JP7431261B2 - 自己安定化リンカー結合体 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年5月15日付で出願された米国特許仮出願第61/647,373号、及び2013年3月5日付で出願された米国特許仮出願第61/773,067号の恩典を請求し、且つ、2013年3月13日付で出願された米国特許出願第13/799,244号の優先権も請求すると共に、それらそれぞれの全体をあらゆる目的のために本明細書中に援用する。
抗体-薬物結合体(ADC)分野は、選抜患者集団の治療のためのブレンツキシマブ・ベドチン(Brentuximab Vedotin)に対するFDAの承認と、診療所における他の多くのADCの進歩によって著しく発展を遂げた。ADCのリンカー成分は、良好な耐容性を示す投与量にて高活性な最適化された治療薬の開発において重要な特性の一つである。求電子マレイミド官能基は、チオール基との反応の非常に高い特異性と穏やかな条件下での非常に速いチオール付加反応速度により、ADCの調製に際してとても有用であることが判明した。
略語と定義
別段の記述のない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び句は、以下の意味を有するものとする。本明細書で商標名を用いるとき、この商標名には、別段の記述のない限り、この商標名の製品の製剤製品、後発薬物及び(単数若しくは複数の)活性医薬成分が含まれる。
マレイミド(又はチオ置換なスクシンイミド)の加水分解は、求核試薬として作用する水がマレイミド環(又はスクシンイミド環)の求電子カルボニル炭素原子の1つを攻撃する求核付加反応を表す。この反応の速度は、カルボニルの求電子性に影響を受け、そしてそれは、イミド基の窒素上に存在している電子供与性基又は電子求引性基の置換によって変化し得る。また、加水分解反応の速度は、水性溶媒のpHによっても影響を受け、そして、pHが高ければ高いほど水の求核性を効果的に高める。N置換マレイミド上の塩基性基の置換もまた、加水分解の速度を高めることが、本発明者らによって発見された。マレイミド上のN置換基の慎重な操作によって、マレイミド環に対する電子求引性の影響(これにより、その求電子性を増強する)と限局性塩基性度(付近の水の有効な求核性を増強する)の組合せが、親マレイミド又はそのチオ置換スクシンイミド誘導体のいずれかの加水分解反応速度を調整するのに使用され得る。本発明はとりわけ、有効範囲内に収まる加水分解速度を有するN置換マレイミドを提供するが、チオールとそれらの反応は、マレイン酸誘導体へのそれらの加水分解よりも速く起こるが、それは、タンパク質ベースの生物結合体の製造に非常に好適な緩やかな条件下で完全な加水分解を達成するのに十分に速い加水分解速度を有するチオ置換スクシンイミドを生み出す。
自己安定化リンカーは、スクシンイミド環の結合後の加水分解の速度が制御可能であり、所望の範囲内にあるように設計される。この範囲の制限は、リガンド-薬物結合体の製造で生じる問題によって典型的に決定される。一方では、遅過ぎる加水分解は、製造プロセスの容認できない遅延、又はタンパク質骨格に損害を引き起こし得るpH及び温度の攻撃的な条件を必要とするだろう。逆に、水と反応し過ぎるマレイミドは、それが利用可能なタンパク質チオールと反応する前に、対応するマレイン酸誘導体に加水分解され得る(望ましくない経路を参照):
いくつかの実施形態において、リガンド-機能性剤結合体は、式(I):
Lは、リガンド単位であり;
D’は、薬物単位、検出単位、又は安定性単位であり;
LOは、任意の第2リンカーアセンブリであり;そして、
LSSは、自己安定化リンカーアセンブリであり;
(式中、
M1は、スクシンイミド環若しくは加水分解スクシンイミドであるか、又はBUと一緒にジラクタムを形成し;
BUは、塩基性単位であり;
HEは、電子求引性基を含む加水分解エンハンサーであり;
環は、C1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C6-10アリーレン、又はC4-10ヘテロアリーレンであり得る足場を表し、且つ、任意の第2リンカーアセンブリ又はD’への取付けに好適な反応部位を任意に含み;
添字m、q、及びrは、それぞれ0又は1であり、且つ、m+q+rの合計は、0、1又は2であるが、但し、m+q+rが0であれば、足場がC6-10アリーレン又はC4-10ヘテロアリーレンであることを条件とし;
添字a及びbは、それぞれ0又は1であり、且つ、a+bの合計は、1であり;そして、
添字pは、1~20の範囲に及ぶ)}又はその塩(例えば、医薬的に許容し得るその塩)によって表される。
1)mが1であり、且つ、q及びrが0であるか;
2)qが1であり、且つ、m及びrが0あるか;
3)rが1であり、且つ、m及びqが0あるか;
4)mが1であり、q及びrが0であり、且つ、aが1あるか;
5)qが1であり、m及びrが0であり、且つ、aが1あるか;
6)rが1であり、m及びqが0であり、且つ、aが1あるか;
7)mが1であり、q及びrが0であり、且つ、D’が薬物単位、Dであるか;
8)qが1であり、m及びrが0であり、且つ、D’が薬物単位、Dであるか;
9)rが1であり、m及びqが0であり、且つ、D’が薬物単位、Dであるか;
10)mが1であり、q及びrが0であり、aが1であり、且つ、D’が薬物単位、Dであるか;
11)qが1であり、m及びrが0であり、aが1であり、且つ、D’が薬物単位、Dであるか;又が
12)rが1であり、m及びqが0であり、aが1であり、且つ、D’が薬物単位、Dである、ものが挙げられる。
1)塩基性単位(BU)には、一級、二級アミン、又は三級アミンが含まれ、そして、D’は、好ましくは薬物単位Dである。
2)塩基性単位は、-(C(R9)(R10))XNH2、-(C(R9)(R10))XNHRa、及び-(C(R9)(R10))XNRa 2{式中、xは、0~4の整数(又は1~4)であり、且つ、各Raは独立に、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから成る群から選択されるか、又は2個のRa基は、それらが取付けられた窒素組合せられて、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成するが、但し、xがゼロであれば、塩基性単位の塩基と、スクシンイミド(加水分解されているか、若しくは非加水分解)又はジラクタムの窒素原子との間に2個以上の介在原子があるものとし、そして、各R9及びR10は、H又はC1-3アルキルから独立に選択される}から成る群から選択され、そして、D’は、好ましくは薬物単位Dである。
3)塩基性単位は、-(CH2)XNH2、-(CH2)XNHRa、及び-(CH2)XNRa 2{式中、xは、0~6の整数(好ましくは0~4、又は1~4)であるが、但し、xがゼロであれば、塩基性単位の塩基と、スクシンイミド(加水分解されているか、若しくは非加水分解)又はジラクタムの窒素原子との間に2個以上の介在原子があるものとし、そして、各Raは独立に、C1-6アルキル及びC1-6ハロアルキルから成る群から選択されるか、又は2個のRa基は、それらが取付けられた窒素組合せられて、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基を形成する}から成る群から選択され、そして、D’は、好ましくは薬物単位Dである。また他の選択される実施形態において、xは、1~4の整数である。
4)塩基性単位は、-NH2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、又は-CH2CH2CH2CH2NH2であるが、但し、塩基性単位が-NH2であれば、塩基と、スクシンイミド(加水分解されているか、若しくは非加水分解)又はジラクタムの窒素原子との間には、2個以上の介在原子があるものとし、そして、D’は、好ましくは薬物単位Dである。
別の実施形態において、本発明は、式:
D’は、薬物単位、検出単位、又は安定性単位であり;
LOは、任意の第2リンカーアセンブリであり;そして、
LSSは、自己安定化リンカーアセンブリであり;
(式中、
BUは、塩基性単位であり;
HEは、電子求引性基を含む加水分解エンハンサーであり;
環は、C1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C6-10アリーレン、又はC4-10ヘテロアリーレンであり得る足場を表し、そして、任意の第2リンカーアセンブリ又はD’への取付けに好適な反応部位を任意に含み;
添字m、q、及びrは、それぞれ0又は1であり、且つ、m+q+rの合計は0、1、又は2であるが、但し、m+q+rが0であれば、足場は、C6-10アリーレン又はC4-10ヘテロアリーレンであり、そして、
添字a及びbは、それぞれ0又は1であり、且つ、a+bの合計は1である)}を有する機能性剤-リンカー結合体(例えば、薬物-リンカー結合体)又はその塩(例えば、医薬的に許容され得る塩)を提供する。
式
RGは、薬物単位を取付けるのに好適な、LOの末端の(反応部位を含む)反応基であり;
LOは、存在している任意の第2リンカーアセンブリであり;そして、
LSSは、自己安定化リンカーアセンブリであり;
(式中、
BUは、塩基性単位であり;
HEは、電子求引性基を含む加水分解エンハンサーであり;
環は、C1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C6-10アリーレン、又はC4-10ヘテロアリーレンであり得る足場を表し、そして、任意の第2リンカーアセンブリ又は薬物単位への取付けに好適な反応部位を任意に含み;
添字m、q、及びrは、それぞれ0又は1であり、且つ、m+q+rの合計は0、1、又は2であるが、但し、m+q+rが0であれば、足場は、C6-10アリーレン又はC4-10ヘテロアリーレンであり、そして、
添字a及びbは、それぞれ0又は1であり、且つ、a+bの合計は1である)}又はその塩(例えば、医薬的に許容され得る塩)を有するリンカーもまた、本明細書中に提供される。
式
Lは、リガンド単位であり;
添字pは、1~20の範囲に及び;
RGは、薬物単位を取付けるのに好適な、LOの末端の(反応部位を含む)反応基であり;
LOは、存在している任意の第2リンカーアセンブリであり;そして、
LSSは、自己安定化リンカーアセンブリであり;
(式中、
M1は、スクシンイミド環又は加水分解スクシンイミドであり;
BUは、塩基性単位であり;
HEは、電子求引性基を含む加水分解エンハンサーであり;
環は、C1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C6-10アリーレン、又はC4-10ヘテロアリーレンであり得る足場を表し、そして、任意の第2リンカーアセンブリ又は薬物単位への取付けに好適な反応部位を任意に含み;
添字m、q、及びrは、それぞれ0又は1であり、且つ、m+q+rの合計は0、1、又は2であるが、但し、m+q+rが0であれば、足場は、C6-10アリーレン又はC4-10ヘテロアリーレンであり、そして、
添字a及びbは、それぞれ0又は1であり、且つ、a+bの合計は1である)}又はその塩(例えば、医薬的に許容され得る塩)を有するリガンド-リンカー結合体もまた、本明細書中に提供される。
式中、
M1は、非加水分解若しくは加水分解スクシンイミドであるか、又はM1は、Bとジラクタムを形成し(例えば、Bがスクシンイミド環と反応するとき形成されるジラクタム)、ここで、前記スクシンイミド又はジラクタムは、チオエーテル結合を介してリガンド単位に結合され;
V、Q、T、及びGは、-(C(R9)(R10))-から独立に選択され;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R9及びR10は、各出現ごとに、H又はC1-3アルキルから独立に選択され;
Fは、C(E1)(E2){E1及びE2は、水素若しくは電子求引性基から独立に選択される}であるか、又はE1とE2は一緒に(=O)であり;
RSは、任意の第2リンカーアセンブリ又は薬物単位の成分への結合のための反応部位であり;
gは、0~5であり;
mは、0~5であり;
nは、0~5であり;
dは、0又は1であり;
xは、0~4であるが、但し、mが0であれば、xは、1~4であるものとし;そして、
Bは、塩基である。
式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)又は医薬として許容されるその塩において:
Lは、存在するのであれば、リガンド単位であり;
LOは、任意の第2リンカーアセンブリであり;
RGは、存在するのであれば、薬物単位を取付けるのに好適なLOの末端の(反応部位を含む)反応基であり;
M1は、存在するのであれば、非加水分解若しくは加水分解スクシンイミドであるか、又はM1は、Bとジラクタムを形成し(例えば、塩基がスクシンイミド環と反応するとき形成されるジラクタム)、ここで、前記スクシンイミド又はジラクタムは、チオエーテル結合を介してリガンド単位に結合され;
V、Q、T、及びGは、-(C(R9)(R10))-から独立に選択され;
R1は、H又はC1-3アルキルであり;
R9及びR10は、各出現ごとに、H又はC1-3アルキルから独立に選択され;
Fは、C(E1)(E2){E1及びE2は、水素若しくは電子求引性基から独立に選択される}であるか、又はE1とE2は一緒に(=O)であり;
RSは、任意の第2リンカーアセンブリ又は薬物単位の成分への結合のための反応部位であり;
gは、0~5であり;
mは、0~5であり;
nは、0~5であり;
dは、0又は1であり;
xは、0~4であるが、但し、mが0であれば、xは、1~4であるものとし;
pは、存在するのであれば、1~20の範囲に及び、好ましくは1~12であり;そして、
Bは、塩基である。
(i)E1及びE2が、水素、-CN、-NO2、-CX3、及び-X{式中、Xはハロゲンである}から独立に選択されるもの、又はE1とE2が一緒に(=O)であるもの;
(ii)mがゼロであり、且つ、nがゼロ、1、2、又は3であるもの;
(iii)xが1であるもの;
(iv)xが4であるもの;
(v)xがゼロであり、且つ、nがゼロ、1、2、又は3であるもの;
(vi)mがゼロであり、nがゼロであり、且つ、xが1であるもの;
(vii)dが1であり、且つ、gが1~5であるもの;
(viii)dが1であり、且つ、gが2~5であるもの;
(ix)n、d、及びgがゼロであるもの;
(x)m、n、d、及びgがゼロであるもの;
(xi)RSが-C(=O)-であるもの;
(xii)E1とE2が一緒に(=O)であるもの;
(xiii)Bが、
(xiv)Bが、-N(R3)(R4){式中、R3及びR4は、H又はC1-6アルキルから独立に選択される}であるもの;
(xv)Bが、(xiii)又は(xiv)にあるようなものであり、且つ、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8が、H又はC1-3アルキルから独立に選択されるもの;
(xvi)Bが、(xiii)又は(xiv))にあるようなものであり、且つ、R3、R4、R5、R6、R7、及びR8が、H又はメチルから独立に選択されるもの;
(xvii)Bが、(xiii)、(xiv)又は(xvi)にあるようなものであり、且つ、R3及びR4が水素であるもの;
(xviii)Bが、(xiii)、(xiv)又は(xvi)にあるようなものであり、且つ、R3及びR4のうちの少なくとも1つが水素であるもの;
(xix)Bが、(xiii)、(xiv)又は(xvi)にあるようなものであり、且つ、R3及びR4のうちの少なくとも1つが水素でないもの;
(xx)R1、R9、及びR10が、H又はメチルから独立に選択されるもの;
(xxi)R1、R9、及びR10が、水素であるもの;
(xxii)R1、R9、及びR10が、H又はメチルから独立に選択されるもの;
(xxiii)開裂可能な単位が存在しているもの;
(xxiv)開裂可能な単位が、存在しており、且つ、式:
-(AA-AA)1-6-{式中、AAは、各出現ごとに、アミノ酸から独立に選択される}を有するもの;
(xxv)開裂可能な単位が、存在しており、且つ、薬物単位に直接結合されるもの;
(xxvi)開裂可能な単位が、存在しており、且つ、開裂可能なペプチド、ジスルフィド、又はヒドラゾン結合を介して薬物単位に直接結合されもの;
(xxvii)開裂可能な単位が、存在しており、且つ、スペーサー及びストレッチャー単位が、不存在であるもの;
(xxviii)薬物が、オーリスタチンであるもの;
(xxix)M1が、加水分解又は非加水分解スクシンイミドであるもの;
(xxx)pが、約4であるもの;
(xxxi)pが、約8であるもの;
(xxxii)自己安定化リンカー単位のチオ置換スクシンイミドの加水分解のt1/2が、pH7.4及び22℃にて、約10分~約2.5時間であるもの;
(xxxiii)自己安定化リンカー単位のチオ置換スクシンイミドの加水分解のt1/2が、pH7.4及び22℃にて、約10分~約1時間であるもの;
(xxxiv)自己安定化リンカー単位のチオ置換スクシンイミドの加水分解のt1/2が、pH7.4及び22℃にて、約10分~約30分であるもの;
(xxxv)リガンド単位が抗体であるもの;
(xxxvi)リガンド単位が抗体であり、そして、鎖間ジスルフィドのシステイン残基によってリンカー単位に取付けられるもの;
(xxxvii)リガンド単位がモノクローナル抗体であるもの;
及び(i)~(xxxvii)のあらゆる組合せ又は部分的組合せであるが、但し、前記あらゆる組合せや又は部分的組合せは、互いに矛盾しないものとする(例えば、xxxとxxxiは、約4と約8の両方であるはずがないので矛盾する)。例えば、選択される実施形態において、mがゼロであり、且つ、nが、ゼロ、1、2、又は3である。他の選択される実施形態において、mがゼロであり、nがゼロであり、且つ、xが1である。これらの選択される実施形態のいずれかにおいて、dが1であって、且つ、gが1~5であっても、又はdが1であって、且つ、gが2~5であってもよい。これらの実施形態のいずれかにおいて、(i)、(iii)又は(xi)~(xxxvi)の1若しくは複数が適用できる。
リガンドとの結合前及び結合後の代表的な自己安定化リンカーアセンブリ又は医薬として許容されるその塩、そして、結合により形成されるチオ置換スクシンイミドの加水分解は、以下のとおりである:
への結合を示す。当然のことながら、2つ以上(例えば、1~20個)の薬物-リンカーが、各リガンドに取付けられてもよい。
任意の第2リンカーは、さまざまな連結基を含み得る。具体的に挙げられた実施形態を含めて、本明細書中に提供されたそれぞれの実施形態において、LOは、存在し、そして、式:
-A-は、任意のストレッチャー単位であり、添字a’は、0又は1であり;
-W-は、任意の開裂可能単位であり、添字w’は、0又は1であり;そして、
-Y-は、任意のスペーサー単位であり、添字y’は、0又は1である}を有し得る。
本発明のいくつかの実施形態において、リガンド単位が存在している。リガンド単位(L-)とは、標的とする部分に特異的に結合する標的化剤である。リガンドは、特に細胞成分(細胞結合剤)又は着目の他の標的分子に結合する。いくつかの態様において、リガンド単位は、そのリガンド単位が相互作用する特定の標的細胞集団に薬物単位を送達するように働く。リガンドとしては、これだけに限定されるものではないが、タンパク質、ポリペプチド、及びペプチドが挙げられる。好適なリガンド単位としては、例えば、抗体、例えば、完全長抗体とその抗原結合フラグメント、インターフェロン、リンフォカイン、ホルモン、増殖因子とコロニー刺激因子、ビタミン、栄養輸送分子(これだけに限定されるものではないが、トランスフェリンなど)、又はその他の細胞結合性分子若しくは物質が挙げられる。いくつかの態様において、リガンドは、非抗体タンパク質標的化剤である。いくつかの態様において、D’が検出単位又は安定性単位であり、且つ、リガンド単位がタンパク質(例えば、非抗体タンパク質)であるリガンド-機能性剤が提供される。
従っていくつかの実施形態において、リンカー単位は低減している鎖間ジスルフィドのシステイン残基に結合される。
薬物単位(D)は、本明細書中で細胞毒性剤、細胞増殖抑制剤、又は免疫抑制剤とも呼ばれる任意の細胞毒性薬物、細胞増殖抑制薬物、又は免疫抑制薬物であってもよい。薬物単位は、リンカー単位との結合を形成できる原子を有する。いくつかの実施形態において、薬物単位Dは、リンカー単位との結合を形成できる窒素原子を有する。他の実施形態において、薬物単位Dは、リンカー単位との結合を形成できるカルボン酸を有する。他の実施形態、薬物単位Dは、リンカー単位との結合を形成できるスルフヒドリル基がで分類する。他の実施形態において、薬物単位Dは、リンカー単位との結合を形成できるヒドロキシル基又はケトンを有する。
M1-スクシンイミド
式(I)、並びに自己安定化リンカー(LSS)を含む他の式では、塩基性単位(BU)は、原則的に、隣接するスクシンイミド基を加水分解するための水酸化物イオン(又は水)攻撃を容易にする任意の塩基であり得る。従って、BUは、任意の「塩基」を表すが、典型的には、連結アミン又は含窒素複素環を含む基;塩基性単位の塩基として作用するアミン又は含窒素複素環である。代表的なアミンとしては、-N(R3)(R4){式中、R3及びR4は、H又はC1-6アルキル、好ましくはH又はメチルから独立に選択される}、
式(I)、並びに自己安定化リンカー(LSS)を含む他の式の加水分解エンハンサー(HE)は、原則的に、隣接するスクシンイミド基の加水分解を容易にすることができる任意の電子求引性基であり得る。加水分解は、隣接するスクシンイミド基を加水分解するため、又は隣接するスクシンイミド基を加水分解に対してより感受性にするための水酸化物イオン(又は水)攻撃を補助する塩基性単位(BU)によってさらに容易にされる。従って、HEは、反応中心から電子を引き抜く官能基を含み得る。代表的な電子求引性基としては、これだけに限定されるものではないが、-C(=O)、(=O)、-CN、-NO2、-CX3、-X、COOR、-CONR2、-COR、-COX、-SO2R、-SO2OR、-SO2NHR、-SO2NR2、-PO3R2、-P(O)(CH3)NHR、NO、-NR3 +、-CR=CR2、及び-C≡CRが挙げられ、式中、Xは、F、Br、Cl、又はIであり、Rは、各出現ごとに、水素及びC1-6アルキルから成る群から独立に選択される。代表的な電子求引性基としては、アリール基(例えば、フェニル)及び特定のヘテロアリール基(例えば、ピリジン)も挙げられる。用語「電子求引性基」としては、電子求引性基でさらに置換されたアリール又はヘテロアリールが挙げられる。
先に述べたように、任意の第2リンカーアセンブリは、式:
ストレッチャー単位(-A-)は、存在しているとき、リンカー単位のフレームワークを延長して、自己安定化リンカーアセンブリと薬物単位の間により長い距離を提供する。ストレッチャー単位は、開裂可能単位が存在しているときには、自己安定化リンカーアセンブリを開裂可能単位に連結することができ、開裂可能単位が不存在であるが、スペーサー単位が存在しているときには、自己安定化リンカーアセンブリをスペーサー単位に連結することができ、そして、開裂可能単位とスペーサー単位の両方が不存在であるとき、自己安定化リンカーアセンブリを薬物単位に連結することができる。記載したように、ストレッチャー単位は、2つ以上の開裂可能単位、スペーサー単位、及び/又は薬物単位に取付けることができる。
開裂可能単位(-W-)は、存在しているとき、スペーサー単位が不存在であるときには、自己安定化リンカーアセンブリをスペーサー単位に連結することがでるか、又はスペーサー単位が存在しているときには、自己安定化リンカーアセンブリを薬物単位に連結することができる。自己安定化リンカーアセンブリからスペーサー単位又は薬物単位への連結は、ストレッチャー単位が不存在であるときには、自己安定化リンカーアセンブリから直接連結されることができ、又はストレッチャー単位が存在するのであれば、ストレッチャー単位を介して連結されることができる。
-[Su-O’-Y]-
スペーサー単位(-Y-)は、存在しているとき、開裂可能単位を薬物単位に、ストレッチャー単位を薬物単位に、又は自己安定化リンカーアセンブリを薬物単位に連結する。ストレッチャー単位のように、スペーサー単位は、存在しているときには、リンカー単位のフレームワークを延長するように働くこともできる。スペーサー単位は、複数の自己犠牲又は非自己犠牲基を含み得る。いくつかの実施形態において、スペーサー単位は、1若しくは複数の自己犠牲基を含む。この場合、用語「自己犠牲基」は、共有結合によって2つの離間した化学部分を結合させて通常は安定な3つ組分子を形成させることができる二官能化学部分を指す。この部分は、第1の部分との結合が切断されると、第2の化学部分から自然に切り離される。他の実施形態において、スペーサー単位は、自己犠牲型ではない。これらの実施形態において、スペーサー単位の一部又は全部が、薬物単位に結合したままである。
1リガンドあたりの自己安定化リンカーの数は、pによって表される。リンカーが分岐でない実施形態において、pは、リガンド分子(例えば、抗体)あたりの薬物-リンカー分子(又は検出-リンカー又は安定性-リンカー分子)の数を表す。文脈によって、pは、リガンドあたりの自己安定化リンカーの平均数(又はリンカーが分岐でない実施形態において、リガンド(例えば、抗体)あたりの薬物-リンカー分子(又は検出-リンカー又は安定性-リンカー分子)の平均数)を表すこともある。変数pは、1~20、典型的に1~12、1~10の範囲に及び、そして、それは、好ましくは1~8である。いくつかの好ましい実施形態において、pが1抗体あたりの自己安定化リンカーの平均数を表すとき、pは約2~約5の範囲に及ぶ。いくつかの実施形態において、pは、約2、約4、又は約8である。いくつかの好ましい実施形態において、pが1抗体あたりの薬物-リンカー分子の平均数を表すとき、pは約2~約5の範囲に及ぶ。いくつかの実施形態において、pは、約2、約4、又は約8である。自己安定化リンカーあたりのD’の数は、uによって表される。uは、1~10の範囲に及ぶ。
自己安定化リンカーアセンブリ(LSS又はLTT)と加水分解速度
リガンド-薬物結合体は、腫瘍細胞又は癌細胞の増加を阻害し、腫瘍又は癌細胞のアポトーシスを生じさせ、又は患者の癌を処置するのに有用である。リガンド-薬物結合体を、癌の処置のための種々の設定に従って使用することができる。リガンド-薬物結合体を使用して腫瘍細胞又は癌細胞に対する薬物を送達することができる。理論によって束縛されないが、一実施形態において、リガンド-薬物結合体のリガンド単位は、癌細胞又は腫瘍細胞に関連する抗原に結合するか、又は会合し、リガンド-薬物結合体をレセプター媒介性エンドサイトーシス又は他の取り込み機構を介して腫瘍細胞又は癌細胞内部に入れる(取り込む)ことができる。抗原を腫瘍細胞又は癌細胞に結合することができるか、又は抗原は、腫瘍細胞又は癌細胞と関連する細胞外マトリックスタンパク質であることができる。いったん細胞内に入ると、リンカーシステムの成分により、開裂可能又は非開裂機構を介して、薬物が細胞内で放出される。代替的な実施形態において、薬物又は薬物単位は、腫瘍細胞又は癌細胞の外側でリガンド-薬物結合体から開裂し、次いで薬物又は薬物単位が細胞に浸透する。
固体腫瘍、これだけに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる:
線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨性肉腫、骨原性肉種、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、直腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌(esophogeal cancer)、胃癌、口腔癌、鼻癌、喉頭癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、膀胱腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌腫、肝癌、胆管癌、絨毛膜癌腫、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、小細胞肺癌腫、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起細胞腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫
血液感染性の癌、これだけに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる:
急性リンパ性白血病「ALL」、急性リンパ性B細胞白血病、急性リンパ性T細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病「AML」、急性前骨髄性白血病「APL」、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病(acute nonlymphocyctic leukemia)、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病「CML」、慢性リンパ球性白血病「CLL」、ヘアリー細胞白血病、多発性骨髄腫
急性白血病及び慢性白血病:
リンパ芽細胞白血病、骨髄性(myelogenous)白血病、リンパ球性白血病、骨髄性(myelocytic)白血病
リンパ腫:
ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、真性赤血球増加症
リガンド-薬物結合体を投与することによって、癌(限定されないが、腫瘍、転移が挙げられる)又は制御されない細胞増殖によって特徴付けられる他の疾患又は障害を処置又は予防することができる。
リガンド-薬物結合体は、自己免疫疾患を引き起こす細胞を殺傷するか、複製を阻害するか、又は自己免疫疾患を処置するのに有用である。患者の自己免疫疾患を処置するために種々の設定にしたがってリガンド-薬物結合体を使用することができる。リガンド-薬物結合体を使用して薬物を標的細胞に送達することができる。理論によって束縛されないが、一実施形態において、薬物-リンカー-リガンド結合体は標的細胞の表面にある抗原と会合し、次いで、リガンド-薬物結合体を、レセプター媒介性エンドサイトーシスを介して標的細胞内部に入れる。細胞内に入ると、リンカー単位内の1つ以上の特異的なペプチド配列が開裂し、薬物又は薬物単位を放出する。次いで、放出された薬物又は薬物単位は細胞質ゾル内に自由に移動し、細胞毒性活性又は細胞増殖抑制活性を誘発する。代替的な実施形態において、薬物は標的細胞の外側でリガンド-薬物結合体から開裂し、次いで薬物又は薬物単位が細胞に浸透する。
表2
活動性慢性肝炎、Addison病、アレルギー性肺胞炎、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、Alport症候群、アナフィラキシー(Anaphlaxis)、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、関節炎、回虫症、アスペルギルス症、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、Behcet病、鳥飼育者肺、気管支ぜんそく、Caplan症候群、心筋ミオパシー、セリアック病、Chagas病、慢性糸球体腎炎、Cogan症候群、寒冷凝集素症、先天性風疹感染、CREST症候群、クローン病、クリオグロブリン血症、Cushing症候群、皮膚筋炎、円板状狼瘡、Dressier症候群、Eaton-Lambert症候群、エコーウイルス感染、脳脊髄炎、内分泌眼症、エプスタインバーウイルス感染、ウマの吐き気(Equine Heaves)、エリテマトーデス、Evan症候群、Felty症候群、線維筋痛、Fuch毛様体炎、胃の萎縮症、消化管アレルギー、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、Goodpasture症候群、移植片対宿主病、Graves病、Guillain-Barre病、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホシェーンライン紫斑病、特発性副腎萎縮、特発性肺繊維症、IgAネフロパシー、炎症性大腸炎、インスリン依存性糖尿病、若年性関節炎、若年性糖尿病(I型)、Lambert-Eaton症候群、蹄葉炎、扁平苔癬、ルポイド肝炎、狼瘡、リンパ球減少症、Meniere病、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、多内分泌腺症候群、初老期認知症、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、レイノー現象、反復流産、Reiter症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、Sampter症候群、住血吸虫症、Schmidt症候群、強皮症、Shulman症候群、Sjorgen症候群、Stiff-Man症候群、交感性眼炎、全身性狼瘡エリテマトーデス、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺炎、血小板減少症、甲状腺機能亢進症、中毒性表皮剥離症、B型インスリン耐性、I型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、白斑、Waldenstromマクログロブリン血症、Wegener肉芽腫症
必要な患者に有効量のリガンド-薬物結合体及び自己免疫疾患を処置するための既知の別の治療薬剤を投与する工程を含む、自己免疫疾患を処置する方法も開示される。
リガンド-薬物結合体は、感染症を引き起こす細胞を殺傷するか、増加を阻害するか、又は感染症を処置するのに有用である。患者の感染症を処置するために種々の設定にしたがってリガンド-薬物結合体を使用することができる。リガンド-薬物結合体を使用して薬物を標的細胞に送達することができる。一実施形態において、リガンド単位は感染症の細胞に結合する。
表3
細菌性疾患:
ジフテリア、百日咳、潜在性菌血、***症、胃腸炎、蜂巣炎、喉頭蓋炎、気管炎、腺肥大、咽後膿瘍、膿痂疹、膿瘡、肺炎、心内膜炎、敗血症性関節炎、肺炎球菌症、腹膜炎、菌血症、髄膜炎、急性化膿性髄膜炎、尿道炎、子宮頸管炎、直腸炎、咽頭炎、卵管炎、副***、淋疾、梅毒、リステリア症、炭疽菌、ノカルジア症、サルモネラ属、腸チフス、赤痢、結膜炎、副鼻腔炎、ブルセラ病、ツラレミア(Tullaremia)、コレラ、腺ペスト、破傷風、壊死性腸炎、放線菌症、混合嫌気性感染症、梅毒、回帰熱、レプトスピラ病、ライム病、ネズミ咬合熱、結核、リンパ節炎、ハンセン病、クラミジア、Chlamydial肺炎、トラコーマ、封入体結膜炎
全身性真菌症:
ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、分芽菌症、スポロトリクム症、クリプトコックス症、全身性カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール菌症、菌腫、クロモミコーシス
リケッチア病:
チフス、ロッキー山紅斑熱、エーリキア症、東部地方のダニ媒介性リケッチア症(Eastern Tick-Borne Rickettsioses)、リケッチア痘瘡、Q熱、バルトネラ症
寄生虫病:
マラリア、バベシア症、アフリカ眠り病、シャガス病、リーシュマニア症、ダムダム熱、トキソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア鞭毛虫症、クリプトスポリジウム症、等胞子症、シクロスポリア症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫感染症、鉤虫感染症、蟯虫感染症、眼幼虫移行症、旋毛虫病、メジナチュウ病、リンパ管フィラリア症、ロア糸状虫症、糸状虫症、イヌ糸状虫症、住血吸虫症、沼地皮膚症、肺吸虫症、肝吸虫、肝蛭症、肥大吸虫症、オピストルキス症、条虫感染症、水胞体疾患、多包虫症
ウイルス性疾患:
麻疹、亜急性硬化性全脳炎、風邪、おたふく風邪、風疹、バラ疹、第5病、水痘、呼吸器合胞体ウイルス感染、クループ、細気管支炎、感染性単核球症、ポリオ、ヘルパンギナ、手足口病、Bornholm病、性器ヘルペス、陰部疣贅、無菌性髄膜炎、心筋炎、心膜炎、胃腸炎、後天性免疫不全症候群(AIDS)、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、Reye症候群、川崎症候群、インフルエンザ、気管支炎、ウイルス性の「歩く」肺炎、急性熱性呼吸器疾患、急性咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)、単純ヘルペスウイルス2型(HSV-2)、帯状疱疹、巨細胞封入体症、狂犬病、進行性多病巣性白質脳障害、クル、致死性家族性不眠症、クロイツフェルトヤコブ病、Gerstmann-Straussler-Scheinker病、熱帯性痙性不全対麻痺、西部ウマ脳炎、カリフォルニア脳炎、セントルイス脳炎、黄熱病、デング熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、ラッサ熱、出血熱、ハンタウイルス肺症候群、マールブルグウイルス感染、エボラウイルス感染、天然痘
必要な患者にリガンド-薬物結合体及び抗感染症薬剤である別の治療薬剤を投与する工程を含む、感染症を処置する方法が開示される。
本発明は、本明細書中に記載したリガンド-薬物結合体と医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物を提供する。リガンド-薬物結合体は、リガンド単位が結合する抗原の発現に関連している疾患の処置のために、化合物が患者に投与されるのを可能にする任意の形態であってよい。例えば、結合体は、液体又は固体の形態であってよい。好ましい投与経路は非経口である。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技術が挙げられる。一態様において、組成物を非経口的に投与する。一態様において、化合物を静脈内に投与する。
もう一つの態様において、本発明は、自己安定化リンカーを含んでいるリガンド-薬物結合体又はリガンド-機能性剤結合体を調製する方法を提供する。
本発明は、とりわけ、自己安定化リンカーを提供する。自己安定化リンカー単位を調製する方法は、本発明の範囲内に包含される。
本発明は、自己安定化リンカーを作製する際に使用するための中間体を提供する。中間体としては、以下のものが挙げられ、式中、T、c、R11、及びR12は、先に記載されたとおりである:
式中、
Lは、リガンド単位であり;
LLは、存在しても不存在であってもよいリガンド単位であり、ここで、L及びLLは、同じリガンド単位であっても異なったリガンド単位であってもよく;
D’は、薬物単位、検出単位、又は安定性単位であり;
LOは、任意の第2リンカーアセンブリであり;
M2は、チオエーテル結合を介して少なくとも1つのL又はLLに結合されたマレイミド環、加水分解マレイミド、スクシンイミド環、又は加水分解スクシンイミドであり;そして、
BUは、塩基性単位であり;
HEは、電子求引性基を含む加水分解エンハンサーであり;
環は、C1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C6-10アリーレン、又はC4-10ヘテロアリーレンであり得る足場を表し、そして、任意にLO、A、W、Y又はD’への取付けに好適な反応部位を含み;
添字m、q、及びrはそれぞれ0又は1であり、且つ、m+q+rの合計は0、1、又は2であるが、但し、m+q+rが0であれば、足場は、C6-10アリーレン又はC4-10ヘテロアリーレンであるものとし;
添字pは、1~20の範囲に及び;
-W-は、任意の開裂可能単位であり;
添字w’は0又は1であり;
-Y-は、任意のスペーサー単位であり;
添字y’は0又は1であり;
-A-は、任意のストレッチャー単位であり;
-A’-は、Aの末端の任意のストレッチャー単位成分であり;
a’は0又は1であり;そして、
uは、1~20の範囲に及ぶが、但し、uが2~20であれば、Aが存在するものとし、及びuが1であれば、Aが存在しても不存在であってもよいものとする。
に直接連結されるいくつかの態様において、足場は、任意の第2リンカーアセンブリ又はD’への取付けに好適な反応部位を含むであろう。
に直接連結されるいくつかの態様において、足場は、A又はD’への取付けに好適な反応部位を含むであろう。
式中、
D’は、薬物単位、検出単位、又は安定性単位であり;
LOは、任意の第2リンカーアセンブリであり;
Q及びZは、水素又はハロゲンであり、ここで、Q及びZのうちの少なくとも1つがハロゲンであり;
BUは、塩基性単位であり;
HEは、電子求引性基を含む加水分解エンハンサーであり;
環は、C1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C6-10アリーレン、又はC4-10ヘテロアリーレンであり得る足場を表し、そして、任意にLO、A、W、Y又はD’への取付けに好適な反応部位を含み;
添字m、q、及びrはそれぞれ0又は1であり、且つ、m+q+rの合計は0、1、又は2であるが、但し、m+q+rが0であれば、足場は、C6-10アリーレン又はC4-10ヘテロアリーレンであるものとし;
W-は、任意の開裂可能単位であり;
添字w’は0又は1であり;
-Y-は、任意のスペーサー単位であり;
添字y’は0又は1であり;
Aは、任意のストレッチャー単位であり;
A’は、Aの末端の任意のストレッチャー単位成分であり;
a’は0又は1であり;そして、
uは、1~20の範囲に及ぶが、但し、uが2~20であれば、Aが存在するものとし、及びuが1であれば、Aが存在しても不存在であってもよいものとする。
式中、
Lは、リガンド単位であり;
LLは、存在しても不存在であってもよいリガンド単位であり、ここで、L及びLLは、同じリガンド単位であっても異なったリガンド単位であってもよく;
RGは、LOの末端の(反応部位を含んでいる)反応基であるか、又は薬物単位、検出単位又は安定性単位を取付けるのに好適である:
LOは、そこに存在する任意の第2リンカーアセンブリであり;
M2は、チオエーテル結合を介して少なくとも1つのL又はLLに結合されたマレイミド環、加水分解マレイミド、スクシンイミド環、又は加水分解スクシンイミドであり;そして、
BUは、塩基性単位であり;
HEは、電子求引性基を含む加水分解エンハンサーであり;
環は、C1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C6-10アリーレン、又はC4-10ヘテロアリーレンであり得る足場を表し、そして、任意にLO、A、W、Y又はFAへの取付けに好適な反応部位を含み;
添字m、q、及びrはそれぞれ0又は1であり、且つ、m+q+rの合計は0、1、又は2であるが、但し、m+q+rが0であれば、足場は、C6-10アリーレン又はC4-10ヘテロアリーレンであるものとし;
添字pは、1~20の範囲に及び;
-W-は、任意の開裂可能単位であり;
添字w’は0又は1であり;
-Y-は、任意のスペーサー単位であり;
添字y’は0又は1であり;
-A-は、任意のストレッチャー単位であり;
-A’-は、Aの末端の任意のストレッチャー単位成分であり;
a’は0又は1であり;そして、
uは、1~20の範囲に及ぶが、但し、uが2~20であれば、Aが存在するものとし、及びuが1であれば、Aが存在しても不存在であってもよいものとする。
式中、
RGは、LOの末端の(反応部位を含んでいる)反応基であるか、又は薬物単位、検出単位又は安定性単位を取付けるのに好適である:
LOは、そこに存在する任意の第2リンカーアセンブリであり;
Q及びZは、水素又はハロゲンであり、ここで、Q及びZのうちの少なくとも1つのハロゲンであり;
BUは、塩基性単位であり;
HEは、電子求引性基を含む加水分解エンハンサーであり;
環は、C1-8アルキレン、C1-8ヘテロアルキレン、C6-10アリーレン、又はC4-10ヘテロアリーレンであり得る足場を表し、そして、任意にLO、A、W、Y又はRGへの取付けに好適な反応部位を含み;
添字m、q、及びrはそれぞれ0又は1であり、且つ、m+q+rの合計は0、1、又は2であるが、但し、m+q+rが0であれば、足場は、C6-10アリーレン又はC4-10ヘテロアリーレンであるものとし;
W-は、任意の開裂可能単位であり;
添字w’は0又は1であり;
-Y-は、任意のスペーサー単位であり;
添字y’は0又は1であり;
Aは、任意のストレッチャー単位であり;
A’は、Aの末端の任意のストレッチャー単位成分であり;
a’は0又は1であり;そして、
uは、1~20の範囲に及ぶが、但し、uが2~20であれば、Aが存在するものとし、及びuが1であれば、Aが存在しても不存在であってもよいものとする。
マレイル-リジン(boc)OH
mDPR-Val-Cit-PAB-MMAEを、ペプチドのカップリングの標準的な方法を使用してVal-Cit-PAB-MMAEにBoc保護mDPRをカップリングすることを用いて調製した。Boc基を、最終段階で取り除いた。
スキーム:
7mlのDMF及び7mlのジエチルアミン中の3.2gのFmoc-Val-Cit-PAB-MMAEの溶液を、室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物を、ロトバップにより粘度の高い油状物質まで濃縮した。生成物を、ジエチルエーテル(100ml)中で沈殿させ、そして、濾過して、オフホワイト色の粉末として2.0gの生成物を得、そしてそれを、更なる精製なしで使用した。
50ml容の丸底フラスコ内で、mDPR(boc)-OH(25mg、0.089mmol)、Val-Cit-PAB-MMAE(100mg、0.089mmol)、及びHATU(41mg、0.107mmol)を、2mlのDMF中に溶解した。DIPEA(34μL)を加え、そして、その溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、1mlのDMSOで希釈し、そして、生成物を、調製用HPLCによって単離した(70mg、56%)。
上記の材料を、2mlの10% TFA/ジクロロメタン中に溶解し、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、濃縮乾固し、1mlのDMSO中で再構成し、そして、調製用HPLCによって精製した(56mg、86%)。
自己安定化生物結合体のチオスクシンイミドの加水分解は、その結合体への水の添加が、観察可能な結合体の分子量に対して18ダルトンの増大をもたらすので、エレクトロスプレー質量分析によって観察できる。結合体がヒトIgG1抗体の鎖間ジスルフィドを完全に還元し、そして、得られたシステインにマレイミドを結合することを用いて調製されるとき、抗体の各軽鎖は、ただ1つのマレイミド修飾を含み、且つ、各重鎖は3つのマレイミド修飾を含むであろう(図1、上部を参照)。得られたチオスクシンイミドの完全な加水分解により、そのため、軽鎖の質量は18ダルトン増加し、その一方、重鎖の質量は54ダルトン増加するであろう。これは、本発明の自己安定化マレイミド薬物-リンカー(mDPR-Val-Cit-PAB-MMAE、分子量1289Da)の結合とその後の完全還元抗CD30抗体であるcAC10への加水分解と共に、図1(下部)に例示されている。重鎖上の1つのN結合型グリコシル化部位の存在は、非結合抗体で観察された質量の不均一をもたらす。
経時的に自己安定化生物結合体(mDPR-Val-Cit-PAB-MMAE)の質量スペクトルの非加水分解ピーク強度及び加水分解ピーク強度を観察することによって、加水分解速度を評価できる。これは、各時点において加水分解された総集団の割合(パーセント)を時間に対してプロットすることによっておこなわれる(図2、上部)。次に、これらのデータを指数方程式:
Y=Ymax×(1-e(-Kt))
に当てはめ、ここで、Yは、時間tにおいて観察された加水分解率(パーセント)であり、Ymaxは、漸近最大加水分解率(%)であり、そして、Kは、加水分解速度定数である。加水分解反応の半減期は:
t1/2=In(2)/K
と規定される。
マレイミドに隣接する塩基性アミノ基の存在は、それらのマレイミドで調製したチオスクシンイミドの加水分解を加速し、これにより安定した生物結合体をもたらすであろうと仮定された。マレイミドと塩基性アミノ基との間の距離は、こうした自己安定化単位の設計における重要要素として認識された。この間隔の役割を評価するために、一連のマレイミドを、一般構造:
先の実施例では、塩基性基が、その塩基性基と親分子のマレイミドとの間の距離によって、生物結合体内のスクシンイミド環の加水分解の速度に有し得る影響を説明している。しかしながら、電子求引性基又は電子供与性基の存在が環の加水分解の速度に影響を及ぼすことが予想される。なぜなら、これらの前記基のカルボニル炭素における電子密度(そのため、求電子性)に影響を及ぼすからである。実施例5の結合体において、カルボキサミド基は、環の窒素に対してα位で存在している(すなわち、1つの炭素原子が環の窒素とカルボキサミドのカルボニル炭素との間に存在している)。カルボキサミドは弱い電子求引性基であるので、その存在は観察された加水分解速度に影響を及ぼす可能性が高い。観察された加水分解速度に対する塩基性アミノ基と電子求引性カルボキサミド基の相対的な寄与をより理解するために、一連のマレイミドを、pH7.4及び22℃にて還元したヒトIgG1抗体に結合させ、そして、質量分析法によって加水分解速度を測定した(図5)。これらのマレイミドは、ただα位でカルボキサミドを含んでいるか(三角形)、ただβ位で1級アミンを含んでいるか(逆三角形)、又はカルボキサミドと1級アミンの両方を含んでいる(丸)。マレイミドの近くにいずれかの基も含んでいない対照マレイミドもまた評価したが、その加水分解は、これらの条件下では反応が全く観察されず、データもプロットされないくらい非常に遅い。これらの条件下、塩基と電子求引性基の両方を含む自己安定化マレイミドは、ちょうど12分の加水分解t1/2を有する生物結合体を作り出したが、それに対し、アミンだけを含むマレイミドは、2.5時間のt1/2をもたらし、そして、カルボキサミドだけを含むマレイミドは、24時間のt1/2をもたらした。この結果は、塩基性基と電子求引性基が、望ましい緩やかな条件下での生物結合体の製造に最も便利である非常に速い加水分解速度を有する結合体をもたらすように一致して作用することを示している。ジアミノプロピオニルマレイミドを用いて調製した結合体(丸)は、非常に緩やかな条件下で15分未満のt1/2を有し、且つ、反応が約2時間以内に100%完了に到達する、理想的な加水分解特徴を発揮する。
上記の実施例5及び6に示した自己安定化ジアミノプロピオニルマレイミド薬物-リンカーアシッド(self-stabilizing diaminopropionyl maleimido drug-linkers acid)(DPR)を用いて調製した結合体において観察された急速、且つ、完全なスクシンイミド加水分解は、設計における塩基性基と電子求引性基の両方の重要性を示している。第2の、異性体マレイミド薬物-リンカーが、ジアミノプロピオン酸を用いて調製されたのは、得られた結合体の加水分解挙動に対するこれらの2つの成分の役割をさらに評価するためである。構造物は、α-マレイミドDPR及びβ-マレイミドDPRと呼ばれ、そして、それらは、以下に示されている:
自己安定化薬物-リンカーを用いて調製したADCの安定性と薬理活性を評価するために、自己安定化マレイミド-薬物-リンカーを調製した。この薬物-リンカーは、プロテアーゼ開裂可能val-citPAB自己犠牲基を介して細胞毒性剤であるMMAEと結合したマレイミド-DPR基を含んでいる(本明細書中では、マレイミド-DPR-val-cit-PAB-MMAEとも呼ばれる)。比較のために、非自己安定化薬物-リンカーを使用した(本明細書中では、マレイミド-カプロイル-val-cit-PAB-MMAEとも呼ばれる)。これらの剤の唯一の相違点が、マレイミドとval-citリンカーのバリン基との間の単位である。これらの薬物-リンカーのマレイミド単位は、それぞれ無水マレイン酸、モノ保護ジアミノプロピオン酸、及びアミノカプロン酸を使用することで調製できる。
標準的なバッファー系では、チオールマレイミド化学反応を使用して調製した生物結合体からのマレイミドの排除は、基本的に検知できない。なぜなら、排除されたマレイミドは、すぐに再びチオールと反応し、そして、完全な結合体の側の足しになる平衡状態をもたらすからである。しかしながら、バッファーへのチオールスカベンジャーの添加は、生物結合体から排除したマレイミドがスカベンジャーと代わりに反応し得るので、持続性で、観察可能なタンパク質からのマレイミドの損失をもたらすシステムを作り出す。こうしたシステムを使用した実験を、非安定化カプロイル薬物-リンカーと一緒に自己安定化ジアミノプロピオニル(DPR)マレイミド薬物-リンカーを用いて調製された抗体-薬物結合体を用いて実施した。ADCを、完全に還元されたヒト化IgG1を使用したマレイミド-DPR-val-cit-PAB-MMAE又はマレイミド-カプロイル-val-cit-PAB-MMAEのいずれかの抗体ごとに8種類の薬物を用いて調製した。薬物積込量は、先に記載したように(Sun 2005)、高分子PLRP-Sカラムによる逆相HPLCによって確認した。自己安定化リンカーの完全なスクシンイミド加水分解はまた、エレクトロスプレー質量分析によっても確認した。これらのADCを、スカベンジャーとしての10mMのN-アセチルシステイン2.5mg/mL含んでいる150mMのTrisバッファー、pH8中に置き、37℃で2週間インキュベートした。インキュベーション中の7つの時点で、それぞれのADCのアリコートを、取り出し、そして、-80℃で冷凍した。タイムコースの完了時に、薬物:抗体比を測定するために、すべてのサンプルを上記逆相HPLC法によって分析した。この試験の結果を図7に示している。自己安定化DPRマレイミド薬物-リンカーを用いて調製したADCが、このタイムコースにわたって最少の薬物損失を示し(14日間で抗体あたり8.0~7.9の薬物)、その一方で、カプロイルマレイミド薬物-リンカーを用いて調製したADCは、これらの条件下で薬物積込量の約半分を失った(14日間で抗体あたり8.0~3.9の薬物)。
実施例8に記載の逆相HPLC法によってヒト以外の血漿サンプル中でのヒト化ADCの薬物積込量の評価は、ヒトFcドメインに選択的に結合するIg選択樹脂(GE Healthcare)を用いてADCをまず単離することによって達成される。ADCを、完全に還元されたヒトIgG1を使用したマレイミド-DPR-val-cit-PAB-MMAE又はマレイミド-カプロイル-val-cit-PAB-MMAEのいずれかの抗体ごとに8種類の薬物を用いて調製した。これらのADC(0.25mg/mL)を、37℃で7日間、無菌のラット血漿中でインキュベートした。インキュベーション中の7つの時点で、50μLのADCのアリコートを、取り出し、そして、-80℃で冷凍した。タイムコースの完了時に、薬物:抗体比を測定するために、ADCを、各サンプルから精製し、そして、逆相HPLC法によって分析した。この試験の結果を図8に示している。バッファー中で観察されたように、自己安定化マレイミドを用いて調製したADCのラット血漿中でのインキュベーションもまた、マレイミド-カプロイルADCからの薬物の約半分の損失をもたらす条件下で、薬物の観察可能な損失をわずかにもたらすか、又は全くもたらさない。
生体外においてラット及びヒト血漿中でのADCの安定性を評価するために、第二のアッセイ形式を利用した。ADCを、1抗体あたり4つのチオールのレベルまで部分的に還元したヒトIgG1を使用したマレイミドDPR-val-cit-PAB-MMAE又はマレイミド-カプロイルval-cit-PAB-MMAEのいずれかの抗体あたり4つの薬物を用いて調製した(1抗体あたり4つの薬物を有するADCをもたらす)。これらの2つのADCを、ラット及びヒト血漿中にスパイクさせ、そして、37℃で7日間インキュベートした。インキュベーション中の7つの時点で、アリコートを、取り出し、そして、タイムコースの完了まで-80℃で冷凍した。次に、ADCを、それぞれのサンプルから分離し、先に記載したように、MMAEを、分離したADCからタンパク分解によって放出した(Sanderson 2005)。放出したMMAEを、次に、LC-MS/MSによって定量化し、そして、各ADCについて初期値に対して標準化した(図9)。ラット及びヒト血漿の両方で、自己安定化マレイミドを用いて調製したADCでは、これらの条件下で薬物をわずかしか又は全く失われなかったが、その一方で、マレイミド-カプロイルADCからは薬物の約半分が失われた。
上記の実施例10に記載のように、薬物:抗体比は、Ig選択樹脂による精製後の逆相HPLCの分析によってラット血漿中のADCについて計測できる。この方法を、ラットにおける生体内薬物動力学的実験から得られたサンプルに適用した。ADCを、抗体あたり平均4つのチオール(4の薬物:抗体比をもたらす)まで部分的に還元したヒト化IgG1を使用して、マレイミド-DPR-val-cit-PAB-MMAE又はマレイミド-カプロイル-val-cit-PAB-MMAEのいずれかの抗体あたり4つの薬物を用いて調製した。これらのADCを、1抗体あたり4つの薬物を含む種を分離するために、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって先に記載したように(Sanderson 2005)さらに精製した。これらのADCを、Sprague-Dawleyラットに10mg/kgで静脈内に投与した。5つの時点で、それぞれの投薬群からの3匹の動物を屠殺し、そして、採血した血液を、血漿に加工し、そして、-80℃で冷凍した。試験完了時点で、すべてのサンプルを、サンプル体積が異なったことを除いて、先に記載したIg選択樹脂法によって加工した。この試験の各時点における薬物:抗体比を、図10にプロットしている。生体外でラット血漿において観察されたとおり、自己安定化マレイミドを用いて調製したADCは、最小限の薬物損失しか示さず、1抗体あたり4.1の薬物の初期値から、7日後に1抗体あたり3.6の薬物の値まで低下した(12%の低下)。この同じ時間枠の間、マレイミド-カプロイルリンカーを用いて調製したADCの薬物:抗体比は、3.9の初期値から1.5の値まで下がった(61%の低下)。これは、生体外で観察された自己安定化薬物-リンカーの増強した安定性が、生体内環境にも置き換わることを説明している。
マレイミド-カプロイルADCはマレイミド排除による薬物損失の傾向があるが、それに対して、自己安定化マレイミドADCはそうではないので、その2種類のADCの等量投与後に、抗体結合薬物への暴露がより大きくなると予測するのは、当然である。この予測を確認するために、ADCを、抗体あたり平均4つのチオール(4の薬物:抗体比をもたらす)まで部分的に還元したヒトIgG1を使用して、マレイミド-DPR-val-cit-PAB-MMAE又はマレイミド-カプロイル-val-cit-PAB-MMAEのいずれかの抗体あたり4つの薬物を用いて調製した。これらの2種類のADCを、Sprague-Dawleyラットに2mg/kgで投与し、7つの時点で、血液サンプルを採血し、そして、血漿に加工した。検量線の調製のためのそれぞれのADCの基準と一緒に、これらの血漿サンプルを、先の実施例10に記載したmAb選択樹脂捕捉、そして、パパイン遊離手順に供して、抗体結合MMAEの濃度を計測した。抗体結合薬物の濃度は、自己安定化薬物-リンカーを用いて調製したADCでより高く、違いの程度は時間と共に大きくなった(データ未掲載)。初期の抗体結合薬物の濃度は、重ね合わせることが可能であって、投与量とADCの薬物:抗体比との等価性を反映している。しかしながら、初日のうちに相違が観察され、3日目までには二倍の違いに達していた。これらの高濃度は、マレイミド-カプロイルADCに対して自己安定化ADCに関して、約40%高い抗体結合薬物AUCをもたらした。
毒物学に対する自己安定化マレイミドの影響を評価するために、ADCを、抗体あたり平均4つのチオール(4の薬物:抗体比をもたらす)まで部分的に還元した(いずれかのラット抗原に結合するかわからない)ヒト化IgG1を使用して、マレイミド-DPR-val-cit-PAB-MMAE又はマレイミド-カプロイル-val-cit-PAB-MMAEのいずれかの抗体あたり4つの薬物を用いて調製した。これらのADCを、雌CDRIGSラット(Charles River Laboratories)に10mg/kgで静脈内に投与した(試験物あたり6匹のラットに加えて、6匹のラットにビヒクルだけを与えた)。投薬前と3つの投与後の時点において、毒性のバイオマーカーに関する血液学及び血液生化学検査のために、血液サンプルを採取した。MMAE ADCによって誘発された好中球減少症は、マレイミド-カプロイルADCに比べて自己安定化結合体ではそれほどひどくないように見えた(データ未掲載)。
先の実施例13に記載の毒物学実験はまた、投与後1時間及び24時間での採血も含んでおり、それを、投与後4日及び7日のサンプルと一緒に、LC-MS/MSによって血漿中の非結合MMAEについて分析した。この分析の結果は、循環MMAEのピーク濃度が、マレイミド-カプロイル-val-cit-PAB-MMAEに対して、自己安定化マレイミド-DPR-val-cit-PAB-MMAE ADCで約2分の1であることを示している(データ未掲載)
ADCの抗腫瘍活性に対する自己安定化薬物-リンカーの影響を評価するために、結合体を、抗CD30抗体であるcAC10を用いて、マレイミド-カプロイル基又は自己安定化マレイミド-DPR基のどちらかを介して抗体に連結されたval-cit-PAB-MMAE細胞毒性ペイロードを含む薬物-リンカーを使用して調製した。これらのADCを、CD30+ヒト悪性腫瘍に関する2つの別々のマウス異種移植モデルで評価した。第1のモデルでは(図11)、Karpas-299(ヒトALCL)細胞を、雌SCIDマウスの皮下に移植し、そして、約250mm3の体積に増殖させ、その後、3回の投与として毎週1mg/kg投与した(投与群あたり6匹のマウス)。マレイミド-カプロイルADCを投与した6匹のマウスすべてで、無処置群に対して、多少の腫瘍増殖の遅滞が認められ、そして、2匹の動物では部分的な腫瘍の縮小が認められた;しかしながら、すべての腫瘍が増殖したので、巨大な腫瘍が原因で、群全体を安楽死させた。自己安定化ADC投与群では、5匹の動物に永続的な退縮が認められたのを含めて、6匹の動物すべてで完全寛解(検出可能な腫瘍がない)が認められたが、5匹の動物で、試験過程中の持続的な退縮が認められ、そして、1匹の動物だけ、試験55日目にその腫瘍が再発した後に屠殺した。この試験の結果は、自己安定化薬物-リンカーを用いて調製したADCに関して有意に高い試験管内における抗腫瘍活性を示している。第2のモデルでは、L428(ヒトホジキンリンパ腫)細胞を、が注入した秒に、雌NSGマウスの皮下に移植し、そして、約100mm3の体積に増殖させ、その後、4回の投与のために4日間毎に1mg/kgにて投与した(投与群あたり6匹のマウス)。両ADC投与群のすべての動物では、処置の間、有意な増殖遅滞が認められたが、しかしながら、すべての腫瘍が、マレイミド-カプロイルと自己安定化ADCとの間に有意な違いなしに、試験28日目以降に増殖を始めた。これにより、異種移植試験において自己安定化ADCで観察された抗腫瘍活性における改善は、モデル依存であるように見える。
Claims (17)
- 式(V):
Tは、-(C(R9)(R10))-であり;
各R9及びR10は独立に、H又はC1-3アルキルであり;
cは、1~4の整数であり;
各R11及びR12は独立に、H又はC1-C6アルキルである}
の化合物を調製する方法であって、以下:
-(T)c-NR11-R12は、アミンの側鎖であり、-NR11-R12は、アミンの側鎖の塩基性基であり、そして-NR11-R12は、保護されていないか、または適切に保護されている}
の構造で表されるアミンと接触させ、以下:
- 式(V)の化合物が、式(Va):
- 式(V)の化合物が、式(Vb):
- 式(V)の化合物が、式(Vc):
- 無水マレイン酸と接触させ、マレイン酸を形成する工程が、室温で起こる、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 無水マレイン酸と接触させ、マレイン酸を形成する工程が、酢酸を含む溶媒中で起こる、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脱水閉環が、125℃の温度で起こる、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脱水閉環が、トルエンを含む溶媒の存在下、トリエチルアミンを用いて起こる、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脱水閉環が、酢酸を含む溶媒の存在下で起こる、請求項4に記載の方法。
- 前記アミンの側鎖の塩基性基が、bocで保護されている、請求項1に記載の方法。
- 式(VI):
- 前記式(VIa)の化合物を式(VI)の化合物に変換する工程が、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを含む溶媒中に、式(VIa)の化合物を溶解する工程を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記式(VIa)の化合物が、ジメチルホルムアミドを含む溶媒中で形成される、請求項11または12に記載の方法。
- 前記式(VIa)の化合物が、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で形成される、請求項11~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(VIa)の化合物が、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウムの存在下で形成される、請求項11~14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(VIa)の化合物が、室温で形成される、請求項11~15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式(VIa)の化合物が、室温で溶解される、請求項12に記載の方法。
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