JP7455831B2 - プリオン発現を低減するための化合物及び方法 - Google Patents

プリオン発現を低減するための化合物及び方法 Download PDF

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Description

配列表
本出願は、配列表と共に電子形式で出願されている。配列表は、２０１９年１１月２１日に作成された５８７ＭＢのサイズのＢＩＯＬ０３４５ＷＯ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のファイルとして提供される。当該配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
分野
細胞または動物におけるプリオンＲＮＡ（ＰＲＮＰ ＲＮＡ）の量を低減し、ある特定の場合には細胞または動物におけるプリオンタンパク質（ＰｒＰタンパク質）の量を低減するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。このような化合物、方法、及び医薬組成物は、神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴を改善するのに有用である。このような症状及び特徴としては、脳における海綿状変化、異常なタンパク質凝集体の発生、ニューロン喪失、ニューロン喪失のマーカー、急速に進行する認知症、及び死亡が挙げられる。このような神経変性疾患としては、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、バリアントクロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、家族性クロイツフェルト・ヤコブ病（ｆＣＪＤ）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー、アルツハイマー病、またはパーキンソン病が挙げられる。
プリオン病は、ヒト及びヒト以外の動物の両方に影響を及ぼす、希少で進行性の神経変性疾患のファミリーである。このような疾患は、正常なプリオンタンパク質（「ＰｒＰＣ」）のミスフォールディングによって引き起こされ、長い潜伏期間及びニューロン喪失に関連する特徴的な海綿状変化によって識別される（Ｓｅｎｅｓｉ， ｅｔ ａｌ．，“Ｉｎ ｖｉｖｏ ｐｒｉｏｎ ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ”，Ａｇｅｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１７，３６：１５６－１６４；Ｅｒａｎａ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，“Ｐｒｉｏｎ－ｌｉｋｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅ Ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｉｅｓ： Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｓｈａｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｉｓｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，２０１７，４８３：１１２５－１１３６）。プリオン病の特徴としては、限定されるものではないが、脳における海綿状変化、異常なタンパク質凝集体の発生、ニューロン喪失、及びニューロン喪失のマーカーが挙げられる。プリオン病の症状としては、限定されるものではないが、急速に進行する認知症、人格変化、運動失調、幻覚、ミオクローヌス（筋反射）、舞踏病、自律神経障害、視覚障害、不眠症、失明、言語喪失、昏睡、及び死亡が挙げられる。
プリオンタンパク質は、いくつかの異なる立体構造状態：正常な細胞形態ＰｒＰＣ、及びミスフォールド立体構造異性体の集合（スクレイピーまたは病原性プリオンタンパク質「ＰｒＰＳｃ」と総称される）を代表すると仮定されているプロテアーゼ抵抗性スクレイピー病原性形態で生じ得る（Ｓｅｎｓｅｉ，２０１７）。プリオンタンパク質のスクレイピー形態ＰｒＰＳｃは、伝達性海綿状脳症の原因物質である。いずれのタンパク質形態もＰＲＮＰ ＲＮＡによってコードされるアミノ酸配列は同じであり、３次元空間でのフォールディング方式のみが異なる。しかし、ＰＲＮＰ ＲＮＡのある特定の変異は、発現したタンパク質が病原性ＰｒＰＳｃのフォールディング状態を採用する素因の原因となる（Ｍａｓｔｒｉａｎｎｉ，“Ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｐｒｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍｅｄ．，２０１０，１２（４）：１８７－１９５）。ＰｒＰＳｃは凝集体を形成し、プロテイナーゼＫによるタンパク質分解に対し耐性を有する。感染性ＰｒＰＳｃは正常な細胞ＰｒＰＣのミスフォールディングを引き起こし、これをプロテイナーゼＫ耐性ＰｒＰＳｃに変換し得る。これによりＰｒＰＳｃの細胞レベルが増加し、タンパク質凝集が増加すると共に、中枢神経系全体にミスフォールディング形態が拡散する。患者はプリオン病の特徴的な徴候及び症状を急速に生じ、これは常に致死的である。
プリオン病に加えて、ＰｒＰＣは、シヌクレイノパチー、例えば、パーキンソン病及びレビー小体を伴う認知症（Ｆｅｒｒｅｉｒａ， ｅｔ．ａｌ．，“α－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ ＰｒＰＣ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｍＧｌｕＲ５ ａｎｄ ＮＭＤＡＲ２Ｂ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１７，２０：１５６９－１５７）及びアルツハイマー病（Ｐｕｒｒｏ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ”，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１８，８３（４）：３５８－３６８）における分子標的としても関与している。
ＰｒＰＣ及びＰｒＰＳｃはいずれも脳脊髄液（ＣＳＦ）中で検出することができる。ＰｒＰＣは、ウェスタンブロットなどの標準的な方法によってＣＳＦ中で検出することができる。感染性ＰｒＰＳｃは、Ｏｒｒｕ，ｅｔ．ａｌ．，ｍＢｉｏ，“Ｒａｐｉｄ ａｎｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ＲＴ－ＱｕＩＣ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ－Ｊａｋｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ ｕｓｉｎｇ ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ，”２０１５，６（１）：ｅ０２４５１－１４で説明されているように、ＲＴ－ＱｕＩＣ試験（ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｑｕａｋｉｎｇ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ）を介してプリオン感染患者のＣＳＦ中で検出することができる。この試験では、ＣＳＦ試料が組換えＰｒＰ基質のミスフォールディングを誘導する能力により、ＰｒＰＳｃ及びＰｒＰＣを区別する。
現在、神経変性疾患を治療するための許容される選択肢が不足している。そのため、このような疾患の治療のための化合物、方法、及び医薬組成物を提供することが本明細書における目的である。
本明細書では、ＰＲＮＰ ＲＮＡの量または活性を低減するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供され、ある特定の実施形態においては、細胞または動物におけるＰｒＰタンパク質の量を低減するための化合物、方法、及び医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態において、動物は神経変性疾患を有する。ある特定の実施形態において、神経変性疾患は、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、バリアントクロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、家族性クロイツフェルト・ヤコブ病（ｆＣＪＤ）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、クールー、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である。ある特定の実施形態において、ＰＲＮＰ ＲＮＡの発現を低減するのに有用な化合物は、オリゴマー化合物である。ある特定の実施形態において、ＰＲＮＰ ＲＮＡの発現を低減するのに有用な化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。
また、神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴を改善するのに有用な方法も提供される。ある特定の実施形態において、神経変性疾患は、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、バリアントクロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、家族性クロイツフェルト・ヤコブ病（ｆＣＪＤ）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である。ある特定の実施形態において、症状または特徴としては、脳における海綿状変化、異常なタンパク質凝集体の発生、ニューロン喪失、ニューロン喪失のマーカー、急速に進行する認知症、及び死亡が挙げられる。
以上の概要及び以下の詳細な説明は共に、いずれも例示的かつ説明的なものに過ぎず、限定的なものではないことを理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別段の明記がない限り複数形を含む。本明細書で使用する場合、「または」の使用は、別段の記載がない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに他の形式、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定的ではない。また、「要素」または「構成要素」などの用語は、別段に明記されない限り、１つの単位を含む要素及び成分ならびに２つ以上のサブ単位を含む要素及び構成要素の両方を包含する。
本明細書で使用される節の見出しは、編成上の目的にとどまるものであり、説明されている主題を限定するものと解釈すべきではない。本出願で引用される全ての文書または文書の一部（限定されるものではないが、特許、特許出願、記事、書籍、及び論文を含む）は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、及びその全体において参照により明示的に本明細書に援用される。
定義
特定の定義が示されない限り、本明細書で説明される分析化学、合成有機化学、及び医薬品化学に関連して使用される名称、ならびにこれらの手順及び技法は、当技術分野において周知され、かつ一般的に使用されるものである。許容される場合、本開示で全体を通して言及される全ての特許、出願、公開出願、ならびにその他の刊行物及びその他のデータは、その全体が参照により本明細書に援用される。
別段の指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
定義
本明細書で使用する場合、「２’－デオキシヌクレオシド」とは、天然のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見いだされるような２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含有するヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態において、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含む場合もあれば、ＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含む場合もある。別段の指定がない限り、２’－デオキシヌクレオシドはβ－Ｄ配置をとる。
本明細書で使用する場合、「２’置換ヌクレオシド」とは、２’置換糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用する場合、糖部分に関する「２’置換」とは、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’置換基を含む糖部分を意味する。
本明細書で使用する場合、「５－メチルシトシン」とは、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは修飾核酸塩基である。
本明細書で使用する場合、「投与する」とは、動物に医薬薬剤を提供することを意味する。
本明細書で使用する場合、「動物」とは、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本明細書で使用する場合、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物とその標的核酸とのハイブリダイゼーションに起因する任意の検出可能及び／または測定可能な変化を意味する。ある特定の実施形態において、アンチセンス活性とは、アンチセンス化合物の不在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した場合の、標的核酸またはこのような標的核酸によってコードされるタンパク質の量または発現の減少である。
本明細書で使用する場合、「アンチセンス化合物」とは、少なくとも１つのアンチセンス活性を達成することができるオリゴマー化合物を意味する。
本明細書で使用する場合、治療に関しての「緩和する」とは、治療の不在下での同じ症状と比較した場合の少なくとも１つの症状の改善を意味する。ある特定の実施形態において、緩和とは、症状の重症度または頻度の低下、または症状の発生を遅延させるかまたはその重症度または頻度の進行を遅らせることである。ある特定の実施形態において、症状または特徴とは、脳における海綿状変化、異常なタンパク質凝集体の発生、ニューロン喪失、ニューロン喪失のマーカー、急速に進行する認知症、及び死亡である。
本明細書で使用する場合、「２環式ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、２環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用する場合、「２環式糖」または「２環式糖部分」は、２つの環を含む修飾糖部分を意味し、このとき第２の環は、第１の環内の２つの原子を接続する架橋を介し形成され、これによって２環式構造が形成される。ある特定の実施形態において、２環式糖部分の第１の環はフラノシル部分である。ある特定の実施形態において、２環式糖部分はフラノシル部分を含まない。
本明細書で使用する場合、「切断可能な部分」とは、生理学的条件下、例えば、細胞、動物、またはヒトの内部で切断される原子の結合または原子団を意味する。
本明細書で使用する場合、あるオリゴヌクレオチドに関して「相補的である」とは、当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基またはその１つ以上の領域及び別の核酸の核酸塩基またはその１つ以上の領域の少なくとも７０％が、当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列及び他方の核酸の核酸塩基配列が反対方向にアラインメントされている場合に、互いに水素結合可能であることを意味する。相補的な核酸塩基とは、互いに水素結合を形成可能な核酸塩基を意味する。相補的な核酸塩基対としては、アデニン（Ａ）及びチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）及びウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）及びグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（ｍＣ）及びグアニン（Ｇ）が挙げられる。相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸は、各ヌクレオシドにおいて核酸塩基相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチは許容される。本明細書で使用する場合、オリゴヌクレオチドに関して「完全に相補的である」または「１００％相補的である」とは、オリゴヌクレオチドが別のオリゴヌクレオチドまたは核酸に対し、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドにおいて相補的であることを意味する。
本明細書で使用する場合、「コンジュゲート基」とは、オリゴヌクレオチドに直接結合している原子団を意味する。コンジュゲート基には、コンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーとが含まれる。
本明細書で使用する場合、「コンジュゲートリンカー」とは、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに接続する少なくとも１つの結合を含む単結合または原子団を意味する。
本明細書で使用する場合、「コンジュゲート部分」とは、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している原子団を意味する。
本明細書で使用する場合、オリゴヌクレオチドの文脈において「連続している」とは、互いに直接隣接するヌクレオシド、核酸塩基、糖部分、またはヌクレオシド間結合を意味する。例えば、「連続した核酸塩基」とは、配列内で互いに直接隣接する核酸塩基を意味する。
本明細書で使用する場合、「拘束性エチル」または「ｃＥｔ」または「ｃＥｔ修飾糖」とは、２環式糖の第２の環がβ－Ｄリボシル糖部分の４’－炭素及び２’－炭素を結合する架橋を介して形成されているβ－Ｄリボシル２環式糖部分を意味し、このとき、架橋は式４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’を有し、架橋のメチル基はＳ配置をとる。
本明細書で使用する場合、「ｃＥｔヌクレオシド」とは、ｃＥｔ修飾糖を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用する場合、「キラル濃縮集団」とは、同一の分子式を有する複数の分子であって、特定のキラル中心で特定の立体化学配置を含む集団内の分子の数またはパーセンテージが、特定のキラル中心がステレオランダムである場合に集団内の同じ特定のキラル中心で同じ特定の立体化学配置を含むことが予想される分子の数またはパーセンテージよりも大きい、同一の分子式を有する複数の分子を意味する。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラル濃縮集団は、１つ以上のステレオランダムキラル中心を含み得る。ある特定の実施形態において、当該分子は修飾オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態において、当該分子は修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物である。
本明細書で使用する場合、「ギャップマー」とは、１個以上のヌクレオシドを有する外部領域間に位置するＲＮアーゼＨ切断を支持する複数のヌクレオシドを有する内部領域を含む修飾オリゴヌクレオチドを意味し、このとき、内部領域を含むヌクレオシドは、外部領域を含むヌクレオシド（単数または複数）とは化学的に異なる。内部領域は「ギャップ」と称されることがあり、外部領域は「ウィング」と称されることがある。別段の指示がない限り、「ギャップマー」は糖モチーフを意味する。別段の指示がない限り、ギャップマーのギャップのヌクレオシドの糖部分は非修飾２’－β－Ｄ－デオキシリボシルである。したがって、「ＭＯＥギャップマー」という用語は、両ウィング内の２’－ＭＯＥヌクレオシドの糖モチーフ及び２’－デオキシヌクレオシドのギャップを有するギャップマーを示す。別段の指示がない限り、ＭＯＥギャップマーは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合及び／または修飾核酸塩基を含んでもよく、このような修飾は、必ずしも糖修飾のギャップマーパターンに従うわけではない。
本明細書で使用する場合、「ホットスポット領域」とは、標的核酸の量または活性のオリゴマー化合物媒介性低減を適用可能な標的核酸上の核酸塩基の範囲である。
本明細書で使用する場合、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴヌクレオチド及び／または核酸の対形成またはアニーリングを意味する。特定の機構に限定されないが、最も一般的なハイブリダイゼーションの機構には水素結合が含まれ、これは、相補的な核酸塩基間のワトソン・クリック型、フーグスティーン型、または逆フーグスティーン型の水素結合であり得る。
本明細書で使用する場合、「ヌクレオシド間結合」という用語は、オリゴヌクレオチド内の隣接したヌクレオシド間の共有結合である。本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子の１つが硫黄原子で置換された修飾ヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用する場合、「リンカーヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に直接的または間接的に結合するヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、オリゴマー化合物のコンジュゲートリンカー内にある。リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドと連続している場合であっても、オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とはみなされない。
本明細書で使用する場合、「非２環式の修飾糖部分」とは、第２の環を形成するために糖の２つの原子間に架橋を形成しない、修飾（例えば、置換基）を含む修飾糖部分を意味する。
本明細書で使用する場合、「ミスマッチ」または「非相補的」とは、第１及び第２のオリゴヌクレオチドがアラインメントされている場合に、第２のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸の対応する核酸塩基と相補的でない第１のオリゴヌクレオチドの核酸塩基を意味する。
本明細書で使用する場合、「ＭＯＥ」はメトキシエチルを意味する。「２’－ＭＯＥ」または「２’－ＭＯＥ修飾糖」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を意味する。本明細書で使用する場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ修飾糖を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用する場合、「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチド内の非修飾及び／または修飾糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。
本明細書で使用する場合、「ＲＮＡ」とは、別段の指定がない限り、タンパク質をコードするＲＮＡ転写産物を意味し、これにはプレｍＲＮＡ及び成熟ｍＲＮＡが含まれる。
本明細書で使用する場合、「神経変性疾患」とは、運動機能の喪失及びニューロンの死を含めた、機能または構造の進行性の喪失を特徴とする状態を意味する。ある特定の実施形態において、神経変性疾患はプリオン病である。ある特定の実施形態において、神経変性疾患は、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、バリアントクロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、家族性クロイツフェルト・ヤコブ病（ｆＣＪＤ）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー、アルツハイマー病、またはパーキンソン病のいずれかである。
本明細書で使用する場合、「核酸塩基」とは非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。本明細書で使用する場合、「非修飾核酸塩基」とは、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用する場合、「修飾核酸塩基」とは、少なくとも１つの非修飾核酸塩基と対形成可能な、非修飾Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は修飾核酸塩基である。ユニバーサル塩基は、５つの非修飾核酸塩基のいずれか１つと対形成することができる修飾核酸塩基である。本明細書で使用する場合、「核酸塩基配列」は、いかなる糖またはヌクレオシド結合修飾にも非依存的である核酸またはオリゴヌクレオチド内の連続した核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用する場合、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分は、各々独立的に、修飾されていないまたは修飾されている。本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドには、核酸塩基を欠いた脱塩基ヌクレオシドが含まれる。「結合ヌクレオシド」とは、連続した配列で接続しているヌクレオシドである（すなわち、結合しているヌクレオシド間に追加のヌクレオシドは提示されない）。
本明細書で使用する場合、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチド及び任意選択で１つ以上の追加の特徴（例えば、コンジュゲート基または末端基）を意味する。オリゴマー化合物は、第１のオリゴマー化合物に相補的な第２のオリゴマー化合物と対になっていてもよく対になっていなくてもよい。「１本鎖オリゴマー化合物」とは、対のないオリゴマー化合物である。「オリゴマー二重鎖」という用語は、相補的な核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物によって形成される二重鎖を意味する。オリゴマー二重鎖の各オリゴマー化合物は、「二重鎖化オリゴマー化合物」と称され得る。
本明細書で使用する場合、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して結合した１本鎖の結合ヌクレオシドを意味し、このとき、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は修飾されていても修飾されていなくてもよい。別段の指示がない限り、オリゴヌクレオチドは８～５０個の結合ヌクレオシドからなる。本明細書で使用する場合、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用する場合、「非修飾オリゴヌクレオチド」とは、いかなるヌクレオシド修飾もヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への投与で使用するのに適した任意の物質を意味する。ある特定のこのような担体は、対象による経口摂取用に医薬組成物を、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びロゼンジとして製剤化するのを可能にする。ある特定の実施形態において、医薬的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌食塩水、滅菌緩衝溶液、または滅菌人工脳脊髄液である。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」とは、生理学的及び医薬的親化合物を意味し、これらに対し望ましくない毒性学的効果を付与しない。
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」とは、対象への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物はオリゴマー化合物及び滅菌水溶液を含み得る。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、ある特定の細胞株における自由取込みアッセイ（ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ ａｓｓａｙ）で活性を示す。
本明細書で使用する場合、「ＰｒＰＣ」とは、ＰｒＰタンパク質の正常な細胞形態を意味する。
本明細書で使用する場合、「ＰｒＰＳｃ」とは、ＰｒＰタンパク質におけるプロテアーゼ耐性の病原性形態を意味する。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」とは、動物またはその細胞内で異なる形態に変換される、体外の形態の治療薬剤を意味する。典型的には、動物の体内でのプロドラッグの変換は、細胞または組織内に存在する酵素（例えば、内在性もしくはウイルス性酵素）または化学物質の作用によって、及び／または生理学的条件によって促進される。
本明細書で使用する場合、「量または活性の低減または阻害」とは、未処置または対照試料の転写発現または活性と比較した転写発現または活性の低減または遮断を意味し、必ずしも転写発現または活性の完全な消失を示すものではない。
本明細書で使用する場合、「ＲＮＡｉ化合物」とは、少なくとも部分的にはＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して作用して、標的核酸によってコードされる標的核酸及び／またはタンパク質を調節するアンチセンス化合物を意味する。ＲＮＡｉ化合物には、限定されるものではないが、２本鎖ｓｉＲＮＡ、１本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）、及びマイクロＲＮＡ（マイクロＲＮＡ模倣物を含む）が含まれる。ある特定の実施形態において、ＲＮＡｉ化合物は、標的核酸の量、活性、及び／またはスプライシングを調節する。ＲＮＡｉ化合物という用語は、ＲＮアーゼＨを介して作用するアンチセンス化合物を除外する。
本明細書で使用する場合、オリゴヌクレオチドに関して「自己相補的な」とは、それ自体に対して少なくとも部分的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用する場合、「ｓｉＲＮＡ」は、２つの逆平行かつ実質的に相補的な核酸鎖を含む二重鎖構造を有するリボ核酸分子を指す。二重鎖構造を形成する２本鎖は、１つの大きなＲＮＡ分子の異なる部分であってもよいし、別々のＲＮＡ分子であってもよい。２本鎖が、１つの大きな分子の一部であり、そのため一方の鎖の３’末端とそれぞれの他方の鎖の５’末端との間の連続した核酸塩基によって接続されて二重鎖構造を形成する場合、接続するＲＮＡ鎖は「ヘアピンループ」と称される。ＲＮＡ鎖は、同じまたは異なる数のヌクレオチドを有し得る。
本明細書で使用する場合、「標準的な細胞アッセイ」とは、実施例１で説明されるアッセイ及びその合理的なバリエーションを意味する。
本明細書で使用する場合、同一の分子式の分子集団の文脈における「ステレオランダムなキラル中心」とは、ランダムな立体化学配置を有するキラル中心を意味する。例えば、ステレオランダムなキラル中心を含む分子集団において、ステレオランダムなキラル中心の（Ｓ）配置を有する分子の数は、ステレオランダムなキラル中心の（Ｒ）配置を有する分子の数と同じであり得るが、必ずしも同じではない。キラル中心の立体化学配置は、立体化学配置を制御するように設計されていない合成方法の結果であるときは、ランダムとみなされる。ある特定の実施形態において、ステレオランダムなキラル中心は、ステレオランダムなホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用する場合、「糖部分」とは、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。本明細書で使用する場合、「非修飾糖部分」とは、ＲＮＡで見られるような２’－ＯＨ（Ｈ）リボシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）、またはＤＮＡで見られるような２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。非修飾糖部分は、１’、３’、及び４’位の各々に１個の水素を有し、３’位に１個の酸素を有し、５’位に２個の水素を有する。本明細書で使用する場合、「修飾糖部分」または「修飾糖」とは、修飾フラノシル糖部分または修飾糖代替物を意味する。
本明細書で使用する場合、「糖代替物」とは、別の基（例えば、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、または末端基）に核酸塩基を結合することができる、フラノシル部分以外を有する修飾糖部分を意味する。糖代替物を含む修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内の１つ以上の位置に組み込むことができ、このようなオリゴヌクレオチドは相補的オリゴマー化合物または標的核酸とハイブリダイズ可能である。
本明細書で使用する場合、「症状または特徴」とは、疾患または障害の存在または程度を示す任意の物理的特徴または試験結果を意味する。ある特定の実施形態において、症状は、対象にとって、または当該対象を検査もしくは試験する医療専門家にとって明白である。ある特定の実施形態において、特徴は、侵襲的診断検査（限定されるものではないが、死後検査を含む）をすれば明白である。
本明細書で使用する場合、「標的核酸」及び「標的ＲＮＡ」とは、アンチセンス化合物が作用するように設計された核酸を意味する。
本明細書で使用する場合、「標的領域」とは、オリゴマー化合物がハイブリダイズするように設計される標的核酸の一部を意味する。
本明細書で使用する場合、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端と共有結合する化学基または原子団を意味する。
本明細書で使用する場合、「治療有効量」とは、動物に治療的利益を提供する医薬薬剤の量を意味する。例えば、治療有効量は、疾患の症状を改善する。
ある特定の実施形態
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供する。
実施形態１．１２～３０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＲＮＰ核酸の等長部分に対して少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖、糖代替物、及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
実施形態２．１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号２７～２７４４のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
実施形態３．１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号２７４５～２７６６のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
実施形態４．１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号２７６７～２７８０のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
実施形態５．１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号２７８１～２８０２のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、または１７個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
実施形態６．１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号２８０３～２８０６のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、または１６個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
実施形態７．１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記部分が、以下：
配列番号２の核酸塩基５６３５～５６７７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５７９１～５８２６の等長部分、または
配列番号２の核酸塩基１４３６６～１４４１０の等長部分
に相補的である、前記オリゴマー化合物。
実施形態８．１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記核酸塩基配列が、以下：
配列番号５３０、６０７、６８４、７６１、８３８、９１５、１９１４、１９９２、２０６９、２１４６、２２３７、２３０１、２３０２、２５３６、２６４０、２７５０、２７５９、２７６０、２７６４、２７８８～２７９３、２８０３～２８０６；
配列番号１２２５、１３０２、１３７９、１４５６、２２４０、２３０７、２３０８、２３８３、２４７１、２５３７、２５６８、２６４７、２７３６～２７３９、２７９８～２８０１；または
配列番号５５５、６３２、７０９、７８６、８６３、９４０、１０１７、１８６２、１９３９、２０１７、２０９４、２１７１、２２５７、２３３４、２４０７、２４０８、２４８８、２５０８、２５４３、２６１２、２６５９、２６７７、２７５７、２７６６、２７９４～２７９７
から選択される、前記オリゴマー化合物。
実施形態９．１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記部分が、以下：
配列番号２の核酸塩基４９０２～４９２９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５０００～５０２６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５０７３～５１００の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５５１５～５５５９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５５９５～５６３２の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５６６６～５６９０の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５８５７～５８８１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基９３５２～９３７７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１１３３１～１１３５８の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１６２９２～１６３２８の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７１２０～１７１５１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７２１１～１７２４１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７２８１～１７３３１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７４１０～１７４４５の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７６０１～１７６４１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７６３５～１７６７０の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７６６３～１７７１２の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７７５３～１７７８１の等長部分、または
配列番号２の核酸塩基１７９８５～１８０１６の等長部分
に相補的である、前記オリゴマー化合物。
実施形態１０．前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって測定された場合に、配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４の核酸塩基配列に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である核酸塩基配列を有する、実施形態１～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１１．前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１２．前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１３．前記修飾オリゴヌクレオチドが、２環式の糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１２に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１４．前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－４’架橋を有する２環式の糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、実施形態１３に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１５．前記修飾オリゴヌクレオチドが、非２環式の修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１６．前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＭＯＥ修飾糖または２’－ＯＭｅ修飾糖を含む非２環式の修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１７に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１７．前記修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１１～１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態１８．前記修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖代替物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、実施形態１５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態１９．前記修飾オリゴヌクレオチドが２環式の糖部分を含まない、実施形態１～１２または１５～１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２０．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
１～７個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～７個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態２１．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
４個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
４個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖またはｃＥｔ修飾糖のいずれかを含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２２．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
４個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖またはｃＥｔ修飾糖のいずれかを含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２３．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域の各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２４．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
９個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖またはｃＥｔ修飾糖のいずれかを含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２５．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
９個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２６．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
６個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
４個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２７．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
６個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
４個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖またはｃＥｔ修飾糖のいずれかを含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２８．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態２９．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖またはｃＥｔ修飾糖のいずれかを含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３０．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
４個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
６個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３１．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
３個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
７個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３２．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
７個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
３個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、実施形態２０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３３．前記２’－デオキシリボシル糖が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖である、実施形態２０～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３４．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
１～６個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～６個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖を含み、
前記中央領域が、以下の式：
（Ｎｄ）（Ｎｘ）（Ｎｄ）ｎ
を有し、式中、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、各Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが６～８である、
実施形態１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３５．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、
前記中央領域が、以下の式：
（Ｎｄ）（Ｎｘ）（Ｎｄ）ｎ
を有し、式中、Ｎｘが２’－ＯＭｅ糖を含むヌクレオシドであり、各Ｎｄが２’－デオキシリボシル糖を含むヌクレオシドであり、
ｎが６である、
実施形態３４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３６．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、
前記中央領域が、以下の式：
（Ｎｄ）（Ｎｘ）（Ｎｄ）ｎ
を有し、式中、Ｎｘが２’－ＯＭｅ糖を含むヌクレオシドであり、各Ｎｄが２’－デオキシリボシル糖を含むヌクレオシドであり、
ｎが６である、
実施形態３４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３７．前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、
前記中央領域が、以下の式：
（Ｎｄ）（Ｎｘ）（Ｎｄ）ｎ
を有し、式中、Ｎｘが２’－ＯＭｅ糖を含むヌクレオシドであり、各Ｎｄが２’－デオキシリボシル糖を含むヌクレオシドであり、
ｎが８である、
実施形態３４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態３８．前記２’－デオキシリボシル糖が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖である、実施形態３４～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態３９．前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４０．前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態３９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４１．少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態３９または４０に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４２．前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態３９または４１に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４３．各ヌクレオシド間結合が独立的に、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態３９、４１、または４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４４．前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾核酸塩基を含む、実施形態１～４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４５．前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、実施形態４４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態４６．前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個、１２～２２個、１２～２０個、１４～２０個、１５～２５個、１６～２０個、１８～２２個、または１８～２０個の結合ヌクレオシドからなる、実施形態１～４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４７．前記修飾オリゴヌクレオチドが１６個の結合ヌクレオシドからなる、実施形態１～２１、３３、３４、または３８～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４８．前記修飾オリゴヌクレオチドが１７個の結合ヌクレオシドからなる、実施形態１～２０、２２、３３、３４、または３８～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態４９．前記修飾オリゴヌクレオチドが１８個の結合ヌクレオシドからなる、実施形態１～２０、２３、３３、３４～３６または３８～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５０．前記修飾オリゴヌクレオチドが１９個の結合ヌクレオシドからなる、実施形態１～２０、２４、２５、３３、３４、または３８～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５１．前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の結合ヌクレオシドからなる、実施形態１～２０、２６～３４、または３７～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５２．前記修飾オリゴヌクレオチドが、ヌクレオシド間結合モチーフｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、またはｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓ（このとき、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す）を有する、実施形態３９に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５３．前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、実施形態１～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５４．コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、実施形態１～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態５５．前記コンジュゲート基が、１～３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む、実施形態５４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５６．前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、実施形態５４または５５に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５７．前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、実施形態５４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５８．前記コンジュゲートリンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、実施形態５４に記載のオリゴマー化合物。
実施形態５９．前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに接続している、実施形態５４～５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６０．前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに接続している、実施形態５４～５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６１．末端基を含む、実施形態１～６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６２．前記オリゴマー化合物が１本鎖オリゴマー化合物である、実施形態１～６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６３．前記オリゴマー化合物がリンカーヌクレオシドを含まない、実施形態１～５７または５９～６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
実施形態６４．実施形態１～６１または６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む、オリゴマー二重鎖。
実施形態６５．実施形態１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態６４に記載のオリゴマー二重鎖を含むまたはそれからなる、アンチセンス化合物。
実施形態６６．実施形態１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態６４に記載のオリゴマー二重鎖と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
実施形態６７．医薬的に許容される希釈剤を含む実施形態６６に記載の医薬組成物であって、前記医薬的に許容される希釈剤がリン酸緩衝食塩水または人工脳脊髄液である、前記医薬組成物。
実施形態６８．前記医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチドと、リン酸緩衝食塩水または人工脳脊髄液とから本質的になる、実施形態６７に記載の医薬組成物。
実施形態６９．動物に、実施形態６６～６８のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態７０．ＰＲＮＰに関連する疾患を治療する方法であって、ＰＲＮＰに関連する疾患を有するまたは発症するリスクのある個体に、実施形態６６～６８のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含み、それによってＰＲＮＰに関連する疾患を治療する、前記方法。
実施形態７１．ＰＲＮＰに関連する疾患を有するまたは発症するリスクのある個体のＣＳＦ中のＰｒＰタンパク質を低減する方法であって、実施形態６６～６８のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量によってＣＳＦ中のＰｒＰタンパク質を低減する、前記方法。
実施形態７２．前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＣである、実施形態７１に記載の方法。
実施形態７３．前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＳｃである、実施形態７１に記載の方法。
実施形態７４．前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＣ及びＰｒＰＳｃの両方である、実施形態７１に記載の方法。
実施形態７５．前記投与することが髄腔内投与によって行われる、実施形態７０または７１に記載の方法。
実施形態７６．前記ＰＲＮＰに関連する疾患が神経変性疾患である、実施形態７０または実施形態７１に記載の方法。
実施形態７７．前記神経変性疾患が、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、バリアントクロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、家族性クロイツフェルト・ヤコブ病（ｆＣＪＤ）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー、アルツハイマー病、またはパーキンソン病の中から選択される、実施形態７６に記載の方法。
実施形態７８．前記神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善する、実施形態７０～７７のいずれかに記載の方法。
実施形態７９．前記症状または特徴が、脳における海綿状変化、異常なタンパク質凝集体の発生、ニューロン喪失、ニューロン喪失のマーカー、急速に進行する認知症、または死亡のいずれかである、実施形態７８に記載の方法。
実施形態８０．細胞内のＰＲＮＰ ＲＮＡを低減する方法であって、前記細胞を、実施形態１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態６４に記載のオリゴマー二重鎖、または実施形態６５に記載のアンチセンス化合物に接触させることを含み、それによって前記細胞内のＰＲＮＰ ＲＮＡを低減する、前記方法。
実施形態８１．細胞におけるＰｒＰタンパク質を低減する方法であって、前記細胞を、実施形態１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態６４に記載のオリゴマー二重鎖、または実施形態６５に記載のアンチセンス化合物に接触させることを含み、それによって前記細胞内のＰｒＰを低減する、前記方法。
実施形態８２．前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＣである、実施形態８１に記載の方法。
実施形態８３．前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＳｃである、実施形態８１に記載の方法。
実施形態８４．前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＣ及びＰｒＰＳｃの両方である、実施形態８１に記載の方法。
実施形態８５．前記細胞が動物内に存在する、実施形態８０～８４のいずれかに記載の方法。
実施形態８６．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号１９１４）、またはその塩。
実施形態８７．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号１９１４）。
実施形態８８．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：

（配列番号１９１４）、またはその塩。
実施形態８９．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号１９１４）。
実施形態９０．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：

（配列番号１９３９）、またはその塩。
実施形態９１．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号１９３９）。
実施形態９２．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：

（配列番号２３０２）、またはその塩。
実施形態９３．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号２３０２）。
実施形態９４．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号２７５０）、またはその塩。
実施形態９５．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号２７５０）。
実施形態９６．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：

（配列番号２７３９）、またはその塩。
実施形態９７．以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号２７３９）。
実施形態９８．前記化学構造のナトリウム塩である、実施形態８６、８８、９０、９２、９４、または９６に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
実施形態９９．以下の化学表記：Ｇｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号１９１４）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
実施形態１００．以下の化学表記：Ｇｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ａｅｏ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号１９１４）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
実施形態１０１．以下の化学表記：Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号１９３９）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
実施形態１０２．以下の化学表記：Ｇｅｓ Ｔｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｅｏ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号２３０２）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
実施形態１０３．以下の化学表記：Ｇｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｅｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ａｅ（配列番号２７５０）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
実施形態１０４．以下の化学表記：Ａｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅ（配列番号２７３９）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
実施形態１０５．コンジュゲート基に共有結合した前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、実施形態９９～１０４のいずれかに記載の化合物。
実施形態１０６．実施形態８６～１０５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、特定の立体化学配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、前記キラル濃縮集団。
実施形態１０７．前記集団が、（Ｓｐ）または（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、実施形態１０６に記載のキラル濃縮集団。
実施形態１０８．前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合における特定の独立的に選択された立体化学配置を有する修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、実施形態１０６に記載のキラル濃縮集団。
実施形態１０９．前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｓｐ）または（Ｒｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、実施形態１０６に記載のキラル濃縮集団。
実施形態１１０．前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合における（Ｒｐ）配置及び残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々における（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、実施形態１０６に記載のキラル濃縮集団。
実施形態１１１．前記集団が、Ｓｐ、Ｓｐ、及びＲｐ配置において５’から３’方向に少なくとも３つの連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、実施形態１０６または１０８に記載のキラル濃縮集団。
実施形態１１２．前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の全てがステレオランダムである、実施形態８６～１０５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団。
実施形態１１３．実施形態１０６～１１２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
実施形態１１４．実施形態８６～１０５のいずれかに記載の医薬組成物、及び医薬的に許容される希釈剤または担体。
実施形態１１５．医薬的に許容される希釈剤を含む実施形態１１４に記載の医薬組成物であって、前記医薬的に許容される希釈剤がリン酸緩衝食塩水または人工脳脊髄液である、前記医薬組成物。
実施形態１１６．前記医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチドと、リン酸緩衝食塩水または人工脳脊髄液とから本質的になる、実施形態１１５に記載の医薬組成物。
Ｉ．ある特定のオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態において、本明細書では、結合ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物が提供される。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）であっても修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡとの対比で少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。
Ａ．ある特定の修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方を含む。
１．ある特定の糖部分
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は非２環式の修飾糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は２環式または３環式の糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は糖代替物である。このような糖代替物は、その他のタイプの修飾糖部分の置換に対応する１つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、１つ以上の置換基を有するフラノシル環を含む非２環式の修飾糖部分であり、この置換基はいずれもフラノシル環の２つの原子を架橋して２環式構造を形成しない。このような非架橋置換基は、フラノシルの任意の位置にあってもよく、限定されるものではないが、２’、４’、及び／または５’位の置換基がこれに含まれる。ある特定の実施形態において、非２環式の修飾糖部分のうちの１つ以上の非架橋置換基が分岐している。非２環式の修飾糖部分に適した２’置換基の例としては、限定されるものではないが、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が挙げられる。ある特定の実施形態において、２’置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）（式中、Ｒｍ及びＲｎの各々は、独立的に、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである）、ならびにＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１、及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７で説明されている２’置換基の中から選択される。ある特定の実施形態のこれらの２’置換基は、さらに、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルの中から独立的に選択される１つ以上の置換基で置換され得る。非２環式の修飾糖部分に適した４’置換基の例としては、限定されるものではないが、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８で説明されている置換基が挙げられる。非２環式の修飾糖部分に適した５’置換基の例としては、限定されるものではないが、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、及び５’－メトキシが挙げられる。ある特定の実施形態において、非２環式の修飾糖部分は、２つ以上の非架橋糖置換基、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、ならびにＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６で説明されている修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、２’置換非２環式の修飾ヌクレオシドは、以下：Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））（式中、各Ｒｍ及びＲｎは、独立的に、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキルである）から選択される、非架橋２’置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態において、２’置換ヌクレオシド非２環式の修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋２’置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態において、２’置換非２環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される非架橋２’置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の修飾糖部分は、フラノシル環の２つの原子を架橋する置換基を含み、その結果第２の環を形成し、２環式の糖部分がもたらされる。ある特定のこのような実施形態において、２環式の糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子との間の架橋を含む。このような４’から２’を架橋する糖置換基の例としては、限定されるものではないが、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’，４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と称される）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びそのアナログ（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３を参照）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びそのアナログ（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３を参照）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びそのアナログ（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５を参照）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５を参照）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びそのアナログ（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６を参照）、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、ならびに４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’（式中、Ｒ、Ｒａ、及びＲｂの各々は、独立的に、Ｈ、保護基、またはＣ１－Ｃ１２アルキルである）（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２を参照）が挙げられる。
ある特定の実施形態において、このような４’から２’の架橋は、独立的に、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及び－Ｎ（Ｒａ）－から独立的に選択される１～４個の結合基を含み、
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒａ及びＲｂの各々は、独立的に、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホニル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、
Ｊ１及びＪ２の各々は、独立的に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
さらなる２環式糖部分は当技術分野で知られており、例えば、以下を参照：Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３，Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０，Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１７，１２９，８３６２－８３７９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８；Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２；ａｎｄ Ｒａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１；Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６；Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０；Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１；Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５；ならびにＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許公開番号ＵＳ２００８／００３９６１８、及びＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１５／０１９１７２７。
ある特定の実施形態において、２環式の糖部分及びこのような２環式の糖部分を組み込むヌクレオシドは、さらに、異性体配置によって定義される。例えば、（本明細書で説明される）ＬＮＡヌクレオシドは、α－Ｌ配置またはβ－Ｄ配置であり得る。

α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ２環式ヌクレオシドは、アンチセンス活性を示したオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。本明細書において、２環式ヌクレオシドの一般的な説明は、両方の異性体配置を含む。特定の２環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が本明細書の例示的な実施形態で同定されている場合、これらは、別段の指定がない限りβ－Ｄ配置である。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基及び１つ以上の架橋糖置換基（例えば５’置換及び４’－２’架橋糖）を含む。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は糖代替物である。ある特定のこのような実施形態において、糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置換される。ある特定のこのような実施形態において、このような修飾糖部分は、本明細書で説明されているように架橋及び／または非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖代替物は、４’硫黄原子ならびに２’位での置換（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７８７５７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７９３９６７７を参照）及び／または５’位での置換を含む。
ある特定の実施形態において、糖代替物は、５個以外の原子を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態において、糖代替物は６員テトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。このようなテトラヒドロピランは、さらに修飾または置換され得る。このような修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドとしては、限定されるものではないが、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール核酸（「ＡＮＡ」）、マニトール核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４を参照）、フルオロＨＮＡ：

（「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８０８８９０４；Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８４４０８０３；Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８７９６４３７；及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９００５９０６；Ｆ－ＨＮＡは、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランと称されることもある）、及び以下の式を有するさらなる修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドが挙げられ、

式中、上記の修飾ＴＨＰヌクレオシドの各々について、独立的に、
Ｂｘは核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は、各々独立的に、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に結合するヌクレオシド間結合基であり、あるいはＴ３及びＴ４の一方は、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に結合するヌクレオシド間結合基であり、かつＴ３及びＴ４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、結合コンジュゲート基、または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、各々独立的に、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立的に、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮ（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３の各々は、独立的に、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである）の中から選択される。
ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７が各々Ｈである、修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つはＨ以外である。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７のうちの少なくとも１つはメチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方がＦである、修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供される。ある特定の実施形態において、Ｒ１はＦであり、Ｒ２はＨであり、ある特定の実施形態においては、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はＨであり、ある特定の実施形態においては、Ｒ１はメトキシエトキシであり、Ｒ２はＨである。
ある特定の実施形態において、糖代替物は、６個以上の原子及び２個以上のヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドにおけるその使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５；Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４；ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６を参照）。本明細書で使用する場合、「モルホリノ」という用語は、以下の構造を有する糖代替物を意味する。
。
ある特定の実施形態において、モルホリノは、例えば、上記モルホリノ構造の様々な置換基を付加または改変することにより、修飾されていてもよい。このような糖代替物は、本明細書では「修飾モルホリノ」と称される。
ある特定の実施形態において、糖代替物は非環式部分を含む。このような非環式糖代替物を含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例としては、限定されるものではないが、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５を参照）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６で説明されているヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられる。
修飾ヌクレオシドで使用され得るその他の多くの２環式及び３環式糖ならびに糖代替物の環系が、当技術分野で知られている。
２．ある特定の修飾核酸塩基
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含む１個以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１個以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、核酸塩基を含まない１個以上のヌクレオシドを含み、これは脱塩基ヌクレオシドと称される。
ある特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、５‐置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにＮ－２、Ｎ－６及びＯ－６置換プリンから選択される。ある特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ、及びその他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、無差別塩基（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ ｂａｓｅ）、サイズ拡張塩基（ｓｉｚｅ－ｅｘｐａｎｄｅｄ ｂａｓｅ）、ならびにフッ素化塩基から選択される。さらなる修飾核酸塩基としては、３環式ピリミジン、例えば１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン、及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）が挙げられる。また、修飾核酸塩基には、プリン塩基またはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、及び２－ピリドンで置換されたものも含まれ得る。さらなる核酸塩基としては、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８で開示されているもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９で開示されているもの；Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３；Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ１５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８；ならびにＣｈａｐｔｅｒ ６及び１５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６ ａｎｄ ４４２－４４３で開示されているものが挙げられる。
上記の修飾核酸塩基のうちのいくつか及びその他の修飾核酸塩基の調製について教示する刊行物としては、限定されるものではないが、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３；Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６；Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５；Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２；Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６；Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３；Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６；Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７；Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７；Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１；Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１；Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８；Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７；Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，６，１６６，１９９；及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が挙げられる。
３．ある特定の修飾ヌクレオシド間結合
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を用いて共に結合され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または不在によって定義される。リンを含む代表的なヌクレオシド間結合としては、限定されるものではないが、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（非修飾結合または天然結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、及びホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）、及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）を含むリン酸が挙げられる。リンを含まない代表的なヌクレオシド間連結基としては、限定されるものではないが、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が挙げられる。修飾ヌクレオシド間結合は、天然のリン酸結合と比較すると、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変する（典型的には増加させる）ために使用され得る。ある特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別々の鏡像異性体として調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者に周知されている。
キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合としては、限定されるものではないが、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが挙げられる。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、ステレオランダムヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として、または特定の立体化学配置におけるホスホロチオエート結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として調製することができる。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、その全てがステレオランダムであるホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。このような修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート結合の立体化学配置のランダム選択をもたらす合成方法を用いて生成することができる。それでもなお、当業者にはよく理解されているように、各個々のオリゴヌクレオチド分子の各個々のホスホロチオエートは、定義された立体配置を有する。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、特定の独立的に選択された立体化学配置における１つ以上の特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている。ある特定の実施形態において、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団内の分子の少なくとも６５％に存在する。ある特定の実施形態において、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団内の分子の少なくとも７０％に存在する。ある特定の実施形態において、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団内の分子の少なくとも８０％に存在する。ある特定の実施形態において、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団内の分子の少なくとも９０％に存在する。ある特定の実施形態において、特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、集団内の分子の少なくとも９９％に存在する。このような修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団は、当技術分野で知られている合成方法を用いて、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３）；Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）；及びＷＯ２０１７／０１５５５５で説明されている方法を用いて生成することができる。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置の少なくとも１つの示されたホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置の少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている。ある特定の実施形態において、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ以下の式の１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は核酸塩基を示す。
別段の指示がない限り、本明細書で説明される修飾オリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、ステレオランダムであるか、または特定の立体化学配置であり得る。
中性のヌクレオシド間結合としては、限定されるものではないが、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が挙げられる。さらなる中性のヌクレオシド間結合としては、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸エステル、及びアミドを含む非イオン性結合が挙げられる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４，４０－６５を参照）。さらなる中性のヌクレオシド間結合としては、Ｎ、Ｏ、Ｓの混合及びＣＨ２構成要素部分を含む非イオン性結合が挙げられる。
Ｂ．ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含む１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１個以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。このような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾、及び修飾が異なる糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。ある特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは、各々互いに非依存的である。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって説明され得る（本明細書で使用する場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に対し非依存的な核酸塩基に対する修飾を説明する）。
１．ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖モチーフ内にオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された１つ以上のタイプの修飾糖及び／または非修飾糖部分を含む。ある特定の場合において、このような糖モチーフには、限定されるものではないが、本明細書で論じられるいずれかの糖修飾が含まれる。
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、２つの外部領域、すなわち「ウィング」と、中央または内部領域、すなわち「ギャップ」とによって定義されるギャップマーモチーフを有する領域を含むまたはそれからなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’ウィング、ギャップ、及び３’ウィング）は、連続したヌクレオシド配列を形成し、このとき、各ウィングのヌクレオシドの糖部分のうちの少なくともいくつかは、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかと異なる。具体的には、少なくともギャップに最も近い各ウィングのヌクレオシドの糖部分（５’ウィングの最も３’側のヌクレオシド及び３’ウィングの最も５’側のヌクレオシド）は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、よって、ウィングとギャップとの間の境界（すなわち、ウィング／ギャップ結合）を定義する。ある特定の実施形態において、ギャップ内の糖部分は互いに同じである。ある特定の実施形態において、ギャップは、ギャップの１個以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１個以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、２つのウィングの糖モチーフは、互いに同じである（対称性ギャップマー）。ある特定の実施形態において、５’ウィングの糖モチーフは、３’ウィングの糖モチーフとは異なる（非対称性ギャップマー）。
ある特定の実施形態において、ギャップマーのウィングは１～５個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーのウィングは６または７個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーの各ウィングの各ヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの各ウィングの少なくとも１個のヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの各ウィングの少なくとも２個のヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの各ウィングの少なくとも３個のヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの各ウィングの少なくとも４個のヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップは７～１２個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの少なくとも１個のヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップの少なくとも１個のヌクレオシドは、β－Ｄ－リボシル配置以外の異性体配置を有する２’－デオキシフラノシル糖部分を含む。
ある特定の実施形態において、ギャップマーはデオキシギャップマーである。ある特定の実施形態において、各ウィング／ギャップ結合のギャップ側のヌクレオシドは非修飾２’－デオキシヌクレオシドであり、各ウィング／ギャップ結合のウィング側のヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップの各ヌクレオシドは非修飾２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ギャップマーの各ウィングの各ヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、完全修飾糖モチーフを有する領域を含むまたはそれからなる。このような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの完全修飾領域の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド全体の各ヌクレオシドは修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、完全修飾糖モチーフを有する領域を含むまたはそれからなり、完全修飾領域内の各ヌクレオシドは、本明細書では均一修飾糖モチーフと称される同じ修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態において、完全修飾オリゴヌクレオチドは均一修飾オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態において、均一修飾の各ヌクレオシドは、同じ２’修飾を含む。
本明細書において、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシド数）は、［５’ウィング内のヌクレオシド数］－［ギャップ内のヌクレオシド数］－［３’ウィング内のヌクレオシド数］の表記を用いて示され得る。したがって、５－１０－５ギャップマーは、各ウィング内の５個の結合ヌクレオシド及びギャップ内の１０個の結合ヌクレオシドからなる。このような呼称の後に特定の修飾が続く場合、その修飾は各ウィングの各糖内の修飾であり、ギャップヌクレオシドは非修飾デオキシヌクレオシドを含む。したがって、５－１０－５ＭＯＥギャップマーは、５’ウィング内の５個の結合２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドと、ギャップ内の１０個の結合デオキシヌクレオシドと、３’ウィング内の５個の結合２’－ＭＯＥヌクレオシドとからなる。ある特定のこのような実施形態において、ギャップ内のデオキシヌクレオシドは２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を含む。混合型ウィングギャップマーは、５’及び／または３’ウィング内に少なくとも２個の異なる修飾糖を有する。
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは４－１０－６ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは６－１０－４ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは３－１０－７ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは７－１０－３ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは５－８－５ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは５－９－５ＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドはＸ－Ｙ－Ｚ ＭＯＥギャップマーである（Ｘ及びＺは、独立的に、１、２、３、４、５、６、または７個の結合２’－ＭＯＥヌクレオシドから選択され、Ｙは、７、８、９、１０、または１１個の結合デオキシヌクレオシドから選択される）。
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、以下から選択される糖モチーフを有する（５’→３’の順）：ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅ、またはｅｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅ（「ｄ」は２’－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖部分を表し、「ｙ」は２’－ＯＭｅ糖部分を表す）。
２．ある特定の核酸塩基モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフ内にオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾及び／または非修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態において、各核酸塩基は修飾されている。ある特定の実施形態において、いずれの核酸塩基も修飾されていない。ある特定の実施形態において、各プリンまたは各ピリミジンは修飾されている。ある特定の実施形態において、各アデニンは修飾されている。ある特定の実施形態において、各グアニンは修飾されている。ある特定の実施形態において、各チミンは修飾されている。ある特定の実施形態において、各ウラシルは修飾されている。ある特定の実施形態において、各シトシンは修飾されている。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド内のシトシン核酸塩基の一部または全ては、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態において、全てのシトシン核酸塩基は５－メチルシトシンであり、修飾オリゴヌクレオチドの全てのその他の核酸塩基は非修飾核酸塩基である。
ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは修飾核酸塩基のブロックを含む。ある特定のこのような実施形態において、ブロックはオリゴヌクレオチドの３’末端にある。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３個のヌクレオシド内にある。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端にある。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３個のヌクレオシド内にある。
ある特定の実施形態において、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。ある特定のこのような実施形態において、修飾核酸塩基を含む１個のヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央のギャップ内にある。ある特定のこのような実施形態において、当該ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル部分である。ある特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
３．ある特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフ内にオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態において、各ヌクレオシド間結合基はホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、独立的に、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態において、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、独立的に、ステレオランダムなホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。ある特定のこのような実施形態において、ウィング内のヌクレオシド間結合の一部または全ては、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態において、末端側のヌクレオシド間結合は修飾されている。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも１つのウィング内に少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、このとき、当該少なくとも１つのホスホジエステル結合は末端側のヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のこのような実施形態において、全てのホスホロチオエート結合がステレオランダムである。ある特定の実施形態において、ウィング内の全てのホスホロチオエート結合は（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、ギャップは少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、このようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている。
Ｃ．ある特定の長さ
活性を失うことなくオリゴヌクレオチドの長さを増加または減少させることが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８９：７３０５－７３０９，１９９２）では、卵母細胞注入モデルにおいて、核酸塩基１３～２５個の長さの一連のオリゴヌクレオチドが標的ＲＮＡの切断を誘導する能力について試験が行われた。オリゴヌクレオチドの末端付近に８または１１個のミスマッチ塩基を有する核酸塩基２５個の長さのオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドには及ばなかったものの、標的ＲＮＡの特異的切断を誘導することができた。同様に、１３個の核酸塩基オリゴヌクレオチド（１つまたは３つのミスマッチを有するものを含む）を用いて標的特異的切断が達成された。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は、様々な範囲の長さのいずれかを有し得る。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドはＸ～Ｙ個の結合ヌクレオシドからなる（Ｘは当該範囲の最小のヌクレオシド数を表し、Ｙは当該範囲の最大のヌクレオシド数を表す）。ある特定のこのような実施形態において、Ｘ及びＹは各々独立的に、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０から選択され、ただしＸ≦Ｙを条件とする。例えば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１２～１３、１２～１４、１２～１５、１２～１６、１２～１７、１２～１８、１２～１９、１２～２０、１２～２１、１２～２２、１２～２３、１２～２４、１２～２５、１２～２６、１２～２７、１２～２８、１２～２９、１２～３０、１３～１４、１３～１５、１３～１６、１３～１７、１３～１８、１３～１９、１３～２０、１３～２１、１３～２２、１３～２３、１３～２４、１３～２５、１３～２６、１３～２７、１３～２８、１３～２９、１３～３０、１４～１５、１４～１６、１４～１７、１４～１８、１４～１９、１４～２０、１４～２１、１４～２２、１４～２３、１４～２４、１４～２５、１４～２６、１４～２７、１４～２８、１４～２９、１４～３０、１５～１６、１５～１７、１５～１８、１５～１９、１５～２０、１５～２１、１５～２２、１５～２３、１５～２４、１５～２５、１５～２６、１５～２７、１５～２８、１５～２９、１５～３０、１６～１７、１６～１８、１６～１９、１６～２０、１６～２１、１６～２２、１６～２３、１６～２４、１６～２５、１６～２６、１６～２７、１６～２８、１６～２９、１６～３０、１７～１８、１７～１９、１７～２０、１７～２１、１７～２２、１７～２３、１７～２４、１７～２５、１７～２６、１７～２７、１７～２８、１７～２９、１７～３０、１８～１９、１８～２０、１８～２１、１８～２２、１８～２３、１８～２４、１８～２５、１８～２６、１８～２７、１８～２８、１８～２９、１８～３０、１９～２０、１９～２１、１９～２２、１９～２３、１９～２４、１９～２５、１９～２６、１９～２９、１９～２８、１９～２９、１９～３０、２０～２１、２０～２２、２０～２３、２０～２４、２０～２５、２０～２６、２０～２７、２０～２８、２０～２９、２０～３０、２１～２２、２１～２３、２１～２４、２１～２５、２１～２６、２１～２７、２１～２８、２１～２９、２１～３０、２２～２３、２２～２４、２２～２５、２２～２６、２２～２７、２２～２８、２２～２９、２２～３０、２３～２４、２３～２５、２３～２６、２３～２７、２３～２８、２３～２９、２３～３０、２４～２５、２４～２６、２４～２７、２４～２８、２４～２９、２４～３０、２５～２６、２５～２７、２５～２８、２５～２９、２５～３０、２６～２７、２６～２８、２６～２９、２６～３０、２７～２８、２７～２９、２７～３０、２８～２９、２８～３０、または２９～３０個の結合ヌクレオシドからなる。
Ｄ．ある特定の修飾オリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態において、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、これらの修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態において、このようなパラメータは各々互いに非依存的である。したがって、別段の指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、また、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、このような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンに対し非依存的な１個以上の修飾核酸塩基を含み得る。別段の指示がない限り、全ての修飾は核酸塩基配列に対し非依存的である。
Ｅ．修飾オリゴヌクレオチドのある特定の集団
集団の全ての修飾オリゴヌクレオチドが同じ分子式を有する修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団またはキラル濃縮集団であり得る。ステレオランダム集団内では、全ての修飾オリゴヌクレオチドの全てのキラル中心がステレオランダムである。キラル濃縮集団において、集団の修飾オリゴヌクレオチド内の少なくとも１つの特定のキラル中心はステレオランダムではない。ある特定の実施形態において、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分に対し濃縮されており、全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合がステレオランダムである。ある特定の実施形態において、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分及び、特定の立体化学配置における少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方に対し濃縮されている。
Ｆ．核酸塩基配列
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、これらの核酸塩基配列によってさらに説明される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、第２のオリゴヌクレオチドまたは同定された参照核酸（例えば、標的核酸）に相補的である核酸塩基配列を有する。ある特定のこのような実施形態において、オリゴヌクレオチドの一領域は、第２のオリゴヌクレオチドまたは同定された参照核酸（例えば、標的核酸）に相補的である核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの一領域または全長の核酸塩基配列は、第２のオリゴヌクレオチドまたは核酸（例えば、標的核酸）に対し少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ＩＩ．ある特定のオリゴマー化合物
ある特定の実施形態において、本明細書では、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）ならびに任意選択で１つ以上のコンジュゲート基及び／または末端基からなる、オリゴマー化合物が提供される。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの一方もしくは両方の末端に結合していても、及び／または任意の内部の位置で結合していてもよい。ある特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合している。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの一方または両方の末端に結合しているコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のこのような実施形態において、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’及び／または５’末端で結合している。ある特定のこのような実施形態において、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端で結合している。ある特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近で結合している。ある特定の実施形態において、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端で結合している。ある特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近で結合している。
末端基の例としては、限定されるものではないが、コンジュゲート基、キャッピング基、リン酸部分、保護基、修飾または非修飾ヌクレオシド、及び独立的に修飾または非修飾である２つ以上のヌクレオシドが挙げられる。
Ａ．ある特定のコンジュゲート基
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは１つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。ある特定の実施形態において、コンジュゲート基は、限定されるものではないが、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取込み、電荷、及びクリアランスを含めた、結合オリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を修飾する。ある特定の実施形態において、コンジュゲート基は、結合オリゴヌクレオチドに新たな特性、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基を付与する。ある特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分については過去に説明されており、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えば、ヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９；Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオールまたはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８；Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０；Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４）、リン脂質、例えば、ジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールもしくはトリエチルアンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４；Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０；及びＮｉｓｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えば、ＷＯ２０１４／１７９６２０）について説明されている。
１．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分には、限定されるものではないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、糖、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が含まれる。
ある特定の実施形態において、コンジュゲート部分は、活性原薬、例えば、アスピリン、ワーファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン（ｉｎｄｏ－ｍｅｔｈｉｃｉｎ）、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ薬、抗糖尿病薬、抗細菌薬、または抗生物質を含む。
２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。ある特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲートリンカーは化学的単結合である（すなわち、コンジュゲート部分は、単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合している）。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位などの繰返し単位のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。ある特定のこのような実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びアミド基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、アルキル及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性結合基を含む。
ある特定の実施形態において、上記のコンジュゲートリンカーを含めたコンジュゲートリンカーは、二官能性結合部分であり、例えば、コンジュゲート基を親化合物（例えば、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド）に結合させるのに有用であることが当分野で知られているものである。概して、二官能性結合部分は少なくとも２つの官能基を含む。官能基の一方は、親化合物の特定の部位に結合するために選択され、他方はコンジュゲート基に結合するために選択される。二官能性結合部分で使用される官能基の例としては、限定されるものではないが、求核性基と反応するための求電子基及び求電子基と反応するための求核性基が挙げられる。ある特定の実施形態において、二官能性結合部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。
コンジュゲートリンカーの例としては、限定されるものではないが、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が挙げられる。その他のコンジュゲートリンカーとしては、限定されるものではないが、置換もしくは未置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは未置換Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは未置換Ｃ２－Ｃ１０アルキニルが挙げられ、ここで好ましい置換基の非限定的なリストとしては、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが挙げられる。
ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは１～１０個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは２～５個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーはちょうど３個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーはＴＣＡモチーフを含む。ある特定の実施形態において、このようなリンカーヌクレオシドは修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、このようなリンカーヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態において、リンカーヌクレオシドは修飾されていない。ある特定の実施形態において、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される任意選択で保護された複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分とは、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン、及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。典型的には、リンカーヌクレオシドが標的組織に到達した後にオリゴマー化合物から切断されることが望ましい。したがって、リンカーヌクレオシドは、典型的には、互いに結合し、かつ切断可能な結合を介してオリゴマー化合物の残部に結合している。ある特定の実施形態において、このような切断可能な結合はホスホジエステル結合である。
本明細書において、リンカーヌクレオシドはオリゴヌクレオチドの一部とはみなされない。したがって、オリゴマー化合物が、特定の数もしくは範囲の結合ヌクレオシド及び／または参照核酸に対する特定のパーセント相補性からなるオリゴヌクレオチドを含み、かつオリゴマー化合物がリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基も含む実施形態において、これらのリンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの長さに対してカウントされず、また、参照核酸に対するオリゴヌクレオチドの相補性パーセントを決定する際に使用されない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチド、及び（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと連続する１～１０個のリンカーヌクレオシドからなるコンジュゲート基を含み得る。このようなオリゴマー化合物内の連続した結合ヌクレオシドの総数は３０超である。代替的に、オリゴマー化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなり、かつコンジュゲート基を含まない修飾オリゴヌクレオチドを含んでもよい。このようなオリゴマー化合物内の連続した結合ヌクレオシドの総数は３０以下である。別段の指示がない限り、コンジュゲートリンカーは１０個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは５個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは３個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは２個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは１個以下のリンカーヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドから切断されることが望ましい。例えば、ある特定の状況において、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞タイプがより良好に取り込むが、ひとたびオリゴマー化合物が取り込まれたら、非コンジュゲートオリゴヌクレオチドまたは親オリゴヌクレオチドを解放するようにコンジュゲート基が切断されるのが望ましい。したがって、ある特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能な部分を含み得る。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ以上の切断可能な結合を有する原子団を含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、細胞内または細胞内区画内（例えば、リソソーム内）で選択的に切断される。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、ヌクレアーゼなどの内在性酵素によって選択的に切断される。
ある特定の実施形態において、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方または両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、またはジスルフィドの中から選択される。ある特定の実施形態において、切断可能な結合は、ホスホジエステルの一方または両方のエステルである。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、リン酸またはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態において、切断可能な部分はオリゴヌクレオチドとコンジュゲート部分またはコンジュゲート基との間のリン酸結合である。
ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むまたはそれからなる。ある特定のこのような実施形態において、１つ以上のリンカーヌクレオシドは、互いに結合し、及び／または切断可能な結合を介してオリゴマー化合物の残部に結合している。ある特定の実施形態において、このような切断可能な結合は非修飾ホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態において、切断可能な部分は、リン酸ヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’または５’末端側ヌクレオシドのいずれかに結合し、かつリン酸またはホスホロチオエート結合によってコンジュゲートリンカーまたはコンジュゲート部分の残部に共有結合している２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定のこのような実施形態において、切断可能な部分は２’－デオキシアデノシンである。
Ｂ．ある特定の末端基
ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は１つ以上の末端基を含む。ある特定のこのような実施形態において、オリゴマー化合物は安定化した５’－ホスフェートを含む。安定化した５’－ホスフェートには、限定されるものではないが５’－ホスファネートが含まれ、これには限定されるものではないが５’－ビニルホスホネートが含まれる。ある特定の実施形態において、末端基は、１個以上の脱塩基性ヌクレオシド及び／または逆位ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、末端基は１個以上の２’結合ヌクレオシドを含む。ある特定のこのような実施形態において、２’結合ヌクレオシドは脱塩基性ヌクレオシドである。
ＩＩＩ．オリゴマー二重鎖
ある特定の実施形態において、本明細書で説明されるオリゴマー化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、第２のオリゴマー化合物と対になってオリゴマー二重鎖を形成する。このようなオリゴマー二重鎖は、標的核酸に相補的な領域を有する第１のオリゴマー化合物と、第１のオリゴマー化合物に相補的な領域を有する第２のオリゴマー化合物とを含む。ある特定の実施形態において、オリゴマー二重鎖の第１のオリゴマー化合物は、（１）修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基と、（２）第２の修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び任意選択でコンジュゲート基とを含むまたはこれらからなる。オリゴマー二重鎖の一方または両方のオリゴマー化合物がコンジュゲート基を含み得る。オリゴマー二重鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的なオーバーハングヌクレオシドを含み得る。
ＩＶ．アンチセンス活性
ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖は、標的核酸にハイブリダイズして少なくとも１つのアンチセンス活性をもたらすことが可能である。このようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖はアンチセンス化合物である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標準的な細胞アッセイで標的核酸の量または活性を２５％以上低減または阻害する場合、アンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸に対し選択的に影響を及ぼす。このようなアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、かつ１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない、または顕著な望ましくないアンチセンス活性をもたらすような方法で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない、核酸塩基配列を含む。
ある特定のアンチセンス活性において、アンチセンス化合物の標的核酸とのハイブリダイゼーションの結果、標的核酸を切断するタンパク質が動員される。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、標的核酸のＲＮアーゼＨ媒介性切断をもたらす。ＲＮアーゼＨは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。このようなＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖中のＤＮＡは非修飾ＤＮＡである必要がない。ある特定の実施形態において、本明細書では、ＲＮアーゼＨ活性を誘発するのに十分に「ＤＮＡ様」なアンチセンス化合物が説明される。ある特定の実施形態において、ギャップマーのギャップ内の１個以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドが許容される。
ある特定のアンチセンス活性において、アンチセンス化合物またはアンチセンス化合物の一部は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に装填され、最終的には標的核酸の切断をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣに装填されるアンチセンス化合物はＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、２本鎖（ｓｉＲＮＡ）または１本鎖（ｓｓＲＮＡ）であり得る。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物の標的核酸とのハイブリダイゼーションの結果、標的核酸を切断するタンパク質は動員されない。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物の標的核酸とのハイブリダイゼーションの結果、標的核酸を切断するタンパク質のスプライシングが変更される。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物の標的核酸とのハイブリダイゼーションの結果、標的核酸とタンパク質または他の核酸との間の結合相互作用が阻害される。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物の標的核酸とのハイブリダイゼーションの結果、標的核酸の翻訳が改変される。
アンチセンス活性は、直接的または間接的に観察することができる。ある特定の実施形態において、アンチセンス活性の観察または検出は、標的核酸の量もしくはこのような標的核酸によってコードされるタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比率の変化、及び／または細胞もしくは動物における表現型の変化を観察または検出することを伴う。
Ｖ．ある特定の標的核酸
ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなる。ある特定の実施形態において、標的核酸は内在性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態において、標的核酸はタンパク質をコードする。ある特定のこのような実施形態において、標的核酸は、成熟ｍＲＮＡ及びプレｍＲＮＡ（イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含む）から選択される。ある特定の実施形態において、標的ＲＮＡは成熟ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態において、標的核酸はプレｍＲＮＡである。ある特定のこのような実施形態において、標的領域は完全にイントロン内にある。ある特定の実施形態において、標的領域はイントロン／エクソン結合部をまたがる。ある特定の実施形態において、標的領域はイントロン内で少なくとも５０％である。ある特定の実施形態において、標的核酸はレトロ遺伝子のＲＮＡ転写産物である。ある特定の実施形態において、標的核酸は非コードＲＮＡである。ある特定のこのような実施形態において、標的非コードＲＮＡは、長い非コードＲＮＡ、短い非コードＲＮＡ、イントロンＲＮＡ分子から選択される。
Ａ．標的核酸に対する相補性／ミスマッチ
活性を失うことなくミスマッチ塩基を導入することは可能である。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ他（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２ｍＲＮＡに対し１００％の相補性を有し、かつｂｃｌ－ｘＬ ｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでｂｃｌ－２及びｂｃｌ－ｘＬ両方の発現を低減できることを示した。さらに、このオリゴヌクレオチドはｉｎ ｖｉｖｏで強力な抗腫瘍活性を示した。Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１－３３５８，１９８８）は、ウサギ網状赤血球アッセイで、一連のタンデムな１４個核酸塩基オリゴヌクレオチド、ならびにそれぞれ２つまたは３つのタンデムなオリゴヌクレオチドの配列から構成された２８個及び４２個核酸塩基オリゴヌクレオチドにおける、ヒトＤＨＦＲの翻訳を停止する能力を試験した。３つの１４個核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は、単独では、２８個または４２個核酸塩基オリゴヌクレオチドよりはレベルが低いものの、翻訳を阻害することができた。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたり標的核酸に相補的である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対し９９％、９５％、９０％、８５％、または８０％相補的である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたり標的核酸に対し少なくとも８０％相補的であり、標的核酸に対し１００％または完全に相補的な領域を含む。ある特定の実施形態において、完全相補性の領域は、６～２０、１０～１８、または１８～２０個の長さの核酸塩基である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対し１個以上のミスマッチ核酸塩基を含む。ある特定の実施形態において、標的に対するアンチセンス活性はこのようなミスマッチによって低減するが、非標的に対する活性はより大きな量で低減する。したがって、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの選択性は改善される。ある特定の実施形態において、ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に位置する。ある特定の実施形態において、ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端から１、２、３、４、５、６、７、または８位にある。ある特定の実施形態において、ミスマッチは、ギャップ領域の３’末端から９、８、７、６、５、４、３、２、１位にある。ある特定の実施形態において、ミスマッチは、ウィング領域の５’末端から１、２、３、または４位にある。ある特定の実施形態において、ミスマッチは、ウィング領域の３’末端から４、３、２、または１位にある。
Ｂ．ＰＲＮＰ
ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなり、当該標的核酸はＰＲＮＰである。ある特定の実施形態において、ＰＲＮＰ核酸は、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号：ＮＭ＿０００３１１．４）または配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿００００２０．１１、ヌクレオチド４６８３００１～４７０５０００から切断）に記載の配列を有する。ある特定の実施形態において、ＰＲＮＰ核酸は、配列番号１のスプライシングバリアントである配列番号３（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号：ＮＭ＿００１０８０１２３．２）に記載の配列を有する。ある特定の実施形態において、ＰＲＮＰ核酸は、配列番号１のスプライシングバリアントである配列番号４（ＥＮＳＥＭＢＬアクセッション番号：ＥＮＳＴ０００００３５９１２５．６（ＥＮＳＥＭＢＬバージョン９８：２０１９年９月、６３，４０６，１３７～６３，４７２，５９０位の２０番染色体（ＣＭ０００６８２．２）の逆鎖上に位置するヒト参照アセンブリバージョンＧＲＣｈ３８．ｐ１３からのもの）；Ｙａｔｅｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎｓｅｍｂｌ ２０２０”，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｇｋｚ９６６，２０１９）に記載の配列を有する。
ある特定の実施形態において、細胞を配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４に相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、ＰＲＮＰ ＲＮＡの量が低減し、ある特定の実施形態においては、ＰｒＰタンパク質の量が減少する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態において、細胞を配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４に相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、神経変性疾患の１つ以上の症状または特徴が緩和される。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態において、症状または特徴とは、脳における海綿状変化、異常なタンパク質凝集体の発生、ニューロン喪失、ニューロン喪失のマーカー、急速に進行する認知症、及び死亡である。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は修飾オリゴヌクレオチドからなる。
ある特定の実施形態において、配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４に相補的なオリゴマー化合物を投与することにより、ＣＳＦ中のＰｒＰタンパク質の検出可能な量が低減する。ある特定の実施形態において、ＰｒＰタンパク質はＰｒＰＣである。ある特定の実施形態において、ＰｒＰタンパク質はＰｒＰＳｃである。ある特定の実施形態において、ＰｒＰタンパク質はＰｒＰＣ及びＰｒＰＳｃである。
Ｃ．ある特定の組織内のある特定の標的核酸
ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、標的核酸に対し相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むまたはそれからなり、標的核酸は薬理学的に意義のある組織内で発現する。ある特定の実施形態において、薬理学的に意義のある組織は、中枢神経系（ＣＮＳ）を構成する細胞及び組織である。このような組織としては、脳組織、例えば、皮質、黒質、線条体、中脳、及び脳幹、ならびに脊髄が挙げられる。
ＶＩ．ある特定の医薬組成物
ある特定の実施形態において、本明細書では、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物について説明される。ある特定の実施形態において、１つ以上のオリゴマー化合物は、各々修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態において、医薬組成物は医薬的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌食塩溶液及び１つ以上のオリゴマー化合物を含むまたはそれからなる。ある特定の実施形態において、滅菌食塩水は医薬品グレードの食塩水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含むまたはそれからなる。ある特定の実施形態において、滅菌水は医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を含むまたはこれらからなる。ある特定の実施形態において、滅菌ＰＢＳは医薬品グレードのＰＢＳである。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液を含むまたはそれからなる。ある特定の実施形態において、人工脳脊髄液は医薬品グレードである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液からなる。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、修飾オリゴヌクレオチド及び人工脳脊髄液から本質的になる。ある特定の実施形態において、人工脳脊髄液は医薬品グレードである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び１つ以上の賦形剤を含む。ある特定の実施形態において、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。
ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、医薬組成物または製剤の調製のために医薬的に許容される活性の及び／または不活性の物質と混合され得る。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、限定されるものではないが、投与経路、疾患の程度、または投与される用量を含めた複数の基準に依存する。
ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、オリゴマー化合物の任意の医薬的に許容される塩、オリゴマー化合物のエステル、またはこのようなエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態において、１個以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含めた動物への投与時に、生物学的に活性の代謝産物またはその残渣を（直接的または間接的に）提供可能である。したがって、例えば、本開示は、オリゴマー化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、このようなプロドラッグの医薬的に許容される塩、及びその他の生物学的等価物も対象とする。好適な医薬的に許容される塩には、限定されるものではないが、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合している１つ以上のコンジュゲート基を含み、当該コンジュゲート基は体内の内在性ヌクレアーゼによって切断される。
脂質部分は、核酸療法において、様々な方法で使用されている。ある特定のこのような方法において、核酸（例えば、オリゴマー化合物）は、カチオン性脂質と中性脂質との混合物から作製された、事前形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。ある特定の方法において、モノカチオン性脂質またはポリカチオン性脂質を有するＤＮＡ複合体が中性脂質の存在なしで形成される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、特定の細胞または組織に対する医薬薬剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、脂肪組織に対する医薬薬剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、筋組織に対する医薬薬剤の分布を増加させるように選択される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は送達系を含む。送達系の例としては、限定されるものではないが、リポソーム及び乳濁液が挙げられる。ある特定の送達系は、ある特定の医薬組成物（疎水性化合物を含む医薬組成物を含む）を調製するのに有用である。ある特定の実施形態において、ジメチルスルホキシドなどのある特定の有機溶媒が使用される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、本発明の１つ以上の医薬薬剤を特定の組織または細胞タイプに送達するように設計された、１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態において、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は共溶媒系を含む。ある特定のこのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。ある特定の実施形態において、このような共溶媒系は疎水性化合物用に使用される。このような共溶媒系の非限定的な例にはＶＰＤ共溶媒系があり、これは、３％ ｗ／ｖのベンジルアルコールと、８％ ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）と、６５％ ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００とを含む無水エタノールの溶液である。このような共溶媒系の割合は、その溶解度及び毒性特性を著しく改変することなく大幅に変化させることができる。さらに、共溶媒構成要素の内容を変化させてもよく、例えば、ポリソルベート８０（商標）の代わりに他の界面活性剤を使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズを変化させてもよく、他の生体適合性ポリマーを、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンの代わりに使用してもよく、他の糖または多糖をデキストロースの代わりに使用してもよい。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は経口投与用に調製される。ある特定の実施形態において、医薬組成物は頬側投与用に調製される。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、注射による投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）など）用に調製される。ある特定のこのような実施形態において、医薬組成物は担体を含み、水溶液で、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または生理的食塩水緩衝液で製剤化される。ある特定の実施形態において、他の成分（例えば、溶解を助けるまたは防腐剤の役割を果たす成分）が含まれる。ある特定の実施形態において、注射用懸濁液は、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いて調製される。ある特定の注射用医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプルまたは多回用量容器で提供される。ある特定の注射用医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液であり、また懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤などの製剤用薬剤を含むことができる。注射用医薬組成物で使用するのに適したある特定の溶媒としては、限定されるものではないが、親油性溶媒及び脂肪性油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、及びリポソームが挙げられる。
ＶＩＩ．ある特定の組成物
１．化合物番号１２３８９９４
ある特定の実施形態において、化合物番号１２３８９９４は、（５’→３’の順）ＧＴＣＡＴＡＡＴＴＴＴＣＴＴＡＧＣＴＡＣ（配列番号１９１４）の配列を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、このとき、ヌクレオシド１～５及び１６～２０（５’→３’の順）の各々は２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５の各々は２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２～３、３～４、４～５、１６～１７、及び１７～１８の間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１～２、５～６、６～７、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、１８～１９、及び１９～２０の間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、このとき、各シトシンは５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態において、化合物番号１２３８９９４は、以下の化学表記（５’→３’の順）：Ｇｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号１９１４）によって表され、このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物番号１２３８９９４は以下の化学構造によって表される：

（配列番号１９１４）。
構造１．化合物番号１２３８９９４
ある特定の実施形態において、化合物番号１２３８９９４のナトリウム塩は以下の化学構造によって表される：
（配列番号１９１４）。
構造２．化合物番号１２３８９９４のナトリウム塩
２．化合物番号１３７３０２１
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２１は、（５’→３’の順）ＧＴＣＡＴＡＡＴＴＴＴＣＴＴＡＧＣＴＡＣ（配列番号１９１４）の配列を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、このとき、ヌクレオシド１～６及び１７～２０（５’→３’の順）の各々は２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド７～１６の各々は２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２～３、３～４、４～５、５～６、６～７、及び１７～１８の間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１～２、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、１６～１７、１８～１９、及び１９～２０の間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、このとき、各シトシンは５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２１は、以下の化学表記（５’→３’の順）：Ｇｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ａｅｏ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号１９１４）によって表され、このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２１は以下の化学構造によって表される：

（配列番号１９１４）。
構造３．化合物番号１３７３０２１
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２１のナトリウム塩は以下の化学構造によって表される：
（配列番号１９１４）。
構造４．化合物番号１３７３０２１のナトリウム塩
３．化合物番号１３７３０２２
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２２は、（５’→３’の順）ＧＣＴＴＡＴＴＡＴＴＣＡＴＧＴＴＣＴＣＣ（配列番号１９３９）の配列を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、このとき、ヌクレオシド１～６及び１７～２０（５’→３’の順）の各々は２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド７～１６の各々は２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２～３、３～４、４～５、５～６、６～７、及び１７～１８の間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１～２、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、１６～１７、１８～１９、及び１９～２０の間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、このとき、各シトシンは５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２２は、以下の化学表記（５’→３’の順）：Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号１９３９）によって表され、このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２２は以下の化学構造によって表される：

（配列番号１９３９）。
構造５．化合物番号１３７３０２２
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２２のナトリウム塩は以下の化学構造によって表される：
（配列番号１９３９）。
構造６．化合物番号１３７３０２２のナトリウム塩
４．化合物番号１３７３０２３
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２３は、（５’→３’の順）ＧＴＧＴＣＡＴＡＡＴＴＴＴＣＴＴＡＧＣＴ（配列番号２３０２）の配列を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、このとき、ヌクレオシド１～６及び１７～２０（５’→３’の順）の各々は２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド７～１６の各々は２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２～３、３～４、４～５、５～６、６～７、及び１７～１８の間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１～２、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、１６～１７、１８～１９、及び１９～２０の間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、このとき、各シトシンは５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２３は、以下の化学表記（５’→３’の順）：Ｇｅｓ Ｔｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｅｏ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号２３０２）によって表され、このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２３は以下の化学構造によって表される：

（配列番号２３０２）。
構造７．化合物番号１３７３０２３
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０２３のナトリウム塩は以下の化学構造によって表される：
（配列番号２３０２）。
構造８．化合物番号１３７３０２３のナトリウム塩
５．化合物番号１３７３０５７
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０５７は、（５’→３’の順）ＧＴＣＡＴＡＡＴＴＴＴＣＴＴＡＧＣＴＡの配列（配列番号２７５０）の配列を有する５－９－５ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、このとき、ヌクレオシド１～５及び１５～１９（５’→３’の順）の各々は２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１４の各々は２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２～３、３～４、４～５、５～６、１６～１７、及び１７～１８の間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１～２、６～７、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、及び１８～１９の間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、このとき、各シトシンは５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０５７は、以下の化学表記（５’→３’の順）：Ｇｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｅｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ａｅ（配列番号２７５０）によって表され、このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０５７は以下の化学構造によって表される：

（配列番号２７５０）。
構造９．化合物番号１３７３０５７
ある特定の実施形態において、化合物番号１３７３０５７のナトリウム塩は以下の化学構造によって表される：
（配列番号２７５０）。
構造１０．化合物番号１３７３０５７のナトリウム塩
６．化合物番号１４１１０１６
ある特定の実施形態において、化合物番号１４１１０１６は、（５’→３’の順）ＡＣＧＴＣＣＡＴＴＴＴＣＴＧＴＧＣＴＴＴ（配列番号２７３９）の配列を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーとして特徴付けられ、このとき、ヌクレオシド１～５及び１６～１９（５’→３’の順）の各々は２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、ヌクレオシド６～１５の各々は２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ヌクレオシド２～３、３～４、４～５、１６～１７、及び１７～１８の間のヌクレオシド間結合はホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１～２、５～６、６～７、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、１８～１９、及び１９～２０の間のヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、このとき、各シトシンは５－メチルシトシンである。
ある特定の実施形態において、化合物番号１４１１０１６は、以下の化学表記（５’→３’の順）：Ａｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅ（配列番号２７３９）によって表され、このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態において、化合物番号１４１１０１６は以下の化学構造によって表される：

（配列番号２７３９）。
構造１１．化合物番号１４１１０１６
ある特定の実施形態において、化合物番号１４１１０１６のナトリウム塩は以下の化学構造によって表される：
（配列番号２７３９）。
構造１２．化合物番号１４１１０１６のナトリウム塩
ＶＩＩＩ．ある特定の比較組成物
ある特定の実施形態において、（５’→３’の順）ＧＴＴＡＴＡＣＴＴＴＴＡＣＴＧＧＣＣＴＧ（配列番号２９１）の配列を有する５－１０－５ ＭＯＥギャップマー（このとき、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンであり、このとき、ヌクレオシド１～５及び１６～２０の各々は、ＷＯ２０１０／０１９２７０（参照により本明細書に援用される）で過去に説明された２’－ＭＯＥ修飾糖を含む）である化合物番号１６９７４６は、比較化合物である。
ある特定の実施形態において、（５‘→３’）ＴＧＣＡＴＡＴＴＴＣＡＡＡＧＡＣＣＴＧＴ（配列番号１１）の配列を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマー（このとき、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンであり、このとき、ヌクレオシド１～５及び１６～２０の各々は、ＷＯ２０１０／０１９２７０（参照により本明細書に援用される）で過去に説明された２’－ＭＯＥ修飾糖を含む）である化合物番号１６９７５０は、比較化合物である。
ある特定の実施形態において、（５‘→３’）ＧＣＣＡＣＡＴＡＴＡＧＧＧＴＣＣＴＴＴＡ（配列番号６６）の配列を有する５－１０－５ギャップマー（このとき、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンであり、このとき、ヌクレオシド１～５及び１６～２０の各々は、ＷＯ２０１０／０１９２７０（参照により本明細書に援用される）で過去に説明された２’－ＭＯＥ修飾糖を含む）である化合物番号１６９７５３は、比較化合物である。
ある特定の実施形態において、（５’→３’の順）ＡＧＧＧＴＣＣＴＴＴＡＡＡＣＡＴＣＴＡＡ（配列番号４５０）の配列を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマー（このとき、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５－メチルシトシンであり、このとき、ヌクレオシド１～５及び１６～２０の各々は、ＷＯ２０１０／０１９２７０（参照により本明細書に援用される）で過去に説明された２’－ＭＯＥ修飾糖を含む）である化合物番号１６９７６４は、比較化合物である。
化合物番号１６９７４６、１６９７５０、１６９７５３、及び１６９７６４は、ＷＯ２０１０／０１９２７０に従ってヒト細胞株でＰＲＮＰ ＲＮＡの９０％超の阻害を達成したため、比較化合物として選択された。
ある特定の実施形態において、本明細書で説明される化合物は、１つ以上の特性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの有効性及び忍容性）の改善を示すため、ＷＯ２０１０／０１９２７０で説明されている化合物よりも優れている。
例えば、本明細書で説明されるように、ある特定の化合物、化合物番号１２３８９９４、化合物番号１３７３０２１、化合物番号１３７３０２２、化合物番号１３７３０２３、化合物番号１３７３０５７、及び化合物番号１４１１０１６は、ｉｎ ｖｉｖｏで比較化合物よりも有効である。例えば、実施例５で示されるように、化合物番号１２３８９９４、化合物番号１３７３０２１、化合物番号１３７３０２２、化合物番号１３７３０２３、化合物番号１３７３０５７、及び化合物番号１４１１０１６は、トランスジェニックマウスの脊髄における平均発現レベル（対照％）を、それぞれ２７％（表６５及び７５）、２５％（表６６及び７５）、３０％（表６６及び７５）、１８％（表６６及び７５）、２５％（表６６及び７５）、ならびに２４％（表７１及び７２）達成するのに対し、比較化合物である化合物番号１６９７４６、化合物番号１６９７５０、及び化合物番号１６９７６４は、トランスジェニックマウスの脊髄における平均発現レベル（対照％）を、それぞれ５２％（表６２）、６１％（表６２）、及び６１％（表６２）で達成する。したがって、本明細書で説明されるある特定の化合物は、このアッセイでは、比較化合物である化合物番号１６９７４６、化合物番号１６９７５０、及び化合物番号１６９７６４よりも有効である。
例えば、実施例５で示されるように、化合物番号１２３８９９４、化合物番号１３７３０２１、化合物番号１３７３０２２、化合物番号１３７３０２３、化合物番号１３７３０５７、及び化合物番号１４１１０１６は、トランスジェニックマウスの皮質における平均発現レベル（対照％）を、それぞれ４４％（表６５及び７５）、３３％（表６６及び７５）、３５％（表６６及び７５）、２８％（表６６及び７５）、５２％（表６６及び７５）、ならびに３６％（表７１及び７２）達成するのに対し、比較化合物である化合物番号１６９７４６、化合物番号１６９７５０、及び化合物番号１６９７６４は、トランスジェニックマウスの皮質における平均発現レベル（対照％）を、それぞれ６７％（表６２）、７３％（表６２）、及び７７％（表６２）で達成する。したがって、本明細書で説明されるある特定の化合物は、このアッセイでは、比較化合物である化合物番号１６９７４６、化合物番号１６９７５０、及び化合物番号１６９７６４よりも有効である。
例えば、本明細書で説明されるように、ある特定の化合物、化合物番号１２３８９９４、化合物番号１３７３０２１、化合物番号１３７３０２２、化合物番号１３７３０２３、化合物番号１３７３０５７、及び化合物番号１４１１０１６は、マウスにおいて、７００μｇの用量における平均３時間ＦＯＢスコアを、それぞれ０（表８３）、２．５（表８４）、１．８（表８４）、０（表８４）、０（表８５）、及び１．８（表９４）で達成した。化合物番号１６９７５３は、マウスにおいて３時間ＦＯＢスコアを４．２で達成した（表８３）。したがって、本明細書で説明される化合物番号１２３８９９４、化合物番号１３７３０２１、化合物番号１３７３０２２、化合物番号１３７３０２３、化合物番号１３７３０５７、及び化合物番号１４１１０１６は、このアッセイでは、比較化合物である化合物番号１６９７５３よりも忍容性が高い。
例えば、本明細書で説明されるように、ある特定の化合物、化合物番号１２３８９９４、化合物番号１３７３０２１、化合物番号１３７３０２２、化合物番号１３７３０２３、化合物番号１３７３０５７、及び化合物番号１４１１０１６は、ラットにおいて、３ｍｇの用量における平均３時間ＦＯＢスコアを、それぞれ１．０（表１０７）、３．０（表９７）、１．５（表９７）、１．３（表９７）、０．８（表９８）、及び３．３（表１０８）で達成した。化合物番号１６９７５３は、ラットにおいて３時間ＦＯＢスコアを５．５で達成した（表１０６）。したがって、本明細書で説明される化合物番号１２３８９９４、化合物番号１３７３０２１、化合物番号１３７３０２２、化合物番号１３７３０２３、化合物番号１３７３０５７、及び化合物番号１４１１０１６は、このアッセイでは、比較化合物である化合物番号１６９７５３よりも忍容性が高い。
例えば、本明細書で説明されるように、ある特定の化合物、化合物番号１２３８９９４、化合物番号１３７３０２１、化合物番号１３７３０２２、化合物番号１３７３０２３、化合物番号１３７３０５７、及び化合物番号１４１１０１６は、ラットにおける長期試験において、比較化合物である化合物番号１６９７５３号よりも忍容性が高い。例えば、実施例８で示されるように、化合物番号１２３８９９４、化合物番号１３７３０２１、化合物番号１３７３０２２、化合物番号１３７３０２３、化合物番号１３７３０５７、及び化合物番号１４１１０１６は、試験期間の途中で有害事象の発生が認められなかった。これに対し、化合物番号１６９７５３で処置した各ラットは、処置から５週間後までに有害事象の発生が認められた。したがって、本明細書で説明されるある特定の化合物は、このアッセイでは、比較化合物である化合物番号１６９７５３よりも忍容性が高い。
ＩＸ．ある特定のホットスポット領域
１．配列番号２の核酸塩基５６３５～５６７７
ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基５６３５～５６７７は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基５６３５～５６７７内で相補的である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１６個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１７個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１９個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは２０個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーである。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、５－１０－５、６－１０－４、４－１０－６、５－９－５、４－８－５、または４－８－４ギャップマーである。ある特定の実施形態において、ギャップマーはＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態において、ギャップマーは混合型ウィングギャップマーである。ある特定の実施形態において、混合型ウィングギャップマーは、５’→３’の順にｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、またはｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅの糖モチーフを有し、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表す。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合によって結合している。ある特定の実施形態において、ホスホジエステル（「ｏ」）及びホスホロチオエート（「ｓ」）のヌクレオシド間結合は、５’→３’の順にｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、またはｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓという配置である。
配列番号５３０、６０７、６８４、７６１、８３８、９１５、１９１４、１９９２、２０６９、２１４６、２２３７、２３０１、２３０２、２５３６、２６４０、２７５０、２７５９、２７６０、２７６４、２７８８～２７９３、及び２８０３～２８０６の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基５６３５～５６７７内で相補的である。
化合物１２３８９９４、１２３８９９５、１２３８９９６、１２３８９９７、１２３８９９８、１２３８９９９、１２３９０００、１２３９００１、１２３９００２、１２３９００３、１２７０３９８、１２７０３９９、１２７０４００、１２７０５６４、１２７０６６８、１３７３０２１、１３７３０２３、１３７３０３２、１３７３０３４、１３７３０５０、１３７３０５７、１３７３０６３、１３７３０６５、１４１８３９８～１４１８４０３、１４１８４１８～１４１８４２０、１４１８４２３、及び１４１８４２５は、配列番号２の核酸塩基５６３５～５６７７内で相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基５６３５～５６７７内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏの標準的な細胞アッセイでＰＲＮＰ ＲＮＡにおける少なくとも３６％の低減を達成する。ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基５６３５～５６７７内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏの標準的な細胞アッセイでＰＲＮＰ ＲＮＡにおける平均７９％の低減を達成する。ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基５６３５～５６７７内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｖｏの標準的なアッセイにおいて、皮質において平均４４％のＰＲＮＰ ＲＮＡの低減を達成する。
２．配列番号２の核酸塩基５７９１～５８２６
ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基５７９１～５８２６は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基５７９１～５８２６内で相補的である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１６個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１７個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１８個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１９個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは２０個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーである。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、５－１０－５、６－１０－４、４－１０－６、３－１０－７、７－１０－３、または４－８－５ギャップマーである。ある特定の実施形態において、ギャップマーはＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態において、ギャップマーは混合型ウィングギャップマーである。ある特定の実施形態において、混合型ウィングギャップマーは、５’→３’の順にｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅまたはｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅの糖モチーフを有し、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表す。ある特定の実施形態において、ギャップマーはギャップ内に２’置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、２’置換ヌクレオシドは２’－ＯＭｅ糖部分を含む。ある特定の実施形態において、２’置換ヌクレオシドはギャップの２位（５’→３’の順）にある。ある特定の実施形態において、ギャップマーは、５’→３’の順にｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅの糖モチーフを有し、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｙ」は２’－ＯＭｅ糖部分を表す。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合によって結合している。ある特定の実施形態において、ホスホジエステル（「ｏ」）及びホスホロチオエート（「ｓ」）のヌクレオシド間結合は、５’→３’の順にｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓ、またはｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓという配置である。配列番号１２２５、１３０２、１３７９、１４５６、２２４０、２３０７、２３０８、２３８３、２４７１、２５３７、２５６８、２６４７、２７３６～２７３９、２７４４、２７９８～２８０１の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基５７９１～５８２６内で相補的である。
化合物１２３９０５１、１２３９０５２、１２３９０５３、１２３９０５４、１２７０４１５、１２７０４１６、１２７０４１７、１２７０４１８、１２７０４１９、１２７０５６５、１２７０５９６、１３５５７２０、１４１１００４～１４１１００７、１４１１０１３～１４１１０１６、１４１８４１２～１４１８４１５、１４１８４２６、１４２３１２０～１４２３１２３、及び１４２３１２６は、配列番号２の核酸塩基５７９１～５８２６内で相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基５７９１～５８２６内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏの標準的な細胞アッセイでＰＲＮＰ ＲＮＡにおける少なくとも５５％の低減を達成する。ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基５７９１～５８２６内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏの標準的な細胞アッセイでＰＲＮＰ ＲＮＡにおける平均７７％の低減を達成する。ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基５７９１～５８２６内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｖｏの標準的なアッセイにおいて、皮質において平均５２％のＰＲＮＰ ＲＮＡの低減を達成する。
３．配列番号２の核酸塩基１４３６６～１４４１０
ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基１４３６６～１４４１０は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１４３６６～１４４１０内で相補的である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１７個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１８個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１９個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは２０個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーである。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、５－１０－５、６－１０－４、４－１０－６、５－９－５、または４－８－５ギャップマーである。ある特定の実施形態において、ギャップマーはＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態において、ギャップマーは混合型ウィングギャップマーである。ある特定の実施形態において、混合型ウィングギャップマーは、５’→３’の順にｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ、またはｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅの糖モチーフを有し、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表す。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合によって結合している。ある特定の実施形態において、ホスホジエステル（「ｏ」）及びホスホロチオエート（「ｓ」）のヌクレオシド間結合は、５’→３’の順にｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓという配置である。
配列番号５５５、６３２、７０９、７８６、８６３、９４０、１０１７、１８６２、１９３９、２０１７、２０９４、２１７１、２２５７、２３３４、２４０７、２４０８、２４８８、２５０８、２５４３、２６１２、２６５９、２６７７、２７５７、２７６６、及び２７９４～２７９７の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１４３６６～１４４１０内で相補的である。
化合物１２３９５４３、１２３９５４４、１２３９５４５、１２３９５４６、１２３９５４７、１２３９５４８、１２３９５４９、１２３９５５０、１２３９５５１、１２３９５５２、１２３９５５３、１２３９５５４、１２７０５１６、１２７０５１７、１２７０５１８、１２７０５１９、１２７０５２０、１２７０５２１、１２７０５７１、１２７０６４０、１３５５７１４、１３５５７３４、１３７３０２２、１３７３０３１、１３７３０５１、１３７３０６１、１４１８４０４～１４１８４０７、１４１８４２１、及び１４１８４２４は、配列番号２の核酸塩基１４３６６～１４４１０内で相補的である。
ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基１４３６６～１４４１０内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏの標準的な細胞アッセイでＰＲＮＰ ＲＮＡにおける少なくとも４４％の低減を達成する。ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基１４３６６～１４４１０内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏの標準的な細胞アッセイでＰＲＮＰ ＲＮＡにおける平均６２％の低減を達成する。ある特定の実施形態において、配列番号２の核酸塩基１４３６６～１４４１０内で相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｖｏの標準的なアッセイにおいて、皮質において平均３９％のＰＲＮＰ ＲＮＡの低減を達成する。
４．追加のホットスポット領域
ある特定の実施形態において、以下の表に記載の範囲はホットスポット領域を含む。各ホットスポット領域は、「配列番号１の開始部位」列内で同定されている配列番号１の核酸塩基で始まり、「配列番号１の停止部位」列内で同定されている配列番号１の核酸塩基で終わり、及び／または「配列番号２の開始部位」列内で同定されている配列番号２の核酸塩基で始まり、「配列番号２の停止部位」列内で同定されている配列番号２の核酸塩基で終わる。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、以下の表で定義されるように、ホットスポット領域１～２１のいずれか内で相補的である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１６個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１７個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１８個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは１９個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは２０個の長さの核酸塩基である。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドはギャップマーである。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、５－１０－５、６－１０－４、４－１０－６、３－１０－７、７－１０－３、５－９－５、５－８－５、４－８－４、または５－８－４ギャップマーである。ある特定の実施形態において、ギャップマーはＭＯＥギャップマーである。ある特定の実施形態において、ギャップマーは混合型ウィングギャップマーである。ある特定の実施形態において、混合型ウィングギャップマーは、５’→３’の順にｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ、ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、またはｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅの糖モチーフを有し、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表す。ある特定の実施形態において、ギャップマーはギャップ内に２’置換ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態において、２’置換ヌクレオシドは２’－ＯＭｅ糖部分を含む。ある特定の実施形態において、２’置換ヌクレオシドはギャップの２位（５’→３’の順）にある。ある特定の実施形態において、ギャップマーは、５’→３’の順にｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅまたはｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅの糖モチーフを有し、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖部分を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖部分を表し、「ｙ」は２’－ＯＭｅ糖部分を表す。ある特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合によって結合している。ある特定の実施形態において、ホスホジエステル（「ｏ」）及びホスホロチオエート（「ｓ」）のヌクレオシド間結合は、５’→３’の順にｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、またはｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓという配置である。
以下の表の「範囲内の化合物番号」列に収載された化合物の核酸塩基配列は、指定されたホットスポット領域内の配列番号１及び／または配列番号２に相補的である。以下の表の「範囲内の配列番号」列に収載されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、特定のホットスポット領域内の標的配列である配列番号１及び／または配列番号２に相補的である。
ある特定の実施形態において、ホットスポット領域内の核酸塩基に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、以下の表で示されるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏの標準的な細胞アッセイでＰＲＮＰ ＲＮＡにおける少なくとも「ｉｎ ｖｉｔｒｏ最小低減％」（未処置の対照細胞に対する最小低減％）を達成する。ある特定の実施形態において、ホットスポット領域内の核酸塩基に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、以下の表で示されるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏの標準的な細胞アッセイでＰＲＮＰ ＲＮＡにおける「ｉｎ ｖｉｔｒｏ平均低減％」（未処置の対照細胞に対する平均低減％）の平均を達成する。ある特定の実施形態において、ホットスポット領域内の核酸塩基に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、以下の表で示されるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの標準的な細胞アッセイでＰＲＮＰ ＲＮＡにおける最大「ｉｎ ｖｉｔｒｏ最大低減％」（未処置の対照細胞に対するに対する最大低減％）を達成する。
Figure 0007455831000030
Figure 0007455831000031
Figure 0007455831000032
Figure 0007455831000033
参照による非限定的な開示及び援用
本明細書内で挙げられた各々の文献及び特許刊行物は、その全体が参照により援用される。
本明細書で説明されるある特定の化合物、組成物、及び方法は、ある特定の実施形態に従って特異性を伴って説明されてきたが、以下の実施例は、本明細書で説明される化合物を例示するために機能するに過ぎず、このような化合物を限定することを意図するものではない。本出願内で挙げられている各々の文献、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号などは、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願に付属する配列表は、各配列を必要に応じて「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかとして同定しているが、実際には、これらの配列は、任意の化学修飾の組合せで
修飾されてもよい。当業者は、修飾オリゴヌクレオチドを説明するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」などの名称がある特定の場合には任意であることを容易に理解する。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの１つの２’－Ｈの代わりに２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、または修飾塩基（ＲＮＡのウラシルの代わりにチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして説明され得る。したがって、本明細書で提供される核酸配列（限定されるものではないが、配列表内の配列を含む）は、天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡ（限定されるものではないが、修飾核酸塩基を有するこのような核酸を含む）の任意の組合せを含む核酸を包含するように意図されている。さらなる例として、かつ限定されるものではないが、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾か非修飾かにかかわらずこのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含し、これには、限定されるものではないが、ＲＮＡ塩基を含むこのような化合物、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有する化合物、ならびにいくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基（例えば、「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」）を有する化合物、ならびにその他の修飾核酸塩基（例えば、「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」（ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す））を有するオリゴマー化合物が含まれる。
本明細書で説明されるある特定の化合物（例えば、修飾オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を有し、したがって、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、例えば糖アノマーに関してαもしくはβ、または例えばアミノ酸に関して（Ｄ）または（Ｌ）、などとして定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及びその他の立体異性配置を生じる。本明細書に提供される、特定の立体異性配置を有するものとして描画または説明される化合物は、示された化合物のみを含む。本明細書で示される化合物であって、立体化学が定義されずに描画または説明されている化合物は、別段の指定がない限り、これらのステレオランダムかつ光学的に純粋な形態を含めた、全てのこのような可能な異性体を含む。同様に、別段の指示がない限り、本明細書中の化合物の互変異性体形態も含まれる。別段の指示がない限り、本明細書で説明される化合物は、対応する塩形態を含むように意図されている。
本明細書で説明される化合物は、１個以上の原子が、示された元素の非放射性同位体または放射性同位体で置き換えられたバリエーションを含む。例えば、水素原子を含む本明細書中の化合物は、１Ｈ水素原子の各々に対する全ての可能な重水素置換を包含する。本明細書中の化合物が包含する同位体置換には、限定されるものではないが、１Ｈの代わりの２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃの代わりの１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎの代わりの１５Ｎ、１６Ｏの代わりの１７Ｏまたは１８Ｏ、及び３２Ｓの代わりの３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓが含まれる。ある特定の実施形態において、非放射性同位体置換は、治療または研究ツールとしての使用に有益であるオリゴマー化合物に新たな特性を付与し得る。ある特定の実施形態において、放射性同位体置換は、化合物を研究または診断目的（例えば、イメージング）に適したものにすることができる。
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例示するものであり、限定的なものではない。さらに、特定の実施形態が示されている場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドを開示することで、そのモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドに対する合理的な支持がもたらされる。そして、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置に出現する場合、同一の位置での他の高親和性修飾も、別段の指示がない限り好適とみなされる。
実施例
実施例１：修飾オリゴヌクレオチドがｉｎ ｖｉｔｒｏのヒトＰＲＮＰ ＲＮＡに及ぼす効果（単回用量）
ヒトＰＲＮＰ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを合成し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＰＲＮＰ ＲＮＡレベルに及ぼす効果を試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは２０個の長さのヌクレオシドであり、中心ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、３’及び５’ウィングは各々５個の２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドからなる。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’→３’の順）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓであり、このとき、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列内で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列内で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に収載された修飾オリゴヌクレオチドのほとんどは、本明細書では配列番号１と称されるヒトＰＲＮＰ ｍＲＮＡ配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号：ＮＭ＿０００３１１．４）、及び／または本明細書では配列番号２と称されるヒトＰＲＮＰゲノム配列（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号：ＮＣ＿００００２０．１１（ヌクレオチド４６８３００１～４７０５０００から切断））に相補的である。加えて、ある特定の修飾オリゴヌクレオチドは、本明細書で配列番号３と称されるヒトＰＲＮＰ ｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号：ＮＭ＿００１０８０１２３．２）に相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の遺伝子配列に対し１００％の相補性では相補的でないことを示す。
ウェル当たり２０，０００細胞の密度の培養Ａ－４３１細胞を、４，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで自由取込みにより処置した。およそ４８時間の処置期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによってＰＲＮＰ ＲＮＡレベルを測定した。ヒトＰＲＮＰプライマープローブセットＲＴＳ４２３５４（順方向配列ＣＣＴＣＴＣＣＴＣＡＣＧＡＣＣＧＡ（本明細書では配列番号２１と称される）；逆方向配列ＣＣＣＡＧＴＧＴＴＣＣＡＴＣＣＴＣＣＡ（本明細書では配列番号２２と称される）；プローブ配列ＣＣＡＣＡＡＡＧＡＧＡＡＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＣＡ（本明細書では配列番号２３と称される））を用いてＲＮＡレベルを測定した。加えて、本明細書の表１２及び１３で説明される修飾オリゴヌクレオチドによって調節されるｍＲＮＡレベルを、追加のヒトＰＲＮＰプライマープローブセット、ＲＴＳ４２３５９（順方向配列ＡＧＴＧＧＡＡＣＡＡＧＣＣＧＡＧＴＡＡＧ（本明細書では配列番号２４と称される）；逆方向配列ＣＣＴＣＡＴＡＧＴＣＡＣＴＧＣＣＧＡＡＡＴ（本明細書では配列番号２５と称される）；プローブ配列ＡＡＣＣＡＡＣＡＴＧＡＡＧＣＡＣＡＴＧＧＣＴＧＧ（本明細書では配列番号２６と称される）を用いて測定した。ＰＲＮＰ ＲＮＡレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）を用いて正規化した。結果を以下の表に示す。結果は、未処置の対照細胞（ＵＴＣ）におけるＰＲＮＰ ＲＮＡレベルを基準に正規化したものである。アスタリスク（＊）でマークされた値は、プライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的なオリゴヌクレオチドから得られたものである。アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、さらなるアッセイが使用され得る。
Figure 0007455831000034
Figure 0007455831000035
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Figure 0007455831000050
 表８
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000051
Figure 0007455831000052
 表９
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000053
Figure 0007455831000054
 表１０
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000055
Figure 0007455831000056
 表１１
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000057
Figure 0007455831000058
 表１２
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000059
Figure 0007455831000060
 表１３
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000061
Figure 0007455831000062
 表１４
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000063
Figure 0007455831000064
 表１５
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000065
Figure 0007455831000066
 表１６
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000067
Figure 0007455831000068
 表１７
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000069
Figure 0007455831000070
 表１８
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000071
Figure 0007455831000072
 表１９
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000073
Figure 0007455831000074
 表２０
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000075
Figure 0007455831000076
 表２１
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000077
Figure 0007455831000078
 表２２
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000079
Figure 0007455831000080
 表２３
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000081
Figure 0007455831000082
 表２４
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000083
Figure 0007455831000084
 表２５
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000085
Figure 0007455831000086
 表２６
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000087
Figure 0007455831000088
 表２７
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000089
Figure 0007455831000090
 表２８
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000091
Figure 0007455831000092
 表２９
ＰＲＮＰ ＲＮＡの低減
Figure 0007455831000093
Figure 0007455831000094
Figure 0007455831000095
実施例２：混合型ヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーがｉｎ ｖｉｔｒｏでのヒトＰＲＮＰ ＲＮＡに及ぼす効果（単回投与）
ヒトＰＲＮＰ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを合成し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＰＲＮＰ ＲＮＡレベルに及ぼす効果を試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは２０個の長さのヌクレオシドであり、中心ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、３’及び５’ウィングは各々５個の２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシドからなる。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーのヌクレオシド間結合モチーフは（５’→３’の順）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓであり、このとき、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、ギャップマーがヒト配列内で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト配列内で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に収載された各修飾オリゴヌクレオチドは、示されているように、ヒトＰＲＮＰ核酸配列配列番号１または配列番号２に相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の核酸に対し１００％の相補性では相補的でないことを示す。以下に示すように、ヒトＰＲＮＰの核酸塩基配列に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、ヒトＰＲＮＰ ＲＮＡの量を低減した。
ウェル当たり２０，０００細胞の密度の培養Ａ－４３１細胞を、４，０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで自由取込みにより処置した。およそ４８時間の処置期間後、全ＲＮＡを細胞から単離し、実施例１で説明したように、プライマープローブセットＲＴＳ４２３５４を用いた定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによってＰＲＮＰ ＲＮＡレベルを測定した。ＰＲＮＰ ＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）を用いて正規化した。結果を以下の表に示す。結果は、未処置の対照細胞（ＵＴＣ）におけるＰＲＮＰ ＲＮＡレベルを基準に正規化したものである。アスタリスク（＊）でマークされた値は、プライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的なオリゴヌクレオチドから得られたものである。アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、さらなるアッセイが使用され得る。
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実施例３：修飾オリゴヌクレオチドがｉｎ ｖｉｔｒｏのヒトＰＲＮＰ ＲＮＡに及ぼす効果（多回用量）
上記の実施例から選択された修飾オリゴヌクレオチドを、Ａ－４３１細胞において様々な用量で試験した。ウェル当たり１０，０００細胞の密度で細胞を平板培養し、以下の表で指定されているように、自由取込みにより様々な用量の修飾オリゴヌクレオチドで処置した。およそ４８時間の処置期間後、全ＲＮＡを細胞から単離し、実施例１で説明したように、プライマープローブセットＲＴＳ４２３５４を用いた定量的リアルタイムＰＣＲによってＰＲＮＰ ＲＮＡレベルを測定した。ＰＲＮＰ ＲＮＡレベルをＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で正規化した。結果を、未処置の対照細胞（ＵＴＣ）に対するＰＲＮＰ ＲＮＡパーセントとして以下の表に示す。各修飾オリゴヌクレオチドの半数効果阻害濃度（ＩＣ５０）も示されている。ＩＣ５０は、Ｅｘｃｅｌでデータの対数／線形プロットにおける線形回帰を用いて計算した。アスタリスク（＊）でマークされた修飾オリゴヌクレオチドは、プライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的である。アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、さらなるアッセイが使用され得る。
Figure 0007455831000113
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実施例４：ヒトＰＲＮＰ核酸に相補的なＭＯＥギャップマー修飾オリゴヌクレオチドの設計及び合成
ヒトＰＲＮＰ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、合成した。
「開始部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列内で相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、ギャップマーがヒト遺伝子配列内で相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に収載された修飾オリゴヌクレオチドのほとんどは、本明細書では配列番号１と称されるヒトＰＲＮＰ ｍＲＮＡ配列（本明細書の上記で説明）及び／または本明細書では配列番号２と称されるヒトＰＲＮＰゲノム配列（本明細書の上記で説明）に相補的である。加えて、ある特定の修飾オリゴヌクレオチドは、本明細書では配列番号４と称されるヒトＰＲＮＰ ｍＲＮＡ（ＥＭＳＥＭＢＬアクセッション番号：ＥＮＳＴ０００００４２４４２４．１）に相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の遺伝子配列に対し１００％の相補性では相補的でないことを示す。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する３－１０－７ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは２０個の長さのヌクレオシドであり、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなる中央ギャップセグメントと、３個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、７個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントとを有する。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンヌクレオシドは５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000121
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する４－１０－６ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは２０個の長さのヌクレオシドであり、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなる中央ギャップセグメントと、４個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、６個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントとを有する。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンヌクレオシドは５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000122
以下の表４７及び４８の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは２０個の長さのヌクレオシドであり、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなる中央ギャップセグメントと、５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントとを有する。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンヌクレオシドは５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000123
Figure 0007455831000124
Figure 0007455831000125
Figure 0007455831000126
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する６－１０－４ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは２０個の長さのヌクレオシドであり、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなる中央ギャップセグメントと、６個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、４個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントとを有する。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンヌクレオシドは５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000127
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する７－１０－３ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは２０個の長さのヌクレオシドであり、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなる中央ギャップセグメントと、７個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、３個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントとを有する。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンヌクレオシドは５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000128
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの２位に２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドを有し、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは２０個の長さのヌクレオシドであり、５’ウィングセグメントは５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。ギャップは、１０個の長さのヌクレオシドであり、ギャップの１、３、４、５、６、７、８、９、及び１０位（５’末端からカウント）に２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを有し、ギャップの２位（５’末端からカウント）に２’－ＯＭｅヌクレオシドを有する。混合型の改変されたギャップマーの糖モチーフは、（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｙ」は２’－Ｏ－メチルリボシル糖を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。全てのシトシン残基は５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000129
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する５－１０－５混合型ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ギャップマーは２０個の長さのヌクレオシドであり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは２個のｃＥｔヌクレオシド及び３個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。全てのシトシン残基は５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000130
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する６－１０－４混合型ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ギャップマーは２０個の長さのヌクレオシドであり、中央ギャップセグメントは１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは６個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは２個のｃＥｔヌクレオシド及び２個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。全てのシトシン残基は５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000131
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの２位に２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドを有し、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する６－１０－４混合型ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは２０個の長さのヌクレオシドであり、５’ウィングセグメントは６個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは４個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。ギャップは、１０個の長さのヌクレオシドであり、ギャップの１、３、４、５、６、７、８、９、及び１０位（５’末端からカウント）に２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを有し、ギャップの２位（５’末端からカウント）に２’－ＯＭｅヌクレオシドを有する。混合型の改変されたギャップマーの糖モチーフは、（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｙ」は２’－Ｏ－メチルリボシル糖を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。全てのシトシン残基は５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000132
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する５－９－５ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは１９個の長さのヌクレオシドであり、９個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなる中央ギャップセグメントと、５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントとを有する。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンヌクレオシドは５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000133
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する５－９－５ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは１９個の長さのヌクレオシドであり、９個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなる中央ギャップセグメントと、５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントとを有する。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンヌクレオシドは５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000134
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する５－９－５混合型ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ギャップマーは１９個の長さのヌクレオシドであり、中央ギャップセグメントは９個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは２個のｃＥｔヌクレオシド及び３個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。全てのシトシン残基は５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000135
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する５－８－５ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは１８個の長さのヌクレオシドであり、８個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなる中央ギャップセグメントと、５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと、５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントとを有する。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、各「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンヌクレオシドは５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000136
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップの２位に２’－ＯＭｅ修飾ヌクレオシドを有し、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する５－８－５ＭＯＥギャップマーである。ギャップマーは１８個の長さのヌクレオシドであり、５’ウィングセグメントは５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは５個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。ギャップは、８個の長さのヌクレオシドであり、ギャップの１、３、４、５、６、７、及び８位（５’末端からカウント）に２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを有し、ギャップの２位（５’末端からカウント）に２’－ＯＭｅヌクレオシドを有する。ギャップマーの糖モチーフは、（５’→３’の順）ｅｅｅｅｅｄｙｄｄｄｄｄｄｅｅｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｙ」は２’－Ｏ－メチルリボシル糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。全てのシトシン残基は５－メチルシトシンである。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する４－８－５混合型ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ギャップマーは１７個の長さのヌクレオシドであり、中央ギャップセグメントは８個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは４個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは２個のｃＥｔヌクレオシド及び３個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。全てのシトシン残基は５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000138
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合型ＰＯ／ＰＳヌクレオシド間結合を有する４－８－４混合型ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ギャップマーは１７個の長さのヌクレオシドであり、中央ギャップセグメントは８個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’ウィングセグメントは４個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなり、３’ウィングセグメントは２個のｃＥｔヌクレオシド及び２個の２’－ＭＯＥヌクレオシドからなる。ギャップマーの糖モチーフは（５’→３’の順）ｅｅｅｅｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅであり、このとき、「ｄ」は２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖を表し、「ｋ」はｃＥｔ糖を表し、「ｅ」は２’－ＭＯＥ修飾リボシル糖を表す。ギャップマーは、（５’→３’の順）ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓのヌクレオシド間結合モチーフを有し、このとき、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。全てのシトシン残基は５－メチルシトシンである。
Figure 0007455831000139
実施例５：トランスジェニックマウスにおけるヒトＰＲＮＰに相補的な修飾オリゴヌクレオチドの活性
上記の修飾オリゴヌクレオチドをヒトＰＲＮＰノックインマウスモデルで試験した。ＰＲＮＰ遺伝子のヒト化は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ－９媒介遺伝子編集を介して行われ、これによってヒトＰＲＮＰ遺伝子の構成的発現を伴うモデルの生成が可能になった。標的化戦略は、ＮＣＢＩ転写産物ＮＭ＿０１１１７０．３（マウス）及びＮＭ＿０００３１１．１（ヒト）に基づいた。エクソン１（５’非翻訳領域（ＵＴＲ））からエクソン３（３’ＵＴＲ）までのマウスゲノム配列をヒトの対応配列で置き換えた。Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ及び特異的ｇＲＮＡの発現を可能にするプラスミドと、ピューロマイシン耐性カセットを含むプラスミドと、マウスＰＲＮＰ遺伝子の相同領域及び置き換えられたヒト領域を含むプラスミドとを、Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ Ｔａｃ ＥＳ細胞株に同時形質移入した。陽性ピューロマイシン選択を用いて相同組換えクローンを単離し、Ｃａｓ９媒介遺伝子編集後にヒト化アレルを得た。これらの実験ではＣ５７ＢＬ／６ＮＴａｃ－Ｐｒｎｐ＜ｅｍ５８０４＿Ｅ－Ｄ０５（ＰＲＮＰ）株を使用した。ヒトＰＲＮＰ ＲＮＡ発現は脳及び脊髄に認められる。
処置
ＰＲＮＰノックインマウスをマウス２～３頭ずつの群に分けた。各マウスに、上記の修飾オリゴヌクレオチド３００μｇの単回ＩＣＶボーラスを投与した。２～４頭のマウスの一群に、各試験内の陰性対照としてＰＢＳを投与した。また、１つの試験では、本明細書の上記及びＷＯ２０１０／０１９２７０で説明された比較化合物１６９７４６、１６９７５０、１６９７５３、及び１６９７６４も試験した。
ＲＮＡ解析
処置の２週間後、マウスを屠殺し、ＲＴＰＣＲ解析用に皮質脳組織及び脊髄からＲＮＡを抽出し、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４２３５４（本明細書の上記で説明）及びプライマープローブセットＲＴＳ４２３５６（順方向配列ＧＧＴＧＧＴＧＴＣＴＣＡＣＴＣＴＴＴＣＴＴＣ（本明細書では配列番号１２と称される）；逆方向配列ＣＣＡＧＣＡＴＣＴＣＡＧＧＴＣＴＡＣＴＣＴＡ（本明細書では配列番号１３と称される）；プローブ配列ＡＡＴＡＣＣＣＴＴＧＧＣＡＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡ（本明細書では配列番号１４と称される））を用いてＰＲＮＰ ＲＮＡの量を測定した。結果は、マウスシクロフィリンＡを基準に正規化したＰＢＳ対照に対するヒトＰＲＮＰ ＲＮＡのパーセントとして提示される。各試験は別々の表で表される。シクロフィリンＡを、プライマープローブセットｍ＿ｃｙｃｌｏ２４（本明細書では配列番号１８と称される順方向配列ＴＣＧＣＣＧＣＴＴＧＣＴＧＣＡ；本明細書では配列番号１９と称される逆方向配列ＡＴＣＧＧＣＣＧＴＧＡＴＧＴＣＧＡ；本明細書では配列番号２０と称されるプローブ配列ＣＣＡＴＧＧＴＣＡＡＣＣＣＣＡＣＣＧＴＧＴＴＣ）を用いて増幅した。場合によっては、ＲＴＰＣＲ値がある特定のサンプルについては定義されておらず、Ｎ．Ｄ．（未定義）と表示される。（＊）記号でマークされた値は、修飾オリゴヌクレオチドがプライマープローブセットのアンプリコン領域に相補的であることを示す。アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力及び有効性を測定するために、第２のプライマープローブセットを用いた試験を含めたさらなるアッセイが使用され得る。
以下の表に示すように、修飾オリゴヌクレオチドによる処置は、ＰＢＳ対照と比較してＰＲＮＰ ＲＮＡの低減をもたらした。
Figure 0007455831000140
Figure 0007455831000141
Figure 0007455831000142
Figure 0007455831000143
Figure 0007455831000144
Figure 0007455831000145
Figure 0007455831000146
Figure 0007455831000147
Figure 0007455831000148
Figure 0007455831000149
Figure 0007455831000150
Figure 0007455831000151
Figure 0007455831000152
Figure 0007455831000153
Figure 0007455831000154
Figure 0007455831000155
Figure 0007455831000156
Figure 0007455831000157
Figure 0007455831000158
Figure 0007455831000159
実施例６：ノックインマウスにおけるヒトＰＲＮＰに相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力
上記の修飾オリゴヌクレオチドを、上記で説明されているようにヒトＰＲＮＰノックインマウスモデルで試験した。
処置
ＰＲＮＰノックインマウスをマウス３～４頭ずつの群に分けた。各マウスは、以下の表に示される用量で修飾オリゴヌクレオチドの単回ＩＣＶボーラスを投与した。４頭のマウスの一群に、各試験における陰性対照としてＰＢＳを投与した。以下の各表は、独立した試験を表す。
ＲＮＡ解析
処置の２週間後、マウスを屠殺し、ＲＴＰＣＲ分析用に皮質脳組織、脊髄、及び脳幹からＲＮＡを抽出し、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ４２３５６（本明細書の上記で説明）を用いてＰＲＮＰ ＲＮＡの量を測定した。場合によっては海馬のＰＲＮＰ ＲＮＡレベルも調べた。結果は、マウスシクロフィリンＡを基準に正規化したＰＢＳ対照に対するヒトＰＲＮＰ ＲＮＡのパーセントとして提示される。プライマープローブセットｍ＿ｃｙｃｌｏ２４（本明細書の上記で説明）を用いてシクロフィリンＡを増幅した。Ｎ／Ａは、値が利用不可能であることを示す。
以下の表に示すように、修飾オリゴヌクレオチドによる処置は、ＰＢＳ対照と比較してＰＲＮＰ ＲＮＡの低減をもたらした。
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実施例７：野生型マウスにおけるヒトＰＲＮＰに相補的な修飾オリゴヌクレオチドの忍容性（３時間試験）
上記の修飾オリゴヌクレオチドを野生型メスＣ５７／Ｂｌ６マウスで試験して、オリゴヌクレオチドの忍容性を評価した。また、１つの試験では、本明細書の上記及びＷＯ２０１０／０１９２７０で説明された比較化合物番号１６９７５３も試験した。野生型メスＣ５７／Ｂｌ６マウスの各々に、以下の表に収載された修飾オリゴヌクレオチド７００μｇの単回ＩＣＶ用量を投与した。各処置群は、マウス２～４頭からなっていた。４頭のマウスの一群に、各試験における陰性対照としてＰＢＳを投与した（以下の別々の表で識別）。注射から３時間後の時点で、マウスを７つの異なる基準に従って評価した。基準は以下の通りである：（１）マウスは利発、敏捷、応答性だった；（２）マウスは刺激なしで立っていたまたはうずくまっていた；（３）マウスは刺激なしで何らかの動きを示した；（４）マウスは持ち上げられた後に前方への動きを示した；（５）マウスは持ち上げられた後に何らかの動きを示した；（６）マウスは尾をつまんだら反応した；（７）規則的な呼吸。７つの基準の各々について、マウスが基準を満たす場合には０のサブスコアを与え、満たさない場合には１のサブスコアを与えた（機能観察総合評価スコアまたはＦＯＢ）。７つの全ての基準を評価した後、各マウスについてスコアを合計し、各動物について合計したスコアを個別に報告する。結果を以下の表に示す。
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実施例８：投与から３時間後の時点のラットにおけるヒトＰＲＮＰに相補的な修飾オリゴヌクレオチドの忍容性（３ｍｇ用量）
上記の修飾オリゴヌクレオチドをラットで試験して、オリゴヌクレオチドの忍容性を評価した。スプラーグドーリーラットの各々に、以下の表に収載されたオリゴヌクレオチド３ｍｇの単回髄腔内（ＩＴ）用量を投与した。また、１つの試験では、本明細書の上記及びＷＯ２０１０／０１９２７０で説明された比較化合物番号１６９７５３も試験した。各処置群は、ラット２～４頭からなっていた。４頭のラットの一群に、各試験における陰性対照としてＰＢＳを投与した（以下の別々の表で表される）。投与から３時間後の時点で、各ラットについて身体の７つの異なる部位の動きを評価した。７つの身体部分は以下の通りである：（１）ラットの尾、（２）ラットの後方の姿勢、（３）ラットの後肢、（４）ラットの後足、（５）ラットの前足、（６）ラットの前方の姿勢、及び（７）ラットの頭部。７つの異なる身体部位の各々について、各ラットに、身体部位が動いている場合には０のサブスコアを与え、身体部位が麻痺している場合には１のサブスコアを与えた（機能観察総合評価スコアまたはＦＯＢ）。７つの身体部分の各々を評価した後、各ラットについてサブスコアを合計し、次いで各個体について合計スコアを報告した。例えば、ラットの尾、頭、及びその他の全ての評価対象の身体部位が３ｍｇのＩＴ投与から３時間後に動いていた場合、ラットの合計スコアは０となった。別のラットが３ｍｇのＩＴ投与から３時間後に尾を動かしていなかったが、その他の全ての評価対象の身体部位が動いていた場合、ラットのスコアは１となった。
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実施例９：ラットにおけるヒトＰＲＮＰに相補的な修飾オリゴヌクレオチドの忍容性（長期評価）
同じ条件下で行われた別の試験では、スプラーグドーリーラットで上記の修飾オリゴヌクレオチドを試験して、オリゴヌクレオチドの長期忍容性を評価した。また、本明細書の上記及びＷＯ２０１０／０１９２７０で説明された比較化合物番号１６９７５３も試験した。スプラーグドーリーラットの各々に、オリゴヌクレオチド３ｍｇの単回髄腔内（ＩＴ）送達用量またはＰＢＳを投与した。各動物の体重を測定し、訓練を受けた観察者が毎週有害事象を評価した。有害事象は、ＰＢＳ処置対照動物では典型的ではない神経学的機能障害として定義され、限定されるものではないが、異常な四肢伸展、異常歩行、振戦、呼吸異常、麻痺、及び痙縮が含まれる。有害事象の発生は、機能障害が最初に記録された際の投薬後の週として定義される。有害事象の発生は、典型的には、ＰＢＳ処置動物と同様の体重増加／維持の欠如によって定義される発育不全と相関する。化合物番号１２３８９９４、化合物番号１３７３０２１、化合物番号１３７３０２２、化合物番号１３７３０２３、化合物番号１３７３０５７、及び化合物番号１４１１０１６で処置した動物は、試験期間中に有害事象を達成しなかった。これに対し、比較化合物番号１６９７５３で処置した各動物は、処置後５週間までに１つ以上の有害事象を経験した。
実施例１０：ヒトＰＲＮＰに相補的な修飾オリゴヌクレオチドを用いたヒト臨床試験
ヒトＰＲＮＰに相補的な修飾オリゴヌクレオチドの安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、及び有効性は、臨床試験設定で評価される。試験期間中は患者の安全性を綿密にモニタリングする。安全性及び忍容性の評価には、身体検査、標準的な神経学的評価、バイタルサイン、心電図、有害事象及び併用薬剤、脳脊髄液の安全性の臨床検査、血漿の臨床検査、ならびに尿検査が含まれる。
国際出願時の特許請求の範囲
〔項１〕
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＲＮＰ核酸の等長部分に対して少なくとも９０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖、糖代替物、及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
〔項２〕
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号２７～２７４４のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
〔項３〕
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号２７４５～２７６６のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
〔項４〕
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号２７６７～２７８０のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
〔項５〕
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号２７８１～２８０２のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、１６、または１７個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
〔項６〕
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、配列番号２８０３～２８０６のいずれかの少なくとも１２、１３、１４、１５、または１６個の核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
〔項７〕
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記部分が、以下：
配列番号２の核酸塩基５６３５～５６７７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５７９１～５８２６の等長部分、または
配列番号２の核酸塩基１４３６６～１４４１０の等長部分
に相補的である、前記オリゴマー化合物。
〔項８〕
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、または少なくとも１８個の連続した核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記核酸塩基配列が、以下：
配列番号５３０、６０７、６８４、７６１、８３８、９１５、１９１４、１９９２、２０６９、２１４６、２２３７、２３０１、２３０２、２５３６、２６４０、２７５０、２７５９、２７６０、２７６４、２７８８～２７９３；
配列番号１２２５、１３０２、１３７９、１４５６、２２４０、２３０７、２３０８、２３８３、２４７１、２５３７、２５６８、２６４７、２７３６～２７３９、２７９８～２８０１；または
配列番号５５５、６３２、７０９、７８６、８６３、９４０、１０１７、１８６２、１９３９、２０１７、２０９４、２１７１、２２５７、２３３４、２４０７、２４０８、２４８８、２５０８、２５４３、２６１２、２６５９、２６７７、２７５７、２７６６、２７９４～２７９７
から選択される、前記オリゴマー化合物。
〔項９〕
１２～３０個の結合ヌクレオシドからなり、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記部分が、以下：
配列番号２の核酸塩基４９０２～４９２９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５０００～５０２６の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５０７３～５１００の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５５１５～５５５９の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５５９５～５６３２の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５６６６～５６９０の等長部分、
配列番号２の核酸塩基５８５７～５８８１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基９３５２～９３７７の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１１３３１～１１３５８の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１６２９２～１６３２８の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７１２０～１７１５１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７２１１～１７２４１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７２８１～１７３３１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７４１０～１７４４５の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７６０１～１７６４１の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７６３５～１７６７０の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７６６３～１７７１２の等長部分、
配列番号２の核酸塩基１７７５３～１７７８１の等長部分、または
配列番号２の核酸塩基１７９８５～１８０１６の等長部分
に相補的である、前記オリゴマー化合物。
〔項１０〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記修飾オリゴヌクレオチドの全核酸塩基配列にわたって測定された場合に、配列番号１、配列番号２、配列番号３、または配列番号４の核酸塩基配列に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％相補的である核酸塩基配列を有する、請求項１～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項１１〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１～１０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項１２〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１１に記載のオリゴマー化合物。
〔項１３〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１２に記載のオリゴマー化合物。
〔項１４〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－４’架橋を有する２環式糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含み、前記２’－４’架橋が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、請求項１３に記載のオリゴマー化合物。
〔項１５〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、非２環式修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項１６〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＭＯＥ修飾糖または２’－ＯＭｅ修飾糖を含む非２環式修飾糖部分を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１７に記載のオリゴマー化合物。
〔項１７〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、糖代替物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１１～１６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項１８〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、モルホリノ及びＰＮＡから選択される糖代替物を含む少なくとも１個の修飾ヌクレオシドを含む、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。
〔項１９〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが２環式糖部分を含まない、請求項１～１２または１５～１８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項２０〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
１～７個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～７個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項２１〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
４個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
４個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖またはｃＥｔ修飾糖のいずれかを含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項２２〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
４個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖またはｃＥｔ修飾糖のいずれかを含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項２３〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域の各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項２４〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
９個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖またはｃＥｔ修飾糖のいずれかを含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項２５〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
９個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項２６〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
６個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
４個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項２７〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
６個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
４個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖またはｃＥｔ修飾糖のいずれかを含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項２８〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項２９〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖またはｃＥｔ修飾糖のいずれかを含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３０〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
４個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
６個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３１〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
３個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
７個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３２〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
７個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
３個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、前記中央領域ヌクレオシドの各々が２’－デオキシリボシル糖を含む、
請求項２０に記載のオリゴマー化合物。
〔項３３〕
前記２’－デオキシリボシル糖が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖である、請求項２０～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項３４〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
１～６個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
６～１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
１～６個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が修飾糖を含み、
前記中央領域が、以下の式：
（Ｎｄ）（Ｎｘ）（Ｎｄ）ｎ
を有し、式中、Ｎｘが２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、各Ｎｄが２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、
ｎが６～８である、
請求項１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項３５〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、
前記中央領域が、以下の式：
（Ｎｄ）（Ｎｘ）（Ｎｄ）ｎ
を有し、式中、Ｎｘが２’－ＯＭｅ糖を含むヌクレオシドであり、各Ｎｄが２’－デオキシリボシル糖を含むヌクレオシドであり、
ｎが６である、
請求項３４に記載のオリゴマー化合物。
〔項３６〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
８個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、
前記中央領域が、以下の式：
（Ｎｄ）（Ｎｘ）（Ｎｄ）ｎ
を有し、式中、Ｎｘが２’－ＯＭｅ糖を含むヌクレオシドであり、各Ｎｄが２’－デオキシリボシル糖を含むヌクレオシドであり、
ｎが６である、
請求項３４に記載のオリゴマー化合物。
〔項３７〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、下記：
５個の結合５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、
１０個の結合中央領域ヌクレオシドからなる中央領域、及び
５個の結合３’領域ヌクレオシドからなる３’領域
を含む糖モチーフを有し、
前記５’領域ヌクレオシドの各々及び前記３’領域ヌクレオシドの各々が２’－ＭＯＥ修飾糖を含み、
前記中央領域が、以下の式：
（Ｎｄ）（Ｎｘ）（Ｎｄ）ｎ
を有し、式中、Ｎｘが２’－ＯＭｅ糖を含むヌクレオシドであり、各Ｎｄが２’－デオキシリボシル糖を含むヌクレオシドであり、
ｎが８である、
請求項３４に記載のオリゴマー化合物。
〔項３８〕
前記２’－デオキシリボシル糖が２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖である、請求項３４～３７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項３９〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１～３８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項４０〕
前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項３９に記載のオリゴマー化合物。
〔項４１〕
少なくとも１つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項３９または４０に記載のオリゴマー化合物。
〔項４２〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項３９または４１に記載のオリゴマー化合物。
〔項４３〕
各ヌクレオシド間結合が独立的に、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、請求項３９、４１、または４２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項４４〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１個の修飾核酸塩基を含む、請求項１～４３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項４５〕
前記修飾核酸塩基が５－メチルシトシンである、請求項４４に記載のオリゴマー化合物。
〔項４６〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、１２～３０個、１２～２２個、１２～２０個、１４～２０個、１５～２５個、１６～２０個、１８～２２個、または１８～２０個の結合ヌクレオシドからなる、請求項１～４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項４７〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが１６個の結合ヌクレオシドからなる、請求項１～２１、３３、３４、または３８～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項４８〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが１７個の結合ヌクレオシドからなる、請求項１～２０、２２、３３、３４、または３８～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項４９〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが１８個の結合ヌクレオシドからなる、請求項１～２０、２３、３３、３４～３６または３８～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項５０〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが１９個の結合ヌクレオシドからなる、請求項１～２０、２４、２５、３３、３４、または３８～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項５１〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが２０個の結合ヌクレオシドからなる、請求項１～２０、２６～３４、または３７～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項５２〕
前記修飾オリゴヌクレオチドが、ヌクレオシド間結合モチーフｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓｓ、ｓｓｏｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓ、ｓｏｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、ｓｏｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓｓ、またはｓｏｏｓｓｓｓｓｓｓｓｓｏｏｓ（このとき、「ｓ」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「ｏ」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す）を有する、請求項３９に記載のオリゴマー化合物。
〔項５３〕
前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項１～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項５４〕
コンジュゲート部分及びコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基を含む、請求項１～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項５５〕
前記コンジュゲート基が、１～３個のＧａｌＮＡｃリガンドを含むＧａｌＮＡｃクラスターを含む、請求項５４に記載のオリゴマー化合物。
〔項５６〕
前記コンジュゲートリンカーが単結合からなる、請求項５４または５５に記載のオリゴマー化合物。
〔項５７〕
前記コンジュゲートリンカーが切断可能である、請求項５４に記載のオリゴマー化合物。
〔項５８〕
前記コンジュゲートリンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項５４に記載のオリゴマー化合物。
〔項５９〕
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに接続している、請求項５４～５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項６０〕
前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに接続している、請求項５４～５８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項６１〕
末端基を含む、請求項１～６０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項６２〕
前記オリゴマー化合物が１本鎖オリゴマー化合物である、請求項１～６１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項６３〕
前記オリゴマー化合物がリンカーヌクレオシドを含まない、請求項１～５７または５９～６２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
〔項６４〕
請求項１～６１または６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物を含む、オリゴマー二重鎖。
〔項６５〕
請求項１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項６４に記載のオリゴマー二重鎖を含むまたはそれからなる、アンチセンス化合物。
〔項６６〕
請求項１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項６４に記載のオリゴマー二重鎖と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
〔項６７〕
医薬的に許容される希釈剤を含む請求項６６に記載の医薬組成物であって、前記医薬的に許容される希釈剤がリン酸緩衝食塩水または人工脳脊髄液である、前記医薬組成物。
〔項６８〕
前記医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチドと、リン酸緩衝食塩水または人工脳脊髄液とから本質的になる、請求項６７に記載の医薬組成物。
〔項６９〕
動物に、請求項６６～６８のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
〔項７０〕
ＰＲＮＰに関連する疾患を治療する方法であって、ＰＲＮＰに関連する疾患を有するまたは発症するリスクのある個体に、請求項６６～６８のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含み、それによってＰＲＮＰに関連する疾患を治療する、前記方法。
〔項７１〕
ＰＲＮＰに関連する疾患を有するまたは発症するリスクのある個体のＣＳＦ中のＰｒＰタンパク質を低減する方法であって、請求項６６～６８のいずれかに記載の医薬組成物の治療有効量によってＣＳＦ中のＰｒＰタンパク質を低減する、前記方法。
〔項７２〕
前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＣである、請求項７１に記載の方法。
〔項７３〕
前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＳｃである、請求項７１に記載の方法。
〔項７４〕
前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＣ及びＰｒＰＳｃの両方である、請求項７１に記載の方法。
〔項７５〕
前記投与することが髄腔内投与によって行われる、請求項７０または７１に記載の方法。
〔項７６〕
前記ＰＲＮＰに関連する疾患が神経変性疾患である、請求項７０または請求項７１に記載の方法。
〔項７７〕
前記神経変性疾患が、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、バリアントクロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、家族性クロイツフェルト・ヤコブ病（ｆＣＪＤ）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー、アルツハイマー病、またはパーキンソン病から選択される、請求項７６に記載の方法。
〔項７８〕
前記神経変性疾患の少なくとも１つの症状または特徴が改善する、請求項７０～７７のいずれかに記載の方法。
〔項７９〕
前記症状または特徴が、脳における海綿状変化、異常なタンパク質凝集体の発生、ニューロン喪失、ニューロン喪失のマーカー、急速に進行する認知症、または死亡のいずれかである、請求項７８に記載の方法。
〔項８０〕
細胞内のＰＲＮＰ ＲＮＡを低減する方法であって、前記細胞を、請求項１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６４に記載のオリゴマー二重鎖、または請求項６５に記載のアンチセンス化合物に接触させることを含み、それによって前記細胞内のＰＲＮＰ ＲＮＡを低減する、前記方法。
〔項８１〕
細胞におけるＰｒＰタンパク質を低減する方法であって、前記細胞を、請求項１～６３のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項６４に記載のオリゴマー二重鎖、または請求項６５に記載のアンチセンス化合物に接触させることを含み、それによって前記細胞内のＰｒＰを低減する、前記方法。
〔項８２〕
前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＣである、請求項８１に記載の方法。
〔項８３〕
前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＳｃである、請求項８１に記載の方法。
〔項８４〕
前記ＰｒＰタンパク質がＰｒＰＣ及びＰｒＰＳｃの両方である、請求項８１に記載の方法。
〔項８５〕
前記細胞が動物内に存在する、請求項８０～８４のいずれかに記載の方法。
〔項８６〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号１９１４）、またはその塩。
〔項８７〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号１９１４）。
〔項８８〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号１９１４）、またはその塩。
〔項８９〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号１９１４）。
〔項９０〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号１９３９）、またはその塩。
〔項９１〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号１９３９）。
〔項９２〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号２３０２）、またはその塩。
〔項９３〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号２３０２）。
〔項９４〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号２７５０）、またはその塩。
〔項９５〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号２７５０）。
〔項９６〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号２７３９）、またはその塩。
〔項９７〕
以下の化学構造に従う修飾オリゴヌクレオチド：
（配列番号２７３９）。
〔項９８〕
前記化学構造のナトリウム塩である、請求項８６、８８、９０、９２、９４、または９６に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
〔項９９〕
以下の化学表記：Ｇｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号１９１４）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
〔項１００〕
以下の化学表記：Ｇｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ａｅｏ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ａｅｓ ｍＣｅ（配列番号１９１４）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
〔項１０１〕
以下の化学表記：Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｏ Ｔｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ ｍＣｅｓ ｍＣｅ（配列番号１９３９）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
〔項１０２〕
以下の化学表記：Ｇｅｓ Ｔｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｅｏ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号２３０２）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
〔項１０３〕
以下の化学表記：Ｇｅｓ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｅｏ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｅｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ａｅ（配列番号２７５０）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
〔項１０４〕
以下の化学表記：Ａｅｓ ｍＣｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｏ ｍＣｅｓ ｍＣｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ Ｇｅｏ ｍＣｅｏ Ｔｅｓ Ｔｅｓ Ｔｅ（配列番号２７３９）に従う修飾オリゴヌクレオチドを含む、化合物。（このとき、
Ａ＝アデニン核酸塩基
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
Ｇ＝グアニン核酸塩基
Ｔ＝チミン核酸塩基
ｅ＝２’－ＭＯＥ修飾糖
ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である）
〔項１０５〕
コンジュゲート基に共有結合した前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項９９～１０４のいずれかに記載の化合物。
〔項１０６〕
請求項８６～１０５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、特定の立体化学配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、前記キラル濃縮集団。
〔項１０７〕
前記集団が、（Ｓｐ）または（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、請求項１０６に記載のキラル濃縮集団。
〔項１０８〕
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合における特定の独立的に選択された立体化学配置を有する修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、請求項１０６に記載のキラル濃縮集団。
〔項１０９〕
前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｓｐ）または（Ｒｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、請求項１０６に記載のキラル濃縮集団。
〔項１１０〕
前記集団が、１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合における（Ｒｐ）配置及び残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々における（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、請求項１０６に記載のキラル濃縮集団。
〔項１１１〕
前記集団が、Ｓｐ、Ｓｐ、及びＲｐ配置において５’から３’方向に少なくとも３つの連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、請求項１０６または１０８に記載のキラル濃縮集団。
〔項１１２〕
前記修飾オリゴヌクレオチドの全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合がステレオランダムである、請求項８６～１０５のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団。
〔項１１３〕
請求項１０６～１１２のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
〔項１１４〕
請求項８６～１０５のいずれかに記載の医薬組成物、及び医薬的に許容される希釈剤または担体。
〔項１１５〕
医薬的に許容される希釈剤を含む請求項１１４に記載の医薬組成物であって、前記医薬的に許容される希釈剤がリン酸緩衝食塩水または人工脳脊髄液である、前記医薬組成物。
〔項１１６〕
前記医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチドと、リン酸緩衝食塩水または人工脳脊髄液とから本質的になる、請求項１１５に記載の医薬組成物。

Claims (13)

  1. 以下の化学構造の修飾オリゴヌクレオチド：
    （配列番号２３０２）、またはその塩。
  2. ナトリウム塩、カリウム塩、またはそれらの組合せである、請求項１に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
  3. 以下の化学構造の修飾オリゴヌクレオチド：
    （配列番号２３０２）。
  4. 以下の化学表記により表わされる修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物：
    Ｇｅｓ Ｔｅｏ Ｇｅｏ Ｔｅｏ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ｔｄｓ Ａｄｓ Ａｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ａｅｏ Ｇｅｓ ｍＣｅｓ Ｔｅ（配列番号２３０２）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基
    Ｇ＝グアニン核酸塩基
    Ｔ＝チミン核酸塩基
    ｅ＝２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３リボシル糖部分
    ｄ＝２’－β－Ｄデオキシリボシル糖部分
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、および
    ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
  5. コンジュゲート基を含む、請求項４に記載のオリゴマー化合物。
  6. 前記修飾オリゴヌクレオチドの全てのホスホロチオエートヌクレオシド間結合がステレオランダムである、請求項１～３のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団、または請求項４または請求項５に記載のオリゴマー化合物の集団。
  7. 請求項１～３のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項４または請求項５に記載のオリゴマー化合物、または請求項６に記載の修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の集団と、医薬的に許容される希釈剤とを含む、医薬組成物。
  8. 前記医薬的に許容される希釈剤が人工脳脊髄液である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記医薬的に許容される希釈剤がリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である、請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物と、人工脳脊髄液とからなる、請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物と、ＰＢＳとからなる、請求項９に記載の医薬組成物。
  12. 前記医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の集団と、人工脳脊髄液とからなる、請求項８に記載の医薬組成物。
  13. 前記医薬組成物が、前記修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物の集団と、ＰＢＳとからなる、請求項９に記載の医薬組成物。
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