JP7504871B2 - 関節リウマチを有する対象を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年8月29日に出願された米国仮出願第62/724,212号、2018年10月18日に出願された米国仮出願第62/747,301号、2019年1月30日に出願された米国仮出願特許出願第62/798,697号、2019年3月27日に出願された米国仮特許出願第62/824,399号、2019年6月3日に出願された米国仮出願第62/856,431号、および2019年6月7日に出願された米国仮出願第62/858,443号に対する優先権の利益を主張する。本出願は、2019年8月19日に出願された欧州特許出願第19192387.9号に対する優先権の利益を主張する。前記出願のそれぞれの全内容は本発明の一部として参照される。
本出願は、ASCII形式で電子的に出願され、その全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含む。2019年8月19日に作成された上記のASCII複製は、118003_10320_SL.txtという名前で、サイズが104,804バイトである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
関節リウマチ(RA)を有する対象を治療するための方法であって、
前記対象から得られた試料中のインターロイキン6(IL-6)のレベルを決定し、
前記対象の試料中のIL-6のレベルが高IL-6レベルであると決定された場合に、治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
(項目2)
高インターロイキン6関節リウマチ(高IL-6RA)を有する対象を治療するための方法であって、
高IL-6RAを有する対象を選択し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
(項目3)
高インターロイキン6関節リウマチ(高IL-6RA)を有すると以前に同定された対象を治療するための方法であって、
治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
(項目4)
高インターロイキン6関節リウマチ(高IL-6RA)を有する対象において28関節(DAS28)寛解を用いて疾患活動性スコアを達成するための方法であって、治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
(項目5)
高インターロイキン-6関節リウマチ(高IL-6RA)を有する対象において、臨床疾患活動性指数(CDAI)寛解を達成するための方法であって、治療有効量のヒト抗インターロイキン-6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
(項目6)
高インターロイキン6関節リウマチ(高IL-6RA)を有する対象においてACR70応答を達成するための方法であって、治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
(項目7)
ヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分により関節リウマチ(RA)を有する対象を治療するための方法であって、
高インターロイキン6(IL-6)レベルを有する対象を選択し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
(項目8)
対象における関節損傷を抑制するための方法であって、
高インターロイキン-6関節リウマチ(高IL-6RA)を有する未治療対象を選択し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン-6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を単剤療法として前記対象に投与し、それにより前記対象の関節損傷を抑制すること、を含む方法。
(項目9)
治療に対する不耐性または不十分な反応によって引き起こされる対象におけるさらなる関節損傷を予防するための方法であって、
高インターロイキン6関節リウマチ(高IL-6RA)を有する対象を選択し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それにより前記対象におけるさらなる関節損傷を防止すること、を含む方法。
(項目10)
対象を治療するための方法であって、
関節リウマチ(RA)を有することが疑われる対象が高インターロイキン6関節リウマチ(高IL-6RA)を有するか否かを決定し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療することを含む、方法。
(項目11)
関節リウマチを有する対象を治療するための方法であって、
以前にアダリムマブまたはアダリムマブのバイオシミラーによる治療を受けたことがある患者であって、高IL-6レベルを有しているまたは呈していた、および、アダリムマブまたはアダリムマブのバイオシミラーに対して不十分な反応を有していた患者を選択し、
前記患者に対するアダリムマブ治療を中止し、
1用量以上のサリルマブを含む前記患者に対する治療レジメンを開始し、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
(項目12)
関節リウマチ(RA)を有するメトトレキサート不耐性対象を治療するための方法であって、
前記対象が高インターロイキン6関節リウマチ(高IL-6RA)を有するか否かを決定し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体、またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
(項目13)
関節リウマチ(RA)を有するメトトレキサートに不十分なレスポンダー対象を治療するための方法であって、
前記対象が高インターロイキン6関節リウマチ(高IL-6RA)を有するか否かを決定し、
前記対象に治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体、またはその抗原結合部分を投与し、それにより前記対象を治療することを含む、方法。
(項目14)
関節リウマチを有する対象を治療するための方法であって、
前記対象が関節リウマチ疾患重症度の第1のカテゴリーまたは関節リウマチ疾患重症度の第2のカテゴリーのいずれかに属すると決定されるように、前記対象からの試料中のインターロイキン6(IL-6)のレベルを決定する工程と、
前記対象が前記関節リウマチ疾患重症度の第1のカテゴリーに関連する場合、治療を前記対象に割り当てる工程であって、前記治療は、治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分の投与である、工程と、
ヒトIL-6R抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、それによって関節リウマチを有する前記対象を治療する工程と、を含む、方法。
(項目15)
関節リウマチを有する対象を治療するための方法であって、
関節リウマチ疾患重症度の第1のカテゴリーまたは関節リウマチ疾患重症度の第2のカテゴリーのいずれかに各々の対象が属するように、前記対象からの血清試料中のインターロイキン6(IL-6)のレベルを決定する工程と、
前記関節リウマチ疾患重症度の第1のカテゴリーにおける前記対象に治療を割り当てる工程であって、前記治療は治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分の投与である工程と、
前記関節リウマチ疾患重症度の第1のカテゴリーにおける前記対象に、ヒトIL-6R抗体、またはその抗原結合部分を投与し、それによって関節リウマチを有する前記対象を治療する工程と、を含む、方法。
(項目16)
前記関節リウマチ疾患重症度の第1のカテゴリーが、高いレベルのIL-6に対応する、項目14または項目15に記載の方法。
(項目17)
前記関節リウマチ疾患重症度の第2のカテゴリーが、中程度のレベルのIL-6および/または低いレベルのIL-6に対応する、項目14~16のいずれか一項記載の方法。
(項目18)
関節リウマチを有する対象におけるDMARDによる前治療に対する不耐性または不十分な反応によって引き起こされるさらなる関節損傷を防止するための方法であって、
高インターロイキン6関節リウマチ(高IL-6RA)を有する対象を選択し、
治療有効量のヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を前記対象に投与し、
それにより前記対象におけるさらなる関節損傷を防止することを含む、方法。
(項目19)
前記対象がRAを有することが疑われる、項目1、2、4~9、および12~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記対象が関節リウマチを有することが疑われ、前記方法が、前記対象が高IL-6RAを有するかどうかを決定することをさらに含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
RAを有することが疑われる前記対象が高IL-6RAを有するか否かを決定し、赤血球沈降速度(ESR)、C反応性タンパク質(CRP)レベル、全血球数(CBC)、リウマチ因子(RF)のレベル、抗核抗体(ANA)のレベル、抗環状シトルリン化ペプチド(抗CCP)のレベル、抗変異シトルリン化ビメンチン(抗MCV)のレベル、およびIL-6のレベルの1つ以上を決定することを含む、項目20記載の方法。
(項目22)
前記対象が、RAを有すると以前に診断された、項目1、2、4~9、および12~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
対象が未治療のRA対象である、項目1~9、および12~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記対象が、RAを治療するための1つ以上の治療薬を以前に投与されている、項目1~23のいずれか一項記載の方法。
(項目25)
RAを治療するための前記1つ以上の治療薬が、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)である、項目24に記載の方法。
(項目26)
前記DMARDが、1つ以上の従来の合成(cs)DMARDである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記csDMARDが、メトトレキサート(MTX)、レフルノミド、またはスルファサラジンである、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記DMARDが1つ以上の生物学的(b)DMARDである、項目25に記載の方法。
(項目29)
前記bDMARDが1つ以上の腫瘍壊死因子(TNF)インヒビターである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記TNF抑制剤が、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、またはそれらのバイオシミラーである、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記bDMARDが、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、クラザキズマブ、もしくはシルクマブ、またはこれらのバイオシミラーである、項目28に記載の方法。
(項目32)
前記DMARDが1つ以上の標的化された合成(ts)DMARDである、項目25に記載の方法。
(項目33)
前記tsDMARDがヤヌスキナーゼ(Jak)インヒビターである、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記Jakインヒビターが、トファシチニブまたはバリシチニブである、項目33に記載の方法。
(項目35)
RAを治療するための前記1つまたは複数の治療薬はグルココルチコイドである、項目24に記載の方法。
(項目36)
前記対象が、DMARDに不十分なレスポンダー(DMARD-IR)対象である、項目1~35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記対象がDMARD不耐性対象である、項目1~35のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記対象が、TNFインヒビターに不十分なレスポンダー対象である、項目1~35のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記対象がTNFインヒビター不耐性対象である、項目1~35のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記対象の試料が液体試料である、項目1および14~17のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記液体試料が血液試料である、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記血液試料が血清試料である、項目41記載の方法。
(項目43)
前記IL-6のレベルがELISAアッセイによって決定される、項目1~42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記抗IL6R抗体またはその抗原結合部分が、完全ヒト抗IL6R抗体またはその抗原結合部分である、項目1~43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記抗IL6R抗体またはその抗原結合部分が、配列番号3/11;227/229;19/27;231/233;35/43;51/59;67/75;83/91;99/107;115/123;131/139;147/155;239/155;241/155;163/171;179/187;235/237;195/203;および211/219からなる群より選択されるHCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、項目1~44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記抗IL6R抗体またはその抗原結合部分が、配列番号19/27の前記HCVR/LCVR配列対からの重鎖および軽鎖CDR配列を含む、項目1~45のいずれか一項に記載の方法。
(項目47)
前記抗IL6R抗体またはその抗原結合部分が、それぞれ配列番号21、23、25を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列、およびそれぞれ配列番号29、31、33を含む3つの軽鎖相補性決定(LCDR)配列を含む、項目1~46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
前記抗IL6R抗体またはその抗原結合部分が、配列番号19のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号27のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、項目1~47のいずれか一項に記載の方法。
(項目49)
前記抗IL6R抗体またはその抗原結合部分がサリルマブまたはそのバイオシミラーである、項目1~48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
前記抗IL6R抗体またはその抗原結合部分が、医薬組成物中で前記対象に投与される、項目1~49のいずれか一項に記載の方法。
(項目51)
前記医薬組成物が予め充填されたシリンジ中に存在する、項目1~50のいずれか一項に記載の方法。
(項目52)
前記医薬組成物が、約75mg~約300mgの前記抗体、またはその抗原結合部分を含む、項目50または51に記載の方法。
(項目53)
前記医薬組成物が、約45mMのアルギニン、約21mMのヒスチジン、約0.2%w/vのポリソルベート-20、および約5% w/vのスクロースを含む、項目50~52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記医薬組成物が、約2週間に1回(q2w)、前記対象に投与される、項目50~53のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記医薬組成物が、約200mgの用量として、約2週間に1回(q2w)、前記対象に投与される、項目50~54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
前記医薬組成物が前記対象に皮下または静脈内投与される、項目50~55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記医薬組成物が前記対象に皮下投与される、項目50~56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記皮下投与が自己投与である、項目57に記載の方法。
(項目59)
抗IL-6診断用抗体と、
抗IL-6R治療用抗体と、
前記抗IL-6診断用抗体で測定した高IL-6レベルを患者が示した場合、一次治療として前記抗IL-6R治療用抗体を前記患者に投与するよう医療従事者に指示する指示書と、
を含む、関節リウマチ治療用キット。
本明細書で使用される場合、以下の用語の各々は、本部においてそれに関連する意味を有する。
DAS28=0.56*√(TJC28)+0.28*√(SJC28)+0.70*ln(ESR)+0.014*GH
TJC28:圧痛28関節数(肩、肘、手首、MCP、母指IPを含むPIP、膝)
SJC28:膨潤28関節数(肩、肘、手首、MCP、母指IPを含むPIP、膝)
ESR:赤血球沈降速度(mm/時);C反応性タンパク質(CRP)がESRの代替として用いられることがある
GH:患者による全身健康状態の評価:VAS1~10cm(10=最大活動量)
(例えば、Aletaha D、Smolen J.Clin Exp Rheumatol(2005)23(Suppl 39):S100-S108を参照されたい。その全内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる)。
DAS28-CRP<2.6:疾患の寛解
DAS28-CRP2.6-3.2:低疾患活動性
DAS28-CRP3.2-5.1:中等度の疾患活動性
DAS28-CRP>5.1:高い疾患活動性
CDAI=SJC(28)+TJC(28)+PGA+EGA
SJC(28):膨潤28関節数(肩、肘、手首、MCP、母指IPを含むPIP、膝)
TJC(28):圧痛28関節数(肩、肘、手首、MCP、親指IPを含むPIP、膝)
PGA:患者全般的疾患活動性(Patient Global Disease Activity)(10が最大の活動性を示す1~10段階での患者によるRA疾患活動性全体の自己評価)
EGA:評価者全般的疾患活動性(Evaluator's Global Disease Activity)(評価者が10を最大活動性とするスケール1~10で全体的なRA疾患活動性を評価)。
寛解期CDAI≦2.8
低疾患活動性CDAI>2.8かつ≦10
中等度疾患活動性CDAI>10かつ22以下
高疾患活動性CDAI>22
本開示は、高IL-6RAを有する対象などの、関節リウマチを有する対象を治療するための治療方法を提供する。いくつかの実施形態において、高IL6RAを有する対象はまた、糖尿病を有する。1つの実施形態において、IL-6RAの高い対象は糖尿病を有しない。
例示的な抗IL-6R抗体は、米国7,582,298;6,410,691;5,817,790;5,795,965;および6,670,373に記載されているが、これらの各々の内容全体を参照により明示的に取り込んでいる。
本開示は、抗IL-6R抗体またはその抗原結合部分を対象に投与することを含む方法を含み、ここで、抗IL-6R抗体またはその抗原結合部分は、医薬組成物内に含まれる。本開示の医薬組成物は、適切な担体、賦形剤、および適切な移送、送達、耐性などを提供する他の薬剤と共に製剤化される。多くの適切な製剤は、全ての医薬化学者に知られている処方に見ることができる:Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PA。これらの処方は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、ベシクル(LIPOFECTIN(商標)のような)を含有する脂質(カチオン性またはアニオン性)、DNA結合体、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス(種々の分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、およびカルボワックスを含有する半固体混合物を含む。Powell et al."Compendium of excipients for parenteral formulations"PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311も参照のこと。
実施例
RAにおけるIL-6の重要な役割にもかかわらず、RAにおける予後または治療反応の予測因子としてのIL-6に関するデータは限られている。高いレベルのIL-6を有する患者が、異なるアウトカムにわたってMTX治療と比べてサリルマブ+MTX治療に対して異なる反応を示すかどうかを調査するために、第3相MOBILITY研究(NCT01061736)の事後的分析を行った。MOBILITY臨床試験の詳細については、別の箇所に記載されている(例えば、その全内容は参照により本明細書に援用される、米国特許出願公開2013/0149310号、およびGenovese, Mら、Arthritis & Rheumatology 2015,67(6): 1424-1437を参照のこと)。
RA患者の治療決定の指針となる予測バイオマーカーの必要性は依然として大きい。ベースラインのIL-6レベルがサリルマブ単剤療法とアダリムマブ単剤療法に対する反応の差と関連しているかどうかを明らかにするため、ランダム化24週間MONARCH試験(NCT02332590)の事後解析が実施された。MONARCH臨床試験の詳細については、別の箇所に記載されている(例えば、参照によりその全体が援用される、Burmester GR, Lin Y, Patel Rら, Ann Rheum Dis 2017; 76:840-847)。
要約
背景/目的:治療への反応を予測するためのバイオマーカーの臨床応用は、RAにおける次の最前線である。RAにおけるIL-6の重要な役割にもかかわらず、RAにおける予後または治療反応を予測するIL-6の有用性は限られている。MOBILITY(NCT01061736)およびMONARCH(NCT02332590)研究の事後解析では、血清ベースラインIL-6値がサリルマブ対対照薬治療に対するX線学的および臨床的反応と関連しているかどうかが検討された。
バイオマーカーを含む臨床ツールは、生物学的療法の開始または切り替えに先立って反応を予測するためのリウマチ診療では現在利用できない。
試験デザインは既に記載されている(Genovese MCら Arthritis Rheumatol 2015; 67: 1424-37; Burmester GRら Ann Rheum Dis 2017; 76: 840-7)。
MOBILITY試験(MTX-IR患者)では、バックグラウンドMTXを受けている患者を対象に、サリルマブ150mgまたは200mgを2週間毎(q2w)に皮下投与(SC)した場合とプラセボを52週間にわたって投与した場合とを比較し、
MONARCH試験(MTX-IR/INT、bDMARD未治療患者)では、SCサリルマブ200mg q2wとアダリムマブ40mg q2wを24週間にわたって単独治療として投与した場合とを比較した。
治療、試験のランダム化層別因子(両試験の領域およびMOBILITYに対する生物製剤の使用歴)、ベースライン時のIL-6三分位、ベースラインと治療との交互相互作用によるIL-6三分位を固定効果としたロジスティック回帰を用いて、IL-6の応答予測能を検定した。
MOBILITY試験の患者1193例(治療意図[ITT]集団99%超)およびMONARCH試験の患者300例(ITT集団82%)において、ベースライン時に血清IL-6が測定された。
ベースラインのIL-6レベルが関節損傷の進行に影響を及ぼすかどうかを判定するため、MOBILITY試験の患者を52週間にわたりX線により評価した。
サリルマブの臨床的有効性はIL-6の三分位間で同程度であったが、有効性はプラセボ+MTX群の低IL-6と比較して高IL-6の患者で数値的に低下した(図5)
ベースライン時のIL-6が高値であったアダリムマブで治療された患者では、米国リウマチ学会の50%改善基準(ACR50)、ACR70(70%改善)、疾患活動性スコア(DAS)寛解(図7、8)に対する有効性が低かった。
両試験とも、急性期反応物質の測定を行わずに、臨床疾患活動性指数(CDAI)寛解(MOBILITY)やHAQ-DI(両試験)などのエンドポイントを含むCRP(図10A)よりもベースラインIL-6値の方がアウトカム予測に優れていた。
安全性プロファイルは、低、中、各試験の患者間で同様であった(図12)。
臨床的およびX線学的エンドポイント全体で、ベースラインのIL-6値が上昇したRA患者は、IL-6値が正常な患者よりもサリルマブに対する応答が大きかった(MTX単独またはアダリムマブと比較)。
現在、リウマチ診療において、生物学的製剤による治療を開始または切り替える前に反応を予測するためのバイオマーカーを含む臨床ツールは利用できない。
インターロイキン-6(IL-6)を含むサイトカインレベルの上昇は、炎症を反映し、RA患者における治療反応の予測因子である(Burska Aら Mediators Inflamm. 2014; 2014: 545493)。IL-6は、疲労、疼痛、RAの凹部に関与しているが、PROとの正式な協会は示されていない(ChoyEら Rheumatology 2018; 57 :18851895)。IL-6Raに対する完全ヒトモノクローナル抗体であるサリルマブは、中等度から重度の活動型RAの治療薬として承認されている。第3相MONARCHランダム化比較試験(NCT01061736)では、不耐容または不十分な反応のためメトトレキサート治療を継続すべきでないRA患者を対象に、サリルマブ単剤療法とアダリムマブの有効性および安全性を比較した。サリルマブ対アダリムマブにより、疾患活動性のより大きな低下とRAの臨床徴候および機能の向上が示された(Choy Eら Rheumatology 2018; 57: 18851895)。
様々な従来の合成、生物学的、および標的合成疾患修飾性抗リウマチ薬(csDMARDs/bDMARDs/tsDMARDs)が、関節リウマチ(RA)患者の疾患活動性を低下させ、関節損傷の進行を抑制し、障害を予防するために利用可能である(Singh JAら(2016) Arthritis Rheumatol. 68(1):1-26;Smolen JSら(2017) Ann Rheum Dis.76(6):960-77)。しかし、最大40%が治療に反応せず、持続的寛解を達成するのはわずか30%と推定されている(Chaves Chaparro LMら(2011) Reumatologia clinica. 27(2):141-4; Ajeganova S、and Huizinga T.(2017) Ther Adv Musculoskelet Dis.9(10):249-62; de Punder YMら(2012) Rheumatology (Oxford) 51(9):1610-7)。
試験デザイン
NCT01061736およびNCT02332590試験の詳細は、以前に記載されている(図13)(Burmester GRら(2017) Ann Rheum Dis. 76(5):840-7; Genovese MCら(2015) Arthritis Rheumatol.67(6):1424-37)。
NCT01061736では、治療意図(ITT)集団を対象に、ベースライン時とベースラインから24週後および52週後の血清中IL-6およびCRP量を測定した。NCT02332590では、血清中IL-6の測定はあらかじめ規定した手順ではなかったため、ランダム化され、署名し、その後中止せず、試料の将来の使用に対するインフォームド・コンセントを取得し、ベースライン時に少なくとも1回の評価可能な血清試料を採取した患者の試料について分析を実施した。このコホートはバイオマーカー集団と呼ばれ、NCT02332590試験のITT集団の307/369患者とNCT01061736試験のITT集団の1194/1197患者(ベースライン時のIL-6またはCRP)で構成された。追加の連続的およびカテゴリー的バイオマーカー変数。ベースラインのIL-6またはCRP値(高値、中値、低値;表5)に従って患者を三分位に分類した。両試験(Boyapati Aら(2016) Arthritis Res Ther)でも追加のバイオマーカーが評価された18(1):225; Gabay CBら. A. Differential effects of sarilumab and adalimumab on circulating biomarkers of bone resorption and cardiovascular risk, and predictions of clinical and patient-reported outcomes. 準備中)。
有効性は、ベースラインからの変化を用いた連続エンドポイント、ベースラインからの変化についての臨床的に重要な最小限の差の閾値を用いたまたは低疾患活動性(LDA)または寛解などの臨床的閾値2値エンドポイントのいずれかとして評価した。一次エンドポイント、二次エンドポイントのサブセット、探索的エンドポイントを評価した。
IL-6三分位によるベースラインの疾患特性を、試験ごとに要約し、Kruskal-Wallis検定を用いて比較した。すべての評価項目について、ベースラインは治験薬の初回投与前の最終値と定義された。全解析において、患者は受けた治療に従って解析された。
IL-6分布とベースライン疾患活動性
血清中IL-6は、NCT01061736ITT集団1193/1197患者およびNCT02332590ITT集団の300/369患者でベースライン時に測定された(表6)。いずれの試験でも、ベースラインのIL-6三分位が低い患者は全員、IL-6が正常(<12.5pg/mL)であった。ベースライン時のIL-6三分位高値では、NCT01061736の85%の患者とNCT02332590の全患者で、IL-6値が正常上限(ULN)の3倍以上であった。IL-6の三分位間の分布は両試験で一貫していた(表5)。
†正常IL-6<12.5pg/mL;正常CRP<2.87mg/L。
CDAI:臨床活動性指数、CRP:C反応性タンパク質、DAS28:28関節疾患活動性スコア、ESR:赤血球沈降速度、HAQ-DI:健康評価質問票を用いた機能障害指数、IL-6:インターロイキン-6、mTSS:修正された合計シャープスコア、SD:標準偏差、SJC:腫脹関節数、TJC:圧痛関節数。
以前の研究では、ITT集団の中で、プラセボ+MTXを投与された患者は、第52週のmTSSで評価したところ、サリルマブ150mgおよび200mg+MTX治療群の患者よりもX線像上の進行が有意に多かった(Genovese MCら(2015)Arthritis Rheumatol 67(6):1424-37)。
サリルマブ200mg+MTXを用いた治療は、HAQ-DI向上のためのIL-6三分位の高値と低値の患者では、数値的により大きな疾患向上をもたらし、米国リウマチ学会反応規準(ACR70)と臨床病活動指数(CDAI)の寛解では、70%以上の向上をもたらした。52週目に、ACR20、ACR50およびCRP(DAS28-CRP)寛解を用いた28関節の疾患活動性スコアを達成した患者の割合も、サリルマブ200mg+MTXで治療したIL-6が高値の患者の方が低値の患者よりも数値的に高かった。対照的に、特にACR70、CDAI寛解およびDAS28-CRP寛解では、低IL-6三分位よりも高値の方がプラセボ+MTXレスポンダーが少なかった(図15Aおよび15B)。
†試験の無作為化層別因子により層別化したMantel-Haenszel推定値。
‡(高または中程度対低)三分位IL-6-治療相互作用についてのノミナルp<0.05(治療によるロジスティック回帰、試験の無作為化の層別因子[両検討の領域およびNCT01061736に対する以前の生物学的製剤使用]、固定効果としてのベースライン時の三分位IL-6およびベースラインと治療との交互作用時の三分位IL-6)。
ACR20/50/70、米国リウマチ学会基準による≧20/50/70%改善;CDAI、臨床疾患活動性指標;CI、信頼区間;CRP、C反応性タンパク質;DAS28、28関節の疾患活動性スコア;HAQ-DI、健康評価質問票を用いた機能障害指数;IL-6、インターロイキン-6;LDA、低疾患活動性;mTSS、修正された合計シャープスコア、MTX:メトトレキサート、q2w:2週間毎。
*IL-6高群または中群と低群の治療群ごとの三分位の交互相互作用p<0.05(治療、試験の無作為化層別因子[領域および生物製剤の使用歴]、ベースラインの有効性値、ベースライン時のIL-6三分位、ベースラインと治療の交互相互作用によるIL-6三分位を固定効果とした線形回帰)。
**プラセボに対するp<0.05。
CDAI:臨床疾患活動性指数、CI:信頼区間、CRP:C反応性タンパク質、DAS28:28関節疾患活動性スコア、LS:最小二乗、SJC:腫脹関節数、TJC:圧痛関節数。
*高群または中群と低群の三分位についてのIL-6治療群ごとの三分位の交互相互作用、p<0.05(治療、試験の無作為化層別因子[領域]、ベースラインの有効性値、ベースライン時のIL-6三分位、ベースラインと治療の交互相互作用によるIL-6三分位を固定効果とした線形回帰)。
**アダリムマブに対してp<0.05。
CDAI:臨床疾患活動性指数、CI:信頼区間、CRP:C反応性タンパク質、DAS28:28関節疾患活動性スコア、LS:最小二乗、SJC:腫脹関節数、TJC:圧痛関節数。
†LSは、ベースラインのPRO値、治療、試験の無作為化の層別化因子(両試験の領域およびNCT01061736の生物学的製剤使用歴)を固定効果として、それぞれの三分位で直線回帰を行ったものを意味する。
‡第16週
CI:信頼区間、HAQ-DI:健康評価質問票を用いた機能障害指数、IL-6:インターロイキン6、MTX:メトトレキサート、PRO:患者報告アウトカム、q2w:2週間毎、VAS:視覚的アナログスケール。
ITT集団全体では、サリルマブの有効性はアダリムマブよりも有意に高かった(Burmester GRら(2017), Ann Rheum Dis. 76(5):840-7)。ベースライン時のIL-6が高値であったサリルマブ治療患者は、CDAI LDAを除く全評価項目にわたり、ベースライン時のIL-6が低値であった患者と比較して、応答が数値的に大きかった(図17Aおよび17B)。IL-6が高値であったアダリムマブで治療された患者は、HAQ-DIを除くほとんどの評価項目で、IL-6が低値であった患者と比較して、24週時の奏効率が低かった。
ベースライン時のIL-6が高値であった患者におけるサリルマブと対照薬(プラセボ+MTXまたはアダリムマブ)との有効性の差は、ACR20、ACR70、DAS28-CRP LDAを含む複数のエンドポイントにわたって試験間で一貫していた(表10)。
各試験におけるIL-6の低値、中値、高値の三分位の患者間で安全性プロファイルは同様であり(表12)、サリルマブによる個々の有害事象の発現率はIL-6遮断の安全性プロファイルと一致していた。感染症および好中球減少症の発現率は、各投与群のIL-6三分位で同程度であった(表12)。高IL-6三分位群の患者は、サリルマブとアダリムマブの感染率が同等であった(34.8%対31.5%)。
ACR20/50/70:米国リウマチ学会議基準で20/50/70%以上の改善を達成した患者、CDAI:臨床疾患活動性指数、CRP:C反応性タンパク質、DAS28:28関節の疾患活動性スコア、ESR:赤血球沈降速度、HAQ-DI:健康評価質問票を用いた機能障害指数、IL-6:インターロイキン-6、LDA:低疾患活動
†Mantel-Haenszelのオッズ比を、試験のランダム化層別化因子により層別化した。
ACR20/50/70:米国リウマチ学会議基準で20/50/70%以上の改善を達成した患者、CDAI:臨床疾患活動性指数、CI:信頼区間、CRP:C反応性タンパク質、DAS28:28関節の疾患活動性スコア、ESR:赤血球沈降速度、HAQ-DI:健康評価質問票を用いた機能障害指数、IL-6:インターロイキン-6、LDA:低疾患活動、MTX:メトトレキサート
*MedDRAの臓器システム分類
†MedDRA基本語。
AE:有害事象;IL-6:インターロイキン-6;MedDRA:医薬品規制用語集(NCT01061736の版16.0およびNCT02332590の版18.1);MTX:メトトレキサート;SAE:重篤な有害事象;TEAE:試験治療下で発現した有害事象。
RAのMTX不耐性/IR患者1493例を対象としたこの事後解析により、ベースライン時のIL-6値が最も高かった患者は、正常なIL-6範囲内の患者と比較して、ベースライン時の疾患活動性が中等度に上昇していたが、ベースライン時の関節損傷が有意に多かったことが実証された。
背景
IL‐6は関節リウマチ(RA)の病因における重要なサイトカインであり、RA患者の血清および滑液中で上昇する。しかし、IL-6のベースライン値が患者報告アウトカム(PRO)に及ぼす影響は、IL-6遮断を評価した臨床試験では検討されていない。IL-6受容体αを標的とするヒトモノクローナル抗体であるサリルマブ+MTXは、MOBILITYランダム化比較試験(NCT01061736)において、MTXの不十分なレスポンダー(IR)において、MTX単独よりも臨床的および患者報告のアウトカムを有意に改善した。この事後解析では、ベースラインのIL-6レベルが、サリルマブ+MTXの方がMTXよりもPROの向上が大きいことを予測できるかどうかを評価した。
MTX+プラセボまたはサリルマブ(150mgまたは200mgを2週間毎に皮下投与)+MTXの投与を受けている中等度から重度の活動型RAの治療意図集団1197例の患者1193例を対象とし、ベースラインのIL-6値を含めた。血清IL-6は免疫測定法(Quantikine IL-6)により測定した。ベースラインのIL-6値(高値、中値、低値、表13参照)に従って患者を三分位に分類した。PROは、ベースラインおよび治療後(週[W]24および52):疼痛視覚アナログスケール(VAS)、SF‐36身体的(PCS)および精神的要素スコア(MCS)、FACIT‐疲労(FACIT‐F)および睡眠VASで測定した。IL-6値の予測性を評価するために、IL-6の三分位、治療歴、生物学的製剤の使用歴および領域を層別因子とし、ベースラインのIL-6の三分位と治療との交互相互作用(プラセボおよびIL-6の三分位の低値を参考として)を固定効果として、PROのベースラインからの変化量について線形回帰を行った。各サリルマブ群の相互作用のP値を、参照としてプラセボと低三分位を用いて提供した。各三分位で治療群間のPRO改善の対比較も実施し、最小二乗平均値のプラセボとの差および95%信頼区間を算出した。
ベースラインでは、IL-6高値三分位群の患者は、IL-6低値群(P<0.05)と比較して、疾患活動性が高く、X線像上の構造的損傷が多く、CRP値が上昇し、PROが不良であった(疼痛VAS、SF36-PCS、睡眠VAS;データは示さず)。一般的に、サリルマブ治療の方がプラセボよりもPROの向上が大きかったと報告されていた(表)。高三分位と低三分位の間の有意差(相互作用P値<0.005)は、200mgの疼痛VAS(W52)とSF‐36PCS(W24とW52)で明らかであった;150mgと200mg(W52)の両方のSF‐36MCSと150mgと200mg(W24とW52)の両方のFACIT‐Fスコアで明らかであった。試験治療下で発現した有害事象の発現率はIL-6群間で同程度であった。
MTX-IR RA患者では、ベースライン時のIL-6高値は、低値の患者と比較して、サリルマブ治療によるPROの向上がプラセボよりも良好であることを予測する。この知見は過去の分析を支持するものであり、臨床的およびX線学的エンドポイントを通じて、ベースラインのIL-6値が上昇した患者は、IL-6値が上昇しなかった患者よりも、MTXまたはアダリムマブと比較してサリルマブに対する応答が高いことを報告した。
IL-6Rαを遮断するヒトmAbであるサリルマブは、中等度から重度の活動型RAの成人患者に対して承認されている。2型糖尿病はRA患者によくみられる併存疾患であり、IL-6の上昇が危険因子である可能性がある。この事後解析では、グリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)と空腹時血糖に対するサリルマブの効果を検討した。
イントロダクション
インターロイキン-6(IL-6)を含むサイトカインレベルの上昇は、炎症を反映し(Burska Aら Mediators Inflamm 2014; 2014: 545493)、関節リウマチ(RA)患者における疾患活動性および治療反応の可能性と関連している(Fabre Sら Clin Exp Immunol 2009; 155: 395-402)。
MONARCHにおけるサリルマブ対アダリムマブによるHRQoLエンドポイントの向上を、ベースラインのIL-6レベルが差次的に予測する可能性を事後解析により評価する。
バイオマーカー解析に同意したITT(治療意図)集団の369人中300人の患者を対象に、ベースライン時に妥当性が確認されたELISA法を用いて血清IL-6値を測定した。
以下のHRQoLエンドポイントについて、IL-6の三分位ごとにベースラインおよび24週時のベースライン(CFB)からの変化量を求めた:
ショートフォーム-36(SF-36)身体的精神的要素の概要スコア(PCS、MCS);
SF-36ドメイン:身体機能(PF)、役割‐身体(RP)、身体疼痛(BP)、一般健康(GH)、活力(VT)、社会機能(SF)、役割‐感情(RE)、メンタルヘルス(MH);
慢性疾患治療(FACIT)‐疲労の機能評価;および朝のこわばり持続視覚アナログスケール(VAS)。
ベースライン時のIL-6値が高値であった患者は、IL-6値が中または低値であった患者よりも、SF-36 MCS、SF、RE、RPおよびBPのスコアおよび朝のこわばり持続時間が有意に不良であった(Kruskal-Wallis検定p<0.05)(データは示していない)。
SF-36PCS(差のLSM:5.57、95%CI[2.85、8.28]vs0.87[-1.91、3.66])、(図18A)、および朝のこわばり持続時間(-19.93[-30.30、-9.56]vs1.21[-8.17、10.60])(図18B)。
HRQoLエンドポイントとのIL-6バイオマーカー協会の評価から、IL-6高値のRA患者は、IL-6中値または低値の患者と比較してベースライン時のHRQoLが悪いと報告することが示されている。
本出願を通して引用されたすべての参考文献、特許、係属中の特許出願および公開された特許の内容は、参照によりここに明示的に組み込まれる。
当業者であれば、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識し、通常の実験を行うだけでそれを確認できるものである。このような均等物は添付の特許請求項の範囲に包含されるものとする。
Claims (18)
- ヒト抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を含む、関節リウマチ(RA)を有する未治療の対象を治療する方法における使用のための組成物であって、
前記組成物が、単剤療法として前記対象に投与されるものであり、
前記対象から得られた試料中のインターロイキン6(IL-6)のレベルが高IL-6レベルであると決定され、
前記高IL-6レベルが、正常上限の3倍(3×ULN)以上であり、
前記抗IL-6R抗体またはその抗原結合部分が、それぞれ配列番号21、23、25を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列HCDR1、HCDR2、およびHCDR3と、それぞれ配列番号29、31、33を含む3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)配列LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、組成物。 - ヒト抗インターロイキン-6受容体(IL-6R)抗体またはその抗原結合部分を含む、対象における関節損傷を抑制する方法における使用のための組成物であって、前記方法が、
高インターロイキン-6関節リウマチ(高IL-6RA)を有し、かつ、正常上限の3倍(3×ULN)以上の高IL-6レベルを有する未治療の対象を選択し、
前記組成物を単剤療法として前記対象に投与し、ここで、前記抗IL-6R抗体またはその抗原結合部分が、それぞれ配列番号21、23、25を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列HCDR1、HCDR2、およびHCDR3と、それぞれ配列番号29、31、33を含む3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)配列LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、それにより前記対象の関節損傷を抑制すること、を含む、組成物。 - 前記抗IL-6R抗体またはその抗原結合部分が、配列番号19のアミノ酸配列を有するHCVRおよび配列番号27のアミノ酸配列を有するLCVRを含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記抗IL-6R抗体またはその抗原結合部分がサリルマブまたはそのバイオシミラーである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記抗IL-6R抗体またはその抗原結合部分が、医薬組成物中で前記対象に投与される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物が予め充填されたシリンジ中に存在する、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記医薬組成物が、約75mg~約300mgの前記抗体、またはその抗原結合部分を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記医薬組成物が、約45mMのアルギニン、約21mMのヒスチジン、約0.2%w/vのポリソルベート-20、および約5% w/vのスクロースを含む、請求項5または7に記載の組成物。
- 前記医薬組成物が、約2週間に1回(q2w)、前記対象に投与される、請求項5、7および8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記医薬組成物が、約200mgの用量として、約2週間に1回(q2w)、前記対象に投与される、請求項5、および7~9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記医薬組成物が前記対象に皮下または静脈内投与される、請求項5、および7~10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記医薬組成物が前記対象に皮下投与される、請求項5、および7~11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記皮下投与が自己投与である、請求項12に記載の組成物。
- 抗IL-6診断用抗体と、
抗IL-6R治療用抗体と、
指示書と、
を含む、前記抗IL-6診断用抗体で測定した高IL-6レベルを示した関節リウマチの患者の一次治療のためのキットであって、
前記一次治療は、前記患者への、前記抗IL-6R治療法抗体の投与によって実施され、
前記高IL-6レベルが、正常上限の3倍(3×ULN)以上であり、
前記抗IL-6R治療用抗体が、それぞれ配列番号21、23、25を含む3つの重鎖相補性決定領域(HCDR)配列HCDR1、HCDR2、およびHCDR3と、それぞれ配列番号29、31、33を含む3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR)配列LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む、キット。 - 前記方法が、前記対象が高IL-6RAを有することを判定することをさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記方法が、前記対象が高IL-6RAを有することを判定することをさらに含み、
前記対象が高IL-6RAを有することを判定することは、
赤血球沈降速度(ESR);C反応性タンパク質(CRP)量;全血球計算(CBC);リウマチ因子(RF)量;抗核抗体(ANA)量;抗-サイクリック(cyclic)シトルリン化ペプチド(抗CCP)量;抗-変異シトルリン化ビメンチン(抗MCV)量;およびIL-6レベルのうちの1つ以上を決定することを含む、請求項1または2に記載の組成物。 - 前記対象が、以前にRAを有すると診断された、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記抗IL-6R抗体、またはその抗原結合部分が、完全ヒト抗IL-6R抗体またはその抗原結合部分である、請求項1又は2に記載の組成物。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014505703A (ja) | 2011-02-03 | 2014-03-06 | サンタラス, インコーポレイテッド | 対象の選択および治療 |
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Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1341152C (en) | 1988-01-22 | 2000-12-12 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human b cell stimulatory factor-2 |
US5605690A (en) | 1989-09-05 | 1997-02-25 | Immunex Corporation | Methods of lowering active TNF-α levels in mammals using tumor necrosis factor receptor |
DE69231828T3 (de) | 1991-03-18 | 2008-06-19 | New York University | Spezifisch gegen menschlichen Tumornekrosefaktor gerichtete monoklonale und chimäre Antikörper |
AU668349B2 (en) | 1991-04-25 | 1996-05-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor |
US5215534A (en) | 1991-12-02 | 1993-06-01 | Lawrence De Harde | Safety syringe system |
AU670125B2 (en) | 1992-09-15 | 1996-07-04 | Immunex Corporation | Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists |
HU223602B1 (hu) | 1994-10-07 | 2004-10-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Krónikus reumatoid artritisz kezelésére szolgáló, IL-6 receptor elleni antitestet tartalmazó gyógyszerkészítmény |
US6046223A (en) | 1996-02-26 | 2000-04-04 | Advanced Research & Technology Institute | Treatment of macular edema |
AU7824900A (en) | 1999-10-07 | 2001-04-23 | Eli Lilly And Company | Compounds and methods for inhibiting mrp1 |
US6659982B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-12-09 | Sterling Medivations, Inc. | Micro infusion drug delivery device |
US6629949B1 (en) | 2000-05-08 | 2003-10-07 | Sterling Medivations, Inc. | Micro infusion drug delivery device |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
CA2868614A1 (en) | 2001-06-08 | 2002-12-08 | Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. | Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies |
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JO3030B1 (ar) | 2009-06-26 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات |
WO2011006273A1 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Eva Kovacs-Benke | Combination of a human interleukin-6 antagonist and a human interleukin-6 receptor antagonist in therapy of tumour diseases |
JO3417B1 (ar) | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
SG2014014724A (en) | 2010-05-07 | 2014-07-30 | Xoma Technology Ltd | METHODS FOR THE TREATMENT OF IL-1ß RELATED CONDITIONS |
US9427531B2 (en) | 2010-06-28 | 2016-08-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Auto-injector |
TWI568888B (zh) | 2011-09-15 | 2017-02-01 | 第諾拉工業公司 | 氣體擴散電極及其製法和電化電解池 |
US9943594B2 (en) | 2011-10-11 | 2018-04-17 | Sanofi Biotechnology | Methods for the treatment of rheumatoid arthritis |
TWI589299B (zh) | 2011-10-11 | 2017-07-01 | 再生元醫藥公司 | 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法 |
US9248242B2 (en) | 2012-04-20 | 2016-02-02 | Safety Syringes, Inc. | Anti-needle stick safety device for injection device |
EP3042202A1 (en) * | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Graham, L. Douglas | Treatment methods for rheumatoid arthritis |
WO2015116852A1 (en) * | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating rheumatoid arthritis by administering an il-6r antibody |
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JP2016539125A (ja) | 2013-11-22 | 2016-12-15 | サノフィ・バイオテクノロジー | 関節リウマチを治療するための組成物およびこれを使用する方法 |
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Ann Rheum Dis,2014年,Vol.73, No.9,pp.1595-1597 |
Ann Rheum Dis,2014年,Vol.73, No.9,pp.1626-1634 |
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