JP7463299B2 - ハイドロゲル形成用組成物、ハイドロゲル、及びハイドロゲル形成用組成物の製造方法 - Google Patents
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- C08J2329/00—Characterised by the use of homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an alcohol, ether, aldehydo, ketonic, acetal, or ketal radical; Hydrolysed polymers of esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids; Derivatives of such polymer
- C08J2329/02—Homopolymers or copolymers of unsaturated alcohols
- C08J2329/04—Polyvinyl alcohol; Partially hydrolysed homopolymers or copolymers of esters of unsaturated alcohols with saturated carboxylic acids
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Description
前記PVAマクロマーを用いる場合、まずエチレン性不飽和基をペンダントに有するPVAマクロマーを水系溶媒に溶解したインクを製造するが、通常の環境で製造されたインクは流通段階を含む長期間の貯蔵によりカビが発生するという問題ある。そして、前記用途のうち、ドラッグデリバリー担体、細胞や微生物のカプセル化担体、人工髄核等は体内でPVAハイドロゲルを形成させるか、PVAハイドロゲルを形成させた後にそのまま体内へ導入することからインク自体を事前に滅菌しておく必要がある。
一方、PVAマクロマーの固体をエチレンオキサイドガス滅菌して、隔離された無菌環境下で滅菌された水系溶媒に溶解してPVAインクを製造する方法もあるが、この方法では操作が極めて煩雑となり、装置を含めて多大なコストがかかる。
更に、オートクレーブにより滅菌する方法が挙げられるが、非特許文献1等には既に架橋したPVAハイドロゲルに対してオートクレーブ滅菌する方法のみが開示されており、PVAインクを滅菌する点については開示されていない。非特許文献1等の技術は架橋後のPVAハイドロゲルを滅菌するものであり、例えば細胞や微生物を含む架橋したPVAハイドロゲルをオートクレーブ滅菌すると、含有させた細胞や微生物も死滅してしまう。さらに人工髄核では体内にPVAインクを注入して硬化させるため、流動性のあるPVAインクの状態で滅菌しておく必要があるが、非特許文献1等の技術ではこれに対応できない。
[1]エチレン性不飽和基を有する重合度450以上のビニルアルコール系重合体を含むハイドロゲル形成用組成物であり、前記エチレン性不飽和基の導入率が、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中0.01~10モル%であり、且つ日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて検出できる微生物が存在しないことを特徴とするハイドロゲル形成用組成物。
[2]前記エチレン性不飽和基が、ビニル基、(メタ)アクリロイルオキシ基、(メタ)アクリロイルアミノ基、ビニルフェニル基、ノルボルネニル基及びこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種である、前記[1]に記載のハイドロゲル形成用組成物。
[3]前記[1]又は[2]に記載のハイドロゲル形成用組成物の製造方法であって、前記ビニルアルコール系重合体と溶媒とを混合した組成物調製液を滅菌することを特徴とするハイドロゲル形成用組成物の製造方法。
[4]前記滅菌がオートクレーブによる滅菌である、前記[3]に記載のハイドロゲル形成用組成物の製造方法。
[5]前記[1]又は[2]に記載のハイドロゲル形成用組成物を架橋したハイドロゲル。
なお、本明細書において「(メタ)アクリル」とは、「メタクリル」と「アクリル」との総称を意味し、「(メタ)アクリロイル」とは、「メタクリロイル」と「アクリロイル」との総称を意味する。
本発明のハイドロゲル形成用組成物は、エチレン性不飽和基を有する重合度450以上のビニルアルコール系重合体を含むハイドロゲル形成用組成物であり、前記エチレン性不飽和基の導入率が、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中0.01~10モル%であり、且つ日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて検出できる微生物が存在しないことを特徴とするものである。
本発明のハイドロゲル形成用組成物は、エチレン性不飽和基を有する重合度450以上のビニルアルコール系重合体を用いているため、機械強度に優れるハイドロゲルを得ることが可能である。また、形成用組成物中のエチレン性不飽和基の密度が低いPVAマクロマーを用いているためオートクレーブ等により滅菌できる。
本発明のハイドロゲル形成用組成物は、エチレン性不飽和基を有する重合度450以上のビニルアルコール系重合体(以下、単に「ビニルアルコール系重合体」ともいう)を用いるものである。
本発明において用いる前記ビニルアルコール系重合体としては、エチレン性不飽和基を有し、重合度が450以上であって、ビニルアルコール由来の構造単位を重合体中に50モル%超含有するものであれば特に制限はなく、ビニルエステル由来の構造単位を含有してもよい。前記ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位に対するビニルアルコール由来の構造単位及びビニルエステル由来の構造単位の合計量は、好ましくは80モル%以上、より好ましくは90モル%以上、更に好ましくは95モル%以上である。
なお、本発明における「ビニル基」には、エテニル基だけでなく、アリル基やアルケニル基等の鎖式不飽和炭化水素基、ビニルオキシカルボニル基等も含む。
本明細書におけるビニルアルコール系重合体の重合度は、JIS K 6726:1994に準じて測定される重合度をいう。具体的には、ビニルアルコール系重合体と後述する原料となるポリビニルアルコールとの重合度は同一とみなせるため、原料となるポリビニルアルコールを精製した後に30℃の水中で測定した極限粘度から求めることができる。
本発明において用いるビニルアルコール系重合体、すなわちエチレン性不飽和基を有する重合度450以上のビニルアルコール系重合体の製造方法としては、原料となるポリビニルアルコール(以下、「原料PVA」とも略称する)の側鎖や末端官能基等を介してエチレン性不飽和基を導入する方法や、原料PVAの製造過程でビニルエステル系単量体と、ビニルエステル系単量体以外の他の単量体であって、水酸基以外の反応性置換基を有する単量体とを共重合した後、該共重合体中の前記反応性置換基とエチレン性不飽和基を有する化合物とを反応させることにより、エチレン性不飽和基を導入する方法等が挙げられる。
前記ビニルエステル系単量体としては、例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、n-酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、バーサチック酸ビニル、カプロン酸ビニル、カプリル酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ミリスチン酸ビニル、パルミチン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、及びオレイン酸ビニル等の脂肪族ビニルエステル;安息香酸ビニル等の芳香族ビニルエステル等が挙げられる。これらの1種を単独で又は2種以上を併用してもよい。
前記ビニルエステル系単量体の中でも、脂肪族ビニルエステルが好ましく、製造コストの観点から、酢酸ビニルがより好ましい。すなわち前記ポリビニルエステルは、酢酸ビニルを重合したポリ酢酸ビニルであることが好ましい。
なお、本明細書における原料PVAの重合度は、前述のとおり、JIS K 6726:1994に準じて測定される重合度をいう。具体的には、原料PVAをけん化し、精製した後に30℃の水中で測定した極限粘度から求めることができる。
また、後述するハイドロゲル形成用組成物の高粘度化を抑制し、該ハイドロゲル形成用組成物の保存安定性を向上させる観点から、原料PVAのけん化度は、好ましくは99モル%以下である。
本明細書において、原料PVAのけん化度は、原料PVAを構成する、けん化によりビニルアルコール単位に変換されうる構造単位(例えば酢酸ビニル単位)とビニルアルコール単位との合計モル数に対して該ビニルアルコール単位のモル数が占める割合(モル%)を意味し、JIS K 6726:1994に準じて測定することができる。
なお、本明細書における粘度は、原料PVAが4質量%の水溶液について、JIS K 6726:1994の回転粘度計法に準じてB型粘度計(回転数12rpm)を用いて温度20℃での粘度をいう。
原料PVAの側鎖である水酸基に対して反応させるエチレン性不飽和基含有化合物として、例えば、(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリル酸無水物、(メタ)アクリル酸ハロゲン化物、(メタ)アクリル酸エステル等の(メタ)アクリル酸又はその誘導体が挙げられ、これらの化合物を塩基存在下で、エステル化反応又はエステル交換反応させることにより、(メタ)アクリロイル基を導入できる。前記エチレン性不飽和基含有化合物の中でも、(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリル酸無水物、及び(メタ)アクリル酸エステルが好ましく、(メタ)アクリル酸エステルがより好ましく、(メタ)アクリル酸ビニルが更に好ましい。
原料PVAを用いてエチレン性不飽和基を導入する方法は例示された前記反応以外も用いることができ、2種以上の反応を組み合わせて使用してもよい。
エチレン性不飽和基の導入率は、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中0.01~10モル%である。エチレン性不飽和基の導入率が前記下限値以上であると架橋反応を促進しハイドロゲルを迅速に形成することができる。一方、エチレン性不飽和基の導入率が前記上限値以下であると、得られるハイドロゲルの弾性率を向上させることができる。これらの観点から、エチレン性不飽和基の導入率は、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中、好ましくは0.05モル%以上、より好ましくは0.1モル%以上、更に好ましくは0.5モル%以上である。そして、ハイドロゲルの脆化を抑制する観点から、好ましくは8モル%以下、より好ましくは5モル%以下、更に好ましくは3モル%以下、より更に好ましくは2モル%以下、より更に好ましくは1.5モル%以下である。
本発明のハイドロゲル形成用組成物の製造方法に特に制限はないが、例えば、滅菌した前記ビニルアルコール系重合体と、滅菌した溶媒とを無菌下で混合する方法(以下、「前滅菌法」と略称することがある)や、前記ビニルアルコール系重合体と溶媒とを混合した組成物調製液を滅菌する方法(以下、「後滅菌法」と略称することがある)等が挙げられる。以下に具体的な方法を説明する。
具体的な滅菌方法としては、例えば、オートクレーブ滅菌法、エチレンオキサイドガス滅菌法、過酸化水素低温プラズマ滅菌法、乾熱滅菌法、グルタルアルデヒド等による化学滅菌法、ガンマ線又は電子線による放射線滅菌法等を用いることが可能である。なお、本発明においては、重合度が450以上のビニルアルコール系重合体を用いているため、ろ過滅菌法を採用することは困難であるが、前記前滅菌法に用いる溶媒を滅菌する方法としては、ろ過滅菌法を採用することができる。
これらの中でも、操作の簡便さ、ビニルアルコール系重合体の安定性の観点から、後滅菌法が好ましく、オートクレーブ滅菌法を採用することが好ましい。
なお、本発明のオートクレーブ滅菌とは、高圧蒸気滅菌器中で加熱蒸気により滅菌処理する方法を指す。通常、オートクレーブ滅菌は加熱蒸気の温度が115℃の場合30分間、121℃の場合20分間、あるいは126℃の場合15分間行うが、高圧蒸気滅菌器及び製剤のスケールに応じて適宜前記条件にて行うことができる。
前記ハイドロゲル形成用組成物中の溶媒の含有量は、50質量%以上が好ましく、55質量%以上がより好ましく、60質量%以上が更に好ましく、そして、99質量%以下が好ましく、98質量%以下がより好ましく、95質量%以下が更に好ましい。
本発明のハイドロゲル形成用組成物は、ハイドロゲルの用途に応じて適宜下記成分を含有することができる。
〔ポリチオール〕
本発明のハイドロゲル形成用組成物は、ポリチオールを含んでもよい。前記エチレン性不飽和基としてビニル基を有するビニルアルコール系重合体を用いる場合、硬化を促進する観点から、例えば分子内に2つ以上のチオール基を有するポリチオールを添加して、チオール-エン反応を利用して架橋してもよい。このようなポリチオールとしては、水溶性を示すものが好ましく、例えばジチオスレイトール等の水酸基を有するポリチオール;3,6-ジオキサ-1,8-オクタンジチオール、ポリエチレングリコールジチオール、マルチアームポリエチレングリコール等の末端チオール化物等のエーテル結合を含有するポリチオール等が挙げられる。
本発明のハイドロゲル形成用組成物は、ポリマー粒子を含んでもよい。ポリマー粒子は通常の乳化重合により製造できる硬質及び軟質のポリマー粒子を用いることができる。ハイドロゲル形成用組成物がポリマー粒子を含有すると、ハイドロゲルに外的な応力がかかった際にポリマー粒子が応力を緩和し、及び/又は崩壊し、応力を散逸することでハイドロゲルに発生する微小なクラックの進展を止めることができる。このため、ゲル全体が崩壊することを防ぎ、ゲルの強靭性が増す。
前記単量体としては、ブタジエン、イソプレン等の共役ジエン;スチレン、α-メチルスチレン、tert-ブチルスチレン等の芳香族ビニル化合物;(メタ)アクリル酸及びその塩;(メタ)アクリル酸メチル、(メタ)アクリル酸エチル、(メタ)アクリル酸n-プロピル、(メタ)アクリル酸n-ブチル、(メタ)アクリル酸イソプロピル、ジシクロペンタニル(メタ)アクリレート、トリメチロールプロパントリ(メタ)アクリレート、アリル(メタ)アクリレート等の(メタ)アクリル酸エステル;(メタ)アクリルアミド;N-メチル(メタ)アクリルアミド、N-エチル(メタ)アクリルアミド等の(メタ)アクリルアミド誘導体;(メタ)アクリロニトリル等のニトリル;メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、n-ブチルビニルエーテル、イソブチルビニルエーテル等のビニルエーテル;酢酸ビニル、n-プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル等のビニルエステル;無水マレイン酸、無水イタコン酸等の不飽和ジカルボン酸無水物;エテン、プロペン、n-ブテン、イソブテン等のモノオレフィン;臭化ビニル、臭化ビニリデン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、フッ化ビニル、フッ化ビニリデン等のハロゲン化エチレン;酢酸アリル、塩化アリル等のアリル化合物;マレイン酸、フマル酸、イタコン酸等の不飽和ジカルボン酸及びその塩;マレイン酸エステル、イタコン酸エステル等の不飽和ジカルボン酸エステル;トリメトキシシラン等のビニルシリル化合物;シクロペンタジエン、ノルボルナジエン等の環状ジエン;インデン、テトラヒドロインデン等のインデン類;エチレンオキシド、プロピレンオキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル;チイラン、チエタン等の環状スルフィド;アジリジン、アゼチジン等の環状アミン;1,3-ジオキソラン、1,3,5-トリオキサン、スピロオルソエステル等の環状アセタール;2-オキソザリン、イミノエーテル等の環状イミノエーテル;β-プロピオラクトン、δ-バレロラクトン、ε-カプロラクトン等のラクトン;エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート等の環状カーボネート;ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン等の環状シロキサン;等が挙げられる。
これらの中でも、生産性の観点から共役ジエン、芳香族ビニル化合物及び(メタ)アクリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1種の単量体が好ましく、(メタ)アクリル酸n-ブチル、ジシクロペンタニル(メタ)アクリレートがより好ましい。
なお、本発明における平均粒子径とは、動的光散乱測定装置で測定した平均粒子径を指す。
本発明のハイドロゲル形成用組成物は、水不溶性の無機粒子が含まれてもよい。水不溶性の無機粒子としては、例えば沈降シリカ、ゲル状シリカ、気相法シリカ、コロイダルシリカ等のシリカ;アルミナ、ヒドロキシアパタイト、ジルコニア、酸化亜鉛、チタン酸バリウム等のセラミック;ゼオライト、タルク、モンモリロナイト等の鉱物;硫酸カルシウム等の石膏;酸化カルシウム、酸化鉄等の金属酸化物;炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の金属炭酸塩;ケイソウ土、土壌、粘土、砂、砂利等が挙げられる。これらの無機粒子は1種を単独で使用しても、2種以上を併用してもよい。水不溶性の無機粒子を添加することで、ゲルに高い機械物性や磁性等の機能を付与することができる。また、無機粒子を含む成形されたハイドロゲルを乾燥、更には焼結等を行うことにより成形された無機焼結体を得ることも可能である。
本発明のハイドロゲル形成用組成物は、カルボキシ基を含有する水溶性ポリマーが含まれていてもよい。カルボキシ基を含有する水溶性ポリマーとしては、特に安全性の観点から、天然由来の多糖類が好ましく、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、LMペクチン、カルボキシメチルデンプン及びこれらの誘導体等が挙げられる。
カルボキシ基を含有する水溶性ポリマーを含む本発明のハイドロゲル形成用組成物を前記方法により硬化させ、その後、カルボキシ基を有する水溶性ポリマーをマグネシウム、カルシウム、バリウム、ストロンチウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛等の多価金属イオンにより架橋してもよい。以上のようにラジカル重合開始剤によって架橋されたエチレン性不飽和基を有するPVAと多価金属イオンによって架橋されたカルボキシ基を有する水溶性ポリマーとの相互貫入型ゲルとすることでハイドロゲルの機械的強度を飛躍的に高めることが可能である。
前記ハイドロゲル形成用組成物は、更に単量体を含有してもよい。該単量体としてはアクリルアミド、N-イソプロピルアクリルアミド、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸、N,N-ジメチルアクリルアミド等のアクリルアミド類;(メタ)アクリル酸、クロトン酸、イタコン酸、マレイン酸、フマル酸等のα,β-不飽和カルボン酸;ビニルピリジン;ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート;スチレンスルホン酸;ポリエチレングリコールモノ(メタ)アクリレート等の水溶性ラジカル重合性単量体や、N,N’-メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ジエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート等のエチレン性不飽和基を分子内に2つ以上有する架橋剤等が挙げられる。
前記ハイドロゲル形成用組成物中の単量体の含有量は、ハイドロゲルの機械的強度を向上させる観点から、20質量%以下が好ましく、10質量%以下がより好ましく、5質量%以下が更に好ましい。
本発明のハイドロゲル形成用組成物は、細胞、生理活性物質や酵素が含まれてもよい。本明細書に係る用語「細胞」には、特に限定されるわけではないが、好ましくは、多能性幹細胞、組織幹細胞、体細胞、医薬品等の有用物質生産や治療等に用いられる哺乳動物由来の株化細胞及び昆虫細胞が含まれる。
本発明のハイドロゲル形成用組成物は、後述する架橋工程において活性エネルギー線や熱により前記ビニルアルコール系重合体を架橋させることによりゲル化させることができ、これにより本発明のハイドロゲルを得ることができる。活性エネルギー線としては、例えば、ガンマ線、紫外線、可視光線、赤外線(熱線)、ラジオ波、アルファ線、ベータ線、電子線、プラズマ流、電離線、粒子線等が挙げられる。
前記活性エネルギー線のうち、紫外線、可視光線、赤外線(熱線)等や熱により前記ビニルアルコール系重合体を架橋する場合、ハイドロゲル形成用組成物がラジカル重合開始剤を含有することが好ましい。ラジカル重合開始剤としては、光ラジカル重合開始剤、及び熱ラジカル重合開始剤が挙げられる。
本発明のハイドロゲルは、前記ハイドロゲル形成用組成物を架橋したものであり、より具体的には、滅菌された前記ハイドロゲル形成用組成物を硬化させることで任意の形状のハイドロゲルを得ることができる。
例えば滅菌されたハイドロゲル形成用組成物を所定の型枠等に流し込んだ後、前記の方法に従って硬化させることで形状が付与されたハイドロゲルを製造できる。また3Dプリンターのように材料押出堆積法やインクジェット法を用いる場合は、滅菌されたハイドロゲル形成用組成物をシリンジやプリンターヘッドから吐出した後に、光や熱等の刺激により硬化させ、所望の形状に成形することが可能である。更に光造形法では光重合開始剤を含む滅菌されたハイドロゲル形成用組成物を所望の型の容器に入れ、光造形することで所望の形状に成形することが可能である。またハイドロゲルは公知の技術、例えば懸濁重合法、膜乳化法、微小流体法、ノズル押出法、噴霧乾燥法(スプレードライ)等によって粒子状に成形することも可能である。
合成例、実施例及び比較例において使用した主な成分を以下に示す。
<原料ポリビニルアルコール>
・PVA117:ポリビニルアルコール(商品名「PVA117」、重合度1700、けん化度約98~99モル%、粘度(4%,20℃)25~31mPa・s、(株)クラレ製)
・PVA217:ポリビニルアルコール(商品名「PVA217」、重合度1700、けん化度約87~89モル%、粘度(4%,20℃)20.5~24.5 mPa・s、(株)クラレ製)
・PVA105:ポリビニルアルコール(商品名「PVA105」、重合度500、けん化度約98~99mol%、粘度(4%,20℃)5.2~6 mPa・s、(株)クラレ製)
・PVA103:ポリビニルアルコール(商品名「PVA103」、重合度300、けん化度約98~99モル%、粘度(4%,20℃)3.2~3.8mPa・s、(株)クラレ製)
なお、原料PVAの重合度は、JIS K 6726:1994に準じて測定される。
・メタクリル酸ビニル:東京化成工業(株)製
・5-ノルボルネン-2-カルボキシアルデヒド:東京化成工業(株)製
・アルギン酸ナトリウム(NSPLLR):商品名「ダックアルギンNSPLLR」、1質量%水溶液の粘度(温度:20℃)40~50mPa・s、キッコーマンバイオケミファ(株)製
・Irgacure2959:1-[4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル]-2-ヒドロキシ-2-メチル-1-プロパン-1-オン(商品名「IRGACURE2959」、BASFジャパン(株)製)
・L0290:フェニル(2,4,6-トリメチルベンゾイル)ホスフィン酸リチウム塩(商品名「L0290」、東京化成工業(株)製)
・ペルオキソ二硫酸ナトリウム:和光純薬工業(株)製
・3,6-ジオキサ-1,8-オクタンジチオール:東京化成工業(株)製
・アクリル酸n-ブチル:日本触媒(株)製
・トリメチロールプロパントリメタクリレート:商品名「ライトエステルTMP」、共栄社化学(株)製
・アリルメタクリレート:東京化成工業(株)製
・ジシクロペンタニルメタクリレート:商品名「ファンクリルFA-513M」、日立化成(株)製
・商品名「エレミノールJS-20」三洋化成工業(株)製
<溶媒>
・イオン交換水:電気伝導率0.08×10-4S/m以下のイオン交換水
<エチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体の重合度>
下記合成例において得られたエチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体の重合度は、JIS K 6726:1994に準じて測定した。
下記合成例において得られたエチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体のエチレン性不飽和基の導入率は、プロトンNMRにより測定した。エチレン性不飽和基のシグナルとビニルアルコール系重合体のシグナルの積分値の比から導入率が求められる。
〔プロトンNMR測定条件〕
装置:日本電子株式会社製 核磁気共鳴装置「JNM-ECX400」
温度:25℃
ポリマー粒子の乳化液(0.1mL)とイオン交換水(10mL)の混合液を動的光散乱測定装置(装置名:FPAR-1000、大塚電子(株)製)を用いて粒子の粒度分布を体積基準で測定し、メディアン径を平均粒子径として測定した。
(オートクレーブ滅菌)
アルプ(株)製オートクレーブ滅菌器(KTS-2322型)を用いて121℃、20分間で滅菌を行った。
〔合成例1〕
40g(単量体繰り返し単位:908mmol)のPVA117を1Lのジムロート冷却管を備えたセパラブルフラスコに入れ、350mLのジメチルスルホキシド(DMSO)を加えてメカニカルスターラーにて撹拌を開始した。ウオーターバスにより80℃まで昇温後、80℃で撹拌を4時間続けた。前記原料PVAが溶解したことを目視で確認した後、80℃で加熱撹拌しながらメタクリル酸ビニル1.2g(10.8mmol)を加え、更に80℃で3時間撹拌した。放冷後、2Lのメタノール中に撹拌しながら反応溶液を注ぎいれた。撹拌を止め、1時間そのまま放置した。得られた固体を回収した後、更に1Lのメタノールに1時間浸漬して洗浄した。この洗浄作業を合計3回行った。回収した固体を室温で一晩真空乾燥してメタクリロイル化PVA117を得た。該メタクリロイル化PVA117のエチレン性不飽和基(メタクリロイルオキシ基)の導入率はPVAの繰り返し単位に対して1.2モル%であった(以下、「MA-PVA117(1.2)」と略称する)。
表1に示すとおり、原料PVA又はメタクリロイルオキシ基の導入率を変更したこと以外は合成例1と同様にしてメタクリロイル化PVAを製造した。
60g(モノマー繰り返し単位:1.36mol)の「PVA117」を1Lのジムロート冷却管を備えたセパラブルフラスコに入れ、540mLのイオン交換水を加えてメカニカルスターラーにて撹拌を開始した。ウオーターバスにより80℃まで温度を上昇させて、撹拌を4時間続けた。原料PVAが溶解したことを目視で確認し、40℃まで温度を低下させた。40℃で撹拌しながら5-ノルボルネン-2-カルボキシアルデヒド2.5g(20.5mmol)、10体積%硫酸水溶液22mLを直接加え、更に40℃で4時間撹拌した。放冷後、1規定NaOH水溶液を80mL添加して中和し、分画分子量3500の透析膜に入れて脱塩した(5Lのイオン交換水に対して4回実施)。2Lのメタノール中に撹拌しながら脱塩後の水溶液を注ぎいれ、1時間そのまま放置した。得られた固体を回収した後、更に1Lのメタノールに1時間浸漬して洗浄した。回収した固体を室温で一晩真空乾燥してノルボルネン化PVAを得た。ノルボルネン導入率はPVAのモノマー繰り返し単位に対して1.3モル%であった(以下、Nor-PVA117(1.3)と略称する)。
表1に示すとおり、原料PVA又はメタクリロイルオキシ基の導入率を変更したこと以外は合成例1と同様にして、MA-PVA103(2.0)及びMA-PVA117(12)を製造した。
〔合成例A;アクリル酸n-ブチル(BA)/ジシクロペンタニルメタクリレート(TCDMA)粒子〕
(工程1)
乾燥させた2Lの耐圧重合槽にイオン交換水240g、「エレミノールJS-20」91.368g、ペルオキソ二硫酸ナトリウム1.08gを添加した後、30分間窒素ガスにてバブリングすることで脱酸素処理を行い、水溶液を得た。
該水溶液を60℃に昇温した後、ポリマー粒子を形成する単量体混合物(アクリル酸n-ブチル:トリメチロールプロパントリメタクリレート:アリルメタクリレート=360:1.8:3.6(重量比))365.4gを脱酸素処理した後、10mL/分の速度で連続的に添加した。
総単量体転化率が99質量%を超えたことを確認した時点で、前記工程1で得られた乳化液に、ジシクロペンタニルメタクリレート45gを脱酸素処理した後、10mL/分の速度で連続的に添加した。
総単量体転化率が99質量%を超えたことを確認した時点で、前記工程2で得られた乳化液を100℃に昇温し、2時間撹拌することで残留重合開始剤の分解処理を行った。重合槽を25℃まで冷却して、ポリマー粒子(BA/TCDMA粒子)の乳化液を取り出した。乳化液中の平均粒子径は47.4nm、固形分濃度は28質量%であった。
10gのMA-PVA117(1.2)に90mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解し、ビニルアルコール系重合体の溶液を得た。室温まで冷却後、この溶液に水溶性光重合開始剤である「Irgacure2959」を0.1質量%となるように溶解し、オートクレーブ滅菌(121℃、20分間、表2中「AC」と表記)することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
次いで、1mm厚のスペーサーを挟み込んだガラス板間にこの溶液を流し込み、GSユアサ製メタルハライドランプを用いて145mW/cm2にて30秒(照射エネルギー量:1200mJ/cm2)の紫外線(UV)を照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。
20gのMA-PVA117(1.2)に80mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解し、ビニルアルコール系重合体溶液を得た。この溶液15gに合成例AのBA/TCDMA粒子の乳化液(固形分濃度28質量%)を9g、イオン交換水を6g加えて撹拌した。続けて、水溶性光重合開始剤である「Irgacure2959」を0.1質量%となるように溶解し、オートクレーブ滅菌(121℃、20分間)することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
この溶液を実施例1と同様にUVを照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。
10gのMA-PVA117(1.2)に90mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解し、ビニルアルコール系重合体溶液を得た。室温まで冷却後、この溶液に水溶性光重合開始剤である「L0290」を0.1質量%となるように溶解し、オートクレーブ滅菌(121℃、20分間)することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
次いで、1mm厚のスペーサーを挟み込んだガラス板間にこの溶液を流し込み、DWS社製UV Curing Unit S2にてUV光を4分照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。
10gのMA-PVA117(1.2)に90mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解し、ビニルアルコール系重合体溶液を得た。このエチレン性不飽和基含有PVA溶液をオートクレーブ滅菌(121℃、20分間)することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
次に0.2gのペルオキソ二硫酸ナトリウムを2mLのイオン交換水に溶解して作製した熱ラジカル重合開始剤溶液を0.22μmフィルターでろ過滅菌し、1mLの滅菌された熱ラジカル重合開始剤溶液をハイドロゲル形成用組成物に添加した。
次いで、1mm厚のスペーサーを挟み込んだガラス板間にこの溶液を流し込み、80℃にて30分間硬化させたところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。
10gのMA-PVA117(1.2)に90mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解し、エチレン性不飽和基含有PVA溶液を得た。室温まで冷却後、このエチレン性不飽和基含有PVA溶液に2gのアルギン酸ナトリウム(NSPLLR)を加えて室温で3時間撹拌した。アルギン酸を含むMA-PVA水溶液に対して水溶性光重合開始剤である「Irgacure2959」を0.1質量%となるように溶解し、オートクレーブ滅菌(121℃、20分間)することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
次いで、1mm厚のスペーサーを挟み込んだガラス板間にこの溶液を流し込み、GSユアサ製メタルハライドランプを用いて145mW/cm2にて30秒(照射エネルギー量:1200mJ/cm2)の紫外線(UV)を照射した。得られたハイドロゲルを塩化カルシウム水溶液(1g塩化カルシウム/100mL水)に30分浸漬し、相互貫入型ゲルからなるハイドロゲルを得た。
MA-PVA117(1.2)にかえて、MA-PVA217(2.0)を使用したこと以外は実施例1と同様にしてハイドロゲル形成用組成物を作製し、UVを照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。なお、前記ハイドロゲル形成用組成物について、日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
MA-PVA117(1.2)にかえて、MA-PVA105(2.0)を使用したこと以外は実施例3と同様にしてハイドロゲル形成用組成物を作製し、UVを照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。なお、前記ハイドロゲル形成用組成物について、日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
10gのNor-PVA117(1.3)に90mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解して室温まで冷却し、更にポリチオールとして3,6-ジオキサ-1,8-オクタンジチオールを0.26g加えビニルアルコール系重合体溶液を得た。この溶液に対して水溶性光重合開始剤である「Irgacure2959」を0.1質量%となるように溶解し、オートクレーブ滅菌(121℃、20分間)することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
この形成用組成物を実施例1と同様にUVを照射したところ十分に硬化し、強靭な一体感のあるゲルが得られた。
10gのMA-PVA103(2.0)に90mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解した。室温まで冷却後、水溶性光重合開始剤である「Irgacure2959」を0.1質量%となるように溶解した。この溶液を0.22μmフィルターでろ過滅菌し、ハイドロゲル形成用組成物を調製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
この溶液を実施例1と同様にUVを照射したところ硬化するものの、きわめて脆弱なゲルが得られた。
10gのMA-PVA103(2.0)に90mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解した。室温まで冷却後、水溶性光重合開始剤である「L0290」を0.1質量%となるように溶解した。この溶液を0.22μmフィルターでろ過滅菌し、ハイドロゲル形成用組成物を調製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
この溶液を実施例3と同様にUVを照射したところ、硬化するものの、極めて脆弱なゲルが得られた。
ろ過滅菌にかえてオートクレーブ滅菌を使用したこと以外は比較例1と同様にしてハイドロゲル形成用組成物を作製した。これにUVを照射したところ、硬化するものの、極めて脆弱なゲルが得られた。なお、前記ハイドロゲル形成用組成物について、日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
10gのMA-PVA117(12)に90mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解した(溶解しない固形分が溶液中に残留していた)。室温まで冷却後、この溶液に水溶性光重合開始剤である「Irgacure2959」を0.1質量%となるように溶解し、オートクレーブ滅菌(121℃、20分間、表2中「AC」と表記)することで流動性のあるハイドロゲル形成用組成物を作製した。日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて微生物の存在を観察したところ、微生物が存在しないことが確認できた。
この溶液を実施例3と同様にUVを照射したところ、ゲルが得られなかった。
実施例1~8及び比較例1~4で得られたゲルの引張強度を次の手順により測定した。実施例1~8及び比較例1~4にて作製した1mm厚のハイドロゲルを取り出し、特開2015-004059号公報に記載された方法に従ってJIS K 6251:2017の3号規格のダンベルカッターを用いて試験片を切り出した。修正液を使用して試験片に標点を2つ付け、ノギスでその標点間距離を測定した。マイクロメータを使用して、試験片の幅と厚みを測定した。イーストン社製引張試験機(5566型)に試験片をセットして、画像データを取得しながら破断応力及び破断歪を測定した。本評価においては、数値が大きいほどゲルの機械強度が高いことを示す。
比較例1~3は、いずれも重合度450以下のビニルアルコール系重合体を用いているため、実施例1~8と比べて引張破断強度が低く、機械的強度が圧倒的に劣る。比較例4はエチレン性不飽和基の導入率が本発明の範囲を超えるため、ゲル自体が形成できなかった。
Claims (5)
- エチレン性不飽和基を有する重合度450以上のビニルアルコール系重合体を含むハイドロゲル形成用組成物であり、前記エチレン性不飽和基の導入率が、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中0.01~10モル%であり、且つ日本薬局方一般試験法に規定する無菌試験法(直接法)にて検出できる微生物が存在しないことを特徴とするハイドロゲル形成用組成物であって、
前記エチレン性不飽和基が、ビニル基、(メタ)アクリロイルオキシ基、(メタ)アクリロイルアミノ基、ビニルフェニル基、ノルボルネニル基及びこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種であるハイドロゲル形成用組成物。 - 請求項1記載のハイドロゲル形成用組成物の製造方法であって、前記ビニルアルコール系重合体と溶媒とを混合した組成物調製液を滅菌することを特徴とするハイドロゲル形成用組成物の製造方法。
- 前記滅菌がオートクレーブによる滅菌である、請求項2に記載のハイドロゲル形成用組成物の製造方法。
- 請求項1記載のハイドロゲル形成用組成物を架橋することを特徴とするハイドロゲルの製造方法。
- 請求項1記載のハイドロゲル形成用組成物を架橋することを特徴とする架橋ハイドロゲルの製造方法。
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