KR20240056487A - 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 이는 화학식 I로 나타낸 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서 약제학적 조성물은, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 일일 2회 투여되는 방식으로, 위장 증상을 억제하기 위해 5-HT3 수용체 길항제의 유효량과 함께 인간 대상체에게 투여되며; 위장 증상은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Wnt/β-카테닌 신호전달 경로는 동물 진화 과정 전체에 걸쳐 고도로 보존된 신호전달 경로이며, 세포 증식 및 분화, 체축(body axis) 및 기관 형성 등에 관여하는 유전자 발현을 조절한다. Wnt/β-카테닌 신호전달 경로의 비정상 활성화는 결직장암 및 간세포 암종을 포함한 다양한 암에서 발생하는 것으로 알려져 있다.
Wnt 리간드가 세포막 표면 상의 수용체, 예컨대 프리즐드(Frizzled) 수용체에 결합할 때, GSK-3β(글리코겐신타제 키나제)의 활성이 세포내 분자 Dvl를 통해 억제되어, GSK-3β, AXIN, APC 및 β-카테닌으로 구성된 복합체로부터 β-카테닌(카테닌-베타-1)의 방출을 초래한다. 방출되고 안정화된 β-카테닌은 세포핵 내로 이동하고, 전사 인자 TCF/LEF(T-세포 인자/림프구 인핸서 인자)와의 복합체를 형성한다. 이 복합체는 전사 공활성화 인자로서 CREP-결합 단백질(CBP) 또는 P300 단백질을 필요로 한다. 활성화된 TCF/LEF는 MYC, 사이클린 D, TCF/LEF 그 자체 등의 유전자를 포함한 다양한 유전자의 발현을 유도한다. TCF/LEF는 경로의 주요 하류 인자로서, Wnt/β-카테닌 신호전달 경로에 의한 유전자 발현의 조절을 담당하는 것으로 알려져 있다(예를 들어, 특허 문헌 1 및 2 참조).
화학식 X로 나타낸 (6S,9aS)-N-벤질-8-((6-(3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-6-((2-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-옥타하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드(특허 문헌 1) 및 화학식 X으로 나타낸 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드(특허 문헌 2)는 Wnt 경로 조절 활성을 갖는 화합물로서 알려져 있다.
[화학식 X]
특허 문헌 1에 개시된 (6S,9aS)-N-벤질-8-((6-(3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)-6-((2-플루오로-4-하이드록시페닐)메틸)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)-옥타하이드로-1H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1-카르복스아미드 및 특허 문헌 2에 개시된 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 둘 모두는 IUPAC 명명법에서 화학식 I로 제시되어 있다.
[화학식 I]
화학식 X의 구조식과 화학식 I의 구조식은 동일한 입체 구조를 나타낼지라도, 화학 결합은 상이한 방식으로 표현된다. 따라서, 본 명세서에서는, 화학식 I이 구조식으로서 사용되고, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드가 화학명으로서 사용된다.
그러나, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드(이하, 화합물 A 또는 E7386로도 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 인간 대상체에 대한 투여에 관한 데이터는 없으며, 이의 최적의 용량 및 투여 방법은 여전히 알려져 있지 않다. 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 의해 인간 대상체에서 발생되는 유해 사건, 및 유해 사건을 억제하기 위한 방법도 알려져 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은, 적합한 투여량 및 투여로 인간 대상체에게 투여하기 위한, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물 또는 제형을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한, 화합물 A의 투여와 관련된 위장 증상을 억제하기 위한 방법을 제공한다.
일반적으로, 항암제의 투여 후에 반응에 있어서 개별적인 차이가 있으며, 부작용으로서 발생되는 통증에 대해 추가의 개별화된 관리가 필요하다. 화학요법-유발 구역 및 구토(chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV)가 환자에게 고통스러운 전형적인 부작용이며, 이로써 이들의 적절한 제어가 중요하다. CINV에 대한 가이드라인이 유럽, 미국 및 일본에서 확립되어 있고 CINV가 개선되어 왔지만, 개별적인 차이 및 환자 백그라운드 인자가 고려되어야 할 필요가 있기 때문에 CINV의 제어는 여전히 어렵다. 또한, CINV를 관리하기 위한 방법은 발병 시기에 따라 달라지며, 그럼으로써 환자의 협조, 예컨대 발병 시기 및 발병 빈도를 포함한 상세한 정보를 보고할 것을 필요로 한다. 항암제를 사용하는 항암 치료 분야에서 더 적은 부담으로 그리고 더 큰 정확도로 항암 치료와 관련된 구역 및 구토를 억제해야 할 필요성이 있다.
본 발명은 하기 [1] 내지 [18] 및 [P1] 내지 [P14]를 제공한다.
[1]
고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
화학식 I로 나타낸 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서
상기 약제학적 조성물은, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 용량으로 일일 2회 투여되는 방식으로, 위장 증상을 억제하기 위해 5-HT3 수용체 길항제의 유효량과 병용하여 인간 대상체에게 투여되며;
위장 증상은 인간 대상체에 대한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상인, 약제학적 조성물.
[화학식 I]
[2]
[1]에 있어서, 위장 증상은 구역 및 구토로부터 선택되는 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
[3]
[1] 또는 [2]에 있어서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 120 mg의 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 용량으로 투여되는 방식으로 투여되는, 약제학적 조성물.
[4]
[1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제와 동시에 또는 개별적으로 병용하여 투여되는, 약제학적 조성물.
[5]
[1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 아자세트론, 온단세트론, 인디세트론, 라모세트론, 그라니세트론 및 팔로노세트론, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
[6]
[1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 일일 용량으로서 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 5-HT3 수용체 길항제 투여량과 병용하여 투여되는, 약제학적 조성물.
[7]
[1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 라모세트론 하이드로클로라이드 및 그라니세트론 하이드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
[8]
[1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 온단세트론 하이드로클로라이드 수화물인, 약제학적 조성물.
[9]
[1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 팔로노세트론 하이드로클로라이드인, 약제학적 조성물.
[10]
[1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 그라니세트론 하이드로클로라이드이고, 약 2 mg의 그라니세트론 용량으로 일일 1회 병용하여 투여되는, 약제학적 조성물.
[11]
[1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 라모세트론 하이드로클로라이드이고, 약 0.1 mg의 라모세트론 용량으로 일일 1회 투여되는, 약제학적 조성물.
[12]
[1] 내지 [11] 중 어느 하나에 있어서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드인, 약제학적 조성물.
[13]
고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I로 나타낸 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
(6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 위장 증상을 억제하기 위해 5-HT3 수용체 길항제의 유효량과 병용하여, 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 투여되며;
위장 증상은 인간 대상체에 대한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상인, 화학식 I로 나타낸 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 I]
[14]
고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화학식 I로 나타낸 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도로서,여기서
(6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 위장 증상을 억제하기 위해 5-HT3 수용체 길항제의 유효량과 병용하여, 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 투여되며;
위장 증상은 인간 대상체에 대한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상인, 용도.
[화학식 I]
[15]
고형 종양을 치료하기 위한 방법으로서,
고형 종양을 갖는 인간 대상체에게 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 용량으로 일일 2회 투여하는 단계; 및
인간 대상체에게 위장 증상을 억제하기 위해 유효량의 5-HT3 수용체 길항제를 병용하여 투여하는 단계
를 포함하며,
여기서 위장 증상은 인간 대상체에 대한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상인, 방법.
[화학식 I]
[16]
인간 대상체에게 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하기 위한 방법으로서,
고형 종양을 갖는 인간 대상체에게 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 용량으로 일일 2회 투여하는 단계; 및
인간 대상체에게 위장 증상을 억제하기 위해 유효량의 5-HT3 수용체 길항제를 병용하여 투여하는 단계
를 포함하며,
여기서 위장 증상은 인간 대상체에 대한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상인, 방법.
[화학식 I]
[17]
위장 증상을 억제하면서 고형 종양을 치료하기 위한 방법으로서,
고형 종양을 갖는 인간 대상체에게 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 용량으로 일일 2회 투여하는 단계; 및
고형 종양을 갖는 인간 대상체에게 위장 증상을 억제하기 위해 유효량의 5-HT3 수용체 길항제를 병용하여 투여하는 단계
를 포함하며,
여기서 위장 증상은 인간 대상체에 대한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상인, 방법.
[화학식 I]
[18]
고형 종양을 치료하기 위한 방법으로서,
인간 대상체에서 위장 증상을 억제하기 위해 5-HT3 수용체 길항제를 선택하는 단계; 및
고형 종양을 치료하기 위해 인간 대상체에게 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 5-HT3 수용체 길항제와 병용하여 투여하는 단계
를 포함하며,
여기서,
위장 증상은 인간 대상체에 대한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이고;
인간 대상체에서의 위장 증상은 억제되는, 방법.
[P1]
화학식 I로 나타낸 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드인 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제.
[화학식 I]
[P2]
[P1]에 있어서, 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 화합물 A 1 mg당 약 7.58 h ng/mL 내지 약 31.3 h ng/mL의 평균 AUC(0-12 h)를 달성하는, 약제.
[P3]
[P1] 또는 [P2]에 있어서, 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 약 71.4 h ng/mL 내지 약 3040 h ng/mL의 평균 AUC(0-12 h)를 달성하는, 약제.
[P4]
[P1] 내지 [P3]에 있어서, 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 화합물 A 1 mg당 약 2.79 ng/ml 내지 약 11.3 ng/ml의 평균 Cmax를 달성하는, 약제.
[P5]
[P1] 내지 [P4] 중 어느 하나에 있어서, 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 약 23.5 ng/ml 내지 약 1100 ng/ml의 평균 Cmax를 달성하는, 약제.
[P6]
[P1] 내지 [P5] 중 어느 하나에 있어서, 8일 동안 인간 대상체에 대한 다회-용량 투여 후에, AUC(0-tau),ss가 약 7700 h ng/mL 이하인, 약제.
[P7]
[P1] 내지 [P6] 중 어느 하나에 있어서, [P1] 내지 [P6] 중 어느 하나에 따른 약제의 투여와 관련된 위장 증상을 억제하는 5-HT3 수용체 길항제와 함께 투여되도록 하는 방식으로 사용하기 위한, 약제.
[P8]
[P7]에 있어서, 위장 증상은 구역 및 구토로부터 선택되는 적어도 하나인, 약제.
[P9]
[P7] 또는 [P8]에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 일일 용량으로서 약 0.3 mg 내지 약 8 mg의 용량으로 투여되는, 약제.
[P10]
[P1] 내지 [P9] 중 어느 하나에 있어서, 고형 종양의 치료에 사용하기 위한, 약제.
[P11]
[P10]에 있어서, 고형 종양은 위장암, 위장 내분비 종양, 자궁암, 악성 흑색종 또는 폐암인, 약제.
[P12]
[P9]에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 온단세트론 하이드로클로라이드 수화물, 그라니세트론 하이드로클로라이드, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 돌라세트론, 라모세트론 하이드로클로라이드 및 트로피세트론 하이드로클로라이드로 구성되는 군으로부터 선택되는, 약제.
[P13]
고형 종양을 치료하기 위한 방법으로서,
인간 대상체에게 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드인 화합물 A, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 일일 2회 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[화학식 I]
[P14]
[P13]에 있어서, 인간 대상체에서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이 발생될 때, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 5-HT3 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
본 발명에 따르면, 인간 대상체에게 투여하기에 적합한 투여량 및 투여에 사용하기 위한, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 또는 제형이 제공될 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상을 억제하기 위한 방법이 또한 제공될 수 있다.
도 1은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 생체내 약동학적 특성(pharmacokinetic)과 구토 플래그(vomiting flag) 사이의 관계를 나타낸 그래프이며, 사이클 1, 제8일(C1D8)의 시점에서 각 시험 대상체에 대한 AUC(AUC(0-tau),ss)를 나타낸다.
도 2는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 생체내 약동학적 특성과 구토 플래그 사이의 관계를 나타낸 그래프이며, C1D8의 시점에서 각 시험 대상체에 대한 Cmax(Cmax, ss)와 구토 플래그 사이의 관계를 나타낸다.
도 3은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 생체내 약동학적 특성과 구토 플래그 사이의 관계(추가의 사례를 포함하여, 용량-점증 파트(dose-escalation part)에서의 최종 구토 관리에 대한 관계)를 나타낸 그래프이며, 이는 사이클 1, 제8일(C1D8)의 시점에서의 각 시험 대상체에 대한 AUC와 구토 플래그 사이의 관계를 나타낸 다이어그램이다. 도 3에서, 종좌표는 AUC(0-tau),ss(h*ng/mL)를 나타내고, 횡좌표는 구토 플래그의 값을 나타낸다.
도 4는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 생체내 약동학적 특성과 구토 플래그 사이의 관계(추가의 사례를 포함하여, 용량-점증 파트에서의 최종 구토 관리에 대한 관계)를 나타낸 그래프이며, 이는 사이클 1, 제8일(C1D8)의 시점에서의 각 시험 대상체에 대한 Cmax와 구토 플래그 사이의 관계를 나타낸 다이어그램이다. 도 4에서, 종좌표는 Cmax(Cmax, ss)를 나타내고, 횡좌표는 구토 플래그의 값을 나타낸다.
도 5는 추가의 사례를 포함하여, 용량-점증 파트에서의 최종 구토 관리에 대한 관계 다이어그램이다. 도 5에서, 종좌표는 화합물 A의 투여당 투여량(mg)을 나타내고, 횡좌표는 구토 플래그의 값을 나타낸다.
도 2는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 생체내 약동학적 특성과 구토 플래그 사이의 관계를 나타낸 그래프이며, C1D8의 시점에서 각 시험 대상체에 대한 Cmax(Cmax, ss)와 구토 플래그 사이의 관계를 나타낸다.
도 3은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 생체내 약동학적 특성과 구토 플래그 사이의 관계(추가의 사례를 포함하여, 용량-점증 파트(dose-escalation part)에서의 최종 구토 관리에 대한 관계)를 나타낸 그래프이며, 이는 사이클 1, 제8일(C1D8)의 시점에서의 각 시험 대상체에 대한 AUC와 구토 플래그 사이의 관계를 나타낸 다이어그램이다. 도 3에서, 종좌표는 AUC(0-tau),ss(h*ng/mL)를 나타내고, 횡좌표는 구토 플래그의 값을 나타낸다.
도 4는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 생체내 약동학적 특성과 구토 플래그 사이의 관계(추가의 사례를 포함하여, 용량-점증 파트에서의 최종 구토 관리에 대한 관계)를 나타낸 그래프이며, 이는 사이클 1, 제8일(C1D8)의 시점에서의 각 시험 대상체에 대한 Cmax와 구토 플래그 사이의 관계를 나타낸 다이어그램이다. 도 4에서, 종좌표는 Cmax(Cmax, ss)를 나타내고, 횡좌표는 구토 플래그의 값을 나타낸다.
도 5는 추가의 사례를 포함하여, 용량-점증 파트에서의 최종 구토 관리에 대한 관계 다이어그램이다. 도 5에서, 종좌표는 화합물 A의 투여당 투여량(mg)을 나타내고, 횡좌표는 구토 플래그의 값을 나타낸다.
이하, 본 발명의 구현예를 설명할 것이다. 하기 구현예는 본 발명의 예시적인 예이며, 본 발명을 단지 이들 구현예로만 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명은 이의 사상으로부터 벗어나지 않고서 다양한 방식으로 수행될 수 있다. 본 명세서에 인용된 문헌, 특허 문헌, 예컨대 출원 공개, 특허 공보 등은 참조로서 본원에 도입된다.
I. 정의
본원에 기재된 본 발명을 완전히 이해하기 위해, 하기 정의가 본 개시내용에 제공된다.
용어 "인간 대상체"는 암의 임상 징후 또는 증상을 나타내는 임의의 투여군을 의미한다.
"생물학적으로 동등한" 또는 "생물학적 동등성"이라는 표현은 기술적 용어이며, 미국 보건복지부(United States Department of Health and Human Services)에 의해 간행되고 "Orange Book"으로 일반적으로 알려진 문헌[Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 34th edition]에 따라 정의된 것으로 의도된다. 동일한 약물 물질의 상이한 제형간의 생물학적 동등성은 약물 흡수의 속도 및 정도에 대한 동등성을 포함한다. 2개의 제형이 서로 생물학적으로 동등한지의 여부를 결정할 목적으로, 시험 제형의 흡수의 정도 및 속도를 표준 제형과 비교한다. 통상 12 내지 24명의 건강한 성인인 다수의 지원자에게 단회 용량의 시험 약물 및 표준 약물을 투여하고, 이어서 시간 경과에 따른 이들 약물의 혈액 또는 혈장 수준을 측정하는 것을 포함한 광범위한 시험에 의해 표준 생물학적 동등성 시험을 교차 방식으로 수행한다. 제형의 생물학적 동등성을 확립하기 위한 상세한 가이드라인이 FDA, 제네릭 약물 분과(Division of Generic Drug), 생물학적 동등성 분과(Division of Bioequivalence)에 의해 공개되어 있다.
PK 파라미터, 예컨대 Cmax, AUC 또는 tmax가 -20%/+25% 이내인 상이한 2개의 제형은 일반적으로 "생물학적으로 동등한" 것으로 여겨진다. 평균 생물학적 동등성에 대한 또 다른 접근법은 시험 생성물 및 참조 생성물에 대한 측정치의 평균(집단 기하 평균)의 비에 대한 90% 신뢰 구간을 계산하는 것을 포함한다. 생물학적 적합성을 확립하기 위해, 계산된 신뢰 구간은 통상적으로 생성물에 대한 평균의 비에 대해 80 내지 125%의 범위 이내에 속해야 한다. 이러한 통상의 접근법에 추가하여, 동등성을 확립하는 데 다른 접근법이 유용할 수 있으며, 이에는 (1) 약동학적 데이터의 로그 변환, (2) 순서 효과를 평가하기 위한 방법, (3) 이상치 데이터를 평가하기 위한 방법이 포함된다. 예를 들어, 상기 (1)에서, 신뢰 구간은 통상적으로 로그 변환된 PK 파라미터의 평균값의 차이에 대해 80 내지 125%의 범위 이내에 속해야 한다.
용어 "제형"은 약물 물질(활성 약제학적 성분(API))을 투여하거나 환자 및 다른 포유동물에 대한 약물 물질의 투약, 투여 및 전달을 용이하게 하기 위한 수단을 지칭한다. 제형은 투여 경로 및 적용 부위의 관점에서 분류될 수 있으며, 이에는, 예를 들어 경구, 국소, 직장, 질내, 정맥내, 피하, 근육내, 안내(intraocular), 비강내, 이내 및 흡입 투여가 포함된다. 대안적으로, 제형은 고체, 반고체 및 액체와 같은 물리적 형태의 관점에서 분류된다. 또한, 제형은 정제, 캡슐 또는 주사제를 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 일본 약전 제18판(Japanese Pharmacopoeia 18th edition(JP18)) 또는 미국 약전(the United States Pharmacopeia - NF (37) (USP37), General Edition, <1151> Papers on Pharmaceutical Preparations)에 기재된 바와 같은 형태, 기능 및 특성에 기초하여 세분된다.
용어 "부형제"는 제형 또는 약제학적 조성물을 구성하는 구성성분으로서 사용되는 통상적인 불활성 성분을 의미한다.
용어 "평균"은 기하 평균을 지칭한다. 약동학적 파라미터, 예컨대 "평균 Cmax" 또는 "평균 AUC"는 Cmax 또는 AUC의 기하 평균 값을 지칭한다.
본 출원에서 사용되는 용어의 약어 및 정의의 목록은 다음과 같다.
AUC: 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적
AUC(0-tau): 시간 0부터 마지막 정량가능한 농도의 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적
AUC(0-inf): 시간 0부터 무한 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적
CL/F: 혈관외(예를 들어, 경구) 투여 후 겉보기 총 전신 클리어런스
Cmax: 최대 관찰 농도
t1/2: 최종 제거 반감기
tmax: 약물 투여 후 최대(피크) 농도까지의 시간
Cmax, ss: 안정 상태에서의 최대 혈장 농도
tmax, ss: 안정 상태에서의 최대 혈장 농도까지의 시간
AUC(0-tau),ss: 안정 상태에서, 각 투여 간격에서의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적
Rac(AUC): 단회-용량 투여 후의 AUC(0-tau),ss 및 AUC(0-tau)로부터 계산된 축적 계수
Rac(Cmax): 단회-용량 투여 후의 Cmax,ss 및 Cmax로부터 계산된 축적 계수
유효 t1/2(h): 유효 제거 반감기
Vz/F: 최종 단계 동안 분포의 겉보기 부피
CV%: 제곱근 (exp [로그 변환된 데이터의 SD**2] - 1) * 100
용어 "약"은, 달리 지시되지 않는 한, 이 용어에 의해 수식된 값의 위 또는 아래로 5% 이하인 값을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "약 10 mg"은 9.5 mg 내지 10.5 mg의 범위를 의미한다.
범위는, 기호 "~"를 사용하여, "약" 하나의 특정 값으로부터 "약" 다른 하나의 특정 값까지로 표현될 수 있다. 각 범위의 종점인 특정 값은 그 범위 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형("a", "an" 및 "the")은, 내용상 명확히 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다.
본 개시내용에 따른 약제, 약제학적 조성물(간단히 "약제"로도 지칭됨) 또는 경구 제형 내에 함유된 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 유리 형태의 화합물 A의 양의 관점에서 표현된다. 예를 들어, 용어 "투여당 약 10 mg의 화합물 A 용량"은 투여당 해당 용량이 유리 형태의 화합물 A 약 10 mg에 상당하는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다는 것을 의미한다. 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물 또는 경구 제형이 특정량의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 정제 또는 캡슐과 같은 투여량 단위의 형태일 때, 약제학적 조성물 또는 경구 제형 내에 함유된 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 1개 이상의 투여량 단위로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 용어 "약 10 mg의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 제형"은 1개의 투여량 단위 내에 함유된 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 약 10 mg일 수 있거나, 2개 이상의 투여량 단위 내에 함유된 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 총 약 10 mg일 수 있음을 의미한다.
화합물 A가 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 때, "1 mg의 화합물 A에 대한 평균 Cmax" 또는 "1 mg의 화합물 A에 대한 평균 AUC"는 유리 형태의 화합물 A에 관해서 1 mg의 화합물 A에 대한 평균 Cmax 또는 평균 AUC를 의미한다.
화합물 A가 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 때, 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물 또는 경구 제형 내에 함유된 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량은 본원에서 화합물 A의 유리 형태의 관점에서의 값으로서 기재된다. 또한, 화합물 A가 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 때, 약제학적 조성물 또는 경구 제형 내에 함유된 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 본 출원에서 화합물 A의 유리 형태의 관점에서의 값으로서 기재된다.
본 개시내용에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 화학식 I로 나타낸 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 고형 종양(고형암으로도 지칭됨)의 치료에 사용될 수 있다. 본 개시내용에 따른 약제 및 약제학적 조성물은, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 일일 2회 투여되는 방식으로, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상을 억제하기 위해 5-HT3 수용체 길항제의 유효량과 병용하여 인간 대상체에게 투여된다. 본 개시내용에 따른 약제 및 약제학적 조성물은 5-HT3 수용체 길항제와 동시에 또는 이와 별개로 투여될 수 있다. 예를 들어, 5-HT3 수용체 길항제는 본 개시내용에 따른 약제 및 약제학적 조성물의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 5-HT3 수용체 길항제 둘 모두를 포함한다.
본 개시내용에 따른 "5-HT3 수용체 길항제"는 세로토닌(5-HT: 5-하이드록시트립타민)이 5-HT3 수용체에 결합하는 것을 차단하는 임의의 화합물 또는 생체분자를 의미하다.
본 개시내용에 따른 "위장 증상을 억제하는"은 위장 증상을 부분적으로 또는 완전히 경감, 호전, 완화 및/또는 소실시키고/시키거나, 이의 중증도를 감소시키고/시키거나, 이의 발병률을 감소시키는 것을 의미한다.
본 개시내용에 따른 "화합물 A의 투여와 관련된 위장 증상", "약제의 투여와 관련된 위장 증상", "경구 제형의 투여와 관련된 위장 증상" 또는 "(6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상"은, 위장 증상이 본 개시내용의 약제, 경구 제형, 또는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 후에 발생함을, 즉, 위장 증상은 화합물 A와 인과 관계를 갖는 위장 증상임을 의미한다. 위장 증상의 예에는 구역, 구토, 변비 및 식욕 상실이 포함되며, 위장 증상은 특히, 구역 및 구토로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
본 개시내용에 따른 "5-HT3 수용체 길항제와 함께 투여되는" 또는 "5-HT3 수용체 길항제와 병용하여 투여되는"은 본 개시내용의 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형과 5-HT3 수용체 길항제가 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있음을 의미한다. 이는 또한, 5-HT3 수용체 길항제는, 인간 대상체가 본 개시내용의 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 투여와 관련된 위장 증상을 나타낸 후에 투여될 수 있거나, 사전에 또는 동시에 예방적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 5-HT3 수용체 길항제의 "유효량"은 임의의 하나 이상의 유익하거나 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양이다.
II. 구현예에 대한 설명
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 약제학적 조성물은 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 화합물 A 1 mg당 약 7.58 h ng/mL 내지 약 31.3 h ng/mL의 평균 AUC(0-12h)를 달성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 약제는 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 약 71.4 h ng/mL 내지 약 3040 h ng/mL의 평균 AUC(0-12h)를 달성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 약제학적 조성물은 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 화합물 A 1 mg당 약 2.79 ng/ml 내지 약 11.3 ng/ml의 평균 Cmax를 달성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 약제는 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 약 23.5 ng/ml 내지 약 1100 ng/ml의 평균 Cmax를 달성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 약제학적 조성물은 8일 동안 인간 대상체에 대한 다회-용량 투여 후에, 약 7700 h ng/mL 이하의 AUC(0-tau),ss를 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제 또는 약제학적 조성물을 제공하며, 약제 또는 약제학적 조성물은 약제 또는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상을 억제하는 5-HT3 수용체 길항제와 함께 투여되도록 하는 방식으로 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "5-HT3 수용체 길항제와 함께 투여되는"은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제가 5-HT3 수용체 길항제와 동시에 또는 이와 개별적으로 투여될 수 있고; 5-HT3 수용체 길항제가 환자가 위장 증상을 나타낸 후에 투여될 수 있거나, 사전에 또는 동시에 예방적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 약제 또는 약제학적 조성물은 약제 또는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 구역 및 구토로부터 선택되는 적어도 하나를 억제하는 5-HT3 수용체 길항제와 함께 투여되도록 하는 방식으로 사용된다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 80 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용되는 약제학적 조성물을 제공하며, 약제학적 조성물은 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 화합물 A 1 mg당 약 2.32 ng/ml 내지 약 3.45 ng/ml 또는 약 0.663 ng/ml 내지 약 17.3 ng/ml의 평균 Cmax를 달성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 80 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 약제학적 조성물은 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 약 6.06 h ng/mL 내지 9.48 h ng/mL 또는 약 2.14 h ng/mL 내지 약 37.2 h ng/mL의 평균 AUC(0-12h)를 달성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 100 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 약제학적 조성물은 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 화합물 A 1 mg당 약 3.54 ng/ml 내지 약 5.54 ng/ml 또는 약 2.63 ng/ml 내지 약 11.8 ng/ml의 평균 Cmax를 달성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 100 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 약제학적 조성물은 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 약 11.3 h ng/mL 내지 약 17.8 h ng/mL 또는 약 3.82 h ng/mL 내지 약 30.4 h ng/mL의 평균 AUC(0-12h)를 달성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 120 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 약제학적 조성물은 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 화합물 A 1 mg당 약 3.71 ng/ml 내지 약 5.80 ng/ml 또는 약 2.02 ng/ml 내지 약 11.5 ng/ml의 평균 Cmax를 달성한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 120 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 경구 투여되는 방식으로 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 약제학적 조성물은 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에, 약 12.7 h ng/mL 내지 19.9 h ng/mL 또는 약 11.7 h ng/mL 내지 약 21.2 h ng/mL의 평균 AUC(0-12h)를 달성한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 경구 제형의 투여와 관련된 위장 증상을 억제하기 위한 방법을 제공하며, 이는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 경구 제형의 투여와 관련된 위장 증상이 발생된 환자에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 경구 제형과 함께 5-HT3 수용체 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에는, 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물 및 고형 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
본 개시내용에서, 일 구현예에서는, 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 화학식 I로 나타낸 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며; 여기서 상기 약제학적 조성물은, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 일일 2회 투여되는 방식으로, 위장 증상을 억제하기 위해 5-HT3 수용체 길항제의 유효량과 병용하여 인간 대상체에게 투여되며; 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이다.
일부 구현예에서, 위장 증상은 구역 및 구토로부터 선택되는 적어도 하나이다.
일부 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 투여당 약 120 mg의 화합물 A 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 5-HT3 수용체 길항제와 동시에 또는 이와 별개로 병용하여 투여된다.
일부 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는 아자세트론, 온단세트론, 인디세트론, 라모세트론, 그라니세트론 및 팔로노세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 일일 용량으로서 약 0.1 mg 내지 약 16 mg의 5-HT3 수용체 길항제 투여량과 병용하여 투여된다.
일부 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는 라모세트론 하이드로클로라이드 및 그라니세트론 하이드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나이다.
일부 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는 그라니세트론 하이드로클로라이드이고, 그라니세트론에 관해서는 약 2 mg의 용량으로 일일 1회 병용하여 투여된다.
일부 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는 라모세트론 하이드로클로라이드이고, 라모세트론에 관해서는 약 0.1 mg의 용량으로 일일 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화합물 A이다.
본 개시내용에서, 일 구현예에서는, 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 화학식 I로 나타낸 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 위장 증상을 억제하기 위한 5-HT3 수용체 길항제의 유효량과 함께, 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 투여되고, 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이다.
본 개시내용에서, 일 구현예에서는, 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I로 나타낸 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되며, 여기서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 위장 증상을 억제하기 위한 5-HT3 수용체 길항제의 유효량과 함께, 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 투여되고, 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이다.
본 개시내용에서, 일 구현예에서는, 고형 종양을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 이는 화학식 I로 나타낸 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 투여하는 단계; 및 인간 대상체에게 위장 증상을 억제하기 위해 유효량의 5-HT3 수용체 길항제를 병용하여 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이다.
본 개시내용에서, 일 구현예에서는, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 인간 대상체에게 투여하기 위한 방법이 제공되며, 이는 화학식 I로 나타낸 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 투여하는 단계; 및 인간 대상체에게 위장 증상을 억제하기 위해 유효량의 5-HT3 수용체 길항제를 병용하여 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이다.
본 개시내용에서, 일 구현예에서는, 위장 증상을 억제하면서 고형 종양을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 화학식 I로 나타낸 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 투여하는 단계; 및 인간 대상체에게 위장 증상을 억제하기 위해 유효량의 5-HT3 수용체 길항제를 병용하여 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이다.
본 개시내용에서, 일 구현예에서는, 고형 종양을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 방법은 인간 대상체에서 위장 증상을 억제하기 위해 5-HT3 수용체 길항제를 선택하는 단계; 및 고형 종양을 치료하기 위해 인간 대상체에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 5-HT3 수용체 길항제와 병용하여 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이고; 인간 대상체에서의 위장 증상은 억제된다.
본 명세서에서, 약제학적 조성물은 인간 대상체에게 투여되는 것이다.
본 명세서에서, 경구 제형은 경구 경로에 의해 투여되는 제형이다.
본 발명에 따른 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 혼합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 일본 약전 제18판(Japanese Pharmacopoeia (JP)18th edition, General Rules for Preparations), 또는 미국 약전(the United States Pharmacopeia - NF (37)(USP37), General Edition, <1151> Pharmaceutical Preparations)에 기재된 방법과 같은 임의의 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로의 하류에서 중요한 단계인 β-카테닌-CBP 상호작용을 억제하지만, β-카테닌-P300 상호작용에 영향을 주지 않고, Wnt/β-카테닌 신호전달 경로에 의존적인 TCF/LEF 활성을 조절하는 것으로 알려져 있다(예를 들어, WO 2015/098853 및 WO 2016/208576 참조).
APC 유전자 및 CTNNB1 유전자는 Wnt 신호전달 경로와 관련된 유전자로서 알려져 있다. APC 유전자는 염색체 5의 긴 아암(arm) 상에 존재하고, 가족성 선종성 용종증(FAP)의 원인 유전자 중 하나인 것으로 여겨진다. CTNNB1 유전자는 β-카테닌을 인코딩하는 유전자이다. 본 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 경구 제형은 APC 및 CTNNB1 유전자에서의 비정상에 의해 나타나는 WNT 신호전달에 관여하는 유전자에서 돌연변이를 갖는 인간 대상체에게 투여하기에 더 적합할 수 있는 것으로 상정된다.
본 명세서에서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 알려진 방법, 예컨대 WO 2015/098853 또는 WO 2016/208576에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 I로 나타낸 화합물을 사용하여 염을 형성하는 한 제한되지 않으며, 약제학적으로 허용되고, 이의 예에는 무기산 염, 유기산 염, 무기 염기 염, 유기 염기 염 및 산성 또는 염기성 아미노산 염이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 개시내용에서, "화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"의 일 구현예에는, 예를 들어 화합물 A, 즉, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드가 포함된다.
경구 제형은 0.001 내지 99.5 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 90 중량%의 화합물 A를 통상적으로 함유할 수 있다.
본 구현예에서, 용어 "암종", "종양" 또는 "암"은, 전형적으로 비제어된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 질병을 지칭한다.
본 구현예에 따른 약제학적 조성물 또는 경구 제형은 고형 종양(고형암으로도 지칭됨)을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 고형 종양(고형암)은 비정상적인 성장이거나, 유체의 낭포 또는 영역을 통상적으로 함유하지 않는 조직의 덩어리이다. 고형 종양의 예에는 위장암(예컨대, 식도암, 위암, 췌장암, 담관암, 결직장암, 소장암 또는 간암), 위장 내분비 종양, 자궁암, 악성 흑색종 및 폐암이 포함된다. 본 구현예에 따른 약제학적 조성물 또는 경구 제형은 위장암을 치료하는 데 특히 유용할 수 있다. 본 구현예에 따른 약제학적 조성물 또는 경구 제형은 결직장암, 소장암 및 위장 내분비 종양을 치료하는 데 특히 유용하다.
본 구현예에서, 약제학적 조성물 또는 경구 제형이 투여되는 "대상체", "인간 대상체" 또는 "환자"는 이를 필요로 하는 인간 대상체, 바람직하게는 상기 기재된 고형 종양(고형암)을 앓고 있거나 그것을 앓게 될 가능성이 높은 것으로 판단된 환자이다.
본 구현예에서, 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형은 화합물 A를, 투여당 투여량으로서, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 120 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 80 mg, 약 10 mg 내지 약 45 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 20 mg 내지 약 150 mg, 약 20 mg 내지 약 120 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 80 mg, 약 20 mg 내지 약 45 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 150 mg, 약 30 mg 내지 약 120 mg, 약 30 mg 내지 약 100 mg, 약 30 mg 내지 약 80 mg, 약 30 mg 내지 약 45 mg, 약 45 mg 내지 약 150 mg, 약 45 mg 내지 약 120 mg, 약 45 mg 내지 약 100 mg, 약 45 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 150 mg, 약 80 mg 내지 약 120 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 80 mg, 약 100 mg 또는 약 120 mg의 양으로 함유할 수 있다. 그러나, 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 투여당 투여량은 화합물 A에 관해서는 160 mg 미만이다. 투여당 투여량은 화합물 A에 관해서는 바람직하게는 약 80 mg, 약 100 mg 또는 약 120 mg, 더 바람직하게는 화합물 A에 관해서는 약 100 mg 또는 약 120 mg이다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A 또는 이의 염의 투여당 투여량은 화합물 A에 관해서는 약 120 mg이다. 일일 용량은 화합물 A에 관해서는 약 10 mg 내지 약 300 mg, 바람직하게는 약 20 mg 내지 약 280 mg, 약 160 mg 내지 약 240 mg 또는 약 200 mg 내지 약 240 mg, 더 바람직하게는 약 200 mg 또는 약 240 mg이다. 그러나, 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 일일 용량은 화합물 A에 관해서는 320 mg 미만이다. 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형은 특히 바람직하게는, 투여당 약 80 mg 내지 약 120 mg의 화합물 A 용량으로 일일 2회 투여되도록 하는 방식으로 사용된다. 투여당 투여량이 화합물 A에 관해서는 160 mg 이상이면, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된(이에 의해 야기된) 위장 증상을 억제하는 것이 어려운 경향이 있다. 따라서, 투여당 투여량은 화합물 A에 관해서는 160 mg 미만이다. 더욱이, 비임상 시험의 결과로부터, 화합물 A의 혈액 농도가 증가할 때, 심장독성 또는 약물-약물 상호작용(DDI)의 위험이 나타날 수 있는 것으로 여겨져 왔다. 따라서, Cmax를 낮춤으로써 추가로 감소된 위험 및 짧은 현재 추정된 반감기의 관점으로부터 일일 2회 투여되는 것에 관한 방식으로 사용되는 것이 바람직하다.
본 명세서에서, 용어 "약"은 상응하는 수치의 ±10%의 오차를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "약 10 mg"이 기재될 때, 이는 "9 mg 내지 11 mg"의 범위의 양을 포함한다.
인간 대상체에 대한 본 구현예에 따른 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 단회-용량 투여 후에 혈액이 수집될 때, 화합물 A의 평균 Cmax는 약 23.5 ng/mL 내지 약 1100 ng/mL 범위 이내의 값에 도달하는 것이 바람직하다. 단회-용량 투여 후의 화합물 A의 평균 Cmax는 약 29.8 ng/mL 내지 약 870 ng/mL, 약 66 ng/mL 내지 약 1100 ng/mL, 약 223 ng/mL 내지 약 696 ng/mL 또는 약 279 ng/mL 내지 약 557 ng/mL 범위 이내의 값에 도달하는 것이 더 바람직하다.
인간 대상체에 대한 본 구현예에 따른 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 단회-용량 투여 후에 혈액이 수집될 때, 화합물 A의 평균 AUC(0-12h)는 약 71.4 h ng/mL 내지 약 3040 h ng/mL 범위 이내의 값에 도달하는 것이 바람직하다. 단회-용량 투여 후의 화합물 A의 평균 Cmax는 약 89.2 h ng/mL 내지 약 2430 h ng/mL, 약 105 h ng/mL 내지 약 2980 h ng/mL, 약 214 h ng/mL 내지 약 2430 h ng/mL, 약 606 h ng/mL 내지 약 2390 h ng/mL 또는 약 758 h ng/mL 내지 약 1920 h ng/mL 범위 이내의 값에 도달하는 것이 더 바람직하다. AUC(0-12h)는 투여 후 최대 12시간까지 시간 경과에 따라 혈장 농도의 변화를 플롯팅한 곡선 아래 면적이다.
8일 동안 인간 대상체에 대한 본 구현예에 따른 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 다회-용량 투여 후에 혈액이 수집될 때, 화합물 A의 평균 Cmax는 약 50 ng/mL 내지 약 2000 ng/mL 범위 이내의 값에 도달하는 것이 바람직하다. 8일 동안 순차적인 투여 후의 화합물 A의 평균 Cmax는 약 12.6 ng/mL 내지 약 2140 ng/mL, 약 318 ng/mL 내지 약 2140 ng/mL, 약 43.1 ng/mL 내지 약 1150 ng/mL 또는 약 589 ng/mL 내지 약 1080 ng/mL 범위 이내의 값에 도달하는 것이 더 바람직하다.
8일 동안 인간 대상체에 대한 본 구현예에 따른 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 다회-용량 투여 후에 혈액이 수집될 때, 화합물 A의 평균 AUC(0-tau),ss는 약 45.4 h ng/mL 내지 약 9550 h ng/mL 범위 이내의 값에 도달하는 것이 바람직하다. 8일 동안 다회-용량 투여 후의 화합물 A의 평균 AUC(0-tau),ss는 약 56.7 h ng/mL 내지 약 7640 h ng/mL, 약 56.7 h ng/mL 내지 약 7640 h ng/mL, 약 789 h ng/mL 내지 약 7640 h ng/mL, 약 1680 h ng/mL 내지 약 3380 h ng/mL 또는 약 2100 h ng/mL 내지 약 3400 h ng/mL 범위 이내의 값에 도달하는 것이 더 바람직하다. AUC(0-tau),ss는 안정 상태에서 각 투여 간격에 대한 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적이다.
8일 동안 인간 대상체에 대한 본 구현예에 따른 약제 또는 경구 제형의 다회-용량 투여 후에 혈액이 수집될 때, 화합물 A의 평균 AUC(0-tau),ss는 약 9000 h ng/mL 이하, 약 8000 h ng/mL 이하, 약 7700 h ng/mL 이하, 또는 약 7640 h ng/mL L 이하인 것이 바람직하다. 특정 구현예에서, 8일 동안 인간 대상체에 대한 본 구현예에 따른 약제 또는 경구 제형의 다회-용량 투여 후에 혈액이 수집될 때, 화합물 A의 평균 AUC(0-tau),ss는 약 7640 h ng/mL 이하이다. 본 구현예에 따른 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 투여와 관련된 위장 증상이 억제될 수 있으며, 인간 대상체에 미치는 신체적 및 정신적 부담이 감소되는 경향이 증가된다.
본 구현예에서, 약제 또는 약제학적 조성물의 일일 용량은 투여당, 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에 화합물 A 1 mg당 약 7.58 h ng/mL 내지 약 31.3 h ng/mL의 평균 AUC(0-12h)를 달성하는 용량으로 일일 2회 경구 투여되도록 하는 일일 용량인 것이 바람직하다. 약제학적 조성물의 일일 용량은 투여당, 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에 화합물 A 1 mg당 약 7.58 h ng/mL 내지 약 19.9 h ng/mL의 평균 AUC(0-12h)를 달성하는 용량으로 일일 2회 경구 투여되도록 하는 일일 용량인 것이 바람직하다.
본 구현예에서, 약제 또는 약제학적 조성물의 일일 용량은 투여당, 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에 화합물 A 1 mg당 약 2.79 ng/ml 내지 약 11.3 ng/ml의 평균 Cmax를 달성하는 용량으로 일일 2회 경구 투여되도록 하는 일일 용량인 것이 바람직하다. 약제학적 조성물의 일일 용량은 투여당, 인간 대상체에 대한 단회-용량 투여 후에 화합물 A 1 mg당 약 2.79 ng/ml 내지 약 5.54 ng/ml의 평균 Cmax를 달성하는 용량으로 일일 2회 경구 투여되도록 하는 일일 용량인 것이 더 바람직하다.
평균 Cmax, 평균 AUC(0-12h) 및 AUC(0-tau),ss의 범위에 대해, 유효 숫자의 개수는 3개이며, 4개의 숫자를 반올림하였다. 약동학적 파라미터는 통상적으로 대략 용량-비례적이고, 선형성을 나타낸다. 예를 들어, 상한값의 경우, 150 mg BID에서의 값은 실시예에서 획득된 120 mg BID 또는 100 mg BID에서의 값으로부터, 또는 화합물 A에 관해서는 1 mg에서의 값을 계산함으로써 추정될 수 있다. 상기 범위의 하한값 또는 최대값과 동일한 용량에서 각 개체에 대한 데이터로서 각각 획득된 최소값 또는 최대값을 고려하고, 이들 값에 기초하여 범위를 설정하는 것이 또한 가능하다.
본 구현예에 따른 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형은 5-HT3 수용체 길항제와 함께 투여되도록 하는 방식으로 사용될 수 있다. 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 투여 시에, 환자는 위장 증상을 나타낼 수 있다. 본 구현예에서 바람직한 위장 증상은 구역 및 구토이다. 5-HT3 수용체 길항제를 투여함으로써, 본 구현예에 따른 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 투여와 관련된 위장 증상인 구역 또는 구토를 억제하는 것이 가능하지만, 임의의 다른 항구토제로 억제하는 것은 어렵다.
화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형을 제공받은 환자가 위장 증상을 나타낼 때, 5-HT3 수용체 길항제가 투여되는 것으로 충분하다. 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형은 5-HT3 수용체 길항제와 동시에 또는 이와 별개로 투여될 수 있다. 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형은 5-HT3 수용체 길항제를 별개로 포함하는 키트 형태일 수 있다. 본원에서, "5-HT3 수용체 길항제와 함께 투여되는" 또는 "5-HT3 수용체 길항제와 병용하여 투여되는"은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형이 5-HT3 수용체 길항제와 동시에 또는 이와 별개로 투여될 수 있음을 의미한다. 즉, 5-HT3 수용체 길항제는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물 또는 경구 제형을 제공받은 환자가 본 구현예에 따른 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 투여와 관련된 위장 증상을 나타낸 후에 투여될 수 있거나, 이는 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 투여 전에 또는 이와 동시에 예방적으로 투여될 수 있다.
더 구체적으로는, 본 개시내용에서, "동시에 또는 개별적으로 투여되는"에서 "동시에 투여되는"은 병용하여 투여되는 2개의 물체가 동일한 시점에서 또는 순차적으로 동일한 시점에서 동일한 투여 경로에 의해 투여되는 것(동시 투여)과; 순차적으로 동일한 시점에서 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되는 것(개별 투여)을 의미한다. 본원에서, "동시에 투여되는"은 2개의 물체가 하나의 제형으로서 투여되는 경우를 포함한다. 본 개시내용에서, "동시에 또는 개별적으로 투여되는"에서 "개별적으로 투여되는"은 병용하여 투여되는 2개의 물체가 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로에 의해 상이한 시점에서 투여됨(순차적 투여)을 의미한다. 더 구체적으로는, 이는, 병용하여 투여되는 2개의 물체 중 하나의 투여가 완료된 후에, 나머지 다른 하나의 투여가 시작되는 투여 방법을 의미한다. "개별적으로 투여되는"은 2개의 물체에 대한 투여 치료법(administration regimen)에서 투여 빈도 또는 지속기간이 상이한 경우를 또한 포함한다.
5-HT3 수용체 길항제는 리간드가 세로토닌(5-HT: 5-하이드록시트립타민)인 5-HT3 수용체에 미치는 길항 효과를 나타내는 화합물이다. 본 구현예에 따른 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형과 병용하여 사용되는 5-HT3 수용체 길항제의 예에는 항구토성 5-HT3 수용체 길항제가 포함된다. 5-HT3 수용체 길항제-유형 항구토제의 예에는 아자세트론 하이드로클로라이드, 온단세트론 하이드로클로라이드 수화물, 그라니세트론 하이드로클로라이드, 팔로노세트론 하이드로클로라이드, 돌라세트론, 라모세트론 하이드로클로라이드 및 트로피세트론 하이드로클로라이드가 포함된다. 본 구현예에 따른 약제학적 조성물 또는 경구 제형과 병용하여 사용되는 5-HT3 수용체 길항제의 예에는 아자세트론, 온단세트론, 인디세트론, 라모세트론, 그라니세트론 및 팔로노세트론, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다. 또 다른 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는 온단세트론 하이드로클로라이드 수화물, 라모세트론 하이드로클로라이드, 그라니세트론 하이드로클로라이드 또는 팔로노세트론 하이드로클로라이드인 것이 바람직하고, 5-HT3 수용체 길항제는 라모세트론 하이드로클로라이드 또는 그라니세트론 하이드로클로라이드인 것이 더 바람직하다. 일부 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는, 예를 들어 온단세트론 하이드로클로라이드 수화물이다. 일부 다른 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는, 예를 들어 라모세트론 하이드로클로라이드 또는 그라니세트론 하이드로클로라이드이다. 일부 다른 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제는, 예를 들어 팔로노세트론 하이드로클로라이드이다.
온단세트론 하이드로클로라이드 2수화물(CAS 등록 번호: 103639-04-9)은 일반명이고, 이는, (±)-2,3-디하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]카르바졸-4(1H)-온 모노하이드로클로라이드 2수화물의 화학명을 가지며, 하기 구조식을 갖는 화합물이다.
그라니세트론 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호: 107007-99-8)는 일반명이고, 이는, 1-메틸-N-(엔도-9-메틸-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드 하이드로클로라이드의 화학명을 가지며, 하기 구조식을 갖는 화합물이다.
라모세트론 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호: 132907-72-3)는 일반명이고, 이는, (-)-(R)-5-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카르보닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤즈이미다졸 모노하이드로클로라이드의 화학명을 가지며, 하기 구조식을 갖는 화합물이다.
팔로노세트론 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호: 135729-62-3)는 일반명이고, 이는, (3aS)-2-[(3S)-퀴누클리딘-3-일]-2,3,3a,4,5,6-헥사하이드로-1H-벤조[데]이소퀴놀린-1-온 모노하이드로클로라이드의 화학명을 가지며, 하기 구조식을 갖는 화합물이다.
본 구현예는 고형 종양(고형암)을 치료하기 위한 방법의 양태를 가지며, 이는 화합물 A 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형을 인간 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상을 억제하기 위한 방법으로서, 방법은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 투여과 관련된 위장 증상이 발생된 환자에게 5-HT3 수용체를 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 종양을 치료하기 위한 방법으로서, 방법은 고형 종양을 갖는 인간 대상체에게 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 일일 2회 투여하는 단계; 인간 대상체에게 위장 증상을 억제하기 위해 유효량의 5-HT3 수용체 길항제를 병용하여 투여하는 단계를 포함한다. 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련되어 있다.
인간 대상체가 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제, 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 투여와 관련된 위장 증상, 예컨대 구역 또는 구토를 나타낼 때, 위장 증상은 5-HT3 수용체 길항제를 투여함으로써 억제될 수 있다. 본원에서, "억제하는"은 위장 증상을 부분적으로 또는 완전히 경감, 호전, 완화 및/또는 소실시키고/시키거나, 이의 중증도를 감소시키고/시키거나, 이의 발병률을 감소시키는 것을 의미한다.
5-HT3 수용체 길항제는 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 5-HT3 수용체 길항제의 투여량 형태의 예에는 정제, 분말, 과립, 시럽, 캡슐 및 내부 용액이 포함된다. 비경구 투여를 위한 5-HT3 수용체 길항제의 투여량 형태의 예에는 주사제, 주입제, 현탁액, 습포제(cataplasm), 로션, 에어로졸 및 플라스터가 포함되며, 일 구현예에서, 이는 주사제 또는 주입제이다. 본 개시내용에 따른 5-HT3 수용체 길항제는, 예를 들어 일본 약전(JP) 제18판, 미국 약전(USP) 또는 유럽 약전(EP)에 기재된 방법에 의해 제형화될 수 있다.
5-HT3 수용체 길항제의 투여량은 일일 용량으로서 약 0.1 mg 내지 약 100 mg이다. 일부 구현예에서, 5-HT3 수용체 길항제의 투여량은 일일 용량으로서 약 0.1 mg 내지 약 16 mg이다. 일부 구현예에서, 투여량은 약 0.3 mg 내지 약 8 mg이다. 투여량은 대상체의 연령 및 증상의 중증도에 따라 달라진다. 구매 가능한 처방 약물의 경우에, 패키지 삽입문서(package insert)에 기재된 투여량 및 투여에 따라 그것을 투여함으로써 본 개시내용의 약제학적 조성물 또는 경구 제형의 투여와 관련된 위장 증상이 더 확실하게 억제될 수 있다.
5-HT3 수용체 길항제로서, 온단세트론 하이드로클로라이드 수화물이 투여될 때, 예를 들어 이는 온단세트론에 관해서는 약 4 mg으로 일일 1회 경구 또는 정맥내 투여된다. 또 다른 구현예로서, 온단세트론 하이드로클로라이드 수화물이 투여될 때, 예를 들어 이는 온단세트론에 관해서는 약 24 mg으로 일일 1회 또는 약 8 mg으로 일일 2회 경구 투여된다. 다른 구현예로서, 예를 들어 이는 약 8 mg, 또는 약 0.15 mg/kg으로 정맥내 투여된다. 투여량은 대상체의 연령 및 증상에 따라 적절히 증가 또는 감소된다. 효과가 불충분하다면, 동일한 용량이 또한 추가로 투여될 수 있다.
5-HT3 수용체 길항제로서, 그라니세트론 하이드로클로라이드가 투여될 때, 예를 들어 이는 그라니세트론에 관해서는 40 μg/kg으로 일일 1회 정맥내 투여되거나 정맥 주입으로서 투여된다. 또 다른 구현예로서, 그라니세트론 하이드로클로라이드이 투여될 때, 예를 들어 이는 그라니세트론에 관해서는 1 mg 또는 0.01 mg/kg으로 정맥내 투여될 수 있다. 투여량은 대상체의 연령 및 증상에 따라 적절히 증가 또는 감소되지만, 증상이 개선되지 않는다면, 이는 약 40 μg/kg으로 1회 추가로 투여될 수 있다. 5-HT3 수용체 길항제로서, 그라니세트론 하이드로클로라이드가 투여될 때, 예를 들어 이는 2 mg의 용량으로 일일 1회, 또는 투여당 약 1 mg의 그라니세트론 용량으로 일일 2회 경구 투여될 수 있다. 다른 구현예로서, 그라니세트론 하이드로클로라이드가 투여될 때, 예를 들어 이는 그라니세트론 관해서는 약 34.3 mg을 함유하는 약 52 cm2의 패치 형태(경피 흡수 시스템)로 투여된다. 투여량은 대상체의 연령 및 증상에 따라 적절히 증가 또는 감소될 수 있다.
5-HT3 수용체 길항제로서, 라모세트론 하이드로클로라이드가 투여될 때, 예를 들어 이는 라모세트론 하이드로클로라이드에 관해서는 0.3 mg으로 일일 1회 정맥내 투여된다. 투여량은 대상체의 연령 및 증상에 따라 적절히 증가 또는 감소된다. 효과가 불충분하다면, 동일한 용량이 또한 추가로 투여될 수 있다. 그러나, 용량은 일일 용량으로서 약 0.6 mg을 초과해서는 안 된다. 5-HT3 수용체 길항제로서, 라모세트론 하이드로클로라이드가 투여될 때, 예를 들어 이는 라모세트론에 관해서는 약 0.1 mg으로 일일 1회 경구 투여될 수 있다. 투여량은 대상체의 연령 및 증상에 따라 적절히 증가 또는 감소될 수 있다. 투여량은 대상체의 연령 및 증상에 따라 적절히 증가 또는 감소될 수 있다.
5-HT3 수용체 길항제로서, 팔로노세트론 하이드로클로라이드가 투여될 때, 예를 들어 이는 팔로노세트론에 관해서는 약 0.75 mg으로 일일 1회 정맥내 또는 약 0.5 mg으로 경구 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 팔로노세트론 하이드로클로라이드가 투여될 때, 예를 들어 이는 팔로노세트론 하이드로클로라이드로서 약 0.25 mg으로 정맥내 또는 경구 투여될 수 있다. 투여량은 대상체의 연령 및 증상에 따라 적절히 증가 또는 감소될 수 있다.
5-HT3 수용체 길항제로서, 돌라세트론 메실레이트가 투여될 때, 예를 들어 이는 약 1.8 mg/kg 또는 약 100 mg으로 일일 1회 경구 투여된다. 투여량은 대상체의 연령 및 증상에 따라 적절히 증가 또는 감소될 수 있다.
5-HT3 수용체 길항제로서, 트로피세트론 하이드로클로라이드가 투여될 때, 예를 들어 이는 트로피세트론에 관해서는 약 5 mg의 용량으로 경구 또는 정맥내 투여될 수 있다. 투여량은 대상체의 연령 및 증상에 따라 적절히 증가 또는 감소될 수 있다.
본 구현예는 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 이는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며; 여기서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 화합물 A 용량으로 일일 2회 투여되는 방식으로, 위장 증상을 억제하기 위해 5-HT3 수용체 길항제의 유효량과 병용하여 인간 대상체에게 투여되며; 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이다.
특정 구현예에서, 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며; 여기서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 120 mg의 화합물 A 용량으로 일일 2회 투여되는 방식으로, 위장 증상을 억제하기 위해 5-HT3 수용체 길항제의 유효량과 병용하여 인간 대상체에게 투여되며; 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 구역 및 구토로부터 선택되는 적어도 하나이다. 본원에서, "위장 증상을 억제하기 위한 양"은, 예를 들어 일일 용량으로서 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 투여량을 포함한다. 본원에서, "5-HT3 수용체 길항제"는, 예를 들어 온단세트론 하이드로클로라이드 수화물, 라모세트론 하이드로클로라이드 및 그라니세트론 하이드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나를 포함한다.
특정 구현예에서, "위장 증상을 억제하기 위한 5-HT3 수용체 길항제의 양"의 예에는 (a) 온단세트론에 관해서는 일일 1회 약 4 mg의 용량의 온단세트론 하이드로클로라이드 수화물; (b) 그라니세트론에 관해서는 일일 1회 약 2 mg의 용량의 그라니세트론 하이드로클로라이드; 및 (c) 라모세트론에 관해서는 일일 1회 약 0.1 mg의 용량의 라모세트론 하이드로클로라이드가 포함된다.
또 다른 구현예로서, 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며; 여기서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 온단세트론에 관해서는 일일 1회 약 4 mg의 용량의 온단세트론 하이드로클로라이드 수화물과 병용하여, 투여당 약 120 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 투여되며; 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 구역 및 구토로부터 선택되는 적어도 하나이다.
또 다른 구현예로서, 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며; 여기서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 그라니세트론에 관해서는 일일 1회 약 2 mg의 용량의 그라니세트론 하이드로클로라이드와 병용하여, 투여당 약 120 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 투여되며; 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 구역 및 구토로부터 선택되는 적어도 하나이다.
또 다른 구현예로서, 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며; 여기서 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 라모세트론에 관해서는 일일 1회 약 0.1 mg의 용량의 라모세트론 하이드로클로라이드와 병용하여, 투여당 약 120 mg의 화합물 A 용량으로 인간 대상체에게 일일 2회 투여되며; 위장 증상은 인간 대상체에 대한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 구역 및 구토로부터 선택되는 적어도 하나이다.
실시예
본 연구를 화합물 A에 대한 오픈-라벨 I상 임상 시험으로서 수행하였다. 본 연구는 화합물 A의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 용량-점증 파트, 및 화합물 A의 안전성, 내약성 및 예비 효능을 평가하기 위한 증량 파트(expansion part)로 구성되었다. 실시예에서의 각 용량은 유리 형태의 화합물 A의 용량으로서 표현된다.
1. 시험용 약물(investigational drug)
화합물 A를 함유하는 정제를 시험용 약물로서 사용하였다. 화합물 A는 WO 2016/208576에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
2. 투여 대상체
투여 대상체는, 하기 포함 기준 (1) 내지 (15)를 모두 만족하고 하기 제외 기준 (1) 내지 (17) 중 어느 것에도 해당되지 않은 시험 대상체였다.
[포함 기준]
(1) 조직학적으로 또는 세포학적으로 고형 종양으로서 진단되고 하기에 해당되는 환자.
- 용량-점증 파트: 표준 치료를 받지 않거나 다른 어떠한 효과적인 치료도 받지 않는, 진행성, 절제 불가능한 또는 재발성 결직장암을 갖는 환자를 포함한 고형 종양을 갖는 환자.
- 증량 파트: 3차 또는 그 이후의 치료를 제공받아 온 진행성, 절제 불가능한 또는 재발성 결직장암을 갖는 환자; 또는 임상 시험 클라이언트와의 논의 및 합의 후에 항암제에 의해 전신 치료의 적어도 하나의 치료법을 제공받아 온 소장 암종 또는 위장 신경내분비 종양과 같은 위장암을 갖는 환자
(2) 용량-점증 파트: 결직장암을 갖는 환자는 생검을 받고 아카이브된(archived) 종양 조직(아카이브된다면)을 제출하는 것이 필수적이다.
증량 파트: 생검될 수 있는 병변을 갖는 환자는 생검을 받는 것이 필수적이다. 생검될 수 없는 병변을 갖는 환자는 임상 시험 클라이언트와의 상담 및 합의 하에 어떠한 생검도 받지 않고 등록될 수 있다. 아카이브된 종양 조직(아카이브된다면)을 제출하는 것이 필수적이다.
(3) 화합물 A의 투여 후 12주 이상 동안의 생존이 예상된다.
(4) ECOG-PS는 0 내지 1이다.
(5) - 용량-점증 파트: 사전동의 시점에서 20세 이상의 연령의 일본인
- 증량 파트: 사전동의 시점에서 20세 이상의 연령의 환자
(6) 이전 항암 치료로 인한 유해 사건(탈모증 및 등급 2 말초 신경병증은 제외함)이 (신장/골수/간 기능에 대해, 포함 기준이 충족될 때까지) 등급 0 내지 등급 1로 회복된 환자
(7) 화합물 A의 투여 전에 이전 치료로부터 다음 기간이 경과된 환자
a) 화학요법 및 방사선 요법을 제공받은 후 3주 이상이 경과된 환자
b) 항체를 사용하는 치료를 제공받은 후 4주 이상이 경과된 환자
c) 시험용 약물 또는 시험용 의료 디바이스를 사용한 후 4주 이상이 경과된 환자
d) 혈액 수혈, 혈소판 수혈 또는 G-CSF 제형을 사용하는 치료를 제공받은 후 2주 이상이 경과된 환자
(8) 적절한 신장 기능을 갖는 환자(즉, 2.0 mg/dL 미만의 혈청 크레아티닌 또는 40 mL/분 이상의 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 방법에 의한 크레아티닌 클리어런스)
(9) 적절한 골수 기능을 갖는 환자(즉, 1,500/mm3 이상의 호중구 카운트, 100,000/mm3 이상의 혈소판 카운트, 및 9.0 g/dL 이상의 헤모글로빈)
(10) 적절한 간 기능을 갖는 환자(즉, 혈병형성 능력의 척도로서 1.5 이하의 국제 정규화 비(international normalized ratio, INR); 1.5 x 정상 상한치(ULN) 이하의 총 빌리루빈; 및 3 x ULN 이하의 알칼리성 포스파타제(ALP), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)(간 전이가 존재하는 경우에는 5 x ULN 이하)
(11) 적절한 수준의 혈청 무기질을 갖는 환자(즉, 칼슘(알부민 보정): 정상값 범위 이내로 보정된 칼슘 농도(mg/dL) = 측정된 칼슘 농도(mg/dL) + 4 - 혈청 알부민 농도(g/dL); 정상값의 하한치 이상의 칼륨 농도; 및 정상값의 하한치 이상의 마그네슘)
(12) 서면 사전동의를 제공하고 프로토콜을 준수할 수 있는 환자
(13) RECIST 1.1에 따른 적어도 하나의 측정 가능한 병변을 갖는 환자
(14) 25-하이드록시비타민 D가 10 ng/mL 미만인 경우에는, 각 의료 시설의 가이드라인 또는 연구책임자 또는 보조연구자의 임상 판단에 기초하여 비타민 D의 연속 섭취에 동의한 환자
(15) 용량-점증 파트: 종양 이외의 피부 조직의 생검에 동의한 환자
증량 파트: 매 용량에서 종양 이외의 피부 조직의 생검에 동의한 적어도 5명의 환자
[제외 기준]
하기 기준 중 임의의 것에 해당되는 환자는 본 임상 시험으로부터 제외된다.
(1) 하기 심장 질환 중 임의의 것에 해당되는 환자
- NYHA(New York Heart Association, 뉴욕 심장 협회) 기능성 분류에 따라 부류 II 이상의 심부전을 갖는 환자
- 불안정한 허혈성 심장 질병(화합물 A의 투여를 시작하기 전 6개월 이내에 심근 경색, 매주 2회 이상 니트레이트를 필요로 하는 협심증)을 갖는 환자
- 480 msec 초과의 QTcF를 사용하여 QT 간격 연장을 갖는 환자
- 50% 미만의 좌심실 구혈률(LVEF)을 갖는 환자
(2) 화합물 A의 투여 전 21일 이내에 대수술을 받은 환자
(3) 화합물 A 또는 부형제 구성성분에 내약성을 나타낼 수 없는 것으로 알려진 환자
(4) 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성인 것으로 알려진 환자
(5) 전신 치료를 필요로 하는 활성 감염을 갖는 것으로 알려진 환자
(6) 수막 암종증을 갖는 환자
(7) 다음을 섭취한 환자:
- 화합물 A의 투여를 시작하기 전 4주 이내에, 사이토크롬 P450(CYP) 3A를 강하게 유도하거나, CYP3A의 기질인 약물 또는 보충제를 섭취하였고, 좁은 치료 범위를 갖는 환자
- 화합물 A의 투여를 시작하기 전 2주 이내에 CYP3A를 강하게 억제하는 약물 또는 식품을 섭취한 환자
(8) 화합물 A의 투여를 시작하기 전 2주 이내에 전신 또는 국소 스테로이드(10 mg/일 초과의 프레드니손 또는 이와 등가물)를 사용하는 면역억제 요법을 제공받는 중이거나 이를 제공받기로 일정이 잡힌 환자
(9) 뇌 또는 경막하 전이를 갖는 환자. 그러나, 화합물 A의 투여를 시작하기 4주 전에 국부 치료가 완료되고 코르티코스테로이드의 투여가 중단된 환자는 제외된다. 징후(예컨대, 방사선학적 징후) 또는 증상은 화합물 A의 투여를 시작하기 전 4주 동안 안정해야 한다.
(10) 폐 림프혈관병증을 가지며, 공격적 치료(산소 흡입을 포함함)를 필요로 하는 호흡 부전 상태에 있는 환자
(11) 경구 섭취가 불가능하거나, 위장 흡수불량을 나타내거나, 연구책임자 또는 보조연구자에 의해 화합물 A의 흡수에 영향을 미칠 가능성이 높은 것으로 판단된 다른 신체적 상태(예컨대, 구역, 설사 및 구토)를 나타내는 환자
(12) 다음 골 질병 또는 골 질환을 갖는 환자:
- DXA 스캔에 의거하여 T 점수가 -2.5 미만인 골다공증
- 1000 pg/mL 초과의 공복 혈청 β-CTX
- 골연화증
- 비스포스포네이트를 사용하는 치료를 필요로 하는 것으로 판단된 고칼슘혈증
- 화합물 A의 투여를 시작하기 전 6개월 이내의 골절의 이력
- 정형외과적 개입을 필요로 하는 상태
- (방사선 요법을 사용하여 치료된 병변을 제외하고) 비스포스포네이트 또는 데노수맙을 사용하여 치료되지 않은 골 전이
(13) 연구책임자 또는 보조연구자에 의해 본 연구의 평가에 영향을 줄 것으로 판단된 임의의 질환.
(14) (원발성 질병, 완전히 치료된 비침습성 흑색종, 피부의 기저 세포 암종/편평 세포 암종, 비침습성 자궁경부암/방광암 및 조기 위암/결직장암을 제외하고) 화합물 A의 투여를 시작하기 전 24개월 이내에 활성 악성 종양을 갖는 환자
(15) 스크리닝 또는 기저선 시점에서 모유수유 또는 임신 중인 여성 환자(소변 검사에 의해 인간 만성 고나도트로핀[hCG] 또는 인간 만성 고나도트로핀 β 하위단위[β-hCG]에 대해 양성인 것으로 확인된 환자). 그러나, 모유수유 중인 환자가 본 연구에 참여하기 위해 모유수유를 중단한 경우, 환자는 본 연구에 참여할 수 있는 것으로 판단된다. 검사가 스크리닝의 시점에서 음성일지라도, 검사가 화합물 A의 투여를 시작하기 전 7일 이내에 수행되지 않았을 때에는, 검사는 다시 수행되어야 한다.
(16) 생식능을 갖는 남성 환자 및 가임 여성 환자로서, 본 연구 기간 동안 그리고 화합물 A의 투여 완료 후 남성의 경우 최대 90일까지 그리고 여성의 경우 최대 30일까지 의학적으로 적절한 피임 방법(주)을 사용하는 것에 동의하지 않는 이들 환자 자체 또는 이들의 파트너
(17) 화합물 A의 투여 이력을 갖는 환자
3. 방법
용량-점증 파트에서, 화합물 A의 안전성 및 내약성을 3+3 설계를 사용하여 복수의 용량으로 평가하였다. 화합물 A의 출발 용량을 10 mg BID(일일 2회)로 설정하였다.
증량 파트에서는, 화합물 A를 추가의 안전성, 내약성 및 예비 효능에 대해 평가하였다. 용량-점증 파트의 결과로부터 내약성을 나타낼 것으로 여겨진 용량 또는 PK 또는 PD 분석에 기초한 최적 용량을 증량 파트에서 조사하였다.
[DLT의 정의]
DLT는 화합물 A와 인과 관계를 갖는 것으로 여겨지는 유해 사건이고, 사이클 1에서(28일 동안) 발생된 다음 사건이다. NCI CTCAE v5.0을 중증도를 평가하는 데 사용하였다.
(a) 혈액학적 독성
- G-CSF 투여를 포함한 적절한 치료가 수행되었음에도 불구하고 8일 이상 동안 지속되는 등급 4 호중구감소증
- 등급 3 내지 등급 4 열성 호중구감소증
- 등급 4 혈소판감소증
- 출혈을 동반하거나, 8일 이상 동안 지속되거나 혈소판 수혈을 필요로 하는 등급 3 혈소판감소증의 사건
- 등급 4 빈혈
- 적혈구 수혈을 필요로 하는 등급 3 빈혈의 사건
(b) 비혈액학적 독성
- 등급 4 이상의 사건
- 임상적 유의성을 갖는 등급 3 사건(적절한 치료 후 7일 이내에 등급 0 내지 등급 1로 회복되는 설사, 구역 및 구토는 제외함)
- 등급 3 골다공증
- 외상 이력이 없거나 신장 이하로부터의 낙하에 의해 야기된, 등급 2 이상의 골 취약성 골절의 사건
- 공복 혈청 I형 콜라겐 가교결합된 C-텔로펩티드-β 이성질체(β-CTX)의 증가가 기저선으로부터 2배를 초과하고, 그 값이 1,000 pg/mL 이상이고, 심지어 비스포스포네이트 또는 데노수맙의 투여 후에도 4주 이내에 기저선에 대한 호전이 관찰되지 않는 경우
- 임상적 유의성을 갖는 등급 3 내지 등급 4 실험실 검사 값 이상(laboratory test value abnormality)
- 연구책임자 또는 보조연구자에 의해 불내약성인 것으로 판단된 사건으로 인해 화합물 A가 8일 이상 동안 중단된 경우
표 1은 투여 대상체의 백그라운드를 나타낸다. 대부분의 대상체(82.1%)는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group, 미 동부 종양학 협력 그룹) 수행도가 0이었다. NRAS, KRAS, APC 및 CTNNB1에서 돌연변이를 갖는 대상체를 또한 포함시켰다. 표 1은 120 mg BID의 투여량 및 투여에 의해 화합물 A를 투여한 대상체의 백그라운드를 포함하지 않는다.
[표 1]
화합물 A의 용량을 표 2에 따라 10 mg BID의 제1 코호트의 결과에 기초하여 점증 또는 점감(de-escalate)시켰다.
[표 2]
화합물 A의 용량을 표 3에 따라 10 mg BID의 추가의 코호트의 결과에 기초하여 추가로 점증 또는 점감시켰다.
[표 3]
20 mg BID 초과의 용량에 대해서는, 다음 용량을 표 4에 기초하여 결정하였다.
[표 4]
*1 모발 손실; 항구토제에 의해 제어될 수 있는 구역 및 구토; 및 연구책임자 및 보조연구자의 판단에 기초하여 임상 문제를 제기하지 않는 실험실 검사 값 이상은 제외함.
*2 DLT가 아닌 등급 2, 등급 3 또는 그 이상의 유해 사건
상기를 반복하여 용량을 점증시켰다. 본 연구의 결과로서 10 mg BID는 내약성을 나타내는 것으로 판단되었으며, 따라서 5 mg BID에 대한 연구는 수행하지 않았다.
4. 투여 방법
[치료 전 단계]
치료 전 단계에서는, 투여 대상체로부터 사전동의를 획득하였으며, 질병 상태를 확인하기 위해 적격성 및 기저선 평가를 확인하기 위한 스크리닝을 수행하였다. 스크리닝을 완료한 후에, 모든 선택 기준을 충족시키고, 제외 기준 중 어느 것에도 해당되지 않은 환자를 투여 대상체로서 등록하였다. 화합물 A의 투여 전 3일로부터 투여 직전까지 기저선 평가를 수행하고, 치료 단계로 진행하기 전에 질병 상태를 확인하였다.
[치료 단계]
치료 단계에서는, 화합물 A(화합물 A를 함유하는 경구 제형)를 28일의 한 사이클에서 투여 대상체에게 투여한다. 대상체는 질병 진행, 불내약성 부작용의 발생, 투여 대상체에 의한 투여 중단 및 동의 철회에 대한 요망, 또는 임상 시험 클라이언트에 의한 시험 중단이 있을 때까지 화합물 A를 계속 제공받았다. 한 사이클은 투여 일수가 28일이며, "C1D28"과 같은 약어는 사이클의 수 및 사이클에서의 일수를 나타내며, 예를 들어 "C1D28"은 사이클 1(제1 사이클)의 28번째 날을 의미한다. 투여 대상체는 C1D28의 시점까지 입원하였으며, C1D15의 시점에서 의료 상담 및 신체 검사를 받았으며, 연구책임자 또는 보조연구자가 결과로부터 의학적 문제가 없다고 판단되면, 대상체는 병원을 떠날 수 있게 하였다. C2D1의 시점에서 의료 상담 및 신체 검사의 완료 후 투여가 계속되어야 하는 경우, C2D1의 시점에서 투여 전에 계속 진행에 대한 서면동의를 획득하였다.
화합물 A를 함유하는 정제를 화합물 A로서 사용하고, 일일 2회(BID), 반복적으로 경구 투여하였다. 대상체는 투여 전 2시간 동안 그리고 투여 후 1시간 동안 절식하였다. 정제를 물과 함께, 그리고 가능하다면, 처방받은 시점에서 섭취하였지만, 이것이 가능하지 않다면, 이전 투여의 8시간 이상 후에 정제를 섭취하였다.
5. 평가
(1) 약동학적 특성
용량-점증 파트에서는, 표 5에 제시된 일정에 따라 투여 대상체로부터 혈액을 수집하고, 화합물 A의 약동학적 특성을 평가하였다. 증량 파트에서는, C1D1 및 C1D8에서 첫 번재 투여 전, 화합물 A의 경구 투여 후 0.5, 1 및 2시간에, 그리고 C2D1에서 첫 번째 투여 전에 투여 대상체로부터 혈액을 수집하고, 화합물 A의 약동학적 특성을 평가하였다. C1D1(제1 사이클의 첫 번째 날)에 대한 데이터는 단회-용량 투여의 결과에 상응하고, C1D8(제1 사이클의 여덟 번째 날)에 대한 데이터는 하루당 2회 용량으로 8일 동안 다회-용량 투여 후의 결과에 상응한다.
[표 5]
표 6 및 표 7은 용량-점증 파트에서 각 용량에서의 약동학적 파라미터를 나타낸다.
[표 6]
[표 7]
a 5명의 환자를 기준으로 함; b 2명의 환자를 기준으로 함; c 3명의 환자를 기준으로 함.
tmax는 중앙값(범위)으로 보고되어 있다. 다른 모든 값은 기하 평균(CV%)으로 보고되어 있다. 2명의 환자를 갖는 파라미터는 두 환자 모두에 대해 보고되어 있다.
값에서 변동이 관찰되었기는 하지만, 화합물 A의 투여량이 증가함에 따라 노출량이 증가하는 근사적인 경향은 있었다.
(2) 내약성
내약성 분석은 DLT 분석 대상체 집단(용량-점증 파트에서의 사이클 1에서 잡힌 일정대로 시험용 약물을 제공받은 시험 대상체들의 집단, 및 화합물 A의 섭취 준수와 관계없이 DLT가 관찰된 집단)을 사용하여 수행하고, 안전성 분석 대상체 집단(시험용 약물을 1회 이상 제공받은 시험 대상체들의 집단)을 사용하여 다른 안전성 분석을 수행한다. 모든 안전성 평가(DLT 평가 제외)에 대해 분석 대상체 집단을 사용하여 이를 수행하였다.
안전성 데이터(연속 변수: 사례 건수, 평균값, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값; 카테고리 변수: 사례 건수 및 비율)에 대한 요약 통계량을 실제 투여된 치료제에 기초하여 계산하였다. 안전성 평가에서는, 다음에 대한 평가를 수행하였다: 유해 사건, 실험실 검사 값, 바이탈 사인(확장기 혈압, 수축기 혈압, 맥박수, 호흡률 및 체온에 있어서의 기저선으로부터의 변화량), 및 12-리드 심전도(QTcF 비정상을 갖는 시험 대상체의 백분율이 화합물 A의 투여 후 1회 이상 관찰됨), 심초음파측정법 또는 MUGA 스캔에 의한 조사, DXA 스캔에 의한 골 무기질 밀도 T-점수, 및 ECOG-PS. 다음 실험실 검사를 수행하였다: 혈액학적 검사(적혈구 카운트, 헤모글로빈, 적혈구용적률 값, 혈소판 카운트, 백혈구 카운트, 백혈구 분획(호중구, 림프구, 단핵구, 호산구, 호염기구) 응고 검사: INR), 혈액 생화학적 검사(간 기능 검사(AST, ALT, ALP, GGT, 총 빌리루빈, 직접 빌리루빈), 신장 기능 검사(BUN, 크레아티닌), 다른 검사(혈당 수준, 알부민, 콜레스테롤, LDH, 총 단백질, 요산, 아밀라제, 리파제, Na, K, Cl, Ca, 인, Mg, 바이러스 검사: HBs 항원 a, HBs 항체 a, HBc 항체 a, HCV 항체 a, HIV 항체 a, HBV DNAb, β-CTXc, 25-하이드록시비타민 Dd), 및 소변 검사(pH, 단백질, 당, 케톤체, 잠혈(occult blood), 비중)).
표 8 및 표 9는 화합물 A의 투여 후에 발생된 부작용, 즉, 화합물 A와 인과 관계를 갖는 치료-유발 유해 사건(TEAE)을 나타낸다. 이들 표에서, 괄호 안의 수치값은 표 1에 열거된 28명의 투여 대상체에 대해 유해 사건이 관찰된 대상체의 백분율이다. 10 mg BID 내지 160 mg BID의 모든 투여량에서 높은 비율의 구역 및 구토가 관찰된 것으로 확인되었다. 표 8 및 표 9는 120 mg BID의 투여량 및 투여에 의해 투여가 수행된 대상체에 대한 데이터를 포함하지 않는다.
[표 8]
[표 9]
6. 화합물 A와 인과 관계를 갖는 유해 사건(구역 또는 구토)의 억제
내약성 평가에서는, 사이클 1 동안 유해 사건으로서 빈번하게 관찰된 화합물 A의 투여와 관련된 위장 증상 중에서, 구역 또는 구토를 억제하기 위한 방법을 조사하였다. 위장 증상, 구역 또는 구토가 있는 투여 대상체에 대해서는, 다양한 항구토제의 투여 결과를 조사하여 이들이 구역 또는 구토의 발생을 억제할 수 있는지의 여부를 결정하였다. 사용된 항구토제는 돔페리돈(5-HT1A 수용체 길항제, Nauzelin 정제), 메토클로프라미드(말초 D2 수용체 길항제, 메토클로프라미드 정제), 라모세트론 하이드로클로라이드(5-HT3 수용체 길항제, Nasea 정제), 그라니세트론(5-HT3 수용체 길항제, Kytril 정제) 등이었다.
사이클 1 동안 구토를 호소한 20명의 투여 대상체에게 항구토제를 시기적절하게 투여하였다. 2명의 대상체는 프로클로르페라진 또는 메토클로프라미드(5-HT3 수용체 길항제 이외의 항구토제)의 투여에 의해 개선을 나타내었다. 그러나, 4명의 대상체는 돔페리돈, 메토클로프라미드 또는 프로클로르페라진(5-HT3 수용체 길항제 이외의 항구토제)을 투여한 후에도 개선을 나타내지 않았고, 이후에 항구토제를 라모세트론 또는 그라니세트론(5-HT3 수용체 길항제)으로 교체하였을 때, 이들은 개선을 나타내였다. 12명의 대상체에서는, 라모세트론 또는 그라니세트론(5-HT3 수용체 길항제)을 투여함으로써 구토를 억제할 수 있었다. 이들 12명의 대상체 중에서, 2명의 대상체는, 이들에게서 구역이 발생되었을 때 구토를 예방하기 위해 그라니세트론을 제공받았으며, 이를 예방할 수 있었다. 그러나, 160 mg BID의 용량으로 화합물 A를 제공받은 2명의 대상체에서는, 라모세트론 또는 그라니세트론(5-HT3 수용체 길항제)을 투여할지라도 구토를 억제할 수 없었다.
5-HT3 수용체 길항제를 투여함으로써 구토를 억제할 수 있었던 대상체의 C1D8의 시점에서의 AUC(0-tau),ss의 최고값은 7640 h ng/mL였다. 5-HT3 수용체 길항제를 투여한 후에도 구토를 억제할 수 없었던 대상체의 C1D8의 시점에서의 AUC(0-tau),ss의 최저값은 9060 h ng/mL였다.
C1D8의 시점에서의 AUC(0-tau),ss가 7640 h ng/mL 이하였을 때, 5-HT3 수용체 길항제의 투여는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상을 억제할 수 있을 것으로 예측되었다. C1D8의 시점에서의 AUC(0-tau),ss가 9060 h ng/mL 이상이었을 때에는, 5-HT3 수용체 길항제가 투여되었을지라도 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상, 즉, 구역 또는 구토가 억제될 수 없었을 것으로 예측되었다. 즉, 160 mg BID에서는, 5-HT3 수용체 길항제를 투여하더라도, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상이 억제될 수 없을 가능성이 매우 높다는 것을 알아내었다. 따라서, 권장 용량은 160 mg BID 미만으로 결정되었다. 권장 용량은 약 80 mg 내지 약 120 mg이며, 100 mg BID 또는 120 mg BID가 특히 바람직한 것으로 여겨졌다.
도 1 및 도 2는 C1D8의 시점에서 각 시험 대상체에 대한 Cmax(Cmax,ss) 또는 AUC(AUC(0-tau),ss)와 구토 플래그 사이의 관계를 나타낸 그래프이다. 구토 플래그는 표 10에 열거된 바와 같다. 예를 들어, 구토 플래그 3은 5-HT3 수용체 길항제 이외의 항구토제에 의한 치료가 먼저 시도되었지만, 구토를 억제할 수 없었고, 항구토제를 5-HT3 수용체 길항제로 교체하였을 때 구토를 억제할 수 있었던 사례를 나타낸다.
[표 10]
7. 용량-점증 파트에서의 추가의 사례의 약동학적 특성
120 mg BID를 제공받은 또 다른 5명의 투여 대상체를 추가로 추가하였다. 표 11 및 표 12는 표 7에 나타낸 이전의 3명의 환자를 포함하여 120 mg BID의 약동학적 특성을 나타낸다.
[표 11]
[표 12]
[표 13]
5명의 추가의 환자에 대해, 화합물 A와 인과 관계를 갖는 유해 사건인 구역 또는 구토의 발생이 억제될 수 있었는지의 여부에 대해 조사하였다. 라모세트론 하이드로클로라이드 또는 그라니세트론 하이드로클로라이드(5-HT3 수용체 길항제)를 사이클 1 동안 구토를 호소한 4명의 투여 환자에 대해 투여하였다. 구토를 호소한 4명의 환자 중에서, 3명의 환자는 화합물 A의 투여와 관련된 위장 증상(구역, 구토)을 예방하기 위해 그라니세트론 하이드로클로라이드를 제공받았다.
그라니세트론 하이드로클로라이드를 예방적으로 제공받은 환자의 경우, 이후에 구토가 발생하지 않았으며, 5-HT3 수용체 길항제 모두 화합물 A의 투여와 관련된 위장 증상 중에서 구역 또는 구토를 예방할 수 있었다(구토 플래그 2). 구역 또는 구토의 증상을 겪은 후에 그라니세트론 하이드로클로라이드를 제공받은 1명의 시험 대상체에서 구토가 또한 억제될 수 있었다(구토 플래그 2).
도 5 및 표 14는 추가의 사례를 포함한 전체 용량-점증 파트에 대한 구토(emesis) 관리의 결과를 나타낸다.
[표 14]
이전 분석에서 구토 플래그가 3인 것으로 판단된 1명의 환자는 데이터로부터 제외시켰는데, 그 이유는, 추후 분석의 결과로서, 구토 또는 구역이 화합물 A의 투여와 관련된 위장 증상이 아닌 것으로 확인되었기 때문이다.
100 mg BID에서의 1건의 사례 및 120 mg BID에서의 1건의 사례를 포함한 총 2건의 사례에 대해, C1D8의 시점에서의 약동학적 특성에 대한 데이터는 획득될 수 없었다. 따라서, 도 1 내지 도 4에서의 100 mg BID에서의 1건의 사례 및 도 3 및 도 4에서의 120 mg BID에서의 1건의 사례를 C1D1에서의 약동학적 파라미터를 사용하여 플롯팅하였다.
또한, 추가 5건의 사례에 대해, C1D8의 시점에서의 AUC(0-tau),ss가 7640 h ng/mL 이하일 때, 5-HT3 수용체 길항제의 투여는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상을 억제할 수 있을 것으로 예측되었다. 따라서, 권장 임상 용량은 약 80 mg 내지 약 120 mg이고, 100 mg BID 또는 120 mg BID가 특히 바람직하고, 120 mg BID가 가장 바람직한 것으로 여겨졌다.
Claims (10)
- 고형 종양을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
화학식 I로 나타낸 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서
상기 약제학적 조성물은, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 10 mg 내지 약 150 mg의 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 용량으로 일일 2회 투여되는 방식으로, 위장 증상을 억제하기 위해 5-HT3 수용체 길항제의 유효량과 병용하여 인간 대상체에게 투여되며;
위장 증상은 인간 대상체에 대한 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여와 관련된 위장 증상인, 약제학적 조성물.
[화학식 I]
- 제1항에 있어서, 위장 증상은 구역 및 구토로부터 선택되는 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여당 약 120 mg의 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 용량으로 투여되는 방식으로 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제와 동시에 또는 개별적으로 병용하여 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 아자세트론, 온단세트론, 인디세트론, 라모세트론, 그라니세트론 및 팔로노세트론, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 일일 용량으로서 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 5-HT3 수용체 길항제 투여량과 병용하여 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 라모세트론 하이드로클로라이드 및 그라니세트론 하이드로클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 그라니세트론 하이드로클로라이드이고, 약 2 mg의 그라니세트론 용량으로 일일 1회 병용하여 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 5-HT3 수용체 길항제는 라모세트론 하이드로클로라이드이고, 약 0.1 mg의 라모세트론 용량으로 일일 1회 투여되는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (6S,9aS)-N-벤질-8-({6-[3-(4-에틸피페라진-1-일)아제티딘-1-일]피리딘-2-일}메틸)-6-(2-플루오로-4-하이드록시벤질)-4,7-디옥소-2-(프로프-2-엔-1-일)헥사하이드로-2H-피라지노[2,1-c][1,2,4]트리아진-1(6H)-카르복스아미드인, 약제학적 조성물.
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