JP7429066B2 - Tie2活性化剤、血管の成熟化剤、血管の安定化剤、飲食品、及び外用剤 - Google Patents
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Description
例えば、血管再生医療においては、Tie2の活性化により、血管における血管内皮細胞と血管壁細胞との接着を誘導して、血管を成熟化させることが知られている。
例えば、腫瘍や糖尿病性網膜症などで観察される血管壁細胞が血管内皮細胞に接着しないことによる無秩序な血管が増生するような疾患においては、Tie2の活性化により、血管壁細胞を内皮細胞に接着させ、血管を正常化させることが知られている。
例えば、種々の細胞内外の血管構造を破綻させる環境因子に対しては、Tie2の活性化により、血管の不安定化を抑制し、血管を安定化させることが知られている。
<1> キラヤ抽出物、黄杞抽出物、銀杏抽出物、牡蠣抽出物、ウコン抽出物、菊抽出物、ナツメ抽出物、クコ抽出物、カミツレ抽出物、及びブッチャーブルーム抽出物の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有することを特徴とするTie2活性化剤である。
<2> キラヤ抽出物、黄杞抽出物、銀杏抽出物、牡蠣抽出物、ウコン抽出物、菊抽出物、ナツメ抽出物、クコ抽出物、カミツレ抽出物、及びブッチャーブルーム抽出物の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有することを特徴とする血管新生抑制剤である。
<3> キラヤ抽出物、黄杞抽出物、銀杏抽出物、牡蠣抽出物、ウコン抽出物、菊抽出物、ナツメ抽出物、クコ抽出物、カミツレ抽出物、及びブッチャーブルーム抽出物の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有することを特徴とする血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤である。
<4> 前記<1>に記載のTie2活性化剤、前記<2>に記載の血管新生抑制剤、前記<3>に記載の血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤の少なくともいずれかを含有することを特徴とする医薬品組成物である。
本発明の血管新生抑制剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れた血管新生抑制作用を有し、安全性の高い血管新生抑制剤を提供することができる。
本発明の血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れた血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有し、安全性の高い血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤を提供することができる。
本発明の飲食品によると、従来における前記諸問題を解決し、優れたTie2活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用の少なくともいずれかの作用を有し、安全性の高い飲食品を提供することができる。
本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、飲食品、並びに医薬品組成物は、キラヤ抽出物、黄杞抽出物、銀杏抽出物、牡蠣抽出物、ウコン抽出物、菊抽出物、ナツメ抽出物、クコ抽出物、カミツレ抽出物、及びブッチャーブルーム抽出物の少なくともいずれかの抽出物を有効成分として含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
前記キラヤは、バラ科キラヤ属の常緑の小高木であり、学名は、Quillaja saponariaである。前記キラヤは、南米のチリ、ボリビア、ペルー地域に自生しており、これらの地域から容易に入手可能である。その樹皮には、タンニンやトリテルペン系サポニンが含まれている。前記キラヤのサポニン(キラヤサポニン)は、他の植物から得られるサポニンと比較して、優れた界面活性及び均質性を持つことで知られており、食品の乳化剤、ビタミンE、香料の可溶化、歯磨や飲料の発泡剤、トイレタリー商品、写真フィルム等の工業分野でも広く利用されている。
前記キラヤの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。
前記黄杞は、クルミ科黄杞属の常緑高木であり、学名は、Engelhardtia chrysolepisである。前記黄杞は、中国南部の地域に自生しており、これらの地域から容易に入手可能である。前記黄杞の葉は、弱い甘味を呈することから、古くから解熱、減肥満、解毒などの目的で飲用されている。
前記黄杞の抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。
前記銀杏は、イチョウ科イチョウ属の落葉高木であり、学名は、Ginkgo bilobaである。前記銀杏は、人為的な移植により世界中に分布しており、これらの地域から容易に入手可能である。前記銀杏の茎の高さは、20m~30mであり、裸子植物の1種である。前記銀杏の成分としては、ギンゴライド、フラボノイド等を含んでおり、健康食品として配合されている。
前記銀杏の抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。
前記牡蠣は、ウグイスガイ目イタボガキ科に属する二枚貝の総称である。前記牡蠣は、広島県で採取されたものを用いているが、世界各地の沿岸地域からも容易に入手可能である。前記牡蠣は、良質なタンパク質、タウリン、グリコーゲン、亜鉛やミネラル類などを多く含んでおり、古くから漢方の原料として広く用いられている。
前記ウコンは、ショウガ科クルクマ(ウコン)属の宿根草であり、学名は、Curcuma longaである。前記ウコンは、熱帯アジアに分布し、インド、沖縄、中国東南部や東南アジアで栽培されており、これらの地域から容易に入手可能である。前記ウコンの根塊部に含まれる黄色素クルクミンには、抗酸化作用、肝機能改善作用、前立腺肥大抑制作用等があることが知られている。一方、前記ウコンには、セスキテルペンと呼ばれる精油成分も含まれている。前記ウコンの多肉質の根茎は、薬用の他、カレー粉に重要な香味、黄色素として利用されている。
前記ウコンの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。
前記菊は、キク科キク属の短日性植物であり、学名は、Chrysanthemum morifolium syn.である。前記菊は、日本で自生しており、容易に入手可能である。前記菊の花部は、中国で古くから薬用として利用されており、日本でもお茶やお酒として飲用されたり、食用として料理に利用されており、めまいや頭痛、眼の疲れなどに効果があると言われている。
前記菊の抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。
前記ナツメは、クロウメモドキ科ナツメ属の落葉高木であり、学名は、Ziziphus jujubaである。前記ナツメは、北アフリカからヨーロッパ西部地方に原生地があり、これらの地域から容易に入手可能である。前記ナツメの果実は、古くから薬用として用いられており、その成分として、ビタミンCなどが含まれている。
前記ナツメの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。
前記クコは、ナス科クコ属の落葉低木であり、学名は、Lycium chinenseである。前記クコは、日本及び朝鮮、中国、台湾などに分布しており、これらの地域から容易に入手可能である。前記クコの果実は、酒に漬けこんでクコ酒にする他、生食やドライフルーツ、薬膳として粥の具などに広く利用されている。また、前記クコの柔らかい若葉は、食用として広く利用されている。
前記クコの抽出部位の調製方法としては、各部位を乾燥させた後、そのまま又は粗砕機を用い粉砕して溶媒抽出に供することにより得ることができる。前記乾燥は、天日で行ってもよいし、通常使用されている乾燥機を用いて行ってもよい。
前記カミツレは、キク科シカギク属の耐寒性一年草であり、学名は、Matricaria chamomilla(別名:カモミール)である。前記カミツレの原産地は、ヨーロッパから西アジアにかけての地域であり、これらの地域から容易に入手可能である。前記カミツレの葉は、羽状複葉であり、花は、直径3cm程度で、中心の管状花が黄色で舌状花が白く、リンゴに似た特有の強い香りを有する。前記カミツレは、健胃剤、発汗剤、消炎剤、婦人病の薬等の薬草として用いられている。
前記ブッチャーブルームは、ユリ科ナギイカダ属の多年生の常緑低木であり、学名は、Ruscus aculeatus(和名:ナギイカダ、別名:ブッチャーズブルーム)である。前記ブッチャーブルームの原産地は、ヨーロッパであり、これらの地域から容易に入手可能である。前記ブッチャーブルームは、雌雄異株で、花は春から夏に咲き、冬に赤い果実をつける。前記ブッチャーブルームの葉は、退化しており、末端の茎が葉のように扁平になり、先は鋭い棘を有している。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、酸化防止剤、甘味料、酸味料、調味料、着色料、香料等、美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、皮膚栄養剤などが挙げられる。
また、前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、具体的には、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸加水分解物、コラーゲン、コラーゲン加水分解物、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、アスコルビン酸配糖体、コエンザイムQ10、プロポリス、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー蛋白分解物、フコイダン、アロエ粉末、アロエ抽出物、ブルーベリー粉末、ブルーベリー抽出物、イソフラボン、ノニ粉末、ノニ抽出物、ニンニク粉末、ニンニク抽出物、ウコン粉末、キトサン、グルコサミン、クロレラ粉末、クロレラ抽出物、カルニチン、マカ粉末、マカ抽出物、カシス粉末、カシス抽出物、ハナビラタケ粉末、ハナビラタケ抽出物、その他美容に有効であるとされる植物の粉末及び/又は抽出物などが挙げられる。
本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、並びに医薬品組成物は、優れたTie2活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、及び血管の安定化作用を有するため、腫瘍、慢性関節リウマチ、糖尿病網膜症、高脂血症、高血圧などの血管病変を主体とした疾患、アトピー性皮膚炎、及び花粉症などのアレルギー性疾患に関する医薬品、並びにこれらの疾患に関する安全な予防薬として好適に用いることができ、その配合量、用法、及び剤型としては、その使用目的に応じて適宜選択することができる。
(実施例1:キラヤ抽出物)
コンフルエントまで培養した正常ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を、96ウェルプレートへ2.0×104細胞/0.1mL/ウェルとなるように播種し、低血清血管内皮細胞増殖用培地(倉敷紡績株式会社製、Humedia-EG2)を用いて一晩培養した。次に、一晩培養後の前記HUVECを、細胞刺激(被験試料添加)の3時間前に0.1mLの血管内皮細胞基礎培地(倉敷紡績株式会社製、Humedia-EB2)に置換し、再度培養を行った。その後、前記ウェル内に、被験試料として前記Humedia-EB2で表1に記載の濃度に調製したキラヤ抽出物(丸善製薬株式会社製)を0.1mL添加し、10分間のインキュベーションを行った。インキュベーション後、イムノアッセイキット(R&D Systems社製、Human Phospho-Tie2(Y992)Immunoassay)を用いてプロトコールに従い、細胞内のリン酸化型Tie2量及び総Tie2量を測定し、総Tie2に対するリン酸化型Tie2の比率を計算した。
また、陰性コントロールとして用いたジメチルスルホキシド(DMSO)についても、同様に総Tie2に対するリン酸化型Tie2の比率を計算した。
そして、下記式(1)に従いTie2活性化率を計算し、リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
Tie2活性化率(%)=
[{(被験試料添加時のリン酸化型Tie2の測定値)/(被験試料添加時の総Tie2の測定値)}/{(陰性コントロールでのリン酸化型Tie2の測定値)/(陰性コントロールでの総Tie2の測定値)}]×100 ・・・式(1)
実施例1において、前記キラヤ抽出物を、黄杞抽出物(丸善製薬株式会社製、黄杞葉エキスパウダーMF)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、試験した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記キラヤ抽出物を、銀杏抽出物(丸善製薬株式会社製、イチョウ葉乾燥エキスF)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、試験した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記キラヤ抽出物を、牡蠣抽出物(丸善製薬株式会社製、カキエキスパウダー)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、試験した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記キラヤ抽出物を、ウコン抽出物(丸善製薬株式会社製、ウコン濃縮エキス粉末M)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、試験した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記キラヤ抽出物を、菊抽出物(丸善製薬株式会社製、菊花エキスパウダーMF)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、試験した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記キラヤ抽出物を、ナツメ抽出物(丸善製薬株式会社製、タイソウエキスパウダーMF)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、試験した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記キラヤ抽出物を、クコ抽出物(丸善製薬株式会社製、クコシエキスパウダーMF)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、試験した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記キラヤ抽出物を、カミツレ抽出物(丸善製薬株式会社製、カミツレエキスパウダーMF)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、試験した。結果を表1に示す。
実施例1において、前記キラヤ抽出物を、ブッチャーブルーム抽出物(丸善製薬株式会社製、ブッチャーズ・ブルーム抽出液)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、実施例5とした。結果を表1に示す。
実施例1において、前記キラヤ抽出物を、陽性コントロールとしてAngiopoietin-1(R&D system社製)に変更し、表1に記載の濃度を用いた以外は、実施例1と同様にして、参考例1とした。結果を表1に示す。
Tie2活性化作用(イムノアッセイ)の試験結果について説明する。
前記イムノアッセイキットによりTie2活性化作用の評価を実施したところ、実施例で用いた抽出物により、Tie2がリン酸化して活性化されることが認められた。なお、陰性コントロールであるDMSOを添加した系では、Tie2の顕著なリン酸化が認められなかった。また、参考例1の陽性コントロールであるAngiopoietin-1を添加した系では、Tie2がリン酸化して活性化されることが認められた。ここで、Tie2のリン酸化により、血管成熟化、血管正常化、及び血管安定化がもたらされ、血管新生が抑制されることが知られている。
以上より、実施例で用いた抽出物が、Tie2リン酸化作用を有し、血管新生が抑制され、血管の成熟化、血管の正常化、及び血管の安定化が誘導されることが示唆された。
また、本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤は、消化管で消化されるようなものではないことが確認されているので、美容用飲食品、健康用飲食品などの飲食品として、幅広く用いることができる。
Claims (4)
- ナツメの果実部の熱水抽出物を有効成分として含有することを特徴とするTie2活性化剤。
- ナツメの果実部の熱水抽出物を有効成分として含有し、Tie2活性化作用に基づく血管の成熟化作用又は血管の安定化作用を有することを特徴とする血管の成熟化剤又は血管の安定化剤。
- Tie2の活性化、血管の成熟化、及び血管の安定化の少なくともいずれかのために用いられる飲食品であって、
請求項1に記載のTie2活性化剤、請求項2に記載の血管の成熟化剤、及び請求項2に記載の血管の安定化剤の少なくともいずれかを含有することを特徴とする飲食品。 - Tie2の活性化、血管の成熟化、及び血管の安定化の少なくともいずれかのために用いられる外用剤であって、
請求項1に記載のTie2活性化剤、請求項2に記載の血管の成熟化剤、及び請求項2に記載の血管の安定化剤の少なくともいずれかを含有することを特徴とする外用剤。
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