはそれらの誘導体を7,8−ジヒドロキシ
の環状オルトエステル或いはその同族体またはそのチオ
ノカーボネート体を経る還元的脱離反応もしくは7,8
−ジヒドロキシ体の還元型チタン等の金属による脱離反
応によることを特徴とする下記〔II〕式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 (ここでRは水素原子で、側鎖における点線は任意の追
加のC−C結合であるか、Rはメチルで側鎖における点
線は追加のC−C結合を、R_1は水素原子またはヒド
ロキシ保護基を、XおよびYは水素、ヒドロキシ基ある
いはその誘導体を示す。)で表されるビタミンD_2お
よびビタミンD_3または活性型ビタミンD_2および
同じくD_3あるいはそれらの誘導体の製造方法。
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63062517A JPH0667897B2 (ja) | 1988-03-16 | 1988-03-16 | ビタミンd2若しくはd3またはそれらの誘導体の製造方法 |
EP89903225A EP0404936B1 (en) | 1988-03-16 | 1989-03-14 | Preparation of vitamin d2 and vitamin d3, or active vitamin d2 and active vitamin d3, or their derivatives |
DE68915541T DE68915541T2 (de) | 1988-03-16 | 1989-03-14 | Herstellung von vitamin d2 und vitamin d3 oder aktivem vitamin d2 und aktivem vitamin d3 oder ihren derivaten. |
PCT/JP1989/000274 WO1989008641A1 (en) | 1988-03-16 | 1989-03-14 | Preparation of vitamin d2 and vitamin d3, or active vitamin d2 and active vitamin d3, or their derivatives |
IL89608A IL89608A0 (en) | 1988-03-16 | 1989-03-14 | Manufacture of vitamin d2,vitamin d3 and derivatives thereof |
CA000593823A CA1338591C (en) | 1988-03-16 | 1989-03-15 | Method of preparing vitamin d _and vitamin d _or activated vitamin d _and activated vitamin d _or derivatives therefrom |
DK220290A DK171348B1 (da) | 1988-03-16 | 1990-09-14 | Fremgangsmåde til fremstilling af vitamin D2, vitamin D3, aktiveret type vitamin D2, aktiveret type vitamin D3 eller derivater deraf |
US07/873,887 US5225579A (en) | 1988-03-16 | 1992-04-24 | Method of manufacturing vitamin D2, Vitamin D3, activated type vitamin D2, activated type vitamin D3, and their derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63062517A JPH0667897B2 (ja) | 1988-03-16 | 1988-03-16 | ビタミンd2若しくはd3またはそれらの誘導体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01238566A true JPH01238566A (ja) | 1989-09-22 |
JPH0667897B2 JPH0667897B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=13202454
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63062517A Expired - Fee Related JPH0667897B2 (ja) | 1988-03-16 | 1988-03-16 | ビタミンd2若しくはd3またはそれらの誘導体の製造方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0404936B1 (ja) |
JP (1) | JPH0667897B2 (ja) |
CA (1) | CA1338591C (ja) |
DE (1) | DE68915541T2 (ja) |
DK (1) | DK171348B1 (ja) |
IL (1) | IL89608A0 (ja) |
WO (1) | WO1989008641A1 (ja) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4448726A (en) * | 1983-05-11 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Ring A- and triene-modified vitamin D compounds |
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1988
- 1988-03-16 JP JP63062517A patent/JPH0667897B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-14 EP EP89903225A patent/EP0404936B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-14 DE DE68915541T patent/DE68915541T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-14 WO PCT/JP1989/000274 patent/WO1989008641A1/ja active IP Right Grant
- 1989-03-14 IL IL89608A patent/IL89608A0/xx unknown
- 1989-03-15 CA CA000593823A patent/CA1338591C/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-09-14 DK DK220290A patent/DK171348B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0404936A4 (en) | 1991-07-03 |
CA1338591C (en) | 1996-09-10 |
DE68915541D1 (de) | 1994-06-30 |
DE68915541T2 (de) | 1994-09-01 |
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