JP7485502B2 - プロテインキナーゼ阻害剤としてのアデニン誘導体 - Google Patents
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Description
プロテインキナーゼは、ほとんどすべてのシグナル伝達経路において非常に重要な役割を果たす。ヒトゲノムが、最大のタンパク質ファミリーの1つを代表する、518プロテインキナーゼをコードするとの事実により、キナーゼの中心的役割が強調されている。キナーゼは、アデノシン三リン酸(ATP)などの高エネルギードナー分子から特異的基質にリン酸基を転移するタイプの酵素であり、このプロセスはリン酸化と呼ばれる。基質のリン酸化状態は、その基質がタンパク質、脂質、又は炭水化物のいずれであろうと、その活性、反応性、及び他の分子との結合能に影響を及ぼし得る。したがって、キナーゼは、代謝、細胞情報伝達、タンパク質調節、細胞輸送、分泌プロセス、及び多くの他の細胞経路において非常に重要である。
リン酸化中、リン酸基は、通常、タンパク質上のセリン、トレオニン又はチロシンアミノ酸に添加される。したがって、プロテインキナーゼ阻害剤は、そのリン酸化が阻害されるアミノ酸によって細分され、又は特徴付けることができる。ほとんどのキナーゼは、セリン及びトレオニンの両方に作用し、チロシンキナーゼは、チロシンに作用し、一部のキナーゼは、すべての3つのアミノ酸に作用する。ヒスチジンキナーゼなどの、他のアミノ酸をリン酸化するプロテインキナーゼも存在する。
キナーゼは、がん、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導性疾患、循環器疾患及び線維増殖性疾患などの疾患に関与するとされてきたが、疼痛感作においても重要な役割を果たす。
したがって、様々なプロテインキナーゼに関係する状態を処置するのに有用な、プロテインキナーゼの強力な阻害剤を開発する必要は依然として高い。
WO2004/022572(Alchemia Pty Ltd)は、キナーゼと相互作用するクラスの生物学的に活性な化合物、及びこれらの化合物の調製を開示している。
EP0269574(日本臓器製薬株式会社)は、高血圧、脳血管疾患、心疾患又は腎不全の処置に使用するためのアデノシン化合物を開示している。
WO2003/104482(Metabolic Engineering Laboratories Co.、Ltd)は、細胞の老化をモジュレートし、アルツハイマー病又はアテローム性動脈硬化症の処置に有用な組成物を開示しており、前記組成物は、アデノシン3’5’-サイクリンホスホロチオラートなどのプロテインキナーゼAの阻害剤を含む。
WO1996/040705(Gensia Inc.)は、心血管及び脳血管疾患、炎症、関節炎、並びにがんの処置に使用するための、アデノシンキナーゼ阻害剤化合物149~175、413~431、及び241~266を開示している。
WO2001/040245(CV Therapeutics Inc.)は、アデノシンA1受容体部分又は完全アゴニストを使用することによって、心保護する方法を開示している。
WO2005/117882(Incyte Corporation)は、関節炎、がん、心血管障害、皮膚障害、炎症又はアレルギー状態などの、メタロプロテアーゼ活性と関連する疾患の処置に使用するためのC5a受容体のリガンドを開示している。
副作用、有効性の制限、抵抗性の出現、及び服薬順守の不履行などの、現在のプロテインキナーゼ治療の不利益を克服することができるプロテインキナーゼ阻害剤が必要である。
本発明の目的は、特異的プロテインキナーゼ阻害を試験し、又はプロテインキナーゼの特定の組合せの阻害を試験するための化学ライブラリを構築するために、プロテインキナーゼ阻害剤のコレクションを提供することである。ライブラリの各化学物質は、化合物のそれぞれの化学的構造、純度、量、物理化学的特徴、及び生物学的活性などの情報と共に、データベースに保存された関連情報を有する。
本発明の目的は、in vitro、in vivo、又はin silicoのいずれであろうと、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法を提供することである。
[式中、
- Aのそれぞれは、独立に、水素、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルは、ハロ、NO2、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11、及びOCON(R11)2からなる群から独立に選択される1つ又は2つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれ任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール置換基は、ハロ、NO2、アルキル、シクロアルキル、アリール、CF3、N(R11)2、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SR11、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN、又はOR11で任意にさらに置換されており、R11及びR12のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びCF3からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル(cyclokalkyl)、ヘテロシクリル、モノ-若しくはジアルキルアミノ、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、CN、O-C1~6アルキル、CF3、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており、
- Zのそれぞれは、O、S、N-CN、N-OR8であり、R8は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているC1~12アルキルから選択され、
- R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素;C1~15アルキル、C2~15アルケニル及びC2~15アルキニル(前記C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されている);OR13、SR13又はN(R13)2(R13のそれぞれは、互いに独立に、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているC1~12アルキルから選択される)からなる群から選択され、jは、0~7の範囲の整数であり、ただし、j=0であり、Y=NR7である場合、A及びR7は、一緒になって、飽和又は不飽和の環式部分を生成することができ、
- Tのそれぞれは、O、S、NR9、又は式(T-a)~(T-e)の二価の部分からなる群から選択され、第2の結合点は、環式系のいかなる炭素原子にも存在することができ、点線で示された結合は、任意の二重結合を表し、
R9は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているC1~12アルキルから選択され、R’’のそれぞれは、独立に、現れるたびに、水素、C1~15アルキル、C2~15アルケニル及びC2~15アルキニルからなる群から選択され、前記C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、p1のそれぞれは、0~4の範囲の整数であり、p2のそれぞれは、0~6の範囲の整数であり、p3のそれぞれは、0~8の範囲の整数であり、p4のそれぞれは、0~10の範囲の整数であり、p5のそれぞれは、0~8の範囲の整数であり、
- kのそれぞれは、0~7の範囲の整数であり、lのそれぞれは、0~1の範囲の整数であり、mのそれぞれは、0~7の範囲の整数であり、ただし、k及びmの合計は、1以上であり、
ただし、mが0であり、l及びkが1であり、Tが式T-aを有し、R’’、R3及びR3’のそれぞれが水素であり、AがC6H5であり、X及びZがOであり、YがNHであり、複素環が次式を有する場合、
jは、1~7の範囲の整数である]。
本発明は、医薬として使用するための、本明細書に提示される態様のいずれか1つに定義される化合物に関する。
本発明は、がん、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘導性疾患、循環器疾患及び線維増殖性疾患から選択される疾患の処置に使用するための、本明細書に提示される態様のいずれか1つに定義される化合物に関する。
本発明はさらに、温血動物におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、前記方法は、キナーゼ阻害に有効な量の本明細書に提示される態様のいずれか1つによる化合物を、それを必要とする動物に投与するステップを含む。
本発明はさらに、温血動物における疼痛感作を処置する方法に関し、前記方法は、有効量の本明細書に提示される態様のいずれか1つによる化合物を、それを必要とする動物に投与するステップを含む。
本発明は、一般式(I)によるキナーゼ阻害剤として使用するのに適した化合物[以下、化合物(C)]、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体に関する
[式中、
- Aのそれぞれは、独立に、水素、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルは、ハロ、NO2、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11、及びOCON(R11)2からなる群から独立に選択される1つ又は2つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれ任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール置換基は、ハロ、NO2、アルキル、シクロアルキル、アリール、CF3、N(R11)2、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SR11、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN、又はOR11で任意にさらに置換されており、R11及びR12のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びCF3からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、モノ-若しくはジアルキルアミノ、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、CN、O-C1~6アルキル、CF3、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており、
- Zのそれぞれは、O、S、N-CN、N-OR8であり、R8は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているC1~12アルキルから選択され、
- R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素;C1~15アルキル、C2~15アルケニル及びC2~15アルキニル(前記C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されている);OR13、SR13又はN(R13)2(R13のそれぞれは、互いに独立に、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているC1~12アルキルから選択される)からなる群から選択され、jは、0~7の範囲の整数であり、ただし、j=0であり、Y=NR7である場合、A及びR7は、一緒になって、飽和又は不飽和の環式部分を生成することができ、
- Tのそれぞれは、O、S、NR9、又は式(T-a)~(T-e)の二価の部分からなる群から選択され、第2の結合点は、環式系のいかなる炭素原子にも存在することができ、点線で示された結合は、任意の二重結合を表し、
R9は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているC1~12アルキルから選択され、
- R’’のそれぞれは、独立に、現れるたびに、水素、C1~15アルキル、C2~15アルケニル及びC2~15アルキニルからなる群から選択され、前記C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、p1のそれぞれは、0~4の範囲の整数であり、p2のそれぞれは、0~6の範囲の整数であり、p3のそれぞれは、0~8の範囲の整数であり、p4のそれぞれは、0~10の範囲の整数であり、p5のそれぞれは、0~8の範囲の整数であり、
- kのそれぞれは、0~7の範囲の整数であり、lのそれぞれは、0~1の範囲の整数であり、mのそれぞれは、0~7の範囲の整数であり、ただし、k及びmの合計は、1以上であり、
ただし、mが0であり、l及びkが1であり、Tが、式T-aを有し、R’’、R3、及びR3’のそれぞれが水素であり、AがC6H5であり、X及びZがOであり、YがNHであり、複素環が次式を有する場合、
jは、1~7の範囲の整数である]。
本発明の目的では、「核酸塩基」という表現は、例えば特定の塩基アデニン、グアニン、チミン、シトシン及びウラシルを包含するプリン及びピリミジンを含む塩基を示すことを企図される。
[式中、
- Rc及びRc’のそれぞれは、独立に、現れるたびに、水素、ハロ、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ又はアルキル基から選択される1つ又は2つ以上の置換基で任意に置換されており、cのそれぞれは、0~2の範囲の整数であり、
- Raのそれぞれは、独立に、水素、ハロ、CF3、N(R14)2、CN、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、C1~15アルキル又はO-C1~6アルキルから選択される1つ又は2つ以上の置換基で任意に置換されており、R14のそれぞれは、互いに独立に、水素、C1~15アルキル、又はシクロアルキルから選択され、好ましくは、Raのそれぞれは、独立に、水素、ハロ、N(R14)2、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロ又はC1~4アルキルから選択される1つ又は2つ以上の置換基で任意に置換されており、好ましくは、R14のそれぞれは、互いに独立に、水素、C1~4アルキル又はシクロアルキルから選択されるか、或いは好ましくは、Raのそれぞれは、C1~15アルキル、C1~15シクロアルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルから選択され、より好ましくは、Raのそれぞれは、C1~10アルキル、C1~6シクロアルキル、C2~10アルケニル、又はC2~10アルキニルであり、
- X2のそれぞれは、水素、又はハロ、C1~15アルキル若しくはO-C1~6アルキルから選択される1つ若しくは2つ以上の置換基で任意に置換されているC1~15アルキルから選択され、好ましくは、X2は、水素又はC1~4アルキルであり、
- Uのそれぞれは、独立に、N又はC-Rdから選択され、Rdは、水素、C1~5アルキル又はハロであり、好ましくは、Uは、N又はC-Rdであり、Rdは、水素又はハロであり、より好ましくは、Uは、Nである]。
本発明による化合物(C)の好ましい一態様では、一般式(I)の化合物(C)のZは、独立に、O又はSから選択され、好ましくは、一般式(I)の化合物(C)のZは、Oである。
本発明の一態様では、jは、0~5の範囲の整数であり、好ましくは、jは、0~3の範囲の整数である。
本発明の一態様では、kは、0~7の範囲の整数であり、好ましくは、kは、2~5の範囲の整数であり、より好ましくは、kは、4又は2である。
[式中、Ra及びUは、先に定義されるものと同じ意味を有し、
- R’及びR’’’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR21、N(R21)2、OC(R21)2O、OC(R21)2C(R21)2O、SO2R22又はSO2N(R21)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、N(R21)2、CON(R21)2、SO2R22、又はCNから選択される1つ又は2つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、R21及びR22のそれぞれは、水素、C1~5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びCF3からなる群から独立に選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール及びアラルキル置換基は、ハロ又はヘテロシクリルで任意に置換されており、R’は、アリール基の2つの炭素原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、或いはWが窒素である場合、R’は、アリール基の1個の炭素原子及び窒素原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、nは、0~4の範囲の整数であり、好ましくは、nは、0~3の範囲の整数であり、iは、0~4の範囲の整数であり、好ましくは、iは、0又は1であり、
- R1’’及びR2’’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素;C1~10アルキル(前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で任意に置換されている);OR23又はN(R23)2(R23のそれぞれは、互いに独立に、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているC1~10アルキルから選択される)からなる群から選択され、好ましくは、R1’’及びR2’’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素;C1~5アルキル;OR23からなる群から選択され、R23のそれぞれは、互いに独立に、水素又はC1~4アルキルから選択され、
- R7のそれぞれは、独立に、水素、又はC1~6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等から選択され、好ましくは、R7は水素であり、
- kのそれぞれは、2~5の範囲の整数であり、
- Wのそれぞれは、独立に、現れるたびに、C-ハロ、C-R24、O又はNから選択され、R24は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているC1~10アルキルから選択され、好ましくは、Wは、独立に、現れるたびに、C-ハロ、C-R24又はNから選択され、好ましくは、R24は、水素又はC1~5アルキルであり、
- Bのそれぞれは、独立に、現れるたびに、C-ハロ、C-R26、O、又はNから選択され、R26は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているC1~10アルキルから選択され、好ましくは、Bのそれぞれは、独立に、現れるたびに、C-R26、O、Nから選択され、好ましくは、R26は、水素;C1~5アルキルから選択され、
- j’のそれぞれは、0~5の範囲の整数であり、好ましくは、j’は、1~3の範囲の整数であり、
- j’’のそれぞれは、0~15の範囲の整数であり、好ましくは、j’’は、0~8の範囲の整数であり、より好ましくは、j’’は、0~4の範囲の整数であり、
- R8のそれぞれは、独立に、水素、又は式(R8-a)の部分からなる群から選択され、Gは、N又はCであり、R*は、C1~6アルキル、OH、O-C1~6アルキル、アリール又はアラルキル基から選択され、R*は、Gを包含する1つの原子又は環式基の2つの原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、hは、0~4の間の範囲の整数であり、oは、0~1の間の範囲の整数であり、好ましくは、R8のそれぞれは、独立に、水素、又は式(R8-a)の部分からなる群から選択され、Gは、N又はCであり、好ましくは、R*は、OH、アリール又はアラルキル基から選択され、R*は、Gを包含する1つの原子又は環式基の2つの原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、好ましくは、hは、1~3の間の範囲の整数であり、好ましくは、oは、0であり、
- R10のそれぞれは、独立に、水素、ハロ、C1~6アルキル、C1~6アルケニル、シクロアルキル又はN(R27)2から選択され、R27は、独立に、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているC1~10アルキルから選択され、好ましくは、R10のそれぞれは、独立に、水素、C1~4アルキル、シクロアルキル、又はN(R27)2から選択され、好ましくは、R27は、独立に、水素又はC1~5アルキルから選択される]。
[式中、R’は、式(II)~(V)について定義されるものと同じ意味を有し、
- Raのそれぞれは、独立に、水素、ハロ、N(R14)2、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロ又はC1~4アルキルから選択される1つ又は2つ以上の置換基で任意に置換されており、好ましくは、R14のそれぞれは、互いに独立に、水素、C1~4アルキル、又はシクロアルキルから選択されるか、或いは好ましくは、Raのそれぞれは、C1~15アルキル、C1~15シクロアルキル、C2~15アルケニル、又はC2~15アルキニルから選択され、より好ましくは、Raのそれぞれは、C1~10アルキル、C1~6シクロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニルから選択され、
- R1’のそれぞれは、独立に、水素、又はC1~4アルキルから選択され、
- Wのそれぞれは、独立に、現れるたびに、C-ハロ、C-R24又はNから選択され、R24は、水素又はC1~5アルキルであり、
- R8のそれぞれは、独立に、水素、又は式(R8-a)部分からなる群から選択され、Gは、N又はCであり、R*は、OH、アリール又はアラルキル基から選択され、各R*は、Gを包含する1つの原子又は環式基の2つの原子に結合し、それによって二環式系を生成することができ、hは、1~3の間の範囲の整数であり、
- Eのそれぞれは、独立に、CH2、O又はNR25から選択され、R25は、水素又はC1~5アルキルから選択され、
- Bのそれぞれは、独立に、現れるたびに、C-R26、O又はNから選択され、好ましくは、R26は、水素又はC1~5アルキルから選択され、
- R10のそれぞれは、独立に、水素、C1~4アルキル、シクロアルキル又はN(R27)2から選択され、R27は、水素又はC1~5アルキルから選択され、
- j’のそれぞれは、1~3の範囲の整数であり、
- j’’のそれぞれは、0~4の範囲の整数である]。
[式中、Ru’は、水素;C6H5;フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、メチルで任意にさらに置換されている);アリール(前記アリールは、-CN、-CH3、F、又は-OCH3で任意にさらに置換されている)であり、R’のそれぞれは、CF3;水素;ハロ;ヘテロシクリル;C6H5;OCH3;CH3;フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、メチルで任意にさらに置換されている);並びにアリール(前記アリールは、CN又はCONH2で任意に置換されている)からなる群から選択され、nは、0~3の範囲の整数であり、R1’のそれぞれは、水素、又は直鎖若しくは分岐CzH2z+1であり、zは、1~5の整数であり、j’は、1~3の範囲の整数である]
[式中、R’のそれぞれは、水素、ハロ、CF3、ヘテロシクリル、アリール、及び直鎖又は分岐CwH2w+1(wは、1~5の整数である)からなる群から選択され、nは、0~3の範囲の整数であり、R1’のそれぞれは、水素、又は直鎖若しくは分岐CzH2z+1であり、zは、1~5の整数であり、j’は、1~3の範囲の整数であり、Rk’及びRk’’は、互いに独立に、現れるたびに、H、C1~4アルキル及びC1~4シクロアルキルから選択され、Rk’及びRk’’は、窒素Nと一緒になって、アゼチジン又はピロリジンなどのヘテロシクリルを生成することもでき、好ましくは、Rk’及びRk’’は、水素、メチル、イソブチル及びシクロプロピルである]
[式中、R’のそれぞれは、水素;ハロ;ヘテロシクリル;C1~5シクロアルキル;C1~3アルケニル;C1~3アルキニル;C6H5;CF3;CH3;CN;フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、メチルで任意にさらに置換されている);アリール(前記アリールは、CN又はCONH2で任意に置換されている);OR21;N(R21)2(R21のそれぞれは、独立に、水素、C1~5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、及びCF3からなる群から選択される);並びに直鎖又は分岐CwH2w+1(wは、1~5の整数である)からなる群から選択され、nは、0~3の範囲の整数であり、R1’は、水素、又は直鎖若しくは分岐CzH2z+1であり、zは、1~5の整数であり、j’は、1~3の範囲の整数であり、Xは、Cl又はFである]
[式中、Ru’は、水素;ハロ;シクロプロピル;フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール;C6H5(前記ヘテロアリールは、メチルで任意にさらに置換されている);N(R21)2(R21のそれぞれは、独立に、水素、メチル、シクロプロピル、及びイソブチルからなる群から選択される)である]
[式中、Rq’及びRq’’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、H、C1~5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びアラルキルから選択され、前記アリールは、C1~5アルキル、ハロ又はCF3で任意にさらに置換されている]
[式中、Rq’及びRq’’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、H、C1~5アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びヘテロアラルキルから選択され、前記アリールは、C1~5アルキル、ハロ、OMe、CN、又はCF3で任意にさらに置換されており、Rvは、ハロ又はORk’’から選択され、Rk’’は、C1~5アルキル又はC1~5シクロアルキルから選択され、好ましくは、Rk’’は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、メチルシクロペンチルである]
[式中、Ruは、-SRm、C1~5アルキル、C1~3アルケニル又はC1~3アルキニルからなる群から選択され、Rmは、直鎖又は分岐CzH2z+1であり、zは、1~5の整数である]
[式中、Ru’’’は、ハロ、アゼチジン、アリール;フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールは、-CN、-CH3、F、又は-OCH3で任意にさらに置換されている]
[式中、Ru’は、ハロ;フラニル、ピロリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリール;アリール(前記アリールは、-CN、-CH3、F、又は-OCH3で任意にさらに置換されている)からなる群から選択され、R’は、水素又はC1~5アルキルである]。
[式中、R’、R’’’、R1’、R2’、R1’’、R2’’、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’、j’’、i及びnは、式(II)~(V)について定義したものと同じ意味を有し、k及びmは、それぞれ独立に、現れるたびに、1~4の範囲の整数から選択され、好ましくは、kは2であり、mは1である]。
[式中、W、B、E、R’、R1’、R1’’、R8、R10、Ra、j’、j’’及びnは、式(II-a)~(V-a)について先に定義されるものと同じ意味を有する]。
[式中、R’、R’’’、R1’、R2’、R1’’、R2’’、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’、j’’、i及びnは、式(II)~(V)について先に定義されるものと同じ意味を有し、k及びmは、それぞれ独立に、現れるたびに、0~4の範囲の整数から選択され、好ましくは、k及びmは1であり、p1は、0~2の範囲の整数であり、好ましくは、p1は、0であり、R’’は、独立に、水素、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルから選択され、前記C1~15アルキル、C2~15アルケニル又はC2~15アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、好ましくは、R’’は、独立に、水素、又はC1~4アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、イソブチル等から選択され、ただし、式(IX’)において、WがC-Hであり、R’及びR’’が水素であり、mが0であり、kが1であり、R3、R3’及びR7が水素である場合、j’は1~3の範囲の整数である]。
本発明による化合物(C)において、好ましくは、R1’’、R2’、R2’’、R3、R4、R3’、R4’、R7、Rb及びRb’は、水素であり、UはNである。したがって、クラス(III)の好ましい化合物(C)は、以下に記載される式(IX-a)~(XII-a)の化合物から選択される
[式中、W、B、E、R’、R1’、R1’’、R8、R10、Ra、j’、j’’及びnは、式(II-a)~(V-a)について先に定義されるものと同じ意味を有する]。
本発明の一態様では、クラス(III)の化合物(C)は、式(IX-a)及び(XI-a)の化合物から選択される。
[式中、R’、R’’’、R1’、R2’、R1’’、R2’’、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’、j’’、i及びnは、式(II)~(V)について先に定義されるものと同じ意味を有し、R’’は、式(IX)~(XII)について先に定義されるものと同じ意味を有し、k及びmは、それぞれ独立に、現れるたびに、0~4の範囲の整数から選択され、好ましくは、kは0であり、mは0であり、p4は、0~6の範囲の整数であり、好ましくは、p4は、0~3の範囲の整数であり、より好ましくは、p4は0である]。
[式中、W、B、E、R’、R1’、R1’’、R8、R10、Ra、j’、j’’及びnは、式(II-a)~(V-a)について先に定義されるものと同じ意味を有する]。
本発明の一態様では、クラス(IV)の化合物(C)は、式(XIII-a)及び(XV-a)の化合物から選択される。
[式中、R’、R’’’、R1’、R2’、R1’’、R2’’、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’、j’’、i及びnは、式(II)~(V)について先に定義されるものと同じ意味を有し、R’’は、式(IX)~(XII)について先に定義されるものと同じ意味を有し、点線で示された結合は、少なくとも1つの二重結合を表し、k及びmは、それぞれ独立に、現れるたびに、0~4の範囲の整数から選択され、好ましくは、kは1であり、mは0であり、p5は、0~4の範囲の整数であり、好ましくは、p5は、0~2の範囲の整数であり、より好ましくは、p5は0である]。
[式中、W、B、E、R’、R1’、R1’’、R8、R10、Ra、j’、j’’及びnは、式(II-a)~(V-a)について先に定義されるものと同じ意味を有する]。
[式中、R’、R’’’、R1’、R2’、R1’’、R2’’、R3、R4、R3’、R4’、R8、R10、Ra、Rb、Rb’、U、W、B、E、j’、j’’、i及びnは、式(II)~(V)について先に定義されるものと同じ意味を有し、R’’は、式(IX)~(XII)について先に定義されるものと同じ意味を有し、k及びmは、それぞれ独立に、現れるたびに、0~4の範囲の整数から選択され、好ましくは、kは1であり、mは0であり、p4は、0~6の範囲の整数であり、好ましくは、p4は、0~3の範囲の整数であり、より好ましくは、p4は0である]。
[式中、W、B、E、R’、R1’、R1’’、R8、R10、Ra、j’、j’’及びnは、式(II-a)~(V-a)について先に定義されるものと同じ意味を有する]。
本発明による化合物(C)の好ましい一態様では、一般式(I)の化合物(C)のAは、独立に、以下の部分から選択される。
本発明による化合物(C)の別の好ましい態様では、一般式(I)の化合物(C)のAは、独立に、以下の部分から選択される。
本発明の好ましい一態様では、一般式(II)によるキナーゼ阻害剤として使用するための本発明による化合物(C)は、以下に記載される式(CXIV)~(CXLVII)の化合物の中から選択される化合物である
本発明の好ましい一態様では、一般式(XVII)によるキナーゼ阻害剤として使用するための本発明による化合物(C)は、式(LX)の化合物である
本発明はさらに、プロテインキナーゼ活性を阻害するin vitroの方法であって、プロテインキナーゼを、先に定義される式(I)の化合物[以下、化合物(C)]、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体と接触させるステップを含む方法に関する
[式中、
- Aのそれぞれは、独立に、水素、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルは、ハロ、NO2、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR11、SR11、N(R11)2、OC(R11)2O、OC(R11)2C(R11)2O、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SO2NR11COR12、SO2NR11CO2R12、SO2NR11CON(R11)2、NR11COR12、NR11CO2R12、NR11CON(R11)2、NR11C(NR11)NHR11、COR11、CON(R11)2、CONR11SO2R12、NR11SO2R12、SO2NR11CO2R12、OCONR11SO2R12、OC(O)R11、C(O)OCH2OC(O)R11、及びOCON(R11)2からなる群から独立に選択される1つ又は2つ以上の置換基で任意に置換されており、それぞれ任意のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール置換基は、ハロ、NO2、アルキル、シクロアルキル、アリール、CF3、N(R11)2、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、NR11COR12、NR11SO2R12、COR11、CON(R11)2、NR11CON(R11)2、OC(O)R11、OC(O)N(R11)2、S(O)3R11、P(O)(OR11)2、SR11、S(O)R12、SO2R12、SO2N(R11)2、CN、又はOR11で任意にさらに置換されており、R11及びR12のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル及びCF3からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキル置換基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、モノ-若しくはジアルキルアミノ、アルキル若しくはアリール若しくはヘテロアリールアミド、CN、O-C1~6アルキル、CF3、アリール、又はヘテロアリールで任意に置換されており、
- Zのそれぞれは、O、S、N-CN、N-OR8であり、R8は、水素、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基によって任意に置換されているC1~12アルキルから選択され、
- R3、R3’、R4及びR4’のそれぞれは、互いに独立に、現れるたびに、水素、C1~15アルキル、C2~15アルケニル及びC2~15アルキニルからなる群から選択され、前記C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、
- Tのそれぞれは、O、S、NR9、又は式(T-a)~(T-e)の二価の部分からなる群から選択され、第2の結合点は、環式系のいかなる炭素原子にも存在することができ、点線で示された結合は、任意の二重結合を表し、
R9は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって任意に置換されているC1~12アルキルから選択され、
- R’’のそれぞれは、独立に、現れるたびに、水素、C1~15アルキル、C2~15アルケニル及びC2~15アルキニルからなる群から選択され、前記C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で任意に置換されており、p1のそれぞれは、0~4の範囲の整数であり、p2のそれぞれは、0~6の範囲の整数であり、p3のそれぞれは、0~8の範囲の整数であり、p4のそれぞれは、0~10の範囲の整数であり、p5のそれぞれは、0~8の範囲の整数であり、
- kのそれぞれは、0~7の範囲の整数であり、lのそれぞれは、0~1の範囲の整数であり、mのそれぞれは、0~7の範囲の整数であり、ただしk及びmの合計は、1以上である]。
前述及び下記において使用される場合、別段の注記がない限り、以下の定義が適用される。
ハロという用語は、単独又は組合せで、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、フルオロ(F)、ヨード(I)であるすべてのハロゲンを意味する。
アリールという用語は、単独又は組合せで、好ましくは5~7個の環員、より好ましくは5~6個の環員のシクロアルキル若しくはヘテロシクリルと縮合し、且つ/又は1~5個の基若しくは置換基で任意に置換されている任意に炭素環式のフェニル、ナフチル又はアントラセニルを意味する。アリールは、任意に置換されていてよく、それによって、置換基が1点でアリールに結合するか、又は置換基が2点でアリールに結合して、二環式系、例えばベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾールを生成する。
シクロアルキルという用語は、3~15個の炭素原子を含有する単環式又は多環式アルキル基を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、環1個当たり3~8個の環員、より好ましくは3~6個の環員の単環式、二環式又は三環式環系、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等である。
本発明は、医薬として使用するための、本明細書で特定される式(I)の化合物(C)、又は本明細書で特定され、本明細書に提示される態様のいずれか1つに定義される、式(II)~(LXIII)及び(I-a)~(XXIV-a)の化合物のサブグループのいずれかの化合物に関する。
本発明はさらに、温血動物におけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、前記方法は、キナーゼ阻害に有効な量の本明細書で特定される式(I)の化合物(C)、又は本明細書で特定され、本明細書に提示される態様のいずれか1つによる、式(II)~(LXIII)及び(I-a)~(XXIV-a)の化合物のサブグループのいずれかの化合物を、それを必要とする動物に投与するステップを含む。
定義において使用されるいかなる分子部分上の基の位置も、化学的に安定である限り、このような部分上のいずれにあってもよいことに留意されたい。
変数の定義において使用される基は、別段指定されない限り、すべての可能な異性体を包含する。例えば、ピリジルは、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルを包含し、ペンチルは、1-ペンチル、2-ペンチル及び3-ペンチルを包含する。
当業者は、例えばX線回折などの当技術分野で公知の方法を使用して、このような化合物の絶対配置を決定することができる。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明に照らして研究者、獣医、医師又は他の臨床医の標的となる組織、系、動物又はヒトにおいて、処置対象となる疾患の症状の軽減を包含する生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は構成成分又は医薬品の量を意味する。
例
カルバマート非環式プリンヌクレオシド類似体の合成のための一般手順
以下の手順は、いくつかのカルバマート非環式プリンヌクレオシド類似体の調製を例示し、合成スキームを下記で概説する。合成は、ステップ(1)におけるアデニン環のN9位での適切なハロアルキル-アセタートによるプリンのアルキル化から出発し、ステップ(2)においてアセタート基を除去する。最終ステップであるステップ(3)において、カルボニルジイミダゾール(CDI)による活性化を介して、対応するアルコールからカルバマート非環式ヌクレオシドを調製し、続いて適切なアミンと反応させる(3)。ステップ(3)で使用されるような種々のアミン中間体の合成は、下記の例6で例示する。最終化合物の構造の例は、下記の表1中に見出すことができる。
以下の化合物は、ステップ(1)を例示する例である:
4-(6-アミノプリン-9-イル)ブチルアセタートをアデニン(1.35g、10mmol)から調製した。収量:白色粉末として2.12g(85%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.71 (bs, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H).
4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルアセタートを2-クロロアデニン(2.5g、15mmol)から調製した。収量:白色粉末として3.55g(83%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 6.15 (bs, 2H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H).
4-(6-アミノ-2-アミノ-プリン-9-イル)ブチルアセタートは、抽出を行わなかったこと以外は一般手順に従って、2-アミノアデニン(300mg、2.00mmol)から調製した。収量:白色粉末として345mg(65%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 1H), 6.62 (bs, 2H), 5.76 (bs, 2H), 4.02-3.94 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H).
以下の化合物は、ステップ(2)を例示する例である:
4-(6-アミノプリン-9-イル)ブタン-1-オールを4-(6-アミノプリン-9-イル)ブチルアセタート(2.07g、8.3mmol)から調製した。収量:白色粉末として1.51g(87%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H).
4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブタン-1-オールを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルアセタート(2.32g、8.18mmol)から調製した。収量:白色粉末として1.92g(97%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H).
4-(6-アミノ-2-アミノ-プリン-9-イル)ブタン-1-オールを4-(6-アミノ-2-アミノ-プリン-9-イル)ブチルアセタート(339mg、1.28mmol)から調製した。収量:白色粉末として274mg(96%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 6.60 (bs, 2H), 5.75 (bs, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 2H).
以下の化合物は、ステップ(3)を例示する例である:
4-(6-アミノプリン-9-イル)ブチルN-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートを4-(6-アミノプリン-9-イル)ブタン-1-オール(62mg、0.3mmol)から調製した。収量:白色粉末として75mg(60%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.18 (bs, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H).
4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチル-N-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(48mg、0.2mmol)から調製した。収量:白色粉末として54mg(61%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7-58.7.54 (m, 4H), 4.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H).
4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチル-N-[[4-[2-(4-フルオロフェニル)エチルスルファモイル]フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(48mg、0.2mmol)から調製した。収量:白色粉末として80mg(70%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 5H), 7-43.7.41 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 4.24 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H).
2-置換アルキル又はアリールプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
(ヘテロ)アリール-若しくはアルキル-ボロン酸(R-B(OH2))又はピナコールエステル(R-Bpin)(0.3mmol、1.5当量)及び炭酸セシウム水溶液(1M、0.6mmol、3当量)を、ジオキサン(2mL)中の4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチル-カルバマート誘導体(0.2mmol、1当量)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を窒素で3回パージし、次いでPd(PPh3)4(23mg、0.02mmol、0.1当量)を導入した。反応混合物を100℃に終夜加温した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)により精製して、予想化合物を得た。
4-[6-アミノ-2-(3-フリル)プリン-9-イル]ブチルN-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートから調製した。収量:白色粉末として84mg(93%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (bs, 2H), 6.96 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H).
4-[6-アミノ-2-(2-フリル)プリン-9-イル]ブチルN-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートから調製した。収量:白色粉末として64mg(71%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.79-7.78 (m, 1H), 7.58 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (bs, 2H), 7.06 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.06-3.98 (m, 4H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H).
4-(6-アミノ-2-シクロプロピル-プリン-9-イル)ブチル-N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートから調製した。収量:白色粉末として25mg(29%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.70-6.67 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.19-4.04 (m, 6H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.19-1.02 (m, 4H).
Rがメチル基である場合、一般手順は例5に記載されており、下記を参照されたい。
2-アルコキシドプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
以下の化合物は、ステップ1を例示する例である:
4-(6-アミノ-2-メトキシ-プリン-9-イル)ブタン-1-オールは、4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(241mg、1.0mmol)から、100℃で10分間のマイクロ波照射後に調製された。収量:白色粉末として172mg(73%)の表題化合物。ESI-MS: 238.3 (M+H)+.
4-(6-アミノ-2-エトキシ-プリン-9-イル)ブタン-1-オールは、4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(84mg、0.35mmol)から、100℃で15分間のマイクロ波照射後に調製された。収量:白色粉末として45mg(51%)の表題化合物。ESI-MS: 252.4 (M+H)+.
4-(6-アミノ-2-プロポキシ-プリン-9-イル)ブタン-1-オールは、4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(84mg、0.35mmol)から、100℃で1時間のマイクロ波照射後に調製された。収量:白色粉末として52mg(56%)の表題化合物。ESI-MS: 266.4 (M+H)+.
4-(6-アミノ-2-イソプロポキシ-プリン-9-イル)ブタン-1-オールは、4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(84mg、0.35mmol)から、100℃で1時間30分及び150℃で30分間のマイクロ波照射後に調製された。収量:白色粉末として26mg(28%)の表題化合物。ESI-MS: 266.4 (M+H)+.
4-(6-アミノ-2-イソブトキシ-プリン-9-イル)ブタン-1-オールは、4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(84mg、0.35mmol)から、100℃で30分間及び150℃で30分間のマイクロ波照射後に調製された。収量:白色粉末として46mg(47%)の表題化合物。
4-[6-アミノ-2-(シクロペンチルメトキシ)プリン-9-イル]ブタン-1-オールは、4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(84mg、0.35mmol)から、150℃で30分間のマイクロ波照射後に調製された。収量:白色粉末として40mg(37%)の表題化合物。ESI-MS: 266.4 (M+H)+.
4-(6-アミノ-2-メトキシ-プリン-9-イル)ブチルN-[[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファモイル]-フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-メトキシ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(47mg、0.2mmol)から調製した。収量:白色粉末として49mg(43%)。ESI-MS: 574.6 (M+H)+.
4-(6-アミノ-2-エトキシ-プリン-9-イル)ブチルN-[[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファモイル]-フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-エトキシ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(45mg、0.18mmol)から調製した。収量:白色粉末として79mg(75%)。ESI-MS: 589.4 (M+H)+.
4-(6-アミノ-2-プロポキシ-プリン-9-イル)ブチルN-[[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファモイル]-フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-プロポキシ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(45mg、0.18mmol)から調製した。収量:白色粉末として73mg(65%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.15 (bs, 2H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.95 (bs, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.69 (五重線, J = 7.1 Hz, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
4-(6-アミノ-2-シクロペンチルメトキシ-プリン-9-イル)ブチルN[[4[(4クロロフェニル)メチルスルファモイル]フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-シクロペンチルメトキシ-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(40mg、0.13mmol)から調製した。収量:白色粉末として52mg(63%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.15 (bs, 2H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.10-3.99 (m, 6H), 3.95 (bs, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 6H), 1.35-1.24 (m, 2H).
2-メチルスルファニルプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製
以下の化合物は、ステップ2を例示する例である:
4-(6-アミノ-2-メチルスルファニル-プリン-9-イル)ブチル-N-[[4-[(4クロロフェニル)メチルスルファモイル]フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-メチルスルファニル-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(65mg、0.26mmol)から調製した。収量:白色粉末として73mg(48%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 4H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.95 (bs, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H).
2-ヨード-2-クロロプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製
DMF(25mL)中の2-アミノ-6-クロロプリン(1.70g、10mmol、1当量)の撹拌懸濁液に、炭酸セシウム(3.90g、12mmol、1.2当量)及び4-ブロモブチルアセタート(1.74mL、12mmol、1.2当量)を滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)により精製して、4-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)ブチルアセタート(2.15g、76%)を白色粉末として得た。
DMF(5mL)中の、前のステップから得た4-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)ブチルアセタート(284mg、1.0mmol、1当量)の撹拌懸濁液に、ヨウ化銅(I)(19mg、0.1mmol、0.1当量)、ジヨードメタン(1.20mL、15mmol、15当量)及び亜硝酸イソアミル(0.67mL、5mmol、5当量)を添加した。反応混合物をマイクロ波中で120℃に2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~50%EtOAc)により精製して、4-(6-クロロ-2-ヨード-プリン-9-イル)ブチルアセタート(281mg、71%)を褐色粉末として得た。ESI-MS: 395.4 (M+H)+.
2-アルキニルプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
以下の化合物は、ステップ1を例示する例である:
4-[6-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエチニル)プリン-9-イル]ブチルアセタートを4-(6-クロロ-2-ヨード-プリン-9-イル)ブチルアセタートから調製した。収量:淡黄色油状物として101mg(92%)の表題化合物。ESI-MS: 365.6 (M+H)+.
4-[6-クロロ-2-(3-メチルブタ-1-イニル)プリン-9-イル]ブチルアセタートを4-(6-クロロ-2-ヨード-プリン-9-イル)ブチルアセタートから調製した。収量:黄色油状物として86mg(86%)の表題化合物。ESI-MS: 335.4 (M+H)+.
以下の化合物は、ステップ2を例示する例である:
4-(6-アミノ-2-エチニル-プリン-9-イル)ブタン-1-オールを4-[6-クロロ-2-(2-トリメチルシリルエチニル)プリン-9-イル]ブチルアセタート(101mg、0.28mmol)から調製した。収量:黄色粉末として43mg(67%)の表題化合物。ESI-MS: 232.3 (M+H)+.
4-[6-アミノ-2-(3-メチルブタ-1-イニル)プリン-9-イル]ブタン-1-オールを4-[6-クロロ-2-(3-メチルブタ-1-イニル)プリン-9-イル]ブチルアセタート(86mg、0.26mmol)から調製した。収量:ベージュ色粉末として52mg(73%)の表題化合物。
以下の化合物は、ステップ3を例示する例である:
4-(6-アミノ-2-エチニル-プリン-9-イル)ブチルN-[[4-[(4クロロフェニル)メチルスルファモイル]-フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-エチニル-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(41mg、0.18mmol)から調製した。収量:白色粉末として72mg(71%)の表題化合物。ESI-MS: 568.5 (M+H)+.
4-[6-アミノ-2-(3-メチルブタ-1-イニル)プリン-9-イル]ブチルN-[[4-[(4クロロフェニル)メチルスルファモイル]フェニル]メチル]カルバマートを4-[6-アミノ-2-(3-メチルブタ-1-イニル)プリン-9-イル]ブタン-1-オール(49mg、0.18mmol)から調製した。収量:白色粉末として75mg(69%)の表題化合物。ESI-MS: 610.6 (M+H)+.
2-アルケニル及び2-メチルプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
ステップ1:窒素雰囲気下、ジオキサン(3mL)中の4-(6-クロロ-2-ヨード-プリン-9-イル)ブチルアセタート(118mg、0.30mmol、1当量)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(234mg、0.72mmol、2.4当量)、アルケニルボロン酸又はメチルボロン酸(1.2当量)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(24mg、0.03mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を完了まで(4~5時間)100℃に加温した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~50%EtOAc)により精製して、予想化合物を得た。
4-[6-クロロ-2-[(Z)-プロパ-1-エニル]プリン-9-イル]ブチルアセタートを4-(6-クロロ-2-ヨード-プリン-9-イル)ブチルアセタートから調製した。収量:褐色油状物として61mg(62%)の表題化合物。ESI-MS: 309.4 (M+H)+.
4-(6-クロロ-2-メチル-プリン-9-イル)ブチルアセタートを4-(6-クロロ-2-ヨード-プリン-9-イル)ブチルアセタートから調製した。収量:黄色油状物として42mg(49%)の表題化合物。ESI-MS: 283.5 (M+H)+.
以下の化合物は、ステップ2を例示する例である:
4-[6-アミノ-2-[(Z)-プロパ-1-エニル]プリン-9-イル]ブタン-1-オールを4-[6-クロロ-2-[(Z)-プロパ-1-エニル]プリン-9-イル]ブチルアセタート(61mg、0.20mmol)から調製した。収量:白色粉末として45mg(92%)の表題化合物。
4-(6-アミノ-2-メチル-プリン-9-イル)ブタン-1-オールを4-(6-クロロ-2-メチル-プリン-9-イル)ブチルアセタート(86mg、0.26mmol)から調製した。収量:白色粉末として40mg(83%)の表題化合物。ESI-MS: 222.3 (M+H)+.
以下の化合物は、ステップ3を例示する例である:
4-[6-アミノ-2-[(Z)-プロパ-1-エニル]プリン-9-イル]ブチルN-[[4-[(4クロロフェニル)メチルスルファモイル]フェニル]メチル]カルバマートを4-[6-アミノ-2-[(Z)-プロパ-1-エニル]プリン-9-イル]ブタン-1-オール(45mg、0.18mmol)から調製した。収量:白色粉末として48mg(46%)の表題化合物。ESI-MS: 584.6 (M+H)+.
4-(6-アミノ-2-メチル-プリン-9-イル)ブチルN-[[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファモイル]フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-メチル-プリン-9-イル)ブタン-1-オール(40mg、0.18mmol)から調製した。収量:白色粉末として64mg(64%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.06 (bs, 2H), 4.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H).
2-アルキルプリン非環式ヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
MeOH(10mL/mmol)中の2-アルケニル又はアルキニル誘導体(1当量)の撹拌溶液に、10%白金炭素(約20重量%)を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを反応混合物中に10分間バブリングし、混合物を完了まで(18~72時間)水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトのプラグに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)により精製して、予想誘導体を得た。
4-(6-アミノ-2-プロピル-プリン-9-イル)ブチルN-[[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファモイル]-フェニル]メチル]カルバマートを4-[6-アミノ-2-[(Z)-プロパ-1-エニル]プリン-9-イル]ブチルN-[[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファモイル]フェニル]メチル]カルバマート(36mg、0.06mmol)から調製した。収量:白色粉末として22mg(63%)の表題化合物。ESI-MS: 586.6 (M+H)+.
4-(6-アミノ-2-エチル-プリン-9-イル)ブチルN-[[4[(4クロロフェニル)メチルスルファモイル]フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-エチニル-プリン-9-イル)ブチルN-[[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファモイル]フェニル]メチル]カルバマート(57mg、0.10mmol)から調製した。収量:白色粉末として44mg(77%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.04 (bs, 2H), 4.24 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.66 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESI-MS: 572.5 (M+H)+.
4-(6-アミノ-2-イソペンチル-プリン-9-イル)ブチルN-[[4-[(4-クロロフェニル)メチルスルファモイル]-フェニル]メチル]カルバマートを4-[6-アミノ-2-(3-メチルブタ-1-イニル)プリン-9-イル]ブチ(buty)N-[[4-[(4クロロフェニル)メチルスルファモイル]-フェニル]メチル]カルバマート(57mg、0.09mmol)から調製した。収量:白色粉末として28mg(51%)の表題化合物。ESI-MS: 614.6 (M+H)+.
2-置換アミノ非環式プリンヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
2-プロパノール/ジオキサン(2/1mL)中の4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチル-カルバマート又は4-(6-アミノ-2-フルオロ-プリン-9-イル)ブチル-カルバマート誘導体(0.2mmol、1当量)の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン(0.6mmol、3当量)及び適切なアミン(2mmol、10当量)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を完了まで密封フラスコ内で135℃に加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)及び/又は逆相クロマトグラフィー(水中0~100%MeOH)により精製して、予想化合物を得た。
4-[6-アミノ-2-(メチルアミノ)プリン-9-イル]ブチル-N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートから調製した。収量:ベージュ色粉末として58mg(70%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.62 (bs, 2H), 6.15 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.07 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H).
4-[6-アミノ-2-(メチルアミノ)プリン-9-イル]ブチル-N-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]を4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバマートから調製した。収量:白色粉末として65mg(75%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.60-6.55 (m, 4H), 6.62 (bs, 2H), 6.16-6.13 (m, 1H), 4.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.02-3.98 (m, 4H), 2.75 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H).
3-(ヘテロ)アリール、又はアルキレニルベンジルカルバマート非環式プリンヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
(ヘテロ)アリール-若しくはアルキレニル-ボロン酸(R-B(OH2))又はピナコールエステル(R-Bpin)(0.275mmol、1.1当量)及び炭酸セシウム水溶液(1M、0.5mmol、2当量)を、ジオキサン(2.5mL)中の4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチル-カルバマート誘導体(0.25mmol、1当量)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を窒素で3回パージし、次いでPd(PPh3)4(29mg、0.025mmol、0.1当量)を導入した。反応混合物を100℃に終夜加温した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~5%MeOH)により精製して、予想化合物を得た。
4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチル-N-[[3-(3-フリル)フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-[(3-ブロモフェニル)メチル]カルバマート(91mg、0.20mmol)から調製した。収量:白色粉末として46mg(52%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.14 (m, 2H), 7.74-7.68 (m, 4H), 7.47 (bs, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.90 (bs, 1H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H).
4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチル-N-[[3-(1-メチルピロール-2-イル)フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-[(3-ブロモフェニル)メチル]カルバマートから調製した。収量:橙色粉末として87mg(77%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12-6.11 (m, 1H), 6.05-6.03 (m, 1H), 4.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H).
4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチル-N-[[3-(2-メチルプロパ-1-エニル)フェニル]メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-[(3-ブロモフェニル)メチル]カルバマート(226mg、0.5mmol)から調製した。収量:白色粉末として133mg(62%)の表題化合物。ESI-MS: 429.0 (M+H)+.
飽和3-アルキルベンジルカルバマート非環式プリンヌクレオシド類似体の調製のための一般手順。
乾燥メタノール(10mL/mmol)中の不飽和化合物(1当量)の撹拌溶液に、10%白金炭素(約20重量%)を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを反応混合物中に10分間バブリングし、混合物を完了まで水素雰囲気下で終夜撹拌した。混合物をセライトのプラグに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)により、及び/又は逆相クロマトグラフィー(水中0~100%MeOH)により精製した結果、予想化合物を得た。
4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-[(3-プロピルフェニル)メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-[[3-[(Z)-プロパ-1-エニル]フェニル]メチル]カルバマート(63mg、0.15mmol)から調製した。収量:白色粉末として30mg(48%)の表題化合物。ESI-MS: 417.4 (M+H)+.
4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-[(3-イソブチルフェニル)メチル]カルバマートを4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)ブチルN-[[3-(2-メチルプロパ-1-エニル)フェニル]メチル]カルバマート(90mg、0.21mmol)から調製した。収量:白色粉末として55mg(61%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.73 (bs, 2H), 7.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 3H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.58-1.48 (m, 2H), 0.85 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
修飾アルキル鎖非環式プリンヌクレオシド類似体の調製のための一般手順
以下の手順は、シクロプロピルプリンヌクレオシド類似体の合成を例示する。
以下の化合物は、この手順を例示する例である。
[(1R,2S)-2-[(6-アミノプリン-9-イル)メチル]シクロプロピル]メチルN-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートを[(1R,2S)-2-[(6-アミノプリン-9-イル)メチル]シクロプロピル]メタノールから調製した。収量:白色粉末として51mg(64%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.34-4.21 (m, 2H), 4.12-3.91 (m, 4H), 1.56-1.40 (m, 1H), 1.37-1.24 (m, 1H), 0.81-0.69 (m, 1H), 0.50 (q, J = 5.0 Hz, 1H).
[(1R,2S)-2-[(6-アミノプリン-9-イル)メチル]シクロプロピル]メチルN-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]カルバマートを[(1R,2S)-2-[(6-アミノプリン-9-イル)メチル]シクロプロピル]メタノールから調製した。収量:白色粉末として46mg(62%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 5H), 7.09 (t, J =9.0 Hz, 2H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.19 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.56-1.41 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.81-0.70 (m, 1H), 0.50 (q, J = 5.3 Hz, 1H).
[(1R,2S)-2-[(6-アミノプリン-9-イル)メチル]シクロプロピル]メチル-N-[(3-フェニルフェニル)メチルカルバマートを[(1R,2S)-2-[(6-アミノプリン-9-イル)メチル]シクロプロピル]メタノールから調製した。収量:白色粉末として66mg(77%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58-7.22 (m, 9H), 4.39-4.24 (m, 4H), 4.11-3.98 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 1H), 0.53 (q, J = 5.3 Hz, 1H).
以下の化合物は、この手順を例示する例である。
[(1R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]メチルN-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートを[(1R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]メタノールから調製した。収量:25%のtrans誘導体と共に、白色粉末として67mg(74%)の表題化合物。ESI-MS: 457.4 (M+H)+.
[(1R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]メチルN-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバマートを[(1R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]メタノールから調製した。収量:25%のtrans誘導体と共に、白色粉末として40mg(41%)の表題化合物。ESI-MS: 481.4 (M+H)+.
以下の化合物は、この手順を例示する例である。
[(1R,3S)-3-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)シクロヘキシル]メチル-N-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートを[(1R,5R)-5-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル]メタノールから調製した。収量:25%のtrans誘導体と共に、白色粉末として30mg(81%)の表題化合物。ESI-MS: 459.5 (M+H)+.
以下の化合物は、この手順を例示する例である。
2-[(1S,4S)-4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)シクロヘキシル]エチルN-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イルメチル)カルバマートを(1S,4S)-4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)シクロヘキシル)メタノールから調製した。収量:白色粉末として81mg(89%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.71 (bs, 2H), 7.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.86-6.80 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 4H), 2.09-1.67 (m, 9H).
2-[(1S,4S)-4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)シクロヘキシル]エチル-N-[[3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバマートを(1S,4S)-4-(6-アミノ-2-クロロ-プリン-9-イル)シクロヘキシル)メタノールから調製した。収量:白色粉末として76mg(78%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72 (bs, 2H), 7.62-7.56 (m, 4H), 4.37-4.27 (m, 3H), 4.16 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.81-1.72 (m, 6H).
種々のアミン中間体の調製。
乾燥THF(20mL)中の4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(1.35g、5mmol、1当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(700μL、5mmol、1当量)及び適切なアミン(1当量)を窒素雰囲気下、0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、完了まで撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。
粗残渣を乾燥DMF(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下、アジ化ナトリウム(390mg、6mmol、1.2当量)で処理した。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物を精製した結果、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
4-(アジドメチル)-N-ベンジル-ベンゼンスルホンアミドを4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。収量:黄色油状物として1.18g(78%)の表題化合物。
4-(アジドメチル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ベンゼンスルホンアミドを4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。収量:黄色油状物として1.39g(83%)の表題化合物。
4-(アジドメチル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドを4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。収量:無色油状物として876mg(78%)の表題化合物。
THF(5mL/mmol)中のアジド(1当量)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(2当量)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を60℃に1時間加温した。水(20当量)を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM+2%NH4OH中0~10%MeOH)により精製して、アミノ誘導体を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
4-(アミノメチル)-N-ベンジル-ベンゼンスルホンアミドを4-(アジドメチル)-N-ベンジル-ベンゼンスルホンアミド(1.18g、3.90mmol)から調製した。収量:白色粉末として1.07g(99%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.77-7.73 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 5H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 2H).
4-(アミノメチル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ベンゼンスルホンアミドを4-(アジドメチル)-N-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]ベンゼンスルホンアミド(1.39g、4.16mmol)から調製した。収量:白色粉末として1.19g(93%)の表題化合物。ESI-MS: 212.2 (M+H)+.
4-(アミノメチル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミドを4-(アジドメチル)-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド(856mg、3.78mmol)から調製した。収量:白色粉末として546mg(72%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.68 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
乾燥THF(10mL)中の3-シアノベンゼンスルホニルクロリド(1g、5mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(700μL、5mmol、1当量)及び適切なアミン(1当量)を窒素雰囲気下、0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
N-ベンジル-4-シアノ-ベンゼンスルホンアミドを3-シアノベンゼン-スルホニルクロリドから調製した。収量:白色粉末として1.31g(92%)の表題化合物。
N-メチル-4-シアノ-ベンゼンスルホンアミドを3-シアノベンゼン-スルホニルクロリドから調製した。収量:黄色油状物として899mg(92%)の表題化合物。
4-モルホリノスルホニルベンゾニトリルを3-シアノベンゼンスルホニルクロリドから調製した。収量:無色油状物として812mg(64%)の表題化合物。
無水エタノール(4mL/mmol)及び濃HCl(0.4mL/mmol)中の3-シアノベンゼンスルホニルアミド誘導体(1当量)の撹拌溶液に、10%パラジウム炭素(約20重量%)を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを反応混合物中に10分間バブリングし、混合物を完了まで水素雰囲気下で終夜撹拌した。混合物をセライトのプラグに通過させ、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM+2%NH4OH中0~10%MeOH)により精製して、予想化合物を得た。
N-ベンジル-4-アミノ-ベンゼンスルホンアミドをN-ベンジル-4-シアノ-ベンゼンスルホンアミド(817mg、3mmol)から調製した。収量:白色粉末として602mg(73%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (bs, 2H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.43 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
N-メチル-4-アミノ-ベンゼンスルホンアミドをN-メチル-4-シアノ-ベンゼンスルホンアミド(450mg、2.29mmol)から調製した。収量:白色粉末として399mg(87%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (bs, 2H), 8.25 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97-7.96 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 4.11 (s, 2H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
(4-モルホリノスルホニルフェニル)メタンアミンを4-モルホリノスルホニルベンゾニトリル(812mg、3.13mmol)から調製した。収量:無色油状物として714mg(89%)の表題化合物。
乾燥DCM中のベンジルアミン誘導体(1当量)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.5当量)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(1~1.2当量)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を完了まで室温で撹拌した。次いで、水を添加し、相を分離し、水相をDCMで1回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
tert-ブチルN-[(3-ブロモフェニル)メチル]カルバマートを3-ブロモベンジルアミン(2g、10.75mmol)から調製した。収量:白色粉末として2.47g(80%)の表題化合物。
tert-ブチルN-[(4-アミノフェニル)メチル]カルバマートを4-アミノベンジルアミン(2g、16.37mmol)から調製した。収量:白色粉末として3.275g(90%)の表題化合物。ESI-MS: 223.3 (M+H)+.
tert-ブチルN-[(3-ヒドロイフェニル(hydroyphenyl))メチル]カルバマートを3-(アミノメチル)フェノール(1g、8.12mmol)から調製した。収量:黄色油状物として1.281g(70%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81-6.72 (m, 3H), 4.89 (bs, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
tert-ブチルN-[(3-ヨードフェニル)メチル]カルバマートを3-ヨードベンジルアミン(1.18g、5.06mmol)から調製した。収量:白色粉末として1.42g(84%)の表題化合物。
tert-ブチルN-[(4-ヨードフェニル)メチル]カルバマートを4-ヨードベンジルアミン(967mg、4.15mmol)から調製した。収量:白色粉末として1.25g(91%)の表題化合物。
乾燥ピリジン(2.7mL)中のtert-ブチルN-[(4-アミノフェニル)メチル]カルバマート(300mg、1.35mmol)の撹拌溶液に、適切なスルホニルクロリド(1.2当量)を窒素雰囲気下、0℃で滴下添加した。反応混合物を完了まで室温で撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、予想化合物を得た。
tert-ブチルN-[[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]カルバマートをtert-ブチルN-[(4-アミノフェニル)メチル]カルバマートから調製した。収量:薄褐色粉末として405mg(100%)の表題化合物。ESI-MS: 299.4 (M-H)-.
tert-ブチルN-[[4-(イソブチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]カルバマートをtert-ブチルN-[(3-アミノフェニル)メチル]カルバマートから調製した。収量:白色粉末として446mg(97%)の表題化合物。ESI-MS: 341.4 (M-H)-.
tert-ブチルN-[[4-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]メチル]カルバマートをtert-ブチルN-[(4-アミノフェニル)メチル]カルバマートから調製した。収量:白色粉末として450mg(92%)の表題化合物。ESI-MS: 361.4 (M-H)-.
乾燥DCM中のカルバマート(1当量)の撹拌溶液に、TFA(13当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
N-[4-(アミノメチル)フェニル]メタンスルホンアミドをtert-ブチルN-[[4-(メタンスルホンアミド)フェニル]メチル]カルバマート(230mg、0.77mmol))から調製した。収量:黄色粉末として128mg(84%)の表題化合物。
N-[4-(アミノメチル)フェニル]-2-メチル-プロパン-1-スルホンアミドをtert-ブチルN-[[4-(イソブチルスルホニルアミノ)フェニル]メチル]カルバマート(260mg、0.76mmol))から調製した。収量:白色粉末として190mg(100%)の表題化合物。
N-[4-(アミノメチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミドをtert-ブチルN-[[4-(ベンゼンスルホンアミド)フェニル]メチル]カルバマート(275mg、0.76mmol))から調製した。収量:白色粉末として170mg(85%)の表題化合物。
DMF(13mL)中のフェノール(300mg、1.34mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(557mg、4.03mmol)を窒素雰囲気下で添加した。次いで、適切な臭化アルキル(1.1当量)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
tert-ブチルN-[(3-イソペンチルオキシフェニル)メチル]カルバマートをtert-ブチルN-[(3-ヒドロイフェニル)メチル]カルバマート(300mg、1.34mmol)から調製した。収量:無色油状物として346mg(88%)の表題化合物。ESI-MS: 294.2 (M+H)+.
tert-ブチルN-[(4-イソペンチルオキシフェニル)メチル]カルバマートをtert-ブチルN-[(4-ヒドロイフェニル)メチル]カルバマート(500mg、2.24mmol)から調製した。収量:無色油状物として565mg(86%)の表題化合物。
乾燥THF(7mL)中のフェノール(200mg、0.90mmol)の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(470mg、1.79mmol)を窒素雰囲気下で添加した。混合物を冷却し、対応するアルコール(2当量)を添加した。次いで、DIAD(0.353mL、1.79mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
tert-ブチルN-[(3-イソブトキシフェニル)メチル]カルバマートをtert-ブチルN-[(3-ヒドロイフェニル)メチル]カルバマート(200mg、0.90mmol)から調製した。収量:黄色油状物として145mg(58%)の表題化合物。ESI-MS: 280.2 (M+H)+.
tert-ブチルN-[(4-イソブトキシフェニル)メチル]カルバマートをtert-ブチルN-[(4-ヒドロイフェニル)メチル]カルバマート(500mg、2.24mmol)から調製した。収量:白色粉末として503mg(80%)の表題化合物。
乾燥DCM中のカルバマート(1当量)の撹拌溶液に、TFA(10当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
(3-イソペンチルオキシフェニル)メタンアミンをtert-ブチルN-[(3-イソペンチルオキシフェニル)メチル]カルバマート(346mg、1.18mmol)から調製した。収量:黄色油状物として228mg(100%)の表題化合物。
(4-イソペンチルオキシフェニル)メタンアミンをtert-ブチルN-[(4-イソペンチルオキシフェニル)メチル]カルバマート(200mg、0.72mmol)から調製した。収量:無色油状物として120mg(100%)の表題化合物。
窒素雰囲気下、DMSO(6mL)中のヨード誘導体(300mg、0.90mmol)、CuI(26mg、0.14mmol)、L-プロリン(26mg、0.23mmol)、K2CO3(498mg、3.60mmol)、適切なアミン(4当量)の混合物を、完了まで80℃で撹拌した。水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、予想化合物を得た。
tert-ブチルN-[(3-ピロリジン-1-イルフェニル)メチル]カルバマートをtert-ブチルN-[(3-ヨードフェニル)メチル]カルバマート(300mg、0.90mmol)から調製した。収量:白色粉末として205mg(82%)の表題化合物。ESI-MS: 277.2 (M+H)+.
tert-ブチルN-[(4-ピロリジン-1-イルフェニル)メチル]カルバマートをtert-ブチルN-[(4-ヨードフェニル)メチル]カルバマート(300mg、0.90mmol)から調製した。収量:白色粉末として229mg(92%)の表題化合物。
乾燥DCM中のカルバマート(1当量)の撹拌溶液に、TFA(10当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
(3-ピロリジン-1-イルフェニル)メタンアミンをtert-ブチルN-[(3-ピロリジン-1-イルフェニル)メチル]カルバマート(203mg、0.74mmol)から調製した。収量:褐色油状物として130mg(100%)の表題化合物。
(4-ピロリジン-1-イルフェニル)メタンアミンをtert-ブチルN-[(4-ピロリジン-1-イルフェニル)メチル]カルバマート(150mg、0.54mmol)から調製した。収量:黄色油状物として100mg(100%)の表題化合物。
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル:無水EtOH(50mL)中の6-アミノニコチノニトリル(2.38g、20mmol)の溶液に、クロロアセトアルデヒド(水中50%、12.7mL、100mmol)を添加した。反応物を5時間還流させ、次いで濃縮した。得られた黄色固体を水(20mL)に溶解し、沈殿する(pH=8)まで飽和NaHCO3溶液を添加した。次いで、沈殿物を収集し、KOHで乾燥させて、表題化合物(1.56g、55%)を黄色粉末として得た。ESI-MS: 144.2 (M+H)+.
2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル:無水EtOH(50mL)中の6-アミノニコチノニトリル(1.12g、10mmol)の溶液に、2-ブロモアセトフェノン(1.99g、10mmol)を添加した。反応物を24時間還流させ(変換50%)、次いで濃縮した。得られた黄色固体を水に溶解し、沈殿する(pH=8)まで飽和NaHCO3溶液を添加した。次いで、沈殿物を収集し、KOHで乾燥させて、ベージュ色固体を得た。母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0~50%EtOAc)により精製して、表題化合物(654mg、30%)を得た。
MeOH(5mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボニトリル類似体(2mmol)の撹拌溶液に、ラネーニッケル(水中スラリー、1g)及びアンモニア水溶液(2mL)を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを反応混合物中に10分間バブリングし、混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。混合物をセライトのプラグに慎重に通過させ、濃縮して、予想化合物を定量的収率で得た。
AcOH中の4-ヒドロキシベンジルアミン(1g、8.12mmol)の懸濁液に、HBr(AcOH中33%、4mL)と、AcOH(2.8mL)中のBr2(0.458mL、8.93mmol)の溶液とを1時間かけて連続的に添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。沈殿物を濾過し、AcOH及びEt2Oで数回洗浄して、4-(アミノメチル)-2-ブロモフェノール.HBrを白色粉末(1.785g、78%)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.06 (bs, 3H), 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 2H).
乾燥DCM(20mL)中の前の中間体(1.755g、6.20mmol)の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.24mL、18.61mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(1.57mL、6.82mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、tert-ブチルN-[(3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-カルバマートを無色油状物(1.795g、95%)として得た。ESI-MS: 301.9-303.9 (M+H)+.
前の中間体(1g、2.91mmol)の混合物に、Et3N(10mL)中のCuI(55mg、0.29mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(102mg、0.15mmol)、適切なアルキン(1.5当量)を窒素雰囲気下で添加し、完了まで90℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、予想化合物を得た。カップリング生成物をMeOH(15mL)に溶解し、K2CO3(1.5当量)を添加し、混合物を完了まで還流下で撹拌した。水を添加し、生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、予想化合物を得た。
tert-ブチルN-[(2-シクロプロピルベンゾフラン-5-イル)メチル]カルバマートを[2-ブロモ-4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]フェニル]アセタート(1g、2.91mmol)から調製した。収量:白色粉末として238mg(29%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.81 (bs, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.00-0.93 (m, 4H).
tert-ブチルN-[(2-フェニルベンゾフラン-5-イル)メチル]カルバマートを[2-ブロモ-4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]フェニル]アセタート(1g、2.91mmol)から調製した。収量:白色粉末として226mg(24%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88-7.85 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.48 (s, 9H).
乾燥DCM中のベンゾフラン(1当量)の撹拌溶液に、TFA(10当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
(2-シクロプロピルベンゾフラン-5-イル)メタンアミンをtert-ブチルN-[(2-シクロプロピルベンゾフラン-5-イル)メチル]カルバマート(185mg、0.64mmol)から調製した。収量:黄色油状物として122mg(100%)の表題化合物。
(2-フェニルベンゾフラン-5-イル)メタンアミンをtert-ブチルN-[(2-フェニルベンゾフラン-5-イル)メチル]カルバマート(150mg、0.46mmol)から調製した。収量:白色粉末として105mg(100%)の表題化合物。
DMF(34mL)中の4-フルオロ-3-ニトロベンジルブロミド(1g、4.27mmol)の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(333mg、5.13mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、4-(アジドメチル)-1-フルオロ-2-ニトロベンゼンを橙色油状物として得た。化合物をさらに精製することなく使用した。
前の中間体(733mg、3.12mmol)の混合物に、PPh3(1.06g、4.05mmol)、H2O(0.43mL)及びTHF(20mL)を添加し、60℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製して、予想化合物を橙色油状物(565mg、87%)として得た。
MeOH(20mL)中の前の中間体(800mg、2.59mmol)の混合物に、10%Pd/C(80mg)を添加した。水素雰囲気下で3時間撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHですすぎ、減圧下で濃縮して、予想化合物を紫色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
前の中間体(753mg)及びオルトギ酸トリエチル(13mL)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製して、tert-ブチルN-[(1-イソプロピルベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]カルバマートを白色粉末(653mg、87%、2ステップ)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.67 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H).
tert-ブチルN-[(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]カルバマート:薄褐色粉末。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
乾燥DCM中の保護ベンゾイミダゾール(1当量)の撹拌溶液に、TFA(10当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
(1-イソプロピルベンゾイミダゾール-5-イル)メタンアミンをtert-ブチルN-[(1-イソプロピルベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]カルバマート(200mg、0.64mmol)から調製した。収量:褐色油状物として131mg(100%)の表題化合物。
(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)メタンアミンをtert-ブチルN-[(1-メチルベンゾイミダゾール-5-イル)メチル]カルバマート(150mg、0.57mmol)から調製した。収量:薄褐色粉末として160mg(87%)の表題化合物。
DCE(1.2mL)及びAcOH(0.16mL、2.72mmol)中の5-ブロモ-2-ニトロアニリン(100mg、0.46mmol)の懸濁液に、適切なアルデヒド(1.9当量)を窒素雰囲気下で添加した。NaBH(OAc)3(273mg、1.29mmol)を添加し、反応混合物を完了まで室温で撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、生成物をDCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、予想化合物を得た。
5-ブロモ-N-イソペンチル-2-ニトロアニリンを5-ブロモ-2-ニトロアニリン(100mg、0.46mmol)から調製した。収量:黄色油状物として126mg(95%)の表題化合物。ESI-MS: 286.9-288.9 (M+H)+.
5-ブロモ-N-イソブチル-2-ニトロアニリンを5-ブロモ-2-ニトロアニリン(600mg、2.76mmol)から調製した。収量:赤色油状物として426mg(56%)の表題化合物。ESI-MS: 273.0-275.0 (M+H)+.
DMF(6.6mL)中の前の中間体(426mg、1.56mmol)の撹拌溶液に、シアン化亜鉛(238mg、2.03mmol)を窒素雰囲気下で添加した。Pd(PPh3)4(180mg、0.16mmol)を添加し、反応混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
3-イソペンチルアミノ-4-ニトロベンゾニトリルを5-ブロモ-N-イソペンチル-2-ニトロアニリン(602mg、2.10mmol)から調製した。収量:橙色粉末として440mg(90%)の表題化合物。ESI-MS: 234.1 (M+H)+.
3-イソブチルアミノ-4-ニトロベンゾニトリルを5-ブロモ-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(426mg、1.56mmol)から調製した。収量:赤色粉末として315mg(92%)の表題化合物。
3-イソプロピルアミノ-4-ニトロベンゾニトリル:DMF(7mL)中の3-フルオロ-4-ニトロベンゾニトリル(500mg、3.01mmol)の撹拌溶液に、イソプロピルアミン(0.39mL、4.51mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を完了まで室温で撹拌した。水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、予想化合物を赤色粉末として得た。ESI-MS: 205.2 (M+H)+.
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
3-イソペンチルベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルを3-イソペンチルアミノ-4-ニトロベンゾニトリル(440mg、1.44mmol)から調製した。収量:薄褐色粉末として266mg(93%、2ステップ)の表題化合物。ESI-MS: 214.2 (M+H)+.
3-イソブチルベンゾイミダゾール-5-カルボニトリルを3-イソブチルアミノ-4-ニトロベンゾニトリル(315mg、1.89mmol)から調製した。収量:薄褐色粉末として341mg(85%、2ステップ)の表題化合物。ESI-MS: 200.2 (M+H)+.
アンモニア(MeOH中7N溶液、9mL)中のベンゾイミダゾール(190mg、0.89mmol)の混合物に、ラネーニッケル(水中スラリー、1g)を添加した。水素雰囲気下で終夜撹拌した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHですすぎ、減圧下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
(3-イソペンチルベンゾイミダゾール-5-イル)メタンアミンを3-イソペンチルベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル(190mg、0.89mmol)から調製した。収量:緑色油状物として195mg(100%)の表題化合物。
(3-イソブチルベンゾイミダゾール-5-イル)メタンアミンを3-イソブチルベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル(175mg、0.88mmol)から調製した。収量:橙色油状物として180mg(100%)の表題化合物。
DMF(8.7mL)中のインドール(500mg、3.52mmol)の撹拌溶液に、NaH(鉱油中60%、211mg、5.28mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を50℃で1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、適切な臭化アルキル(1.5当量)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/EtOAc)により精製して、予想化合物を得た。
以下の化合物は、この手順を例示する例である:
1-イソブチルインドール-5-カルボニトリルを5-シアノインドール(500mg、3.52mmol)から調製した。収量:無色油状物として680mg(98%)の表題化合物。ESI-MS: 199.2 (M+H)+.
1-イソブチルインドール-6-カルボニトリルを6-シアノインドール(500mg、3.52mmol)から調製した。収量:無色油状物として645mg(92%)の表題化合物。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.65 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.55 (dd, J = 3.3, 0.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.19 (七重線, J = 6.6 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
乾燥THF(1mL)中のインドール(120mg、0.61mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4(1M THF、1.21mL、1.21mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物を水酸化ナトリウムの10%水溶液でクエンチし、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、予想化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
(1-イソブチルインドール-5-イル)メタンアミンを1-イソブチルインドール-5-カルボニトリル(120mg、0.61mmol)から調製した。収量:緑色油状物として122mg(100%)の表題化合物。
(1-イソブチルインドール-6-イル)メタンアミンを1-イソブチルインドール-6-カルボニトリル(200mg、1.01mmol)から調製した。収量:緑色油状物として204mg(100%)の表題化合物。
窒素雰囲気下、ジオキサン/水(6/1、5mL/mmol)中の2-クロロ-X-ブロモベンジルアミン誘導体(1当量)の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム(2当量)、2,2-ジメチルエテニルボロン酸(1.1当量)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.1当量)を添加した。反応混合物を90℃に終夜加温した。次いで、反応混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物の精製をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中0~10%MeOH)により達成して、予想化合物を得た。
[2-クロロ-5-(2-メチルプロパ-1-エニル)フェニル]メタンアミンを(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メタンアミン(500mg、2.27mmol)から調製した。収量:暗色油状物として248mg(56%)の表題化合物。ESI-MS: 196.2 (M+H)+.
[2-クロロ-3-(2-メチルプロパ-1-エニル)フェニル]メタンアミンを(3-ブロモ-2-クロロ-フェニル)メタンアミン(500mg、2.27mmol)から調製した。収量:暗色油状物として326mg(73%)の表題化合物。ESI-MS: 196.2 (M+H)+.
MeOH(10mL/mmol)中のアルケン誘導体(1当量)の撹拌溶液に、10%白金炭素(約30重量%)を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを反応混合物中に10分間バブリングし、混合物を週末にわたって水素雰囲気下で撹拌した。混合物をセライトのプラグに通過させ、溶媒を減圧下で除去して、飽和化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。
(2-クロロ-5-イソブチル-フェニル)メタンアミンを[2-クロロ-5-(2-メチルプロパ-1-エニル)フェニル]メタンアミン(248mg、1.27mmol)から調製した。収量:黄色油状物として205mg(82%)の表題化合物。ESI-MS: 198.2 (M+H)+.
(2-クロロ-3-イソブチル-フェニル)メタンアミンを[2-クロロ-3-(2-メチルプロパ-1-エニル)フェニル]メタンアミン(326mg、1.67mmol)から調製した。収量:褐色油状物として275mg(83%)の表題化合物。ESI-MS: 198.2 (M+H)+.
プロテインキナーゼ阻害を測定する生物学的アッセイ
プロテインキナーゼ阻害を測定するために、生化学的アッセイを行った。SelectScreen Biochemical Kinase Profiling Service(登録商標)を使用して、キナーゼ結合アッセイを、異なるキナーゼに対して行った。LanthaScreen(登録商標)キナーゼアッセイ技術を使用したFLT3-ITD以外は、全てのキナーゼについてZ’-Lyte(登録商標)生化学的キナーゼアッセイ技術を使用した。
阻害は各化合物について二重に50nMで測定し、百分率で報告する。いくつかのデータを表2に示す。
注記:阻害は次のように報告する:
Claims (16)
- 式(II)~(V)の化合物の中から選択される化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
[式中、
- Raのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、CF3、N(R14)2、CN、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、C1~15アルキル、O-C1~6アルキルから選択される1つ又は2つ以上の置換基で置換されていてよく、R14のそれぞれは、互いに独立して、水素、C1~15アルキル、シクロアルキルから選択され、
- Uのそれぞれは、独立して、N、C-Rdからなる群から選択され、Rdは、水素、C1~5アルキル又はハロであり、
- R’及びR’’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR21、N(R21)2、SO2R22又はSO2N(R21)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、N(R21)2、CON(R21)2、SO2R22、又はCNから選択される1つ又は2つ以上の置換基でさらに置換されていてよく、R21及びR22のそれぞれは、独立して、水素、C1~5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びCF3からなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール及びアラルキル置換基は、ハロ又はヘテロシクリルで置換されていてよく、
nは、0~4の範囲の整数であり、
iは、0~4の範囲の整数であり、
- R1’、R2’、R3及びR3’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、C1~10アルキル及びC2~10アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で置換されていてよく、
- R1’’及びR2’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;C1~10アルキル(前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で置換されていてよい);OR23又はN(R23)2(R23のそれぞれは、互いに独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される)からなる群から選択され、
- Rb及びRb’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;ハロゲン原子、アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって置換されていてよいC1~15アルキルから選択され、
- R7のそれぞれは、独立して、水素、又はC1~6アルキルから選択され、
- kのそれぞれは、2~5の範囲の整数であり、
- Wのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R24又はNから選択され、R24は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Eのそれぞれは、独立して、CH2、O、CH-ハロ又はNR25から選択され、R25は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Bのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R26又はNから選択され、R26は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- j’のそれぞれは、0~5の範囲の整数であり、
- j’’のそれぞれは、0~15の範囲の整数であり、
- R8のそれぞれは、独立して、水素、又は式(R8-a)の部分からなる群から選択され、Gは、NH又はCH2であり、R*は、C1~6アルキル、OH、O-C1~6アルキル、アリール又はアラルキル基から選択され、R*は、Gを包含する、1つの原子に結合してよく、hは、0~4の間の範囲の整数であり、oは、0~1の間の範囲の整数であり、
- R10のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル又はN(R27)2から選択され、R27は、独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される]。 - 式(VI)~(IX)の化合物の中から選択される化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
[式中、
- Raのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、CF3、N(R14)2、CN、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、C1~15アルキル、O-C1~6アルキルから選択される1つ又は2つ以上の置換基で置換されていてよく、R14のそれぞれは、互いに独立して、水素、C1~15アルキル、シクロアルキルから選択され、
- Uのそれぞれは、独立して、N、C-Rdからなる群から選択され、Rdは、水素、C1~5アルキル又はハロであり、
- R’及びR’’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR21、N(R21)2、SO2R22又はSO2N(R21)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、N(R21)2、CON(R21)2、SO2R22、又はCNから選択される1つ又は2つ以上の置換基でさらに置換されていてよく、R21及びR22のそれぞれは、独立して、水素、C1~5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びCF3からなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール及びアラルキル置換基は、ハロ又はヘテロシクリルで置換されていてよく、
nは、0~4の範囲の整数であり、
iは、0~4の範囲の整数であり、
- R1’、R2’、R3及びR3’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、C1~10アルキル及びC2~10アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で置換されていてよく、
- R1’’及びR2’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;C1~10アルキル(前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で置換されていてよい);OR23又はN(R23)2(R23のそれぞれは、互いに独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される)からなる群から選択され、
- Rb及びRb’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;ハロゲン原子、アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって置換されていてよいC1~15アルキルから選択され、
- R7のそれぞれは、独立して、水素、又はC1~6アルキルから選択され、
- Wのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R24又はNから選択され、R24は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Eのそれぞれは、独立して、CH2、O、CH-ハロ又はNR25から選択され、R25は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Bのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R26又はNから選択され、R26は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- j’のそれぞれは、0~5の範囲の整数であり、
- j’’のそれぞれは、0~15の範囲の整数であり、
- R8のそれぞれは、独立して、水素、又は式(R8-a)の部分からなる群から選択され、Gは、NH又はCH2であり、R*は、C1~6アルキル、OH、O-C1~6アルキル、アリール又はアラルキル基から選択され、R*は、Gを包含する、1つの原子に結合してよく、hは、0~4の間の範囲の整数であり、oは、0~1の間の範囲の整数であり、
- R10のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル又はN(R27)2から選択され、R27は、独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される
R4及びR4’は、相互に独立して、現れるたびに水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され、k及びmは、それぞれ独立して、現れるたびに、1~4の範囲の整数から選択される]。 - 式(IX’)~(XII)の化合物の中から選択される化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
[式中、
- Raのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、CF3、N(R14)2、CN、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、C1~15アルキル、O-C1~6アルキルから選択される1つ又は2つ以上の置換基で置換されていてよく、R14のそれぞれは、互いに独立して、水素、C1~15アルキル、シクロアルキルから選択され、
- Uのそれぞれは、独立して、N、C-Rdからなる群から選択され、Rdは、水素、C1~5アルキル又はハロであり、
- R’及びR’’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR21、N(R21)2、SO2R22又はSO2N(R21)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、N(R21)2、CON(R21)2、SO2R22、又はCNから選択される1つ又は2つ以上の置換基でさらに置換されていてよく、R21及びR22のそれぞれは、独立して、水素、C1~5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びCF3からなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール及びアラルキル置換基は、ハロ又はヘテロシクリルで置換されていてよく、
nは、0~4の範囲の整数であり、
iは、0~4の範囲の整数であり、
- R1’、R2’、R3及びR3’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、C1~10アルキル及びC2~10アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で置換されていてよく、
- R1’’及びR2’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;C1~10アルキル(前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で置換されていてよい);OR23又はN(R23)2(R23のそれぞれは、互いに独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される)からなる群から選択され、
- Rb及びRb’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;ハロゲン原子、アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって置換されていてよいC1~15アルキルから選択され、
- R7のそれぞれは、独立して、水素、又はC1~6アルキルから選択され、
- Wのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R24又はNから選択され、R24は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Eのそれぞれは、独立して、CH2、O、CH-ハロ又はNR25から選択され、R25は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Bのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R26又はNから選択され、R26は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- j’のそれぞれは、0~5の範囲の整数であり、
- j’’のそれぞれは、0~15の範囲の整数であり、
- R8のそれぞれは、独立して、水素、又は式(R8-a)の部分からなる群から選択され、Gは、NH又はCH2であり、R*は、C1~6アルキル、OH、O-C1~6アルキル、アリール又はアラルキル基から選択され、R*は、Gを包含する、1つの原子に結合してよく、hは、0~4の間の範囲の整数であり、oは、0~1の間の範囲の整数であり、
- R10のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル又はN(R27)2から選択され、R27は、独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される
R4及びR4’は、相互に独立して、現れるたびに水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され、k及びmは、それぞれ独立して、現れるたびに、0~4の範囲の整数から選択され、p1は、0~2の範囲の整数であり、R’’は、独立して、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルから選択され、前記C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で置換されていてよく、ただし、式(IX’)において、WがC-Hであり、n及びp1は0であり、mが0であり、kが1であり、R3、R3’及びR7が水素である場合、j’は、1~3の範囲の整数である]。 - 式(XIII)~(XVI)の化合物の中から選択される化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
[式中、
- Raのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、CF3、N(R14)2、CN、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、C1~15アルキル、O-C1~6アルキルから選択される1つ又は2つ以上の置換基で置換されていてよく、R14のそれぞれは、互いに独立して、水素、C1~15アルキル、シクロアルキルから選択され、
- Uのそれぞれは、独立して、N、C-Rdからなる群から選択され、Rdは、水素、C1~5アルキル又はハロであり、
- R’及びR’’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR21、N(R21)2、SO2R22又はSO2N(R21)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、N(R21)2、CON(R21)2、SO2R22、又はCNから選択される1つ又は2つ以上の置換基でさらに置換されていてよく、R21及びR22のそれぞれは、独立して、水素、C1~5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びCF3からなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール及びアラルキル置換基は、ハロ又はヘテロシクリルで置換されていてよく、
nは、0~4の範囲の整数であり、
iは、0~4の範囲の整数であり、
- R1’、R2’、R3及びR3’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、C1~10アルキル及びC2~10アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で置換されていてよく、
- R1’’及びR2’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;C1~10アルキル(前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で置換されていてよい);OR23又はN(R23)2(R23のそれぞれは、互いに独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される)からなる群から選択され、
- Rb及びRb’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;ハロゲン原子、アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって置換されていてよいC1~15アルキルから選択され、
- R7のそれぞれは、独立して、水素、又はC1~6アルキルから選択され、
- Wのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R24又はNから選択され、R24は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Eのそれぞれは、独立して、CH2、O、CH-ハロ又はNR25から選択され、R25は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Bのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R26又はNから選択され、R26は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- j’のそれぞれは、0~5の範囲の整数であり、
- j’’のそれぞれは、0~15の範囲の整数であり、
- R8のそれぞれは、独立して、水素、又は式(R8-a)の部分からなる群から選択され、Gは、NH又はCH2であり、R*は、C1~6アルキル、OH、O-C1~6アルキル、アリール又はアラルキル基から選択され、R*は、Gを包含する、1つの原子に結合してよく、hは、0~4の間の範囲の整数であり、oは、0~1の間の範囲の整数であり、
- R10のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル又はN(R27)2から選択され、R27は、独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される
R4及びR4’は、相互に独立して、現れるたびに水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され、k及びmは、それぞれ独立して、現れるたびに、0~4の範囲の整数から選択され、p4は、0~6の範囲の整数であり、R’’は、独立して、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルから選択され、前記C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で置換されていてよい]。 - 式(XVII)~(XX)の化合物の中から選択される化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
[式中、
- Raのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、CF3、N(R14)2、CN、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、C1~15アルキル、O-C1~6アルキルから選択される1つ又は2つ以上の置換基で置換されていてよく、R14のそれぞれは、互いに独立して、水素、C1~15アルキル、シクロアルキルから選択され、
- Uのそれぞれは、独立して、N、C-Rdからなる群から選択され、Rdは、水素、C1~5アルキル又はハロであり、
- R’及びR’’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR21、N(R21)2、SO2R22又はSO2N(R21)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、N(R21)2、CON(R21)2、SO2R22、又はCNから選択される1つ又は2つ以上の置換基でさらに置換されていてよく、R21及びR22のそれぞれは、独立して、水素、C1~5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びCF3からなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール及びアラルキル置換基は、ハロ又はヘテロシクリルで置換されていてよく、
nは、0~4の範囲の整数であり、
iは、0~4の範囲の整数であり、
- R1’、R2’、R3及びR3’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、C1~10アルキル及びC2~10アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で置換されていてよく、
- R1’’及びR2’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;C1~10アルキル(前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で置換されていてよい);OR23又はN(R23)2(R23のそれぞれは、互いに独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される)からなる群から選択され、
- Rb及びRb’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;ハロゲン原子、アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって置換されていてよいC1~15アルキルから選択され、
- R7のそれぞれは、独立して、水素、又はC1~6アルキルから選択され、
- Wのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R24又はNから選択され、R24は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Eのそれぞれは、独立して、CH2、O、CH-ハロ又はNR25から選択され、R25は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Bのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R26又はNから選択され、R26は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- j’のそれぞれは、0~5の範囲の整数であり、
- j’’のそれぞれは、0~15の範囲の整数であり、
- R8のそれぞれは、独立して、水素、又は式(R8-a)の部分からなる群から選択され、Gは、NH又はCH2であり、R*は、C1~6アルキル、OH、O-C1~6アルキル、アリール又はアラルキル基から選択され、R*は、Gを包含する、1つの原子に結合してよく、hは、0~4の間の範囲の整数であり、oは、0~1の間の範囲の整数であり、
- R10のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル又はN(R27)2から選択され、R27は、独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される、
R4及びR4’は、相互に独立して、現れるたびに水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され、点線で示された結合は、少なくとも1つの二重結合を表し、k及びmは、それぞれ独立して、現れるたびに、0~4の範囲の整数から選択され、p5は、0~4の範囲の整数であり、R’’は、独立して、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルから選択され、前記C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で置換されていてよい]。 - 式(XXI)~(XXIV)の化合物の中から選択される化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
[式中、
- Raのそれぞれは、独立して、水素、ハロ、CF3、N(R14)2、CN、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、C1~15アルキル、O-C1~6アルキルから選択される1つ又は2つ以上の置換基で置換されていてよく、R14のそれぞれは、互いに独立して、水素、C1~15アルキル、シクロアルキルから選択され、
- Uのそれぞれは、独立して、N、C-Rdからなる群から選択され、Rdは、水素、C1~5アルキル又はハロであり、
- R’及びR’’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、CF3、CN、OR21、N(R21)2、SO2R22又はSO2N(R21)2から選択され、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール基は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アリール、N(R21)2、CON(R21)2、SO2R22、又はCNから選択される1つ又は2つ以上の置換基でさらに置換されていてよく、R21及びR22のそれぞれは、独立して、水素、C1~5アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル及びCF3からなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロシクリル、アリール及びアラルキル置換基は、ハロ又はヘテロシクリルで置換されていてよく、
nは、0~4の範囲の整数であり、
iは、0~4の範囲の整数であり、
- R1’、R2’、R3及びR3’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素、C1~10アルキル及びC2~10アルケニルからなる群から選択され、前記アルキル及びアルケニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で置換されていてよく、
- R1’’及びR2’’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;C1~10アルキル(前記アルキルは、ハロゲン原子又はアリール基で置換されていてよい);OR23又はN(R23)2(R23のそれぞれは、互いに独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される)からなる群から選択され、
- Rb及びRb’のそれぞれは、互いに独立して、現れるたびに、水素;ハロゲン原子、アリール、ヘテロシクリル又はアラルキル基によって置換されていてよいC1~15アルキルから選択され、
- R7のそれぞれは、独立して、水素、又はC1~6アルキルから選択され、
- Wのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R24又はNから選択され、R24は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Eのそれぞれは、独立して、CH2、O、CH-ハロ又はNR25から選択され、R25は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- Bのそれぞれは、独立して、現れるたびに、C-ハロ、C-R26又はNから選択され、R26は、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択され、
- j’のそれぞれは、0~5の範囲の整数であり、
- j’’のそれぞれは、0~15の範囲の整数であり、
- R8のそれぞれは、独立して、水素、又は式(R8-a)の部分からなる群から選択され、Gは、NH又はCH2であり、R*は、C1~6アルキル、OH、O-C1~6アルキル、アリール又はアラルキル基から選択され、R*は、Gを包含する、1つの原子に結合してよく、hは、0~4の間の範囲の整数であり、oは、0~1の間の範囲の整数であり、
- R10のそれぞれは、独立して、水素、ハロ、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、シクロアルキル又はN(R27)2から選択され、R27は、独立して、水素、又はハロゲン原子、アリール基若しくはアラルキル基によって置換されていてよいC1~10アルキルから選択される
R4及びR4’は、相互に独立して、現れるたびに水素及びC1~4アルキルからなる群から選択され、k及びmは、それぞれ独立して、現れるたびに、0~4の範囲の整数から選択され、p4は、0~6の範囲の整数であり、R’’は、独立して、C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルから選択され、前記C1~15アルキル、C2~15アルケニル、C2~15アルキニルは、ハロゲン原子、アリール基又はアラルキル基で置換されていてよい]。 - 式(II)の化合物が、以下に記載される各式の中から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
- 式(II)の化合物が、以下に記載される式の中から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
- 式(IV)の化合物が、以下に記載される式の中から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
- 式(XVII)の化合物が、式(LX-1)の化合物である、請求項5に記載の化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
- 式(XIII)又は式(XXI)の化合物が、以下に記載される(LXI-I)である、請求項4又は6に記載の化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体。
- 以下の式から選ばれる化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体:
- 請求項1~12のいずれかに記載の化合物(C)、又はそのN-オキシド、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは立体異性体の、in vitroにおけるプロテインキナーゼの阻害における使用。
- 担体、及び有効成分としての請求項1から12のいずれかに記載の化合物(C)を含む医薬組成物。
- 病気の処置のための請求項14に記載の医薬組成物であって、該病気は以下から選択される、医薬組成物:
癌、炎症性障害、心血管疾患、ウイルス誘発性疾患、循環系疾患及び線維増殖性疾患。 - 医薬としての使用のための請求項1から12のいずれかに記載の化合物(C)。
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