JPH01156950A - ５α―リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents

５α―リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤

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JPH01156950A
JPH01156950A JP63112386A JP11238688A JPH01156950A JP H01156950 A JPH01156950 A JP H01156950A JP 63112386 A JP63112386 A JP 63112386A JP 11238688 A JP11238688 A JP 11238688A JP H01156950 A JPH01156950 A JP H01156950A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、５α−リダクターゼ阻害作用を有する下記−
数式（１）で示されるベンゾイルアミノフェノキシブタ
ン酸誘導体に関する。
〔式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。〕発
明の目的 本発明は５α−リダクターゼを阻害し、ジヒドロテスト
ステロンの産生過剰に起因する疾患（脱毛症、アクネ、
前立腺肥大症等）の治療および／または予防に有用であ
って、従来は知られていなかった新規な化合物・を提供
することにある。
背景 従来より、男性型脱毛症の成因としては、（１）ホルモ
ンのアンバランス説、（２）遺伝説、（３）血液循環不
全説、（４）栄誉脱環数多（の説が提唱されているが、
毛の発生に男性ホルモンのテストステロン（ｔｅｓｔｏ
ｓｔｅｒｏｎｅ　）が重要な役割を演じていることは古
くから示唆されていた。テストステロンと男性型脱毛症
の因果関係を実験的に生化学のレベルで証明した安達ら
の説、［Ｂｌｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙａ、　Ｒｅｓ
。
Ｃｏｍｍｕｎ、、　４１　、８８４　（１９７０）参照
］によると、畢丸で生合成されたテストステロンは頭部
において、毛包、皮脂腺等に存在する５α−リダクター
ゼ（５α−ｒｓｄｕｅｔａｓｅ　）によりジヒドロテス
トステロン（Ｄｉｈｙｄｏｒｏｔ＠５ｔｏｓｔｅｒｏｎ
ｅ　）に変換され、このジヒドロテストステロンがアデ
ニルサイクラーゼ（ａｄｅｎｙｌ　ｅｙｅｌａｓｅ　）
の活性を著しく低下させることにより細胞内のサイクリ
ック−ＡＭＰレベルの低下をもたらし、その結果毛およ
び毛の周辺のエネルギー産生の低下とタンパク質合成の
抑制を訪起する。従って、これら一連の現象により、成
長期にある毛は休止期に移行し、この状態をくり返して
いる間に長毛から軟毛へ、そして最終的ｌこは男性型ハ
ゲにまで進行すると考えられている。この説を裏付ける
ものとして、シュバイケルト［Ｈ，Ｖ、　Ｓｃｈｗｅｉ
ｋｅｒｔ　］らは、男性型ハゲノ毛包ニは、女性の毛包
やハゲでない人の毛包に比して、５α−リダクターゼに
よる代謝物、すなわちジヒドロテストステロン等が多量
に存在していることを報告している［　Ｊ、　Ｃｌ１ｎ
、　Ｅｎｄｏｃｒ１３８　、８１１　（１９７４）参照
〕。
男性型脱毛症以外にも、テストステロンから５α−リダ
クターゼにより生成するジヒドロテストステロンは、ア
クネ（座債、ニキビ等）の発生、増悪にも重要な生理的
役割を演じていることが報告されている。すなわち、Ｊ
、Ｂ、　１（ａｙらはアクネ患者における患部の皮膚と
正常皮膚でのテストステロンの代謝速度を比較し、アク
ネ患部においてテストステロンの５α−リダクターゼに
よる代謝が元通していることを報告している［Ｂｒ、Ｊ
。
Ｄｅｒｍａｔｏｌ、、　９１．１２３（１９７４）参照
］。またＧ。
５ａｎｓｏｎａ　らはアクネ患者の患部皮膚中のテスト
ステロンカラジヒドロテストステロンへの合成能が、正
常人のそれの２〜２０倍異゛蕗充進していることを見い
出し、アクネの発生や増悪に対して５α−リダクターゼ
により生成するジヒドロテストステロンが大きく関与し
ていることを示唆している［Ｊ。
Ｉｎｖｅｓｔ、Ｄｅｒｍａｔｏｌ、、　５６　、３６６
　（１９７１）参照〕。
さらに、ジヒドロテストステロンは前立腺の肥大にも関
与している。Ｃｏｗａｎらは前立腺肥大症患者の前立腺
中にはジヒドロテストステロンが多ｉｔに存在すること
を報告し［Ｊ、　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ。
１１、６０９　（１９７９）　　参照］、さらに最近で
は前立腺肥大症患者の前立腺では５α−リダクターゼの
活性が異常元通していることが知られており［Ｊ。
Ｃｌ１ｎｉｅａｌ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　ａｎｄ　Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ、　５６．１３９（１９８３）参照
〕、前立腺肥大症の発生および進行にジヒドロテストス
テロンが重要な役割を果たしていることが明らかになっ
ている。
従来の技術２よびそれらとの比較 以上のような背景のもとに、最近、５α−リダクターゼ
阻害剤の研究開発がさかんに行なわれてイルカ、主とし
てステロイドまたはその訪導体であるものがほとんどで
ある。
本出願人は、５α−リダクターゼ阻害活性を有する非ス
テロイド構造の化合物を創製すべく研究を重ねた結果、
桂皮酸または安息香酸とアニリンがアミド結合した化合
物が上記の目的に合致することを見出し、特許出願を行
なっている〔■特開昭６０−９７９４６号、■特開昭６
０−１１６６５７号、■特開昭６０−１４２９３６号、
■特開昭６０−１４２９４１号、■特開昭６０−１４６
８５５号、■特開昭６１−１２６０６１号、■特開昭６
２−１９８６５２号および■特開昭６２−１９８６５３
号参照〕。
例えば、■の特許出願では、その中での一般式（式の一
部を抜粋） 〔式中、８３ａは水素原子、ハロゲン原子他。
１６Ｂ、Ｒ６ａはおのおの独立して、水素原子、または
ハロゲン原子、または任意の１つ、２つ、３つ、４つま
たは５つの炭素原子が酸素原子、硫黄原子。
ハロゲン原子、窒素原子、ベンゼン環、チオフェン環、
ナフタレン環、炭素数４〜７の炭素環、カルボニル基、
カルボニルオキ７基、水酸基、カルボキシ基、アジド基
、ニトロ基で置き換えられていてもよい炭素数１〜２０
の直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニル、またはア
ルキニル基、Ｈｌｌｍは水素原子または炭素数１〜６の
直鎖または分枝鎖のアルキル基、 Ｕは酸素原子または硫黄原子、 ｎは０または１〜１０の整数をそれぞれ表わす。〕等で
示される一群の化合物が、５α−リダクターゼ阻害活性
、８Ｒ８拮抗活性、アルドース１！ダクターゼ阻害活性
ならひにホスホリパーゼ阻害活性を有することを開示し
ている。
■の出願では前記の式中の８６ｍまたはＲ６ａのうちの
１つが、本発明化合物におけるＲ２を表わすことができ
る。その場合、残りは１つの置換基のみとなる。
本発明化合物において、上記に相当する置換基は、２つ
のＲ１であるが、この置換基は、■必ず置換されて、■
２個（両者で環を形成しつる。）あることが特徴となっ
ている。この点で■の出願と本発明化合物は構造的に異
なるものである。
言い換えると、２つのＲ１が先に定義した置換基を表わ
すことは本発明化合物における必須要件の１つである。
さらに本発明化合物に構造が類似する化合物はいくつか
知られている。例えば、 ■　英国特許１０７７９３６号、 ■　英国特許１０８８２９５号、 ■　米国特許３５４９６８９号、 ＠　　ＰＣＴ特許公開８６０５７７９号が挙げられる。
これらの出願は、いずれも抗炎症（ＳＲ８拮抗作用を含
む）作用を有する化合物の創製をうたっているものであ
り、本発明の目的である５α−リダクターゼ阻害物質の
創製とは異なり、また構成のうえでも、本発明化合物と
は構造的に相異するものである。
具体的には■、［相］、■の特許発明化合物は、下記の
一般式（各々、一部抜粋）で示される。
（Ｒｘｂ−Ｒ４ｂは炭素数１〜４のアルキルまたはアル
コキシ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１〜４のパー
ハロアルキル基、ニトロ基、炭素数１．４のアルキルス
ルホニル基、 ＸｂはＯかＳ、 ｎ、ｍ、ｐ、ｑはＯか１を表わす。） （Ｒｌｅ−＋　Ｒ４ｅは炭素数１〜４のアルキルまたは
アルコキシ基、ＣＦ、または）〜ロゲン原子、ｎは２か
３、 ｍ、ｐ、ｑ、ｒはＯか１を表わす。） （Ｒｔｄは水素原子またはメチル基、 Ｒｚｄはメチルかエチル基、 Ａｄ環はメチル、ハロゲン原子他で置換されていてもよ
く、 Ｂｄ環は１個か２個のニトロ、ＣＦ、、塩素、フッ素、
炭素数１〜４のアルキルまたはアルコキシ基で置換され
ていてもよい。） これら■および［相］の化合物は、Ｒ３ｂ〜ｃ　、　Ｈ
４ｂ〜０の置換基において、■の化合物はＢｆｉの置換
基において、それぞれ本発明化合物と相異する（本発明
化合物は、これら置換基部分が、（置換）フェニルアル
コキシ基である）。
＠の公開特許出願は、−数式（一部抜粋ン〔Ａ＠は水素
原子、フェニル、またはフェノキシ基、ｎは３〜１０゜ Ｒ１６は水素原子または低級アルコキシ基、Ｘｌは一〇
〇ＮＨ−他、 （Ｒ２は水素原子、ノ・ロゲン原子、ニド。基地）Ｘ２
は一〇−Ｙ４−他 （Ｙ４は炭素数１〜６のアルキレン基地）Ｄｋｔｌルボ
キシ基、アルコキシカルボニル基地をそれぞれ表わす。
〕 で示される化合物を開示している。
■の公開特許出願では、前記の式中のＲは本発明でいう
一般式（１）中の２つのＲ１に相当する部分であるが、
■のＲ１″は水素原子またはアルコキシ基であるのに対
し、本発明化合物の２つのＲ１は、を表わす点で構造的
（置換基、置換数、置換位置）に異なっている。
言い換えると２つのＲ１が先に定義した置換基を表わす
ことは、本発明化合物の必須溝造の１つである。
発明の開示 本発明は、（１）−数式 ［式中　Ｒ／は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニ
ル（ＳＯ）基ヲ表ワシ、 ２つの８１は、同時にメチル基または塩素原子を表わす
か、またはおのおのが結合しているベンゼン環の炭素原
子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンまた
はベンゼン環を表わし、Ｖは一般式 ％式％ （各式中、Ｂは酸素原子、硫黄原子または弐ＮＲ”（式
中、Ｒ”は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を
表わす。）で示される基を表わし、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ″、
Ｒ＠、Ｒ’オヨヒＲ’！！＃ノオノ独立シテ、水素原子
、炭素数１〜４のアルキル基、ノ・ロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基またはシクロブチルメチル基を表わし、 ｍはＯまたは１、 ｎは１〜５の整数、 Ｒｏおよび１１０はおのおの独立して、水素原子、炭素
数１〜５のアルキル基または一般式 （各式中、Ｒ１２、ＨＩＳ、Ｒ１４オヨヒＲ”　ハｇ（
７）＃（７１ｆｆｉ立して、水素原子、炭素数１）４の
アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基また
はシクロブチルメチル基を表わし、 Ｌは１〜４の整数を表わす。） で示される基を表わす。ただし、Ｒ９およびＲＩＯは同
時に水素原子を表わさない。）で示される基を表わす。
〕 で示されるベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体
またはその非毒性塩。
（２）それらの製造方法、および （３）　　それらを有効成分として含有する５α−リダ
クターゼ阻害剤に関する。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて金色する。例えば、アルキル基、アルキレン基に
は直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、分枝鎖のアルキ
ル基が存在する場合等の不斉次素原子の存在により生ず
る異性体も含まれる。
−数式（１）中、Ｒ′、Ｒ３からＲ１およびＲ”から８
１″が表わす炭素数１〜４のアルキル基とはメチル、エ
チル、プロピルおよびブチル基およびこれらの異性体を
いう。
一般式（１）中、Ｒ＠および８１Ｇが表わす炭素数１〜
５のアルキル基とは上記のアルキル基にペンチル基およ
びその異性体を加えたものをいう。
−数式（１）中、Ｒ３からＲ６およびＲ”からＲ１５が
表わすハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素原子をいう。
一般式（１）のＲ１中、−数式−ｃｎＨ２ｎ−は直鎖ま
たは分枝鎖の炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、具
体的には、メチレン、エチレン、トリメチレンおよびテ
トラメチレン基およびこれらの異性体を表わす。
一般式（１）のＲ２中、−数式−ＣｔＨ２ｔ−は直鎖ま
たは分枝鎖の炭素数１〜５のアルキレン基を表わし、上
記のアルキレン基にペンタメチレン基およびその異性体
を加えたものをいう。
−数式（１）のＲ２中、−数式一〇ｍＨ２ｍ−は単結合
またはメチレン基を表ワス。
非毒性塩 一般式（１）で示される本発明化合物は、公知の方法で
塩に変換される。塩は、非毒性でかつ水溶性であるもの
が好ましい二適当な塩としては、アルカリ金属（ナトリ
ウム、カリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン
、ピペリジン、七ノエタノールアミン、ジェタノールア
ミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジ
ン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等ンの塩
等が挙げられる。
本発明化合物の製造方法（１） 一般式（１）で示される化合物のうち、−数式〔式中、
には酸素または硫黄原子を表わし、Ｒは一般式 （式中、各記号は前記と同じ意味を表わす。）で示され
る基を表わし、 Ｂ′は酸素または硫黄原子を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、−数式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］で
示されるカルボン酸と一般式 〔式中、Ｒ“は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示されるア
ミンを反応させ、所望により加水分解反応に付すことに
より製造することができる。
酸とアミンを反応させアミド結合を形成させる反応は公
知であり、例えば、 （Ａ）混合酸無水物を用いる方法、 ＣＢ）酸ハライドを用いる方法、 （Ｃ）ＤＣＣ等の縮合剤を用いる方法 等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、 （４）混合酸無水物を用いる方法は、例えば−数式（ｌ
ｌ）で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒（クロロホ
ルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、Ｔｌ（Ｆ等）
中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチル
アミン、ピコリン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイ
ルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等
）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イ
ノブチル等）と、θ℃〜４０℃で反応させ、得られた混
合酸無水物と一般式（１）で示されるアミンを不活性有
機溶媒（上記と同じン中、０℃〜４０℃で反応させるこ
とにより行なわれる。
（Ｂ）　　酸ハライドを用いる方法は、例えば−数式（
ｎ）で示されるカルボン酸を不活性有機溶媒（上記と同
じ）中、または無溶媒で、酸ハライド（チオニルクロラ
イド、オキサリルクロライド等）と−２０℃〜還流温度
で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（上記と
同じ）の存在下、もしくは非存在下、−数式（１）で示
されるアミンと不活性有機溶媒（上記と同じ）中、θ℃
〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（Ｃ）　　Ｄ　ＣＣ（ジククロへキシルカルボジイミド
〕等の縮合剤を用いる方法は、例えば−数式（ＩＩ）で
示されるカルボン酸と一般式（１）で示されるアミンを
、不活性有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三
級アミ／（上記と同じ］の存在下もしくは非存在下、Ｄ
ＣＣを用いて、０℃〜４０℃で反応させることにより行
なわれる。
これら囚、（Ｂ）および（Ｃ）の反応は、いずれも不活
性ガス〔アルゴン、窒素等〕雰囲気下、無水条件で行な
うことが好ましい。
エステルを酸に変換する反応（ケン化）は公知であり、
例えば、水と混和しつる有機溶媒（ジメトキシエタン、
ＴＨＦ、ジオキサン、エタノール、メタノール、ＤＭ８
０等）中、アルカリ（水酸化リチウム、水酸化カリウム
、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等
）の水溶液を用いて行なわれる。
この反応は通？ｇ−１０℃〜１００℃の温度で行なわれ
る。
本発明化合物の製造方法（２） 一般式（１）で示される化合物のうち、−数式〔式中、
すべての記号は前記と同じ意味を表わす。」で示される
化合物は、−数式（１）のうちＡ′が硫黄原子である一
般式 し式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ｊで
示される化合物を酸化反応に付すことにより製造するこ
とができる。
この酸化反応は公知であり、例えば、水と混合しつる有
機溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ等）中、過ヨ
ウ素酸塩（過ヨウ素酸ナトリウム等）の水溶液を用いて
、０℃〜５０℃の温度で行なわれる。
本発明化合物の製造方法（３） 一般式（１）で示される本発明化合物のうち、Ａが酸素
または硫黄原子であり、Ｂが弐ＮＲＩＩ　（式中、ＲＩ
Ｓは前記と同じ意味を表わす。）で示される基である化
合物およびＶが一般式（ｉ）で示される基である化合物
、すなわち−数式 〔式中、Ｒ１は一般式 または （各式中のすべての記号は前記と同じ意味を表わす。） で示される基を表わし、その他のすべての記号は前記と
同じ意味を表わす。〕 で示される化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物と一般式 ％式％（） 〔各式中、ｘ”、ｘ”、ｙＱ、　Ｘ４　ｇよヒｘｓハソ
れソレノｃｔゲン原子、トシル基またはメタル基を表わ
す。〕で示される化合物を反応させ、所望により加水分
解反応（ケン化反応；前述）に付すか、または−般式 〔式中、ではハロゲン原子、トシル基またはメシル基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物と一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
示される化合物を反応させ、所望により加水分解反応（
ケン化反応；前述）に付すことにより製造することがで
きる。
これらの反応（Ｎ−アルキル化反応ンは公知であり、例
えば、水と混和する有機溶媒（メチルエチルケトン、ア
セトニトリル、フロパノール、ＤＭＦ等）中、アルカリ
（炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）の水溶液を用
いて行なわれる。
一般式（１）、（１）、（ＩＶ）　ｉ６よび（Ｘ）で示
される中間体は次頁に示される反応工程式（Ａ）に従っ
て製造することができる。反応工程式中の各反応は公知
であり、各記号は下記の意味を表わすか、前記と同じ意
味を表わす。
Ｘ？−ハロゲン原子、トシル基またはメシル基、Ｒ′−
炭素数１〜４のアルキル基。
反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減
圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウ
ムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィー、また
は洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。
精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応
終了後行なってもよい。
出発物質 本発明奢こおける出発物質および試薬は、すべてそれ自
身公知であるか、または公知の方法により製造できる。
本発明化合物の薬理活性 一般式（１）で示される本発明化合物は、前述したよう
に、５α−リダクターゼ阻害活性を有し、例えば実験室
の実験では、次に示されるような結果を得た。
ｏ　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　　の系における５α−リダク
ターゼ阻害活性 本発明化合物は後述する実験系において、次表夏に示さ
れる活性を示した。
表Ｉ：　５α−リダクターゼ阻害活性 ｉｎ　ｖｉｔｒｏの系にＢげる５α−リダクターゼ阻害
活性は、以下の実験系より求めた。
Ｊ、　Ｓｈｆｍａｚａｋｊらの方法（：　Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌ、　Ｊａｐａｎ、、　１８゜１７９　（１９７
１）参照〕を８考にして行なった。すなわち雄性ラット
の前立腺４２を３倍答の０．２５Ｍクヨ糖を含む０．１
　Ｍ　　ＨＥＰＦ、Ｓ　（…７，４）でホモジネートし
た後遠心分離した（　３０００　ｒｐｍで１０分間）。
沈殿を上記緩衝液１０ｇＩｔに懸濁し、再び遠心分離（
３０００ｒｐｍで５分間）して得られた沈渣に上記緩衝
液３Ｗｔを加えて懸濁し、酵素溶液とした。
（４＋　１４Ｃ〕−テストステロン（１，５ｎ　ｍｏｌ
。
１．５Ｘ　１０’　ｅｐｒｎ　）、ＮＡＤＰＨ（０，５
μｍｏｌ　）　、上記酵素浴ｆｆ（０，０３１Ｒ１）お
よび数種類の濃度の本発明化合物を含む全容量０．１−
の反応溶液を３７℃で６０分間インキ−ベートした。酵
素反応はジエチルエーテル、石油エーテルおよび酢酸（
８０：２０：１　）の混合液１．０−を加えて停止し、
その後、遠心分離（３０００ｒｐｍで５分間）して、得
られた上清２００μｔをシリカゲル薄層プレートにスポ
ットし、クロロホルム、メタノールおよび酢酸（９９：
０．８二０．２）の混合液を用いて分離した。プレート
をオートラジオグラフィーにかけ、生成したジヒドロテ
ストステロンの放射活性をＴＬＣスキャナーを用いて測
定し、酵素活性阻沓軍を算出した。
毒性 一方、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医
薬として使用するために十分安全であると判断できる。
医薬品への適用 ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて５α−リダクター
ゼを阻害することは、前述したようにジヒドロテストス
テロンの産生過剰を防ぐため、男性型脱毛症をはじめと
する脱毛症、アクネおよび前立腺肥大症の予防および／
または治療に有用である。
本発明化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏの系における実験結
果でも明らかなように、５α−リダクターゼ阻害活性を
有するため、脱毛症、アクネ２よび前立腺肥大症の予防
および／または治療に有用であることが期待される。
本発明に含まれる化合物を上記の目的で用いるには、通
常全身的（主として前立腺肥大症の治療および／または
予防の場合）または局所的（主として脱毛症及びアクネ
の治療および／または予防の場合）に、経口または非経
口で投与される。投与量は年令、体重、症状、治療効果
、投与方法、処理時間等により異なるが、前立腺肥大症
の治療および／または予防の場合は、通常成人ひとり当
り、１回に１η〜ｌｔの範囲で１日１回から数回経口投
与されるか、または成人ひとり当り、１回に１００μｆ
〜１００　Ｑの範囲で１日１回から数回非経口投与（好
ましくは静脈内投与）される。脱毛症および／アクネの
治療および／または予防の場合は、通常成人ひとり当り
、１回に１０μｔ〜５０ηの範囲で１日１回から数回経
皮投与される。もちろん前記したように投与量は種々の
条件で変動するので、上記投与範囲より少ない量で十分
な場合もあるし、また範囲を越えて投与する必要のああ
る場合もある。
本発明化合物を投与する際、経口投与は、固体組成物、
液体組成物およびその他の組成物の形で、また非経口招
投与は、注射剤、外用液や坐剤の形で行なわれる。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつｔ　タゆツレ以上の活性物質が、少
なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニ
トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グ
ルコン酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのよう
な安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のよう
な溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は
必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキクプロピルセルロ
ース、ヒドロキクプロピルメチルセルロースフタレート
などの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜して
もよいし、また２以上の層で被膜してもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されつる物質のカプセルも包含され
る。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、工リキシル剤等を
含み、−数的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ンクリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標
）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えばラクトース）、
溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）
のような補助剤を含んテモヨイ。
これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過
、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これ
らはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水ま
たは無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる
。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外・用液剤、軟コウのような塗布剤、直
腸内投与のためのような坐剤等が含まれる。
特に脱毛症またはアクネの治療および予防のための経皮
投与用の組成物としては、ローション、トニック、スプ
レー、溶液剤、懸濁剤、乳液のような外用液剤及び軟コ
ウ、ゲル、クリームのような塗布剤が含まれる。このよ
うな組成物ｌこおいては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質と、少な（ともひとつの不活性な希釈剤、例えば蒸
留水、エタノールのような低級アルコール、セタノール
のよウナ高級アルコール、ポリエチレングリコール、プ
ロピレングリコールのような多価アルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロースのよウナセルロース類、動物性お
よび植物性の脂肪、ワセリン、ロウ、シリコン、オリー
ブ油のような植物油、界面活性剤、酸化亜鉛等を含む。
この組成物は上記の希釈剤以外にも、湿潤剤、懸濁剤、
芳香剤、防腐剤のような補助剤を含んでもよい。
参考例および実施例 以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明は、これらに限定されるものではない。
なお参考例および実施例中、ＩＲはＫＢｒＢｒ法で測定
し、ＮＭＲはＣＤＣＬ、中で測定した。
参考例１ ４−（４−インブチルベンジルオキシ）　−２，３−ジ
メチルベンズアルデヒドの合成 ４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルベンズアルテヒＦ　
（２２０η）、４−イソブチルベンジルブロマイド（３
４１〜）、炭酸カリウム（１，３８？）およびエチルメ
チルケトン（１０ｍＡ　）の混合物を６時間還流した。
冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で順
次洗浄し、乾燥したのち減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：　ＥｔＯＡ
ｃ　＝　１０　：　１　）で精製し、下記物性値を有す
る＠順化合物（３８３＋ｒｑ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，４８（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ＝
５　：　１　）　：ＮＭＲ：δ　７．６４（ＩＨ，ｄ）
、７．３２（ＩＨ，ｄ）。
７．１６（ＩＨ，ｄ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）、２．６
０（３Ｈ，ｓ）、２．４８（２Ｈ，ｄ）、２．２４（３
Ｈ，１１）、１．９４〜１．８０（１Ｂ、ｍ）、０．９
０（６Ｈ，ｄ）。
参考例２ ４−（４−イソブチルベンジルオキシ）　−２，３−ジ
メチル安息香酸の合成 参考例１で合成したアルデヒド（３８０哩）のアセトン
（５ｗｔ）溶液を氷冷し、これにジョーンズ試薬（２，
６７Ｎ：　２ｓｇ）を滴下し、そのまま室温−こもどし
て１時間３０分間かくはんした。反応後、イソプロピル
アルコールを加えて反応を停止し、生じた結晶をヘキサ
ンで洗浄し、乾燥後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−ＥｔＯＡｅ　）で精製し、下記物性値を
有する標題化合物（３２８Ｎ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，３６（ヘキサン：　ＥｔＯＡｅ　
〜２　’−１）　：ＮＭＲ：δ、　　７．８０（ＩＨ，
ｄ）、７．３３（１）１．ｄ）、７．１５（ＩＩ（、ｄ
）、　６．９０（１）Ｉ、ｄ）、５．０９（２Ｈ，舊）
、２．５８（３■、＠）、　２．４８（２１（、ｄ）、
２．２６（３Ｈ，ａ）、０．９１（６）１．ｄ）。
実施例１ ４−［２−［４−（４−インブチルベンジルオキシ ノキク］ブタン酸エチルエステルの合成参考例２で合成
したカルボン酸（３２５■）の塩化メチレン（２−）溶
液にオキサリルクロライド（　２ｄ）を滴下し、室温で
１時間反応させたのち、減圧濃縮した。４−（２−アミ
ンフェノキク）ブタン酸（　２３２　ｔｑ）、ピリジン
（１−）および塩化メチレン（　１５１Ｒｔ）の混合物
を氷冷し，これに上記の反応液を滴下し、同温度で３０
分間、さらに室温で１時間かくはんした。反応液を水洗
し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をクリカゲル力ラム
クロマトグラフイ−（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　＝　５
　：　１　）で精製し、下記物性値を有する標題化合物
（３８３１１Ｆ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ、５（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃ　〜
３　：　１　）　：ＮＭＲ：δ　０．５＋３−８．４　
８　（　Ｉ　Ｈ　、　ｍ　）、８．０５（ＩＨ，ｓ）、
７、３４（２Ｈ，ｄ）、７．１６（ＩＨ，ｄ）、７．０
８〜６，９６（２Ｈ，ｍ）、６．９　０〜６．８　０　
（　２Ｈ　、　ｍ　）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、４、１
４〜３．９６（４Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｄ）、２
．４４（３Ｈ，ｓ）、１．１８（３Ｈ，す、０．９１（
６Ｈ，ｄ）。
実施例２ ４−［ｚ−（４−（４−インブチルベンジルオキシ）　
−　２．３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキク〕
ブタン酸の合成 参考例３で合成したエステル（　３８０　ｑ）のジメト
キシエタン（８−）溶液にＩＮ水酸化リチウム水溶ｆｆ
（　３ｄ）を加え、５０℃で３０分間かくはんした。反
応後、希塩酸を加えて酸性に調整し、飽和食塩水を加え
、ｆｆｌ：酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、減圧
濃縮し、得られた残留物をヘキサンで再結晶し、下記物
性値を有する標題化合物（　３１７　ｑ）を得た。
ＴＬＣ　：　Ｒｆ　　Ｏ．２６　（ヘキサン：ｇｔＯＡ
ｃ＝１　：　１　）　：ｍｐ　：　１４３℃。
実施例２（ａ）〜２（ｄｄ） 参考例１、２および実施例１、２と同様の操作Ｇこより
、次の表■、■、■に示される物性値を有する化合物を
得た。
実施例３ ４−［２−［４−（４−プロビルベンジルオキク）　−
２，３−ジメチルベンゾイルアミノ］フェニルスルフィ
ニル〕ブタン酸の合成 実施例２（ｕ）で合成した化合物（６，３ｔ　）のメタ
ノール（３４０ｄ　）溶液に過ヨウ素酸す）　ＩＪウム
（３，８５ｔ　）の水（８４ｍ）溶液を加え、室温で１
２時間かくはんした。さらに過ヨウ素酸ナトリウム（１
，２８ｔ　）の水（３０ｍ）溶液を加え室温で３時間か
くはんし声。反応液をろ過し、ろ液を減圧乾固した。残
留物にトルエンを加え共沸したのち、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール〕で精
製後、再結晶（ベンゼン−ヘキサン）法により精製し、
下記物性値を有する標題化合物（６，３９ｔ　）を得た
。
ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，５３（クロロホルム：メタノール
＝９＝１）； ＩＲニジ　３６００−２３００，１７６０，１６５０．
１５８５．１４６０．１２７０．１１００．１０００．
７６０ｃｍ。
実施例４ （−）　−４−Ｃ２−（４−［１−（４−イソブチルフ
ェニル）エトキシ）　−２，３−ジメチルベンゾイルア
ミノ］フェノキシ〕ブタン酸 実施例２（ｏ）で合成した化合物（４０３Ｗｑ）とシン
コニジン（２，３６ｔ　）をアセトン（７０ｍ）に加熱
溶解した。反応液を冷却することで結晶が析出した。ろ
過により結晶を集め、アセトンより再結晶法で４回精製
した。得られた白色結晶をクロロホルムに溶解し、これ
を希塩酸、水で順次洗浄し、下記物性値を有する標題化
合物を得た。
形　状二白色結晶： 旋光度〔αＪＤ−３９．６″（Ｃ＝１．クロロホルム）
。
実施例５ （−）−４−［２−［４−［１−（４−イソブチルフェ
ニルンエトキシ］　−２，３−シメチルベンゾイルアミ
ノ〕フェノキシ〕ブタン酸ナトリウム塩の合成 前述の光学分割の実施例４で得られた化合物をメタノー
ルに溶解し、これに当モルの水酸化ナトリウム水溶液を
加え、減圧＠縮し、下記物性値を有する標題化合物を得
た。
工Ｒニジ３０５０，１７５０．１５８０．１５６０１１
５１０．１４４５．１２６０．１０９０．１０２０．７
４０ｗ　　ａ製剤例 以下の各成分を常法により混合した後打錠して一錠中に
５０ｊｌｖの活性成分を有する錠剤１００錠を得た。
０４−［２−（４−（４−インブチルベンジルオキシ）
　−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ］
ブタン酸　　　　　　　　　　　・・・５ｔｏｇ、維累
グルコン酸カルシウム（崩壊剤）・・・０．２ｆＯステ
アリン酸マグネシウム（ＩＩＳｉ３滑剤）　・・・０．
１ｔＯ微結晶セルロース　　　　　　　　　　・・・４
．７を特許出願人　　小野薬品工業株式会社

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ′は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
    基を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニ
    ル（ＳＯ）基を表わし、 ２つのＲ＾１は、同時にメチル基または塩素原子を表わ
    すか、またはおのおのが結合しているベンゼン環の炭素
    原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンま
    たはベンゼン環を表わし、 Ｒ＾２は一般式 （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ または （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛各式中、Ｂは酸素原子、硫黄原子または式ＮＲ＾１＾
    １（式中、Ｒ＾１＾１は水素原子または炭素数１〜４の
    アルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｒ＾３
    、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８はおの
    おの独立して、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
    ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはシクロブチ
    ルメチル基を表わし、 ｍは０または１、 ｎは１〜５の整数、 Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はおのおの独立して、水素原子
    、炭素数１〜５のアルキル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （各式中、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４および
    Ｒ＾１＾５はおのおの独立して、水素原子、炭素数１〜
    ４のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
    またはシクロブチルメチル基を表わし、 をは１〜４の整数を表わす。） で示される基を表わす。ただし、Ｒ＾９およびＲ＾１＾
    ０は同時に水素原子を表わさない。｝で示される基を表
    わす。〕 で示されるベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体
    またはその非毒性塩。 ２）Ｒ＾２が一般式（ｉ）で示される基である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ３）２つのＲ＾１がともにメチル基である特許請求の範
    囲第１項または第２項記載の化合物。 ４）４−〔２−（４−ベンジルオキシ−２，３−ジメチ
    ルベンゾイルアミノ）フェノキシ〕ブタン酸、 ４−〔２−〔４−（２−メチルベンジルオキシ）−２，
    ３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸
    、 ４−〔２−〔４−（３−メチルベンジルオキシ）−２，
    ３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸
    、 ４−〔２−〔４−（４−メチルベンジルオキシ）−２，
    ３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸
    、 ４−〔２−〔４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）
    −２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブ
    タン酸、 ４−〔２−〔４−（４−エチルベンジルオキシ）−２，
    ３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸
    、 ４−〔２−〔４−（４−プロピルベンジルオキシ）−２
    ，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン
    酸、 ４−〔２−〔４−（４−イソプロピルベンジルオキシ）
    −２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブ
    タン酸、 ４−〔２−〔４−（４−イソブチルベンジルオキシ）−
    ２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタ
    ン酸、 ４−〔２−〔４−（４−クロロベンジルオキシ）−２，
    ３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸
    、 ４−〔２−〔４−（４−シクロブチルメチルベンジルオ
    キシ）−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキ
    シ〕ブタン酸、 ４−〔２−〔４−（２−フェニルエトキシ）−２，３−
    ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸、 ４−〔２−〔４−（３−フェニルプロポキシ）−２，３
    −ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸、 ４−〔２−〔４−（４−フェニルブトキシ）−２，３−
    ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸、 ４−〔２−〔４−（５−フェニルペンチルオキシ）−２
    ，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン
    酸、 ４−〔２−〔４−〔１−（４−イソブチルフェニル）エ
    トキシ〕−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノ
    キシ〕ブタン酸、 ４−〔２−〔４−（４−プロピルベンジルオキシ）−２
    ，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェニルチオ〕ブタ
    ン酸、 ４−〔２−〔４−〔１−（４−イソブチルフェニル）エ
    トキシ〕−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェニ
    ルチオ〕ブタン酸、 ４−〔２−〔４−（４−プロピルベンジルオキシ）−２
    ，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェニルスルフィニ
    ル〕ブタン酸 または ４−〔２−〔４−〔Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェ
    ニルメチル）アミノ〕−２，３−ジメチルベンゾイルア
    ミノ〕フェノキシ〕ブタン酸 である特許請求の範囲第１項、第２項または第３項記載
    の化合物。 ５）２つのＲ＾１がともに塩素原子を表わすか、または
    おのおのが結合しているベンゼン環の炭素原子と一緒に
    なってシクロペンタン、シクロヘキサンまたはベンゼン
    環を表わす特許請求の範囲第１項または第２項記載の化
    合物。 ６）４−〔２−〔４−（４−イソブチルベンジルオキシ
    ）−２，３−ジクロロベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕
    ブタン酸、 ４−〔２−〔７−（４−イソブチルベンジルオキシ）イ
    ンダン−４−カルボニルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸
    、 ４−〔２−〔８−（４−イソブチルベンジルオキシ）−
    ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボ
    ニルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸、４−〔２−〔４−
    （４−イソブチルベンジルオキシ）ナフタレン−１−カ
    ルボニルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸、 または ４−〔２−〔８−（４−イソブチルベンジルオキシ）−
    ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボ
    ニルアミノ〕フェニルチオ〕ブタン酸である特許請求の
    範囲第１項、第２項または第５項記載の化合物。 ７）Ｒ＾２が一般式（ｉｉ）で示される基である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ８）４−〔２−〔４−〔ビス（４−プロピルフェニル）
    メトキシ〕−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェ
    ノキシ〕ブタン酸、 ４−〔２−（４−ジフェニルメトキシ）−２，３−ジメ
    チルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸、 ４−〔２−〔４−〔ビス（４−プロピルフェニル）メチ
    ルアミノ〕−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェ
    ノキシ〕ブタン酸 または ４−〔２−〔４−〔ビス（４−プロピルフェニル）メチ
    ルチオ〕−２，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノ
    キシ〕ブタン酸 である特許請求の範囲第１項または第７項記載の化合物
    。 ９）Ｒ＾２が一般式（ｉｉｉ）で示される基である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １０）４−〔２−〔４−〔Ｎ，Ｎ−ビス（４−プロピル
    フェニルメチル）アミノ〕−２，３−ジメチルベンゾイ
    ルアミノ〕フェノキシ〕ブタン酸、４−〔２−〔４−〔
    Ｎ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチル）アミノ〕−２
    ，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン
    酸 または ４−〔２−〔４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（５，６，７，８
    −テトラヒドロナフト−１−イル）アミノメチル〕−２
    ，３−ジメチルベンゾイルアミノ〕フェノキシ〕ブタン
    酸 である特許請求の範囲第１項、第２項または第９項記載
    の化合物。 １１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、２つのＲ＾１は同時にメチル基または塩素原子
    を表わすか、またはおのおのが結合しているベンゼン環
    の炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキ
    サンまたはベンゼン環を表わし、Ｂ′は酸素または硫黄
    原子を表わし、 Ｒは一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およ
    びＲ＾８は、おのおの独立して、水素原子、炭素数１〜
    ４のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
    またはシクロブチルメチル基を表わし、 ｎは１〜５の整数を表わす。） で示される基を表わす。〕 示されるカルボン酸と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ″は炭素数１〜４のアルキル基を表わし、Ａ
    ′は酸素原子または硫黄原子を表わす。〕で示されるア
    ミンを反応させ、所望により加水分解反応に付すことを
    特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中、Ｒ′は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
    基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 〕 で示されるベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体
    の製造方法。 １２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ′） 〔式中、Ｒ＾２は、 一般式 （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ または （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛各式中、Ｂは酸素原子、硫黄原子または式ＮＲ＾１＾
    １（式中、Ｒ＾１＾１は水素原子または炭素数１〜４の
    アルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｒ＾３
    、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８はおの
    おの独立して、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
    ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはシクロブチ
    ルメチル基を表わし、 ｍは０または１、 ｎは１〜５の整数、 Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はおのおの独立して、水素原子
    、炭素数１〜５のアルキル基または、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （各式中、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４および
    Ｒ＾１＾５はおのおの独立して、水素原子、炭素数１〜
    ４のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
    またはシクロブチルメチル基を表わし、 をは１〜４の整数を表わす。） で示される基を表わし、Ｒ′は特許請求の範囲第１１項
    と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０
    は同時に水素原子を表わさない。｝で示される基を表わ
    す。〕 で示される化合物を酸化反応に付すことを特徴とする一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕で
    示される化合物の製造方法。 １３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１１項と同じ
    意味を表わす。〕 で示される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） Ｒ＾９−Ｘ＾３（VII） Ｒ＾１＾０−Ｘ＾４（VIII） および／または Ｒ＾１＾１−Ｘ＾５（IX） 〔各式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３、Ｘ＾４およびＸ＾
    ５は、それぞれ、ハロゲン原子、トシル基またはメシル
    基を表わし、その他の記号は特許請求の範囲第１１項ま
    たは第１２項記載と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を反応させ、所望により加水分解反応
    に付すか、または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中、Ｘ＾６はハロゲン原子、トシル基またはメシル
    基を表わし、その他の記号は特許請求の範囲第１１項記
    載と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中、すべての記号は特許請求の範囲第１１項または
    第１２項記載と同じ意味を表わす。〕で示される化合物
    を反応させ、所望により加水分解反応に付すことを特徴
    とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） 〔式中、Ｒ＾Ａは一般式 （ｉ）′▲数式、化学式、表等があります▼ （ｉｉ）′▲数式、化学式、表等があります▼、 または （ｉｉｉ）′▲数式、化学式、表等があります▼ （各式中、すべての記号は特許請求の範囲第１１項また
    は第１２項記載と同じ意味を表わす。）で示される基を
    表わし、その他のすべての記号は特許請求の範囲第１１
    項または第１２項記載と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物の製造方法。 １４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ′は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
    基を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子またはスルフィニ
    ル（ＳＯ）基を表わし、 ２つのＲ＾１は、同時にメチル基または塩素原子を表わ
    すか、またはおのおのが結合しているベンゼン環の炭素
    原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンま
    たはベンゼン環を表わし、 Ｒ＾２は一般式 （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼、 （ｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ または （ｉｉｉ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｛各式中、Ｂは酸素原子、硫黄原子または、式ＮＲ＾１
    ＾１（式中、Ｒ＾１＾１は水素原子または炭素数１〜４
    のアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｒ＾
    ３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８はお
    のおの独立して、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
    、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはシクロブ
    チルメチル基を表わし、 ｍは０または１、 ｎは１〜５の整数、 Ｒ＾９およびＲ＾１＾０はおのおの独立して、水素原子
    、炭素数１〜５のアルキル基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （各式中、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４および
    Ｒ＾１＾５はおのおの独立して、水素原子、炭素数１〜
    ４のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
    またはシクロブチルメチル基を表わし、 をは１〜４の整数を表わす。） で示される基を表わす。ただし、Ｒ＾９およびＲ＾１＾
    ０は同時に水素原子を表わさない。｝で示される基を表
    わす。〕 で示されるベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体
    またはその非毒性塩を有効成分として含有する５α−リ
    ダクターゼ阻害剤。
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