JP7430890B2 - 置換ブテンアミドの応用 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬の技術分野に関し、具体的には置換ブテンアミドの応用に関する。
非小細胞肺癌（ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）は、人体の健康を厳重に脅かす悪性腫瘍であり、手術及び化学療法技術が絶えず向上しているにもかかわらず、患者の予後は依然として悪く、５年生存率は２０％未満である。現在、ヒト上皮細胞増殖因子受容体（ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）を標的とする分子標的治療は、ＮＳＣＬＣを治療する最も重要な方法となっている。
ＥＧＦＲは、癌原遺伝子Ｃ－ｅｒｂＢ－１の発現産物であり、遺伝子が第７染色体に位置し、膜貫通型受容体チロシンキナーゼに属する。ＥＧＦＲは、そのリガンドと結合した後、下流シグナル経路を活性化することができ、腫瘍細胞の増殖、分化、血管新生及びアポトーシス阻害を調節することにより、一連の腫瘍の生物学的現象を制御する。
現在、臨床的に使用されているＥＧＦＲに対する標的薬は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）であり、ＥＧＦＲ－ＴＫＩがＥＧＦＲの自己リン酸化を抑制することでＥＧＦＲシグナル伝達経路を遮断することにより、腫瘍細胞の増殖分化を抑制し、標的治療を実現する。
ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ配列の任意の部位で生じ得る。通常、ＥＧＦＲ変異株は、キナーゼドメイン（即ちＥＧＦＲ配列におけるエクソン１８～２４）又は細胞外ドメイン（即ちＥＧＦＲ配列におけるエクソン２～１６）の変異に由来する。エクソン１８における１又は複数の点変異は、Ｌ６８８Ｐ、Ｖ６８９Ｍ、Ｐ６９４Ｌ／Ｓ、Ｎ７００Ｄ、Ｌ７０３Ｖ、Ｅ７０９Ｋ／Ｑ／Ａ／Ｇ／Ｖ、I７１５Ｓ、Ｌ７１８Ｐ、Ｇ７１９Ｃ／Ａ／Ｓ／Ｒ又はＳ７２０Ｐ／Ｆを含む。エクソン１９における欠失は、ｄｅｌＧ７１９、ｄｅｌＥ７４６＿Ｅ７４９、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０ｉｎｓＱＰ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＡ／I／Ｖ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｔ７５１ｉｎｓＶＡ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２、ｄｅｌＥ７４６＿Ｓ７５２ｉｎｓＡ／Ｖ／Ｄ、ｄｅｌＥ７４６＿Ｐ５３ｉｎｓＬＳ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｅ７４９、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０、ｄｅｌＬ７４７＿Ａ７５０ｉｎｓＰ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰ／Ｓ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｔ７５１ｉｎｓＰＩ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２、ｄｅｌＬ７４７＿Ｓ７５２ｉｎｓＱ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３、ｄｅｌＬ７４７＿Ｐ７５３ｉｎｓＳ／Ｑ、ｄｅｌＬ７４７＿Ｌ７５４ｉｎｓＳＲ、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０、ｄｅｌＥ７４９＿Ａ７５０ｉｎｓＲＰ、ｄｅｌＥ７４９＿Ｔ７５１、ｄｅｌＴ７５１＿I７５９、ｄｅｌＴ７５１＿I７５９ｉｎｓＳ／Ｎ又はｄｅｌＳ７５２＿I７５９を含む。エクソン１９における複製は、Ｋ７３９＿Ｉ４４ｄｕｐＫＩＰＶＡＩを含む。エクソン１９における点変異は、Ｌ７３０Ｆ、Ｗ７３１Ｓｔｏｐ、Ｐ７３３Ｌ、Ｇ７３５Ｓ、Ｖ７４２Ａ、Ｅ７４６Ｖ／Ｋ、Ａ７５０Ｐ、Ｔ７５１Ｉ、Ｓ７５２Ｙ、Ｐ７５３Ｓ、Ａ７５４Ｐ又はＤ７６１Ｙを含む。エクソン２０におけるインフレーム挿入は、Ｄ７６１＿Ｅ７６２ｉｎｓＥＡＦＱ、Ａ７６７＿Ｓ７６８ｉｎｓＴＬＡ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＹ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＣＶ、Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＤ／Ｇ、 Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ、Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＱ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮ／Ｖ、Ｐ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＹＮＰ又はＶ７７４＿Ｃ７７５ｉｎｓＨＶを含む。エクソン２０における欠失は、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７、ｄｅｌＭ７６６＿Ａ７６７ｉｎｓＡＩ、ｄｅｌＡ７６７＿Ｖ７６９、ｄｅｌＤ７７０又はｄｅｌＰ７７２＿Ｈ７７３ｉｎｓＮＰを含む。エクソン２０における複製は、Ｓ７６８＿Ｄ７７０ｄｕｐＳＶＤ、Ａ７６７＿Ｖ７６９ｄｕｐＡＳＶ又はＨ７７３ｄｕｐＨを含む。エクソン２０における点変異は、Ｄ７６１Ｎ、Ａ７６３Ｖ、Ｖ７６５Ａ／Ｍ、Ｓ７６８I、Ｖ７６９Ｌ／Ｍ、Ｓ７６８I、Ｐ７７２Ｒ、Ｎ７７１Ｔ、Ｈ７７３Ｒ／Ｙ／Ｌ、Ｖ７７４Ｍ、Ｒ７７６Ｇ／Ｈ／Ｃ、Ｇ７７９Ｓ／Ｆ、Ｔ７８３Ａ、Ｔ７８４Ｆ、Ｌ７９２Ｐ、Ｌ７９８Ｈ／Ｆ、Ｔ７９０Ｍ、Ｒ８０３Ｗ、Ｋ８０６Ｅ又はＬ８１４Ｐを含む。エクソン２１における点変異は、Ｇ８１０Ｓ、Ｎ８２６Ｓ、Ｌ８３３Ｖ、Ｈ８３５Ｌ、Ｌ８３８Ｖ、Ａ８３９Ｔ、Ｋ８４６Ｒ、Ｔ８４７I、Ｈ８５０Ｎ、Ｖ８５１I／Ａ、I８５３Ｔ、Ｌ８５８Ｍ／Ｒ、Ａ８５９Ｔ、Ｌ８６１Ｑ／Ｒ、Ｇ８６３Ｄ、Ａ８６４Ｔ、Ｅ８６６Ｋ又はＧ８７３Ｅを含む。
ＥＧＦＲ－ＴＫＩの治療効果は、ＥＧＦＲ遺伝子の変異の詳細と密接に関連し、ＥＧＦＲ遺伝子の変異が主にエクソン１８～２１に集中し、感受性変異及び耐性変異を含む。
中国肺癌患者のうち、ＥＧＦＲ変異率は３０～５０％を占め、その中に第１９番目及び第２１番目（Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｉ）のエクソン変異率が総変異率の９０％前後を占め、第１８番目のエクソン変異が総変異率の５％前後を占め、第２０番目のエクソンにおけるＴ７９０Ｍ変異が変異率の５％前後を占める。第１９番目のエクソン欠失及びＬ８５８Ｒ変異以外のものは、希少変異と呼ばれ、例えば、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ、Ｓ７６８Ｉなどである。
特許文献１には、（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミドのＥＧＦＲ変異体Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ、ＥＧＦＲ変異体Ｅ７４６－Ａ７５０等の一般的なＥＧＦＲ変異体に対する効果が開示されているが、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ、Ｓ７６８Ｉ等の希少変異体に対する効果が記載されていない。
希少ＥＧＦＲ変異（例えば、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ、Ｓ７６８Ｉ）を有する細胞を抑制する新規方法が必要であることは明らかであり、このような変異に関連する癌を治療する新たな治療法は重大な意義を有する。
中国特許出願公開第１０２６２５７９７号明細書
本発明の目的は、置換ブテンアミドの応用を提供し、具体的には、化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物の新たな応用を提供することにある。
本発明に係る化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物は、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ、Ｓ７６８Ｉなどの希少ＥＧＦＲ変異体による癌に対して優れた阻害活性を有する。
前記化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミドの構成式は、
Figure 0007430890000001
 で示される。
本発明に係る化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物は、ＥＧＦＲ変異株を発現する細胞の増殖を抑制することができる。
さらに、本発明は、（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物の希少ＥＧＦＲ変異による癌を治療する薬物の製造への応用を提供する。
本発明の他の態様は、（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする被検者へ投与することにより、被検者の希少ＥＧＦＲ変異による癌の症状を治療又は緩和する方法を提供する。
本発明に係る希少ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ１９エクソン欠失及びＬ８５８Ｒ変異以外の変異であり、ＥＧＦＲ変異体Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ、Ｓ７６８Ｉのいずれか１つ又は複数の組み合わせを含み、感受性変異（非耐性変異）又は耐性変異であってもよい。
本発明に係る「ＥＧＦＲ変異による癌」とは、ＥＧＦＲ核酸分子又はポリペプチドの生物活性を変化させるＥＧＦＲ遺伝子変異（本明細書に係る特定の変異を含む）を特徴とする腫瘍をいう。ＥＧＦＲ変異による腫瘍は、脳、血液、結合組織、肝臓、口、筋肉、脾臓、胃、精巣及び気管を含む任意の組織に出現することができる。ＥＧＦＲ変異による癌としては、扁平上皮癌、腺癌、腺癌、細気管支肺胞上皮癌（ＢＡＣ）、局所浸潤性ＢＡＣ、ＢＡＣの特徴を有する腺癌、及び大細胞癌の１つ又は複数を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＳ）、膠芽腫などの神経腫瘍、膵臓癌、頭頸部癌（例えば扁平上皮癌）、乳癌、結腸直腸癌、扁平上皮癌などの上皮癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、並びにＥＧＦＲによる癌を含む。
本発明に係るＥＧＦＲによる癌はさらに、非小細胞肺癌である。
本発明に係る「ＥＧＦＲ変異株を発現する細胞の増殖を抑制する」とは、ＥＧＦＲを発現する細胞の体外又は体内での増殖速度を適度に減速、停止又は逆転させることを意味する。細胞増殖速度を測定する適切な方法（例えば、本明細書に記載の細胞増殖アッセイ）を用いて測定する場合に、増殖速度は、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％、又はさらに７０％遅くなることが望ましい。ＥＧＦＲ変異株は、本明細書に記載の任意のＥＧＦＲ変異株であってもよい。
本発明に係る薬学的に許容され得る塩には、規制当局によって承認されるアルカリ金属塩を形成して遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩が含まれる。塩は、イオン会合、電荷－電荷相互作用、共有結合、錯化、配位などの作用により形成される。塩が薬学的に許容され得る限り、その性質は重要ではない。
前記薬学的に許容され得る塩の種類としては、前記化合物の遊離塩基形態と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等のような無機酸、又は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸等のような有機酸の薬学的に許容され得る酸とを反応させて形成される酸付加塩を含むが、これらに限定されるものではない。
このような塩の他の例としては、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，６６，１（１９７７）を参照されたい。いくつかの実施形態において、従来の方法を用いて塩を形成する。本発明の化合物のリン酸塩は、例えば、所望の溶媒又は溶媒の組み合わせ中の所望の化合物遊離塩基と、所望の化学量論量のリン酸とを、所望の温度、通常加熱下（溶媒の沸点に依存する）で混合することにより調製される。一実施形態において、冷却（徐冷又は急速冷却）後、前記塩は析出して結晶化する（結晶性である場合）。また、本明細書には本発明の化合物の半塩、単塩、二塩、三塩及び多塩形態がさらに含まれる。同様に、本明細書には、前記化合物、その塩、又は半水和物、一水和物、二水和物、三水和物及び多水和物形態がさらに含まれる。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又はメタリン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２－エタンジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクト－２－エン－１－カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、４’４－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔ－ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩、酪酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、バルプロ酸塩等である。好ましい実施形態において、化合物としては、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、又はこれらの水和物、例えば一水和物が挙げられる。
本発明に係る化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物は、患者に投与される場合に、薬学的に許容され得る補助剤と医薬組成物を形成して、適当な医薬製剤の態様で投与する。
本発明で使用される医薬組成物において、前記薬学的に許容され得る補助剤は、担体、賦形剤、粘着剤、充填剤、懸濁化剤、芳香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、溶解補助剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、濡らし剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はこれらの１種又は複数種の組み合わせを含む。前記医薬組成物は、前記化合物を有機体に投与するのに役立つ。本明細書に係る治療又は使用方法を実施する際に、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、治療すべき疾患、障害又は状態に罹患している哺乳動物に医薬組成物の形態で投与する。いくつかの実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、個体の年齢、相対健康状態、使用する化合物の効力及びその他の要素によって大幅に変化する。前記化合物は、単独で使用してもよいか、又は混合物の成分として１種又は複数種の治療剤と組み合わせて使用してもよい。
本発明に係る医薬製剤は、水性分散液、自己乳化分散液、固体溶液、リポソーム分散液、エアゾール剤、固形剤、散剤、即時放出製剤、放出制御製剤、崩壊（ｆａｓｔｍｅｌｔ）製剤、錠剤、カプセル剤、ペレット剤、遅放化製剤、徐放性製剤、パルス放出型製剤、多顆粒製剤並びに混合型即時放出及び放出制御製剤を含むが、これらに限定されない。
患者に化合物を投与する量や、本発明の化合物及び／又は組成物を用いて癌を治療するための投与計画は、個々の年齢、体重、性別、医療状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与経路や頻度、使用する特定の化合物などの様々な要素に依存する。したがって、投与計画は大幅に変化させることができるが、標準方法を用いて常套的に決定することができる。いくつかの実施形態において、約０．０１～約５００ｍｇ／ｋｇ体重の１日量、好ましくは約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量、より好ましくは約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量、さらに好ましくは約０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量、さらにより好ましくは約０．５～３ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が適当であり、本明細書に開示される全ての使用方法は使用可能である。この１日量は、１日に１～４回の用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、患者に投与する治療有効量は、５０～２５０ｍｇであり、好ましくは１日１回１００ｍｇであり、２８日間連続して投与する。
患者に投与する適切な投与経路としては、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、経腟、耳、鼻、局所投与を含むが、これらに限定されるものではない。また、非経口投与には、単なる例であるが、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、髄腔内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、鼻内注射が含まれる。
本発明に係る化合物（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物は、希少ＥＧＦＲ変異による癌に対して顕著な治療効果を有し、一般的な化合物が希少ＥＧＦＲ変異による癌に対して、一般的な非希少ＥＧＦＲ変異による癌よりも劣ることとは異なり、本発明に係る化合物は、Ｔ７９０Ｍ又はＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ変異などの非希少ＥＧＲＲ変異に比べて、より良好な治療効果を有する。
以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の実施例に係る（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミドは国際公開第２０１０／１５１７１０号に記載の方法に従って製造されたものであり、（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミドのマレイン酸塩一水和物はＣＮ１０４５１３２００Ａに記載の方法に従って製造されたものであり、（Ｅ）－Ｎ－｛４－［（３－エチニルフェニルアミノ）－３－シアノ－７－エトキシ－６－キノリニル］｝－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミドのマレイン酸塩とも呼ばれる。
実施例１ プロテインキナーゼのＩＣ５０測定
本実施例で測定される化合物は、（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミドである。
１．実験計画
プロテインキナーゼに対する化合物のＩＣ５０を測定し、被験物質を１０個の片対数濃度（１×１０－０６Ｍ～３×１０－１１Ｍ）とし、１ウェルでＩＣ５０を測定した。
２．被験物質
被験物質は、２本チューブの固体であり、ＰｒｏＱｉｎａｓｅを－２０℃に移し、その後に使用した。
試験前に、１００％ＤＭＳＯで１×１０－０３Ｍ被験物質のストック溶液を調製し、さらに１×１０－０４Ｍ／１００％ＤＭＳＯに希釈した。
被験物質を９６ウェルプレートに１００％ＤＭＳＯで片対数希釈し、１×１０－０４Ｍ～３×１０－０９Ｍに調製した。使用前に、被験物質を水で１：１０に希釈し、１０％ＤＭＳＯを含む１×１０－０５Ｍ～３×１０－１０Ｍの被験物質試料を得た。
それぞれの濃度を５μｌ加えて試験したところ（第３部のプロテインキナーゼ試験を参照）、試験の最終体積が５０μｌであった。被験物質は１×１０－０６Ｍ～３×１０－１１Ｍの濃度で測定した。全ての反応ウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。
３．プロテインキナーゼ試験
放射能測定によるプロテインキナーゼ試験（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）活性測定法）で８種類のプロテインキナーゼの活性を測定した。全ての試験は反応容量５０μｌを用い、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（ボストン、マサチューセッツ州、米国）の９６ウェルプレートで行った。試薬、試料などを４段階に分けて加え、
非放射性ＡＴＰ水溶液１０μｌ、
緩衝液／［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ混合液２５μｌ、
１０％ＤＭＳＯを含む被験物質５μｌ、
酵素／基質混合物１０μｌである。
基質はＰｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、コード番号がＳＩＧ＿２０Ｋ５９０３である。
全ての試験は、ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨを７０ｍＭ、ｐＨを７．５、ＭｇＣｌ２を３ｍＭ、ＭｎＣを３ｍＭ、オルトバナジン酸ナトリウム塩を３μＭ、ＤＴＴを１．２ｍＭとし、ＡＴＰ（不定、各酵素の見掛けＡＴＰ－Ｋｍに関連、表１参照）、［γ－３３Ｐ］－ＡＴＰ（１ウェルあたり約８×１００５ｃｐｍ）、プロテインキナーゼ（不定、表１参照）、基質（不定、表１参照）であった。
試験に用いられた酵素と基質との濃度を表１に示す。
反応系を３９℃で６０分間インキュベーションした。反応を２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４５０μｌで停止し、プレートを０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ２００μｌで２回洗浄した。マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）で３３Ｐｉ（ｃｐｍで換算）の酵素活性依存性転移を測定した。
全ての試験はＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＢｉｏｍｅｋ ２０００／ＳＬロボットを用いて行った。
４．データ解析
ブランクコントロールは、３つのウェルを設け、酵素を加えず、３つのウェルのｃｐｍ値の中央値をとった。この値は、プロテインキナーゼ、基質がない場合に、放射性の非特異的結合を反映した。また、３つのウェルを設け、被験物質を加えずに３つのウェルのｃｐｍ値の中央値をとってネガティブコントロールとし、即ち如何なる阻害剤なしでの酵素活性とした。ネガティブコントロールとブランクとの差は各酵素の１００％生存率である。
ネガティブコントロールからブランク値を差し引くのと同様に、対応する１０個の被験物質の値もブランク値を差し引くべきである。各ウェルの残留酵素活性は、残留酵素活性（％）＝１００×［（被験物質ｃｐｍ値－ブランクコントロール）／（ネガティブコントロール－ブランクコントロール）］の式で算出した。
各被験物質は、各酵素に１０個の濃度を与えたので、データ解析はこれら１０個の残留酵素活性値に基づいた。Ｐｒｉｓｍ５．０４（グラフパッド、サンディエゴ、カリフォルニア、米国 ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）を用いて、最大値１００％、最小値０％を固定してＩＣ５０をＳカーブフィッティング計算した。
５．結果
表２では、被験化合物の８つのキナーゼに作用するＩＣ５０値が挙げられる。
以上のデータから、被験化合物の希少変異に対する抑制効果は、一般的な非希少変異の抑制効果よりも優れていることが示される。
実施例２ 局所進行又は転移性の非小細胞肺癌の治療のための探索的臨床試験
一、被検者の選定基準
１．選定基準：
（１）年齢は１８～７５歳（１８、７５歳を含む）、性別は不問。
（２）病理組織学的及び／又は細胞学的に確認された局所進行又は転移性のＮＳＣＬＣ患者。
（３）患者のＥＧＦＲは、Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ、Ｓ７６８Ｉ変異の１種又は複数種を有し、Ｔ７９０Ｍ変異、第１９番目エクソン欠失変異、第２０番目エクソン挿入変異、Ｌ８５８Ｒ変異を有しない。
（４）ＥＣＯＧ体力スコアは０、１又は２点である。
（５）予想生存期間は３ヶ月超である。
（６）固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ）１．１版によって、少なくとも１つの評価できる腫瘍巣がある。
（７）十分な血液系機能、肝機能、腎機能及び血液凝固機能を持つ。
好中球絶対数≧１．５×１０９／Ｌ、血小板数≧９０×１０９／Ｌ、ヘモグロビン≧９０ｇ／Ｌ、
総ビリルビン≦１．５×正常値上限（ＵＬＮ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦２．５×ＵＬＮ（肝転移患者の総ビリルビン≦３．０×ＵＬＮ、ＡＬＴ≦５．０×ＵＬＮ、ＡＳＴ≦５．０×ＵＬＮ）、
クレアチニン≦１．０×ＵＬＮ、又はクレアチニンクリアランス≧６０ｍＬ／ｍｉｎ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ法を採用）。
国際標準比（ＩＮＲ）≦１．５。
（８）生育能力を有する適格患者（男性及び女性）は、試験期間中及び最後の投与後少なくとも９０日以内に、信頼できる避妊方法（ホルモン又はバリア法又は禁欲）を使用することに同意しなければならない。妊娠可能な女性患者の選定前７日以内にヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）妊娠検査は陰性でなければならない。男性患者は初回投与から最終投与後９０日まで***提供を行うことができない。
（９）すべての患者は、本試験のために規定された検査を受ける前に本研究にインフォームドコンセントを行い、倫理委員会の承認を得た書面によるインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に自発的に署名しなければならない。
２．排除基準：
（１）治験前に何らかの上皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ）の抗腫瘍治療を受けた。
（２）過去に化学療法や、抗血管新生などの全身性抗腫瘍治療を受けた患者は、４週間以上のウォッシュアウト期間を必要とし、過去に抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１などの免疫治療を受けたことがあり、免疫性肺炎を経験したことがない患者は、４週間以上のウォッシュアウト期間を必要とし、過去に症状を緩和する目的で非標的病変に対する放射線治療、抗腫瘍漢方薬を受けた患者は、２週間以上のウォッシュアウト期間を必要とする。
（３）治験前の４週間以内に主要な臓器手術（穿刺生検を含まない）を受けたか、又は顕著な外傷が出現した。
（４）選別時、過去にいかなる治療の有害反応（ＡＤＲ）は、有害事象の共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０のグレード評価≦グレード１（脱毛症を除く）に回復していない。
（５）経口薬を服用できず、重症（ＣＴＣＡＥ５．０グレード評価≧グレード３）の慢性胃腸障害があり、吸収不良症候群又は胃腸吸収に影響を与える他の状態（例えば、消化性潰瘍、イレウス、過敏性腸症候群、クローン病、胃食道逆流症など）が存在する。
（６）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗体検出（酵素免疫法又はウェスタンブロット法）の陽性を含むが、これらに限定されない免疫不全症、活動性リウマチ免疫性疾患がある。
（７）臨床症状を有する不安定な中枢神経系転移又は髄膜転移が存在するか、又は患者の中枢神経系転移又は髄膜転移巣が制御されていないことを示す別の証拠があり、研究者により、治験に適していないと判断し、脳又は軟膜病変の存在が疑われる臨床症状を有する患者は、コンピュータ断層撮影／磁気共鳴画像法（ＣＴ／ＭＲＩ）検査で除外される。
（８）重度の水疱性又は剥離性皮膚疾患の病歴（ＣＴＣＡＥ５．０グレード評価≧グレード３）がある。
（９）選別時に、制御されていない活動性感染［例えば、梅毒、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢｓＡｇ陽性、ＨＢＶ－ＤＮＡ＞１０００ｃｐｓ／ｍｌ、ＡＳＴ／ＡＬＴ＞２．０×ＵＬＮ）、又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染］がある。
（１０）重度「ニューヨーク心臓学会（ＮＹＨＡ）心臓機能がレベルＩＩＩ又はＩＶに分類される」の心臓血管疾患の病歴があり、臨床介入を必要とする心室性不整脈を含むが、これに限定されなく、治験前の６カ月以内に急性冠症候群、うっ血性心不全、脳卒中、又は他のクラスＩＩＩ以上の心血管イベントがあり、選別時に、ＮＹＨＡ心臓機能クラスはクラスＩＩ以上であるか又は左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜５０％である。
（１１）他の重篤な全身性疾患の病歴（ＣＴＣＡＥ５．０グレード評価≧グレード３）があり、臨床試験への参加には適していないと研究者が判断した。
（１２）治験前の４週間以内に他の臨床試験に参加したことがある。
（１３）アルコールや薬物依存が知られている。
（１４）精神障害性疾患の患者又は、研究者によりコンプライアンスが悪いとされている者は研究参加に適していないと考える。
（１５）妊娠中又は授乳中の女性。
（１６）被験薬の有効成分や補助剤に対してアレルギーがあることが知られている。
（１７）副腎ステロイドホルモンの長期投与が必要である（プレドニゾロン１日量≧２０ｍｇに相当、用量換算表は付録４を参照）。
（１８）過去５年以内に他の悪性腫瘍を患った（すでに治癒した皮膚基底細胞癌及び非上皮性子宮頸部癌を除く；乳癌根治術後＞３年再発がない者を除く）。
二、投与方法と投与量
（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミドのマレイン酸塩一水和物カプセル（中国特許出願２０１９１１１８０６６０．１を参照）は、食事前から少なくとも１時間又は食事後から２時間経口投与され、１日１回１００ｍｇ、治療期間が２８日間である。投与開始から４週間ごとに１サイクルとした。
三、治療効果
ＰＦＳ：無増悪生存期間
以上の治療結果から分かるように、希少ＥＧＦＲ変異による癌を有する患者は、治療後に良好な治療効果を示した。
（付記）
（付記１）
（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物の希少ＥＧＦＲ変異による癌を治療する薬物の製造への応用。
（付記２）
前記薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はマレイン酸塩である、ことを特徴とする付記１に記載の応用。
（付記３）
前記薬学的に許容され得る塩は、さらに水和物であり、好ましくは半水和物、又は一水和物である、ことを特徴とする付記１に記載の応用。
（付記４）
前記希少ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ変異体Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ、Ｓ７６８Ｉのいずれか１つ又は複数の組み合わせを含むが、これらに限定されない、ことを特徴とする付記１に記載の応用。
（付記５）
前記癌は非小細胞肺癌である、ことを特徴とする付記１に記載の応用。
（付記６）
（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする被検者へ投与する、ことを特徴とする希少ＥＧＦＲ変異による癌の治療方法。
（付記７）
前記治療有効量は、１日に５０～２５０ｍｇであり、好ましくは１日に１回１００ｍｇである、ことを特徴とする付記６に記載の治療方法。
（付記８）
前記治療有効量は、０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１～３０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ又は０．５～３ｍｇ／ｋｇ体重の１日量である、ことを特徴とする付記６に記載の治療方法。
（付記９）
前記希少ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ変異体Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ及び／又はＳ７６８Ｉを含むが、これらに限定されない、ことを特徴とする付記６に記載の治療方法。
（付記１０）
前記薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はマレイン酸塩であり、より好ましくはこの塩の半水和物、又は一水和物である、ことを特徴とする付記６に記載の治療方法。

Claims (10)

  1. 希少ＥＧＦＲ変異による癌を治療する薬物の製造方法であって、前記製造方法は、（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミドのマレイン酸塩又はその溶媒和物を使用し、前記希少ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ変異体Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ、Ｓ７６８Ｉのいずれか１つ又は複数の組み合わせである、ことを特徴とする製造方法。
  2. 希少ＥＧＦＲ変異による癌を治療する薬物を製造するための、（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミドのマレイン酸塩又はその溶媒和物の使用であって、前記希少ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ変異体Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ、Ｓ７６８Ｉのいずれか１つ又は複数の組み合わせである、ことを特徴とする使用。
  3. 前記マレイン酸塩は、水和物である、ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  4. 前記癌は非小細胞肺癌である、ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  5. （Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－７－エトキシ－４－（３－エチニルフェニルアミノ）キノリン－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミドのマレイン酸塩又はその溶媒和物の治療有効量を、それを必要とする被検者へ投与する、希少ＥＧＦＲ変異による癌の治療薬であって、前記希少ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ変異体Ｌ８６１Ｑ、Ｇ７１９Ｘ、Ｓ７６８Ｉのいずれか１つ又は複数の組み合わせである、ことを特徴とする治療薬。
  6. 前記治療有効量は、１日に５０～２５０ｍｇである、ことを特徴とする請求項５に記載の治療薬。
  7. 前記治療有効量は、０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重の１日量である、ことを特徴とする請求項５に記載の治療薬。
  8. 前記治療有効量は、０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量である、ことを特徴とする請求項７に記載の治療薬。
  9. 前記治療有効量は、０．０１～３０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量である、ことを特徴とする請求項８に記載の治療薬。
  10. 前記マレイン酸塩は、半水和物又は一水和物である、ことを特徴とする請求項５に記載の治療薬。
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