JP7161176B2 - 口腔内崩壊錠及びその製造方法 - Google Patents
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さらに、(e)崩壊剤を含有するようにすれば崩壊性を向上することができる。
また、(c)成分として乳糖を使用する場合、乳糖としては乳糖水和物が好ましい。
さらに、(e)崩壊剤を含有するようにすれば崩壊性を向上することができる。
実施例1として、以下の工程により重量約90mgの口腔内崩壊錠(直径6mm・隅角R)を得た。
(1)非晶質トルバプタン0.113gと軽質無水ケイ酸0.007gを混合粉砕(混合粉砕工程)した。
(2)D-マンニトール0.681g、軽質無水ケイ酸0.007g、結晶セルロース0.075g、L-HPC0.075g及びHPMC(METOLOSE SR90SH-100SR)0.027gを加えて混合した後、HPMC(TC-5E)0.014gを溶解させた精製水0.210mLを添加して造粒(混合造粒工程)した。
(3)その造粒物を乾燥(乾燥工程)し,整粒(整粒工程)した。
(4)その造粒物にクロスポビドン0.068g、D-マンニトール0.270g及びステアリン酸マグネシウム0.015gを加えて混合し、圧縮成型(打錠)を行った(打錠工程)。
実施例21として、以下の工程により重量約180mgの口腔内崩壊錠(直径8mm・隅角R)を得た。
(1)非晶質トルバプタン22.50gと軽質無水ケイ酸1.35gを混合粉砕(混合粉砕工程)した。
(2)D-マンニトール141.33g、軽質無水ケイ酸1.35g、結晶セルロース(PH-301)15.00g、L-HPC15.00g及びHPMC(TC-5E)2.70gを加えて混合した後、精製水42mLを添加して造粒(混合造粒工程)した。
(3)その造粒物を乾燥(乾燥工程)し、整粒(整粒工程)した。
(4)その造粒物にクロスポビドン13.50g、D-マンニトール39.15g、軽質無水ケイ酸1.35g、青色2号0.27g、結晶セルロース(UF-702)13.50g及びフマル酸ステアリルナトリウム3.00gを加えて混合し、圧縮成型(打錠)を行った(打錠工程)。
実施例30として、以下の工程により重量約180mgの口腔内崩壊錠(直径8mm・隅角R)を得た。
(1)D-マンニトール355.80g、結晶セルロース(PH-301)30.00g、L-HPC30.00g、トウモロコシデンプン30.00g、アスパルテーム5.40g及びHPMC(TC-5E)5.40gを混合して、トルバプタン45.00g、軽質無水ケイ酸5.40g及び青色2号0.54gを溶解・分散させた溶剤を添加した後、PVA(EG-03P)1.62gを溶解させた精製水84mL、l-メントール0.54gを溶解させた溶剤を添加して、造粒した(混合造粒工程)。
(2)その造粒物を乾燥(乾燥工程)し、整粒(整粒工程)した。
(3)その造粒物にクロスポビドン16.20g、軽質無水ケイ酸5.40g及びフマル酸ステアリルナトリウム6.00gを加えて混合し、圧縮成型(打錠)を行った(打錠工程)。
実施例37として、以下の工程により重量約180mgの口腔内崩壊錠(直径8mm・隅角R)を得た。なお、溶剤として、ジクロロメタン/エタノール(7:3)を用いた。
(1)D-マンニトール361.20g、結晶セルロース(PH-301)30.00g、L-HPC30.00g、トウモロコシデンプン30.00g、軽質無水ケイ酸2.70g及びHPMC(TC-5E)5.40gを混合して、トルバプタン45.00g及び軽質無水ケイ酸5.40gを溶解・分散させた溶剤を添加した後、PVA(EG-03P)2.70gを溶解させた精製水84mLを添加して、造粒した(混合造粒工程)。
(2)その造粒物を乾燥(乾燥工程)し、整粒(整粒工程)した。
(3)その造粒物51.24gにL-HPC1.62g、軽質無水ケイ酸0.54g及びフマル酸ステアリルナトリウム0.60gを加えて混合し、圧縮成型(打錠)を行った(打錠工程)。
実施例43として、以下の工程により重量約180mgの口腔内崩壊錠(直径8mm・隅角R)を得た。
(1)D-マンニトール513.04g、結晶セルロース(UF-702)40.00g、トウモロコシデンプン40.00g、軽質無水ケイ酸3.60g及びHPMC(TC-5E)7.20gを混合して、トルバプタン60.00g、軽質無水ケイ酸7.20g及び青色2号0.72gを溶解・分散させた溶剤を添加した後、精製水200mL及びPVA(EG-03P)2.16gを溶解させた精製水216mLを添加して、造粒した(混合造粒工程)。
(2)その造粒物を乾燥(乾燥工程)し、整粒(整粒工程)した。
(3)その造粒物にクロスポビドン21.60g、軽質無水ケイ酸7.20g、スクラロース7.20g、l-メントール0.72g及びフマル酸ステアリルナトリウム10.80gを加えて混合し、圧縮成型(打錠)を行った(打錠工程)。
(1)D-マンニトール511.36g、結晶セルロース(PH-301)80.00g、軽質無水ケイ酸3.60g及びHPMC(TC-5E)7.20gを混合して、トルバプタン60.00g及び軽質無水ケイ酸7.20gを溶解・分散させた溶剤を添加した後、青色2号0.72gを溶解させた精製水200mL及びPVA(EG-03P)2.40gを溶解させた精製水240mLを添加して、造粒した(混合造粒工程)。
(2)その造粒物を乾燥(乾燥工程)し、整粒(整粒工程)した。
(3)その造粒物にクロスポビドン21.60g、軽質無水ケイ酸7.20g、スクラロース7.20g、l-メントール0.72g及びフマル酸ステアリルナトリウム10.80gを加えて混合し、圧縮成型(打錠)を行った(打錠工程)。
なお、実施例45の溶剤として、エタノールを用いた。
以下の特性試験において、硬度の測定はロードセル式錠剤硬度計(岡田精工製PORTABLE CHECKER PC―30)を用いて、0.5mm/secの速度で直径方向の錠剤破断動作を行い、最大破断力を測定した。また、以下の特性試験において、特に示さない限り、崩壊時間の測定は試験液として水を用い、第十七改正日本薬局方 崩壊試験方法に準じ、錠剤の残留物をガラス管内に全く認めないか、又は認めても明らかに原形をとどめない軟質の物質となる時間(崩壊時間)を測定した。
実施例1~19及び比較例1で得られた口腔内崩壊錠について、基準状態として圧縮成型を行った直後(保存前)と、圧縮成型を行った後、基準状態から40℃、75%RH(開放)下で1週間保存した後(保存後)とにおける保存前後の崩壊時間及び硬度をそれぞれ測定した。結果を表9に示す。
実施例21~42、実施例45及び比較例4~9で得られた口腔内崩壊錠について、基準状態として圧縮成型を行った直後(保存前)と、圧縮成型を行った後、基準状態から40℃、75%RH(開放)下で2週間保存した後(保存後)とにおける保存前後の崩壊時間及び硬度をそれぞれ測定した。結果を表10に示す。
実施例20及び比較例2,3で得られた口腔内崩壊錠について、基準状態として圧縮成型を行った直後(保存前)と、圧縮成型を行った後、基準状態から40℃、75%RH(開放)下で4週間保存した後(保存後)とにおける保存前後の崩壊時間をそれぞれ測定した。結果を表11に示す。
実施例43,44で得られた口腔内崩壊錠について、基準状態として圧縮成型を行った直後(保存前)と、圧縮成型を行った後、基準状態から40℃、75%RH(開放)下で3日間保存した後(保存後)とにおける保存前後の崩壊時間及び硬度をそれぞれ測定した。結果を表12に示す。なお、特性試験4においては崩壊時間は口腔内速崩壊錠崩壊試験装置(トリコープテスタ、岡田精工)を用いて、荷重40gのメッシュで挟み込んだ口腔内崩壊錠に人工唾液を滴下速度6mL/分、滴下高さ80mmの条件で定量滴下することにより測定した。
実施例の中から選択した口腔内崩壊錠について、基準状態として圧縮成型を行った直後(保存前)と、圧縮成型を行った後、基準状態から25℃、93%RH(開放)下で2週間保存した後とにおける保存前後の崩壊時間及び硬度を測定した。結果を表13に示す。
実施例の中から選択した口腔内崩壊錠について、試験液として900mlの水を用い、第十七改正日本薬局方 溶出試験法 第2法に準じ、パドル回転数50rpmで撹拌し、各時間経過後の溶出率を測定した。なお、溶出率はHPLC法を用いてトルバプタン標準溶液とのピーク面積の比によって求めた。結果を表14に示す。
実施例20及び比較例2,3で使用したトルバプタンの固体分散体のラットに対する経口吸収性を測定した。なお、本試験で用いたトルバプタンの固体分散体は、トルバプタンとHPMC、ポリビニルポリビドン、及びコポリピドンからなる群から選ばれる1種をジクロロメタン/エタノール(7:3)に溶解させ、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、ジェットミルで粉砕することにより製造した。ラットは雄系のSDラットを用いた。ラットは1週間以上馴化した後、試験に使用した。飼料は、固形飼料(F-2、船橋農場)を、飲料水は上水道水を自由に摂取させた。試験には8週齢の動物を使用した。
Claims (12)
- (a)トルバプタンと、(b)ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコールと、(c)D-マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも1種の成分と、(d)軽質無水ケイ酸とを含有することを特徴とする口腔内崩壊錠。
- 基準状態における崩壊時間が40秒以内であり、基準状態における崩壊時間と、基準状態から40℃、相対湿度75%の条件下で1週間保存した後における崩壊時間との差が、15秒以内であることを特徴とする請求項1記載の口腔内崩壊錠。
- 前記(c)の成分としてD-マンニトールを含有することを特徴とする請求項1又は請求項2に記載の口腔内崩壊錠。
- 更に、(e)崩壊剤を含有することを特徴とする請求項1から請求項3のいずれか1に記載の口腔内崩壊錠。
- 前記(e)の成分としてクロスポビドンを含有することを特徴とする請求項4記載の口腔内崩壊錠。
- 口腔内崩壊錠100重量%における各成分の含量は、(a)トルバプタンが3重量%以上25重量%以下、(b)成分の合計が0.2重量%以上10重量%以下、(c)成分の合計が40重量%以上85重量%以下、(d)軽質無水ケイ酸が0.1重量%以上8重量%以下、(e)崩壊剤が0.5重量%以上10重量%以下であることを特徴とする請求項4又は請求項5記載の口腔内崩壊錠。
- 更に、(f)結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される少なくとも1種の成分を含有することを特徴とする請求項1から請求項6のいずれか1に記載の口腔内崩壊錠。
- 口腔内崩壊錠100重量%における(f)成分の含量の合計が5重量%以上25重量%以下であることを特徴とする請求項7記載の口腔内崩壊錠。
- トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの固体分散体を含有することを特徴とする請求項1から請求項8のいずれか1に記載の口腔内崩壊錠。
- トルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの固体分散体中の重量比率が1:1から5:1であるトルバプタンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの固体分散体を含有することを特徴とする請求項9記載の口腔内崩壊錠。
- 請求項1から請求項10のいずれか1に記載の口腔内崩壊錠を製造する口腔内崩壊錠の製造方法であって、
少なくともトルバプタンを成分として含む混合物を造粒する混合造粒工程と、
この混合造粒工程ののち造粒物を圧縮成型する打錠工程と
を含むことを特徴とする口腔内崩壊錠の製造方法。 - 前記打錠工程において、造粒物に少なくとも軽質無水ケイ酸を混合して圧縮成型することを特徴とする請求項11記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
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