JP7410871B2 - 単分散性ハイドロゲル粒子 - Google Patents
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Description
前記ゲル粒子をこれらの用途に用いる場合、使用中の崩壊を防ぐことを目的としてPVAゲル粒子は高い機械的強度を有している必要がある。またゲル粒子の表面積や内部への物質拡散の制御、更には濾過時の圧力損失を低減する観点から、ゲル粒子の粒子径分布が狭いものが望まれる。
これらのPVAマクロマーを用いてゲル粒子を製造する方法としては、特許文献5にPVAマクロマー水溶液をパラフィン等の有機溶剤に懸濁させ、これを重合することでPVAゲル粒子を製造する方法が開示されている。また、非特許文献6には微小流体技術を用いてPVAマクロマー水溶液を球状に成形し、硬化させることで粒子径分布の狭いPVAゲル粒子を製造することが提案されている。
[1]エチレン性不飽和基を有する平均重合度450以上のビニルアルコール系重合体の架橋体を含む単分散性ハイドロゲル粒子であり、平均粒子径が10~5,000μmであり、粒子径分布の変動係数が10%以下である単分散性ハイドロゲル粒子。
[2]前記ビニルアルコール系重合体の架橋体が、0.05MPa以上の引張破断強度を有する、[1]に記載の単分散性ハイドロゲル粒子。
[3]前記エチレン性不飽和基が、ビニル基、(メタ)アクリロイルオキシ基、(メタ)アクリロイルアミノ基、ビニルフェニル基、ノルボルネニル基及びこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種である、[1]又は[2]に記載の単分散性ハイドロゲル粒子。
[4]前記エチレン性不飽和基の導入率が、前記ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中、0.01~10モル%である、[1]~[3]のいずれか1つに記載の単分散性ハイドロゲル粒子。
[5]前記ハイドロゲル粒子が、5~99質量%の溶媒を含有する、[1]~[4]のいずれか1つに記載の単分散性ハイドロゲル粒子。
[6][1]~[5]のいずれか1つに記載の単分散性ハイドロゲル粒子と、生理活性物質又は酵素との複合体。
[7]前記単分散性ハイドロゲル粒子と、前記生理活性物質又は前記酵素とが共有結合により結合した[6]に記載の複合体。
[8]エチレン性不飽和基を有する平均重合度450以上のビニルアルコール系重合体の架橋体を含む、平均粒子径が10~5,000μmである単分散性ハイドロゲル粒子の製造方法であって、
当該製造方法が、工程1~3を含む単分散性ハイドロゲル粒子の製造方法。
工程1:当該ビニルアルコール系重合体を含む未硬化ゲル溶液を調整する工程
工程2:工程1で得られた未硬化ゲル溶液を、懸濁重合法、膜乳化法、微小流体法又はノズル押出法を用いて粒子化する工程
工程3:工程2で得られた粒子中のビニルアルコール系重合体を架橋する工程
なお、本明細書において「(メタ)アクリル」とは、「メタクリル」と「アクリル」との総称を意味し、「(メタ)アクリロイル」とは、「メタクリロイル」と「アクリロイル」との総称を意味する。
本発明の単分散性ハイドロゲル粒子は、エチレン性不飽和基を有する平均重合度450以上のビニルアルコール系重合体の架橋体を含む単分散性ハイドロゲル粒子であり、平均粒子径が10~5,000μmであり、粒子径分布の変動係数が10%以下である単分散性ハイドロゲル粒子(以下、単に「ハイドロゲル粒子」ともいう)である。
本発明によれば、エチレン性不飽和基を有する平均重合度450以上のビニルアルコール系重合体を用いているためハイドロゲル粒子の機械的強度が高い。また、平均粒子径が10~5,000μmであり、粒子径分布の変動係数が10%以下である単分散性ハイドロゲル粒子であるため、濾過性が高く、広い範囲の用途に使用することができる。
なお、本発明のハイドロゲル粒子の変動係数は対数スケールであり、後述の方法により測定することができる。
本発明の単分散性ハイドロゲル粒子は、エチレン性不飽和基を有する平均重合度450以上のビニルアルコール系重合体(以下、単に「ビニルアルコール系重合体」ともいう)の架橋体を含むものであり、より具体的には、原料となるPVA鎖同士をエチレン性不飽和基由来の構造単位で架橋した架橋構造を有するものである。
本発明において用いる前記ビニルアルコール系重合体としては、エチレン性不飽和基を有し、平均重合度が450以上であって、ビニルアルコール由来の構造単位を重合体中に50モル%超含有するものであれば特に制限はなく、ビニルエステル由来の構造単位を含有してもよい。前記ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位に対するビニルアルコール由来の構造単位及びビニルエステル由来の構造単位の合計量は、好ましくは80モル%以上、より好ましくは90モル%以上、更に好ましくは95モル%以上である。
なお、本発明における「ビニル基」には、エテニル基だけでなく、アリル基やアルケニル基等の鎖式不飽和炭化水素基、ビニルオキシカルボニル基等も含む。
本明細書におけるビニルアルコール系重合体の平均重合度は、JIS K 6726:1994に準じて測定される平均重合度をいう。具体的には、ビニルアルコール系重合体と後述する原料となるPVAとの重合度は同一とみなせるため、原料となるPVAを精製した後に30℃の水中で測定した極限粘度から求めることができる。
非特許文献6等の先行技術では水溶液粘度が低く取り扱いしやすいことから、平均重合度が400程度のPVAが用いられてきた。上記PVAにエチレン性不飽和基を導入し、ラジカル開始剤により硬化させハイドロゲルを得ることも可能であるが、本発明者らの検討では剪断力により比較的容易に崩壊すること、ならびに製造した粒子の表面平滑性が低い(表面荒れが顕著)ことが判明し、これでは実用は困難であると結論付けた。しかし、本発明では、驚くべきことに平均重合度450以上という僅かに重合度の高いPVAを用いることで飛躍的にエチレン性不飽和基を有するPVAから形成されるハイドロゲルの機械的強度が高められ、製造した粒子の表面平滑性が大幅に高まることが明らかとなった。
本発明において用いるビニルアルコール系重合体、すなわちエチレン性不飽和基を有する平均重合度450以上のビニルアルコール系重合体の製造方法としては、原料となるポリビニルアルコール(以下、「原料PVA」と略称することがある)の側鎖や末端官能基等を介してエチレン性不飽和基を導入する方法や、原料PVAの製造過程でビニルエステル系単量体と、ビニルエステル系単量体以外の他の重合性単量体であって、水酸基以外の反応性置換基を有する単量体とを共重合した後、該共重合体中の前記反応性置換基とエチレン性不飽和基を有する化合物とを反応させることにより、エチレン性不飽和基を導入する方法等が挙げられる。
前記ビニルエステル系単量体としては、例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、n-酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、バーサチック酸ビニル、カプロン酸ビニル、カプリル酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ミリスチン酸ビニル、パルミチン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、及びオレイン酸ビニル等の脂肪族ビニルエステル;安息香酸ビニル等の芳香族ビニルエステル等が挙げられる。これらの1種を単独で又は2種以上を併用してもよい。
前記ビニルエステル系単量体の中でも、脂肪族ビニルエステルが好ましく、製造コストの観点から、酢酸ビニルがより好ましい。すなわち前記ポリビニルエステルは、酢酸ビニルを重合したポリ酢酸ビニルであることが好ましい。
なお、本明細書における原料PVAの平均重合度は、前述のとおり、JIS K 6726:1994に準じて測定される平均重合度をいう。具体的には、原料PVAをけん化し、精製した後に30℃の水中で測定した極限粘度から求めることができる。
また、後述する未硬化ゲル溶液の高粘度化を抑制し、該未硬化ゲル溶液の保存安定性を向上させる観点から、原料PVAのけん化度は、好ましくは99モル%以下である。
本明細書において、原料PVAのけん化度は、原料PVA中のけん化によりビニルアルコール単位に変換されうる構造単位(例えば酢酸ビニル単位)とビニルアルコール単位との合計モル数に対して該ビニルアルコール単位のモル数が占める割合(モル%)を意味し、JIS K 6726:1994に準じて測定することができる。
なお、本明細書における粘度は、原料PVAが4質量%の水溶液について、JIS K 6726:1994の回転粘度計法に準じてB型粘度計(回転数12rpm)を用いて温度20℃での粘度をいう。
原料PVAの側鎖である水酸基に対して反応させるエチレン性不飽和基含有化合物として、例えば、(メタ)アクリル酸、(メタ)アクリル酸無水物、(メタ)アクリル酸ハロゲン化物、(メタ)アクリル酸エステル等の(メタ)アクリル酸又はその誘導体が挙げられ、これらの化合物を塩基存在下で、エステル化反応又はエステル交換反応させることにより、(メタ)アクリロイル基を導入できる。
原料PVAへのエチレン性不飽和基の導入方法は例示された前記反応以外も用いることができ、2種以上の反応を組み合わせて使用してもよい。
エチレン性不飽和基の導入率は、ハイドロゲル粒子の脆化を抑制する観点から、ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中、好ましくは10モル%以下、より好ましくは5モル%以下、更に好ましくは3モル%以下である。そして、架橋反応を促進し、ハイドロゲル粒子を迅速に形成する観点、及び得られるハイドロゲル粒子の弾性率を向上させる観点から、好ましくは0.01モル%以上、より好ましくは0.1モル%以上、更に好ましくは0.5モル%以上である。好ましい範囲としては、0.01~10モル%であり、より好ましくは0.1~5モル%であり、更に好ましくは0.5~3モル%である。
本発明の単分散性ハイドロゲル粒子の製造方法に特に制限はないが、まず、前記ビニルアルコール系重合体を含む未硬化ゲル溶液(ゲル化前溶液)を調製する工程(未硬化ゲル溶液調製工程)、その後、該未硬化ゲル溶液を粒子化する工程(粒子化工程)、次いで、該未硬化ゲル溶液に含まれるビニルアルコール系重合体を架橋してゲル化する工程(架橋工程)を経ることにより製造することが好ましい。以下に具体的な方法を説明する。
本発明における未硬化ゲル溶液調製工程は、前記ビニルアルコール系重合体を含む未硬化ゲル溶液を調製する工程であり、前記ビニルアルコール系重合体を溶媒に溶解させることにより得ることができる。
溶媒としては、水が好ましく、更に水溶性有機溶媒を含有してもよい。水溶性有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のモノアルコール;エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール等の水溶性有機溶媒を混合して使用してもよい。
前記未硬化ゲル溶液中の溶媒の含有量は、50質量%以上が好ましく、55質量%以上がより好ましく、60質量%以上が更に好ましく、そして、99質量%以下が好ましく、98質量%以下がより好ましく、95質量%以下が更に好ましい。
前記活性エネルギー線のうち、紫外線、可視光線、赤外線(熱線)等や熱により前記ビニルアルコール系重合体を架橋する場合、未硬化ゲル溶液がラジカル重合開始剤を含有することが好ましい。ラジカル重合開始剤としては、光ラジカル重合開始剤、及び熱ラジカル重合開始剤が挙げられる。
前記未硬化ゲル溶液は、ハイドロゲル粒子の機械的強度を向上させる観点から、更に単量体を含有してもよい。該単量体としてはアクリルアミド、N-イソプロピルアクリルアミド、2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸、N,N-ジメチルアクリルアミド等のアクリルアミド類;(メタ)アクリル酸、クロトン酸、イタコン酸、マレイン酸、フマル酸等のα,β-不飽和カルボン酸;ビニルピリジン、ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、スチレンスルホン酸、ポリエチレングリコールモノ(メタ)アクリレート等の水溶性ラジカル重合性単量体や、N,N’-メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ジエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ポリエチレングリコールジ(メタ)アクリレート等のエチレン性不飽和基を分子内に2つ以上有する架橋剤等が挙げられる。
前記未硬化ゲル溶液が前記単量体を含有する場合、その含有量は、ハイドロゲル粒子の機械的強度を向上させる観点から、20質量%以下が好ましく、10質量%以下がより好ましく、5質量%以下が更に好ましい。
本発明のハイドロゲル粒子の製造において、前記未硬化ゲル溶液を粒子にする方法に特に制限はないが、公知の技術、例えば、懸濁重合法、膜乳化法、微小流体法、ノズル押出法、噴霧乾燥法(スプレードライ)等によって粒子を製造することができる。これに加えて、例えば、バイオテクノロジーアンドバイオエンジニアリング(Biotechnology and Bioengineering)、2012年、第109巻、p.1561-1570に記載されているような水没エレクトロスプレー法(Submerged electrospray)等も利用できる。
分散相と相溶性のない液体としては、例えば、水不溶性油、トルエン、ヘキサン、オクタン(イソオクタンを含む)、流動パラフィン、食用油、ジクロロエタンが一般に使用される。
ノズル押出法では、例えば、未硬化ゲル溶液にアルギン酸等を溶解しておき、前記ノズル押出法にて多価金属イオン溶液に滴下することで粒子化することも可能である。アルギン酸が多価金属イオンによりゲル化する特性を利用する方法であり、粒子化の後にエチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体を後述の方法で硬化させることにより本発明のハイドロゲル粒子を得ることもできる。
本発明のハイドロゲル粒子は、前記粒子化工程の後、ビニルアルコール系重合体を架橋する架橋工程を経ることにより製造することが好ましい。本工程における架橋は、前記活性エネルギー線や熱により行うことができる。未硬化ゲル溶液が光ラジカル重合開始剤を含む場合、照射処理に使用できる活性エネルギー線としては、可視光線、紫外線等が挙げられる。
未硬化ゲル溶液が熱ラジカル重合開始剤を含む場合、温度100℃未満で加熱することが好ましい。加熱温度は、用いる熱ラジカル重合開始剤の種類により適宜調整することができ、好ましくは40~90℃、より好ましくは50~80℃である。
架橋工程において、前記エチレン性不飽和基としてビニル基を有するビニルアルコール系重合体を用いる場合は、硬化を促進する観点から、例えば、分子内に2つ以上のチオール基を有するポリチオールを添加して、チオール-エン反応を利用して架橋してもよい。
ポリチオールとしては、水溶性を示すものが好ましく、例えば、ジチオスレイトール等の水酸基を有するポリチオール;3,6-ジオキサ-1,8-オクタンジチオール、ポリエチレングリコールジチオール、マルチアームポリエチレングリコール等の末端チオール化物等のエーテル結合を含有するポリチオール等が挙げられる。
チオール-エン反応はビニル基とチオール基が原理的には1対1で反応するため、チオール基がビニル基に対して大過剰とならないように前記ポリチオールを添加することが好ましい。具体的には、ビニル基1モルに対するチオール基の量は、0.1~5モルが好ましく、0.3~2モルがより好ましく、0.5~1モルが更に好ましい。ビニル基1モルに対するチオール基の量が前記範囲であれば、ハイドロゲル粒子の機械的強度等が向上する。なお、チオール-エン反応による硬化は、エチレン性不飽和基としてビニルオキシカルボニル基を有するビニルアルコール系重合体について用いてもよい。
本発明のハイドロゲル粒子の平均粒子径は10~5,000μmであり、粒子径分布の変動係数(対数スケール)が10%以下であることを特徴とする。未硬化ゲル溶液の粘度とゲル強度の観点、及び各種用途への応用性を向上させる等から、本発明のハイドロゲル粒子の平均粒子径は、より好ましくは20μm以上、更に好ましくは50μm以上、より更に好ましくは80μm以上、より更に好ましくは100μm以上である。平均粒子径の上限値は未硬化ゲル溶液の粘度に影響されにくいため5,000μm以下であれば自由に製造できるが、より好ましくは4,500μm以下、更に好ましくは4,000μm以下、より更に好ましくは3,000μm以下、より更に好ましくは2,000μm以下、より更に好ましくは1,500μm以下である。好ましい平均粒子径の範囲は10~5,000μmであり、より好ましくは20~4,500μmであり、更に好ましくは50~4,000であり、より更に好ましくは80~3,000であり、より更に好ましくは100~2,000であり、より更に好ましくは100~1,500である。
本発明のハイドロゲル粒子は多孔質であってもよい。ハイドロゲル粒子を多孔質化する方法としては、例えば、ゴースト形成法や相分離法を挙げることができる。ゴースト形成法は、例えば、水不溶性の粒子である硫酸カルシウム微粒子を未硬化ゲル溶液に混合してハイドロゲル粒子を製造後、酸性水溶液中で硫酸カルシウム微粒子を溶解して空隙を形成させて多孔質化する方法である。また、相分離法はPVAと相分離する水溶性ポリマーであるポリエチレングリコール、ゼラチン等を未硬化ゲル溶液に混合してハイドロゲル粒子を製造後、水溶性ポリマーを水にて抽出する方法である。多孔質化によりハイドロゲル粒子内部への物質拡散が速くなり、細胞や微生物の活性が維持されることが期待される。用途に応じて何れの方法についても使用することが可能である。
本発明のハイドロゲル粒子は、溶媒を含有しない態様で使用することもできるが、水等の溶媒に浸漬して平衡膨潤状態にした後に用いてもよい。浸漬操作によってラジカル重合開始剤を含む未反応原料や非架橋ポリマー成分を除去する効果も期待でき、未反応原料や非架橋ポリマー成分の含有量をより低減できる。未反応原料や非架橋ポリマー成分を更に除きたい場合は、溶媒を交換しての浸漬操作を繰り返せばよい。なお、本発明のハイドロゲル粒子は熱風や凍結乾燥等により乾燥することで水等の溶媒を除去した後、再度水等の溶媒に浸漬して平衡膨潤状態にした後に用いることもできる。
本発明のハイドロゲル粒子が含有してもよい溶媒としては、水が挙げられる。また、溶媒として水を含有する場合、更に水溶性有機溶媒を含有してもよい。該水溶性有機溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のモノアルコール;エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール等が挙げられる。
前記ハイドロゲル粒子中の溶媒の含有量は、乾燥法を用いて測定することができる。具体的には試料を加熱して一定時間保ち、試料から溶媒を蒸発及び乾燥させ、加熱乾燥前後の試料質量の減少量を溶媒の含有量として求めることができる。
一方、ハイドロゲル粒子が溶媒を含む場合、ハイドロゲル粒子中の前記ビニルアルコール系重合体の架橋体の含有量は、好ましくは1質量%以上、より好ましくは2質量%以上、更に好ましくは5質量%以上であり、好ましくは95質量%以下、より好ましくは90質量%以下、更に好ましくは80質量%以下、より更に好ましくは70質量%以下である。ハイドロゲル粒子中の前記ビニルアルコール系重合体の架橋体の含有量が前記範囲内であると、ハイドロゲル粒子が十分な強度を有するようになる。
本発明のハイドロゲル粒子は、ハイドロゲル粒子の機械的強度を向上させることを目的として、ポリマー微粒子及び無機微粒子を含有してもよく、また、カルボキシ基を含有する水溶性ポリマーと組み合わせて相互貫入型ゲルとしてもよい。
本発明のハイドロゲル粒子は、機械的強度を向上させる観点から、ポリマー微粒子を含有してもよい。前記ポリマー微粒子を含有する場合、ハイドロゲル粒子に外的な応力がかかった際にポリマー微粒子が応力を緩和し、及び/又は崩壊し、応力を散逸することでハイドロゲル粒子に発生する微小なクラックの進展を止めることができる。このため、ゲル全体が崩壊することを防ぎ、ゲルの強靭性が増す。
前記ポリマー微粒子としては、通常の乳化重合により製造できる硬質及び軟質のポリマー微粒子を用いることができる。
前記単量体としては、ブタジエン、イソプレン等の共役ジエン;スチレン、α-メチルスチレン、tert-ブチルスチレン等の芳香族ビニル化合物;(メタ)アクリル酸及びその塩;(メタ)アクリル酸メチル、(メタ)アクリル酸エチル、(メタ)アクリル酸n-プロピル、(メタ)アクリル酸n-ブチル、(メタ)アクリル酸イソプロピル、(メタ)アクリル酸ジシクロペンタニル、トリメチロールプロパントリ(メタ)アクリレート、(メタ)アクリル酸アリル等の(メタ)アクリル酸エステル;(メタ)アクリルアミド;N-メチル(メタ)アクリルアミド、N-エチル(メタ)アクリルアミド等の(メタ)アクリルアミド誘導体;(メタ)アクリロニトリル等のニトリル;メチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、n-ブチルビニルエーテル、イソブチルビニルエーテル等のビニルエーテル;酢酸ビニル、n-プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル等のビニルエステル;無水マレイン酸、無水イタコン酸等の不飽和ジカルボン酸無水物;エテン、プロペン、n-ブテン、イソブテン等のモノオレフィン;臭化ビニル、臭化ビニリデン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、フッ化ビニル、フッ化ビニリデン等のハロゲン化エチレン;酢酸アリル、塩化アリル等のアリル化合物;マレイン酸、フマル酸、イタコン酸等の不飽和ジカルボン酸及びその塩;マレイン酸エステル、イタコン酸エステル等の不飽和ジカルボン酸エステル;トリメトキシシラン等のビニルシリル化合物;シクロペンタジエン、ノルボルナジエン等の環状ジエン;インデン、テトラヒドロインデン等のインデン類;エチレンオキシド、プロピレンオキシド、オキセタン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル;チイラン、チエタン等の環状スルフィド;アジリジン、アゼチジン等の環状アミン;1,3-ジオキソラン、1,3,5-トリオキサン、スピロオルソエステル等の環状アセタール;2-オキソザリン、イミノエーテル等の環状イミノエーテル;β-プロピオラクトン、δ-バレロラクトン、ε-カプロラクトン等のラクトン;エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート等の環状カーボネート;ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン等の環状シロキサン;等が挙げられる。
これらの中でも、生産性の観点から共役ジエン、芳香族ビニル化合物及び(メタ)アクリル酸エステルからなる群から選ばれる少なくとも1種の単量体が好ましい。
なお、本発明におけるポリマー微粒子の平均粒子径とは、後述する動的光散乱測定装置で測定した平均粒子径を指す。
本発明のハイドロゲル粒子は、機械的強度を向上させる観点から、水不溶性の無機微粒子を含有してもよい。水不溶性の無機微粒子としては、例えば沈降シリカ、ゲル状シリカ、気相法シリカ、コロイダルシリカ等のシリカ;アルミナ、ヒドロキシアパタイト、ジルコニア、酸化亜鉛、チタン酸バリウム等のセラミック;ゼオライト、タルク、モンモリロナイト等の鉱物;硫酸カルシウム等の石膏;酸化カルシウム、酸化鉄等の金属酸化物;炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の金属炭酸塩;ケイソウ土、土壌、粘土、砂、砂利等が挙げられる。これらの無機微粒子は1種を単独で使用しても、2種以上を併用してもよい。水不溶性の無機微粒子を添加することで、ハイドロゲル粒子に高い機械物性や磁性等の機能を付与することができる。また、無機微粒子と共にハイドロゲル粒子を乾燥、更には焼結等を行うことにより無機焼結体を得ることも可能である。
本発明のハイドロゲル粒子は、カルボキシ基を含有する水溶性ポリマーと併用することにより相互貫入ゲルを形成してもよい。カルボキシ基を含有する水溶性ポリマーとしては、特に安全性の観点から、天然由来の多糖類が好ましく、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、LMペクチン、カルボキシメチルデンプン及びこれらの誘導体等が挙げられる。これらカルボキシ基を有する水溶性ポリマーは、マグネシウム、カルシウム、バリウム、ストロンチウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛等の多価金属イオンにより架橋されていてもよい。
ラジカル重合開始剤によって架橋されたビニルアルコール系重合体と多価金属イオンによって架橋されたカルボキシ基を有する水溶性ポリマーとの相互貫入型ゲルとすることでハイドロゲル粒子の機械的強度を高めることが可能である。
本発明のハイドロゲル粒子は、親水性、反応性、生分解性、生体適合性、低毒性等に優れ、粒子径分布も非常に小さく、機械的強度も高い。そのため、金属イオン等の吸着担体;酵素固定化担体;ドラッグデリバリー担体;アフィニティー担体;細胞や微生物のカプセル化担体;血管塞栓用粒子;排水処理用担体等の様々な分野で好適に用いることができる。
本明細書に係る用語「細胞」には、特に限定されるわけではないが、好ましくは、多能性幹細胞、組織幹細胞、体細胞、医薬品等の有用物質生産や治療等に用いられる哺乳動物由来の株化細胞及び昆虫細胞が含まれる。
本発明の複合体は、前記本発明の単分散性ハイドロゲル粒子と、生理活性物質又は酵素との複合体である。より具体的には、本発明の複合体は、前記ハイドロゲル粒子が前記生理活性物質又は酵素を単に包含している複合体でもよく、また、ハイドロゲル粒子と生理活性物質又は酵素とが共有結合で結合した複合体であってもよいが、共有結合で結合した複合体であることが好ましい。ハイドロゲル粒子と生理活性物質又は酵素とが共有結合を形成することにより、生理活性物質や酵素をハイドロゲル粒子に保持し、安定的に機能させることが可能になる。
ハイドロゲル粒子と生理活性物質とを共有結合で結合させる方法としては、例えばPVAの水酸基を活性化し、生理活性物質や酵素の官能基と反応させることで共有結合を形成させる。反応の効率という観点からは生理活性物質や酵素の官能基としてはアミノ基を利用することが好ましい。またPVAの水酸基を活性化する具体的な方法としては、例えば1,1’-カルボニルジイミダゾール、p-トルエンスルホン酸クロリド、2,2,2-トリフルオロエタンスルホン酸クロリド、シアヌル酸クロリド等の活性化試薬を用いる方法が挙げられる。これらの活性化試薬をPVAの水酸基と反応させると、生理活性物質や酵素のアミノ基との共有結合形成が可能となる。もちろん用途に応じて他の方法を含めて最適な方法を用いることができる。
合成例、実施例及び比較例において使用した主な成分を以下に示す。
<原料PVA>
・PVA105:ポリビニルアルコール(商品名「PVA105」、平均重合度500、けん化度約98.0~99.0モル%、粘度(4%,20℃)5.2~6.0mPa・s、(株)クラレ製)
・PVA205:ポリビニルアルコール(商品名「PVA205」、平均重合度500、けん化度約86.5~89.0モル%、粘度(4%,20℃)4.6~5.4mPa・s、(株)クラレ製)
・PVA117:ポリビニルアルコール(商品名「PVA117」、平均重合度1700、けん化度約98.0~99.0モル%、粘度(4%,20℃)25.0~31.0mPa・s、(株)クラレ製)
・PVA103:ポリビニルアルコール(商品名「PVA103」、平均重合度300、けん化度約98.0~99.0モル%、粘度(4%,20℃)3.2~3.8mPa・s、(株)クラレ製)
なお、原料PVAの重合度は、JIS K 6726:1994に準じて測定した。
・メタクリル酸ビニル:東京化成工業(株)製
・5-ノルボルネン-2-カルボキシアルデヒド:東京化成工業(株)製
・メルカプト基変性PVA:(株)クラレ製
<遷移金属塩>
・硫酸鉄(II)(7水和物):和光純薬工業(株)製
<増粘抑制剤>
・酢酸ナトリウム:和光純薬工業(株)製
<単量体>
・アクリル酸n-ブチル:日本触媒(株)製
<連鎖移動剤>
・ドデシルメルカプタン:アルドリッチジャパン(株)製
・過酸化水素水溶液:和光純薬工業(株)製
・L0290:フェニル(2,4,6-トリメチルベンゾイル)ホスフィン酸リチウム塩(光ラジカル重合開始剤、商品名「L0290」、東京化成工業(株)製)
・過硫酸ナトリウム:和光純薬工業(株)製
・アルギン酸ナトリウム(NSPLLR)(商品名「ダックアルギンNSPLLR」、1質量%水溶液の粘度(温度:20℃)40~50mPa・s、キッコーマンバイオケミファ(株)製)
・3,6-ジオキサ-1,8-オクタンジチオール:東京化成工業(株)製
・1,1’-カルボニルジイミダゾール:東京化成(株)製
<生理活性物質>
・ゼラチン(ウシ由来、タイプB):シグマアルドリッチジャパン(株)製
<溶媒>
・イオン交換水:電気伝導率0.08×10-4S/m以下のイオン交換水
<エチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体の平均重合度>
下記合成例において得られたエチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体の平均重合度は、JISK6726:1994年に準じて測定した。
下記合成例において得られたエチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体のエチレン性不飽和基の導入率は、1H-NMRにより測定した。エチレン性不飽和基のシグナルとビニルアルコール系重合体のシグナルの積分値の比から導入率が求められる。
〔1H-NMR測定条件〕
装置:日本電子(株)製 核磁気共鳴装置「JNM-ECX400」
温度:25℃
合成例Aにおいて、ポリマー微粒子の乳化液(0.1mL)とイオン交換水(10mL)の混合液を動的光散乱測定装置(装置名:FPAR-1000、大塚電子(株)製)を用いてポリマー微粒子の粒度分布を体積基準で測定し、メディアン径を平均粒子径として測定した。
<エチレン性不飽和基を有するビニルアルコール系重合体の合成>
〔合成例1〕
40g(単量体繰り返し単位:908mmol)のPVA105(原料PVA)を1Lのジムロート冷却管を備えたセパラブルフラスコに入れ、350mLのジメチルスルホキシド(DMSO)を加えてメカニカルスターラーにて撹拌を開始した。ウオーターバスにより80℃まで昇温後、80℃で撹拌を4時間続けた。前記原料PVAが溶解したことを目視で確認した後、80℃で加熱撹拌しながらメタクリル酸ビニル2.1g(18.7mmol)を加え、更に80℃で3時間撹拌した。放冷後、2Lのメタノール中に撹拌しながら反応溶液を注ぎいれた。撹拌を止めて1時間そのまま放置した。得られた固体を回収した後、更に1Lのメタノールに1時間浸漬して洗浄した。この洗浄作業を合計3回行った。回収した固体を室温で一晩真空乾燥してメタクリロイル化PVA105を得た。該メタクリロイル化PVA105のエチレン性不飽和基(メタクリロイルオキシ基)の導入率は原料PVAの繰り返し単位に対して2.0モル%であった(以下、「MA-PVA105(2.0)」と略称する)。
表1に示すとおり、平均重合度、けん化度が異なる原料PVAを用いたこと以外は合成例1と同様にして、メタクリロイル化PVAを製造した。
60g(単量体繰り返し単位:1.36mol)のPVA105(原料PVA)を1Lのジムロート冷却管を備えたセパラブルフラスコに入れ、540mLのイオン交換水を加えてメカニカルスターラーにて撹拌を開始した。ウオーターバスにより80℃まで昇温後、80℃で撹拌を4時間続けた。前記原料PVAが溶解したことを目視で確認した後、40℃まで降温した。40℃で撹拌しながら5-ノルボルネン-2-カルボキシアルデヒド2.5g(20.5mmol)、10体積%硫酸水溶液22mLを加え、更に40℃で4時間撹拌した。放冷後、1規定NaOH水溶液を80mL添加して中和し、分画分子量3,500の透析膜に入れて脱塩した(5Lのイオン交換水に対して4回実施)。2Lのメタノール中に撹拌しながら脱塩後の水溶液を注ぎ入れ、1時間そのまま放置した。得られた固体を回収した後、更に1Lのメタノールに1時間浸漬して洗浄した。回収した固体を室温で一晩真空乾燥してノルボルネン化PVA105を得た。該ノルボルネン化PVA105のエチレン性不飽和基(ノルボルネニル基)の導入率は原料PVAの繰り返し単位に対して1.3モル%であった(以下、「Nor-PVA105(1.3)」と略称する)。
表1に示すとおり、原料PVAとしてPVA103を用いたこと以外は合成例1と同様にして、MA-PVA103(2.0)を製造した。
〔合成例A〕
(工程1)
乾燥させた2Lのガラス製重合槽に、メルカプト基変性PVA(平均重合度500、けん化度88モル%)の2質量%水溶液537.12g、硫酸鉄(II)(7水和物)0.0059g、酢酸ナトリウム0.145gを添加し、1規定硫酸水溶液でpH5.0に調製した後、30分間窒素ガスにてバブリングすることで脱酸素処理を行い、水溶液を得た。
該水溶液を70℃に昇温した後、アクリル酸n-ブチル133.16g、ドデシルメルカプタン0.66gからなる混合物を脱酸素処理した後、一括で添加した。この後0.9質量%過酸化水素水溶液86.74gを2.48mL/分の速度で連続的に添加し、40分間かけて添加が終了するまで攪拌しながら重合を行った。
前記工程1で得られた乳化液に、1規定硫酸水溶液でpH5.0に調製したメルカプト基変性PVAの10質量%水溶液107.42gを脱酸素処理した後、一括で添加した。続いて、アクリル酸n-ブチル133.16g、ドデシルメルカプタン0.66gからなる混合物を脱酸素処理した後、一括で添加した。この後0.9質量%過酸化水素水溶液86.74gを2.48mL/分の速度で連続的に添加し、40分間かけて添加が終了するまで攪拌しながら重合を行った。
前記工程2で得られた乳化液を用いたこと以外は、工程2と同様の操作を行った。
前記工程3で得られた乳化液を用いたこと以外は、工程3と同様の操作を行った。その後、4時間攪拌し、総単量体転化率が99.5%を超えたことを確認した時点で、重合槽を25℃まで冷却して、ポリマー微粒子(BA/メルカプト基変性PVA粒子)の乳化液を取り出した。乳化液中の平均粒子径は306.3nm、固形分濃度は33質量%であった。
12gのMA-PVA105(2.0)に88mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解した。室温まで冷却後、このMA-PVA105(2.0)水溶液に水溶性光ラジカル重合開始剤であるL0290を0.1質量%となるように加えて溶解し、未硬化ゲル溶液を調製した。
次にジャーナルオブジアメリカンケミカルソサエティー(Journal of the American Chemical Society)、2005年、第127巻、p.10498-10499を参考に作製した直交流方式のキャピラリー型デバイス(連続相用チューブ:PTFEチューブ(内径1/16インチ、外径1/8インチ)、分散相用チューブ:21G注射針)にてハイドロゲル粒子の製造を行った。
連続相としてヒマシ油を0.45mL/分、分散相として未硬化ゲル溶液を0.05mL/minでシリンジポンプにより送液して微小液滴を形成させ、PTFEチューブ中を流しながらDWS社製UV Curing Unit S2にてUV光を4分照射した。得られたハイドロゲル粒子を濾別し、アセトンにて洗浄することで余剰のヒマシ油を除いた。その後、イオン交換水に膨潤させてハイドロゲル粒子を得た。
得られたハイドロゲル粒子について、後述の方法にしたがって平均粒子径(体積基準平均粒子径)、粒子径分布の変動係数(Cv値)、ハイドロゲル粒子の溶媒含有量、濾過性、ゲルの引張破断強度を測定した結果とゲル崩壊度および表面の平滑度を評価した結果を表2に示す。
実施例1において、MA-PVA105(2.0)に代えてMA-PVA205(2.0)を使用したこと以外は実施例1と同様の方法により、ハイドロゲル粒子を得た。
得られたハイドロゲル粒子について、後述の方法にしたがって平均粒子径(体積基準平均粒子径)、粒子径分布の変動係数(Cv値)、ハイドロゲル粒子の溶媒含有量、濾過性、ゲルの引張破断強度を測定した結果とゲル崩壊度および表面の平滑度を評価した結果を表2に示す。
8gのMA-PVA117(2.0)に92mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解した。室温まで冷却後、このMA-PVA117(2.0)水溶液に水溶性光ラジカル重合開始剤であるL0290を0.1質量%となるように加えて溶解し、未硬化ゲル溶液を調製した。この未硬化ゲル溶液を50℃に保温しながら用いたこと以外は実施例1と同様の方法により、ハイドロゲル粒子を得た。
得られたハイドロゲル粒子について、後述の方法にしたがって平均粒子径(体積基準平均粒子径)、粒子径分布の変動係数(Cv値)、ハイドロゲル粒子の溶媒含有量、濾過性、ゲルの引張破断強度を測定した結果とゲル崩壊度および表面の平滑度を評価した結果を表2に示す。
20gのMA-PVA105(2.0)に80mLのイオン交換水を加えて80℃にて10時間攪拌しながら溶解した。このMA-PVA105(2.0)溶液15gに合成例AのBA/メルカプト基変性PVA粒子の乳化液(固形分濃度33質量%)を0.9g(固形分量0.3g)、イオン交換水を14.1g加えて攪拌した。室温まで冷却後、このMA-PVA水溶液に水溶性光ラジカル重合開始剤であるL0290を0.1質量%となるように加えて溶解し、未硬化ゲル溶液を調製した。この未硬化ゲル溶液を用いて実施例1と同様の方法により、ハイドロゲル粒子を得た。
得られたハイドロゲル粒子について、後述の方法にしたがって平均粒子径(体積基準平均粒子径)、粒子径分布の変動係数(Cv値)、ハイドロゲル粒子の溶媒含有量、濾過性、ゲルの引張破断強度を測定した結果とゲル崩壊度および表面の平滑度を評価した結果を表2に示す。
12gのMA-PVA105(2.0)に88mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解した。室温まで冷却後、このMA-PVA105(2.0)水溶液に1gのアルギン酸ナトリウム(NSPLLR)を加えて室温で3時間攪拌した。水溶性光ラジカル重合開始剤であるL0290を0.1質量%となるように加えて溶解し、未硬化ゲル溶液を調製した。この未硬化ゲル溶液を用いて実施例1と同様の方法により、ハイドロゲル粒子を得た。
得られたハイドロゲル粒子を塩化カルシウム水溶液(1g塩化カルシウム/100mL水)に30分浸漬し、相互貫入型ゲルからなるハイドロゲル粒子を得た。
得られたハイドロゲル粒子について、後述の方法にしたがって平均粒子径(体積基準平均粒子径)、粒子径分布の変動係数(Cv値)、ハイドロゲル粒子の溶媒含有量、濾過性、ゲルの引張破断強度を測定した結果とゲル崩壊度および表面の平滑度を評価した結果を表2に示す。
実施例1で作製した未硬化ゲル溶液を用いて以下のようにハイドロゲル粒子を作製した。直交流方式のキャピラリー型デバイス(連続相用チューブ:PTFEチューブ(内径1/16インチ、外径1/8インチ)、分散相用チューブ:30G注射針)にてハイドロゲル粒子の製造を行った。連続相としてヒマシ油を3mL/分、分散相として未硬化ゲル溶液を0.05mL/minでシリンジポンプにより送液して微小液滴を形成させて、ビーカーに集めた。直後にDWS社製UV Curing Unit S2にてUV光を4分照射した。得られたハイドロゲル粒子を濾別し、アセトンにて洗浄することで余剰のヒマシ油を除いた。その後、イオン交換水に膨潤させてハイドロゲル粒子を得た。
得られたハイドロゲル粒子について、後述の方法にしたがって平均粒子径(体積基準平均粒子径)、粒子径分布の変動係数(Cv値)、ハイドロゲル粒子の溶媒含有量、濾過性、ゲルの引張破断強度を測定した結果とゲル崩壊度および表面の平滑度を評価した結果を表2に示す。
12gのNor-PVA105(1.3)に88mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解した。室温まで冷却後、このNor-PVA105(1.3)水溶液にポリチオールとして3,6-ジオキサ-1,8-オクタンジチオールを0.34g加えて撹拌した。この溶液に対して水溶性光ラジカル重合開始剤であるL0290を0.1質量%となるように加えて溶解し、未硬化ゲル溶液を調製した。この未硬化ゲル溶液を用いて実施例1と同様の方法により、ハイドロゲル粒子を得た。
得られたハイドロゲル粒子について、後述の方法にしたがって平均粒子径(体積基準平均粒子径)、粒子径分布の変動係数(Cv値)、ハイドロゲル粒子の溶媒含有量、濾過性、ゲルの引張破断強度を測定した結果とゲル崩壊度および表面の平滑度を評価した結果を表2に示す。
実施例1で得たハイドロゲル粒子10gを200mLのアセトンに1h浸漬した。デカンテーションによりアセトンを除く操作を3回繰り返した。アセトン置換されたハイドロゲル粒子を一晩減圧乾燥した。得られた乾燥ゲル粒子に0.5g(3.1mmol)の1,1-カルボニルジイミダゾールを9gのアセトニトリルに溶解した液を加え、40℃にて4時間振とうした。ハイドロゲル粒子を濾過し、50mLのアセトンに10分浸漬してデカンテーションにてアセトンを除去した。このアセトン洗浄の操作を4回繰り返し、活性化ハイドロゲル粒子を一晩真空乾燥した。
75mgの生理活性物質であるゼラチンを13mLのリン酸バッファーに溶解した液に活性化ハイドロゲル粒子を加え12時間室温で振とうしてゼラチンをハイドロゲル粒子と共有結合により反応させた。反応後、ハイドロゲル粒子を濾過し、25mLのリン酸バッファーに1時間浸漬した。デカンテーションによりリン酸バッファーを除去し、再度25mLのリン酸バッファーに浸漬した。これを3回繰り返して生理活性物質を共有結合にて固定化したハイドロゲル粒子を得た。ビシンコニン酸(BCA)法(BCA Protein Assay Kit(タカラバイオ(株)製))によりゼラチン固定化量を測定すると1.7mg/ハイドロゲル粒子(リン酸バッファー膨潤品)であった。
得られたハイドロゲル粒子について、後述の方法にしたがって平均粒子径(体積基準平均粒子径)、粒子径分布の変動係数(Cv値)、ハイドロゲル粒子の溶媒含有量、濾過性、ゲルの引張破断強度を測定した結果とゲル崩壊度および表面の平滑度を評価した結果を表2に示す。
12gのMA-PVA105(2.0)に88mLのイオン交換水を加えて80℃にて4時間撹拌しながら溶解した。室温まで冷却後、このMA-PVA105(2.0)水溶液に0.1gの過硫酸ナトリウムを溶解して未硬化ゲル溶液を調製した。
次に100mLのジムロート冷却管を備えたセパラブルフラスコ丸底セパラブルフラスコに50mLの流動パラフィンを入れて、0.02gのスルホコハク酸ジオクチルナトリウムを溶解した。これに6.5mLの未硬化ゲル溶液を入れて攪拌用羽根(半月型)を用いて400rpmで攪拌した。これに50μLのN,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミンを添加し、55℃で3時間ゲル化させた。得られた粒子を濾別し、エーテルにて洗浄することで余剰の流動パラフィンを除いた。その後、イオン交換水に膨潤させてハイドロゲル粒子を得た。
得られたハイドロゲル粒子について、後述の方法にしたがって平均粒子径(体積基準平均粒子径)、粒子径分布の変動係数(Cv値)、ハイドロゲル粒子の溶媒含有量、濾過性、ゲルの引張破断強度を測定した結果とゲル崩壊度および表面の平滑度を評価した結果を表2に示す。
実施例1において、MA-PVA105(2.0)に代えてMA-PVA103(2.0)を使用したこと以外は実施例1と同様の方法により、ハイドロゲル粒子を得た。
得られたハイドロゲル粒子について、後述の方法にしたがって平均粒子径(体積基準平均粒子径)、粒子径分布の変動係数(Cv値)、ハイドロゲル粒子の溶媒含有量、濾過性、ゲルの引張破断強度を測定した結果を表2に示す。
[実施例及び比較例で得られたハイドロゲル粒子の評価方法]
<ハイドロゲル粒子の平均粒子径と粒子径分布の変動係数(Cv値)>
実施例1~8及び比較例1、2のハイドロゲル粒子の水分散液(0.1mL)とイオン交換水(10mL)の混合液をレーザー回折/散乱式粒子径分布測定装置(装置名:partica LA-950、(株)堀場製作所製)を用いて粒子の平均粒子径と粒子径分布の変動係数(Cv値;対数スケール)を体積基準で測定した。
得られたハイドロゲル粒子を大過剰のイオン交換水にて置換した後に濾別し、粒子表面の水分を除いた。得られたハイドロゲル粒子の重量(Wwet)を測定した後、120℃の熱風乾燥機に入れて3時間乾燥した。乾燥後のハイドロゲル粒子の重量(Wdry)を測定し以下の式によりハイドロゲル粒子中の溶媒量を測定した。
溶媒含有量(%)=(Wwet-Wdry)/Wwet×100
実施例及び比較例におけるハイドロゲル粒子を構成するハイドロゲルの引張強度を次の手順により測定した。実施例1~8及び比較例1、2にて作製した未硬化ゲル溶液を1mm厚のスペーサーを挟み込んだガラス板間に流し込んだ。実施例1~8及び比較例2の未硬化ゲル溶液についてはDWS社製UV Curing Unit S2を4分間照射した。また、比較例1の未硬化ゲル溶液については70℃にて3時間反応させた。1mm厚のゲルを取り出し、特開2015-004059号公報に記載された方法に従ってJISK-6251-3規格のダンベルカッターを用いて試験片を切り出した。修正液を使用して試験片に標点を2つ付け、ノギスでその標点間距離を測定した。マイクロメータを使用して、試験片の幅と厚みを測定した。イーストン社製引張試験機(5566型)に試験片をセットして、画像データを取得しながら破断応力及び破断歪を測定した。本評価においては数値が大きいほど、ハイドロゲル粒子の機械的強度が高いことを示す。
実施例及び比較例におけるハイドロゲル粒子を構成するハイドロゲルの崩壊度を次の手順により測定した。実施例1~8及び比較例1、2にて作製した未硬化ゲル溶液を1mm厚のスペーサーを挟み込んだガラス板間に流し込んだ。実施例1~8及び比較例2の未硬化ゲル溶液についてはDWS社製UV Curing Unit S2を4分間照射した。また、比較例1の未硬化ゲル溶液については70℃にて3時間反応させた。1mm厚のゲルを取り出し、6×6mm(厚さ1mm)の切片を作製した。10枚の切片を3mLのイオン交換水とともに50mLサンプル瓶に入れ、長さ2.5cmの撹拌子を投入した。マグネチックスターラーにより800回転/分にて3時間攪拌し、10枚の切片のうち元の形状(6×6mm(厚さ1mm))を保っている切片の割合(%)を測定した。本評価においては数値が小さいほど、ハイドロゲル粒子の機械的強度が高いことを示す。
実施例及び比較例におけるハイドロゲル粒子の表面平滑度を次の手順により測定した。実施例1~8及び比較例1、2にて作製したハイドロゲル粒子を光学顕微鏡(ZEISS社製Observer.A1)にて粒子を目視観察し、表面荒れ(表面に皺があり平滑でない粒子)がある粒子がないか評価した。表面荒れのある粒子を大量に含む場合は表面平滑度をB、表面荒れのある粒子をほとんど含まない場合はAとした。
実施例1~5、7~8及び比較例2については目開き425μm(36メッシュ)、実施例6及び比較例1については目開き250μm(60メッシュ)の篩にてふるい分けし、篩を通過したハイドロゲル粒子の重量を測定した。篩を通過したハイドロゲル粒子の質量%を計算した。本評価においては数値が小さいほど、濾過性が高いことを示す。
Claims (7)
- エチレン性不飽和基を有する平均重合度450以上のビニルアルコール系重合体の架橋体を含む単分散性ハイドロゲル粒子であり、
前記エチレン性不飽和基は前記ビニルアルコール系重合体に対してエステル結合により結合しており、
前記エチレン性不飽和基の導入率が、前記ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中、0.01~5モル%であり、
更に平均粒子径が10~5,000μmであり、粒子径分布の変動係数が10%以下である単分散性ハイドロゲル粒子。 - 前記ビニルアルコール系重合体の架橋体が、0.05MPa以上の引張破断強度を有する、請求項1に記載の単分散性ハイドロゲル粒子。
- 前記エチレン性不飽和基が、ビニル基、(メタ)アクリロイルオキシ基、(メタ)アクリロイルアミノ基、ビニルフェニル基、ノルボルネニル基及びこれらの誘導体からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1又は2に記載の単分散性ハイドロゲル粒子。
- 前記ハイドロゲル粒子が、5~99質量%の溶媒を含有する、請求項1~3のいずれか1項に記載の単分散性ハイドロゲル粒子。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載の単分散性ハイドロゲル粒子と、生理活性物質又は酵素との複合体。
- 前記単分散性ハイドロゲル粒子と、前記生理活性物質又は前記酵素とが共有結合により結合した請求項5に記載の複合体。
- エチレン性不飽和基を有する平均重合度450以上のビニルアルコール系重合体の架橋体を含み、
前記エチレン性不飽和基は前記ビニルアルコール系重合体に対してエステル結合により結合しており、
前記エチレン性不飽和基の導入率が、前記ビニルアルコール系重合体を構成する全構造単位中、0.01~5モル%であり、
更に平均粒子径が10~5,000μmである単分散性ハイドロゲル粒子の製造方法であって、
当該製造方法が、工程1~3を含む単分散性ハイドロゲル粒子の製造方法。
工程1:当該ビニルアルコール系重合体を含む未硬化ゲル溶液を調整する工程
工程2:工程1で得られた未硬化ゲル溶液を、懸濁重合法、膜乳化法、微小流体法又はノズル押出法を用いて粒子化する工程
工程3:工程2で得られた粒子中のビニルアルコール系重合体を架橋する工程
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