JP7403703B2 - 多量体ポリペプチド、ホモ二量体及び医薬組成物 - Google Patents
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Description
本開示は、変異IL-2調節ポリペプチドを提供する。ヒトIL-2の野生型アミノ酸配列は、図2Aに示される。ヒトIL-2ポリペプチドの野生型アミノ酸配列は、下記のものであり得る(配列番号1)。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Dに示されるアミノ酸配列(アミノ酸15は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはAspである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸15がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Dに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸15がAlaである図2Dに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸15がGlyである図2Dに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸15がValである図2Dに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸15がLeuである図2Dに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸15がIleである図2Dに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のE15置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL-2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL-2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL-2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Eに示されるアミノ酸配列(アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がAlaである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がGlyである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がValである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がLeuである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がIleである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がAsnである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がAspである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がCysである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がGlnである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がGluである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がMetである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がPheである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がSerである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がThrである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がTrpである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸16がTyrである図2Eに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のH16置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL-2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL-2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL-2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Cに示されるアミノ酸配列(アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Cに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸20がAlaである図2Cに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸20がGlyである図2Cに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸20がValである図2Cに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸20がLeuである図2Cに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸20がIleである図2Cに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisである図2Cに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸20がLysである図2Cに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸20がAsnである図2Cに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸20がGlnである図2Cに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸20がHisである図2Cに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のD20置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL-2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL-2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL-2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がGlyである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のF42置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がAlaである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がGlyである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がValである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がLeuである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がIleである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のY45置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列(アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がAlaである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がGlyである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がValである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がLeuである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がIleである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のQ126置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸16がAlaである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸16がAlaである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸16がAlaである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のF42/H16置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のF42/D20置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸15は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはAspである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸15がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸15がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸15がGlyである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸15がGlyである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸15がGlyである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のF42/D20/E15置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸16がGlyである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のF42/D20/H16置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸126がGlyである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸126がGlyである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸126がGlyである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のF42/D20/Q126置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸45がGlyである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のF42/D20/Y45置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸16がValである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のF42/D20/Y45/H16置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がValである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がGlyである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のF42/D20/Y45/Q126置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がValであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がGlyであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、上記のF42/D20/Y45/H16/Q126置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がGlyであり、アミノ酸16がGlyである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がAsnであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がLysであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がArgであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がHisであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、F42/Q126/H16置換変異IL-2ポリペプチドは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、IL2R(例えば、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列(成熟形態)を含むアルファ鎖、ベータ鎖、及びガンマ鎖を含むIL2R)に対する図2Aに示されるアミノ酸配列を含むIL-2ポリペプチドの結合親和性と比較して、少なくとも5%、10%、少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%低い、少なくとも55%低い、少なくとも60%低い、少なくとも65%低い、少なくとも70%低い、少なくとも75%低い、少なくとも80%低い、少なくとも85%低い、少なくとも90%低い、少なくとも95%低い、または95%超低い結合親和性でIL2Rに結合する。場合によっては、そのような変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
本開示は、IL-2融合ポリペプチドを提供する。本開示の融合ポリペプチドは、a)本開示の変異IL-2ポリペプチド、及びb)異種融合パートナーを含む。場合によっては、異種融合パートナーは、変異IL-2ポリペプチドのN末端に融合している。場合によっては、異種融合パートナーは、変異IL-2ポリペプチドのC末端に融合している。場合によっては、本開示のIL-2融合ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドのN末端に融合している第1の異種融合パートナー及び変異IL-2ポリペプチドのC末端に融合している第2の異種融合パートナーを含む。
本開示は、多量体(例えば、ヘテロ二量体、ヘテロ三量体)ポリペプチドを提供する。多量体ポリペプチドはT細胞調節ポリペプチドであり、本明細書では、「T細胞調節多量体ポリペプチド」または「synTac」(「T細胞活性化のための免疫学的シナプス」)とも称される。図1A~1Dは、本開示のT細胞調節多量体ポリペプチドの概略図を示す。本開示のT細胞調節多量体ポリペプチドは、「IL-2/synTac」、「synTacポリペプチド」または「多量体ポリペプチド」とも称される。
免疫調節ポリペプチドとその関連免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性は、精製免疫調節ポリペプチド及び精製関連免疫共調節ポリペプチドを使用してバイオレイヤー干渉法(BLI)によって決定することができる。本開示のsynTacとその関連免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性もまた、精製synTac及び関連免疫共調節ポリペプチドを使用してBLIによって決定することができる。BLI法は、当業者によく知られている。例えば、Lad et al.(2015)J.Biomol.Screen.20(4):498-507、及びShah and Duncan(2014)J.Vis.Exp.18:e51383を参照のこと。免疫調節ポリペプチドとその関連免疫共調節ポリペプチドとの間、またはsynTacとその関連免疫共調節ポリペプチドとの間の、本開示に記載の特異的及び相対的な結合親和性は、下記の手順を使用して決定することができる。
本開示の多量体ポリペプチドは、例えば、エピトープとMHCポリペプチドとの間、MHCポリペプチドと免疫調節ポリペプチドとの間、MHCポリペプチドとIg Fcポリペプチドとの間、第1の変異IL-2ポリペプチドと第2の変異IL-2ポリペプチドとの間、または第2の変異IL-2ポリペプチドと第3の変異IL-2ポリペプチドとの間に挿入されたリンカーペプチドを含むことができる。
本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、約4アミノ酸~約25アミノ酸の長さを有することができ、例えば、エピトープは、4アミノ酸(aa)~10aa、10aa~15aa、15aa~20aa、または20aa~25aaの長さを有することができる。例えば、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、4アミノ酸(aa)、5aa、6aa、7aa、8aa、9aa、10aa、11aa、12aa、13aa、14aa、15aa、16aa、17aa、18aa、19aa、20aa、21aa、22aa、23aa、24aa、または25aaの長さを有することができる。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチド中に存在するエピトープは、5アミノ酸~10アミノ酸、例えば、5aa、6aa、7aa、8aa、9aa、または10aaの長さを有する。
上記のように、本開示の多量体ポリペプチドはMHCポリペプチドを含む。本開示において、用語「主要組織適合抗原複合体(MHC)ポリペプチド」は、ヒトMHC(ヒト白血球抗原(HLA)とも称される)ポリペプチド、げっ歯類(例えば、マウス、ラットなど)のMHCポリペプチド及び他の哺乳類種(例えば、ウサギ類、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、有蹄動物(例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギなど)のMHCポリペプチドなどを含めた、様々な種のMHCポリペプチドを含むことを意図する。用語「MHCポリペプチド」は、クラスI MHCポリペプチド(例えば、β-2ミクログロブリン及びMHCクラスI重鎖)ならびにMHCクラスIIポリペプチド(例えば、MHCクラスIIαポリペプチド及びMHCクラスIIβポリペプチド)を含むことを意図する。
本開示の多量体ポリペプチドは、天然起源の共刺激タンパク質の変異体である上記の本開示の変異IL-2ポリペプチドを含み、当該変異体は、T細胞に存在するその対応(関連)共刺激タンパク質(例えば、IL-2R)に対する天然起源のIL-2ポリペプチドの親和性と比較して、対応共刺激タンパク質(IL-2R)に対する親和性の低下を示す。したがって、本開示の多量体ポリペプチドは、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドを含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Bに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がGlyである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleである図2Bに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Fに示されるアミノ酸配列(アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がAlaである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がGlyである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がValである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がLeuである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸45がIleである図2Fに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Gに示されるアミノ酸配列(アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がAlaである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がGlyである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がValである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がLeuである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸126がIleである図2Gに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Hに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸16がAlaである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸16がAlaである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸16がAlaである図2Hに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、F42A置換及びH16A置換を含むIL-2変異体の2つのコピーを含み、多量体ポリペプチドは、HLAクラスI重鎖ポリペプチド及びβ2Mポリペプチドを含み、IL-2(F42A、H16A)の2つのコピーは、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドは、図34Bに示されるアミノ酸配列(H16A置換及びF42A置換を含む)を含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Iに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisである図2Iに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Jに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸15は、グルタミン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸15は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはAspである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸15がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸15がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸15がGlyである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸15がGlyである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸15がGlyである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸15がAlaである図2Jに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Kに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸16がGlyである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸16がAlaである図2Kに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖上に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Lに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸126がGlyである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸126がGlyである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸126がGlyである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸126がAlaである図2Lに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Mに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸45がGlyである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸45がAlaである図2Mに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Nに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸16がValである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Nに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Oに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がValである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がGlyである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaである図2Oに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Pに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸20は、アスパラギン酸以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸20は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、またはGluであり、アミノ酸45は、チロシン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸45は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸20がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸45がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlyであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がGlyであり、アミノ酸126がValであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸20がAlaであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がGlyであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がAsnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がGlnであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がLysであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がArgであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸20がHisであり、アミノ酸45がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Pに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、図2Qに示されるアミノ酸配列(アミノ酸42は、フェニルアラニン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸42は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸126は、グルタミン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸126は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Lys、Arg、His、Asp、またはGluであり、アミノ酸16は、ヒスチジン以外のアミノ酸であり、例えば、アミノ酸16は、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Met、Asn、Gln、Lys、Arg、Asp、またはGluである)に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAla、Gly、Val、Leu、またはIleであり、アミノ酸126がAsn、Gln、Lys、Arg、またはHisであり、アミノ酸16がAla、Gly、Val、Leu、またはIleである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がGlyであり、アミノ酸16がGlyである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がValであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がLeuであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がGlyである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がIleであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がAsnであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がAlaであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がLysであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がArgであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドに存在する変異IL-2ポリペプチドは、アミノ酸42がAlaであり、アミノ酸126がHisであり、アミノ酸16がAlaである図2Qに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、または少なくとも99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドには、変異IL-2ポリペプチドの単一のコピーが存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含み、例えば、2つのコピーは、2つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、変異IL-2ポリペプチドの3つのコピーを含み、例えば、3つのコピーは、3つのコピーの間にリンカーを挟まずに直列に存在するか、またはリンカーペプチドを挟んで直列に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、HLAクラスI重鎖を含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、本開示のIL-2/synTacがHLAクラスI重鎖及びβ2Mを含む場合、IL-2ポリペプチド(複数可)は、β2Mポリペプチドを含むポリペプチド鎖に存在する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドまたは変異IL-2ポリペプチドを含むsynTacは、約100nM~150nM、約150nM~約200nM、約200nM~約250nM、約250nM~約300nM、約300nM~約350nM、約350nM~約400nM、約400nM~約500nM、約500nM~約600nM、約600nM~約700nM、約700nM~約800nM、約800nM~約900nM、約900nM~約1μM、約1μM~約5μM、約5μM~約10μM、約10μM~約15μM、約15μM~約20μM、約20μM~約25μM、約25μM~約50μM、約50μM~約75μM、または約75μM~約100μMのIL-2Rに対する結合親和性を有する。場合によっては、変異IL-2ポリペプチドは、133のアミノ酸長を有する。
上記のように、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドは、2つ以上の免疫調節ポリペプチドを含み、ここでは、2つ以上の免疫調節ポリペプチドの少なくとも1つは本開示の変異IL-2ポリペプチドである。
本開示のT細胞調節多量体ポリペプチドは、Fcポリペプチドまたは別の適切な骨格ポリペプチドを含む。
場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第1及び/または第2のポリペプチド鎖は、Fcポリペプチドを含む。本開示の多量体ポリペプチドのFcポリペプチドは、ヒトIgG1 Fc、ヒトIgG2 Fc、ヒトIgG3 Fc、ヒトIgG4 Fcなどでもよい。場合によっては、Fcポリペプチドは、図4A~Cに示されるFc領域のアミノ酸配列に対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Fc領域は、図4Aに示されるヒトIgG1 Fcポリペプチドに対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Fc領域は、図4Aに示されるヒトIgG1 Fcポリペプチドに対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つN77の置換を含み、例えば、Fcポリペプチドは、N77A置換を含む。場合によっては、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG2 Fcポリペプチドに対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG2 Fcポリペプチドのアミノ酸99~325に対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG3 Fcポリペプチドに対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Aに示されるヒトIgG3 Fcポリペプチドのアミノ酸19~246に対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Fcポリペプチドは、図4Bに示されるヒトIgM Fcポリペプチドに対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Bに示されるヒトIgM Fcポリペプチドに対するアミノ酸1~276に対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。場合によっては、Fcポリペプチドは、図4Cに示されるヒトIgA Fcポリペプチドに対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Fcポリペプチドは、図4Cに示されるヒトIgA Fcポリペプチドに対するアミノ酸1~234に対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖は、上記のものに加えて、1つまたは複数のポリペプチドを含むことができる。適切なさらなるポリペプチドとしては、エピトープタグ及び親和性ドメインが挙げられる。1つまたは複数のさらなるポリペプチドは、本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のN末端、本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖のC末端または本開示の多量体ポリペプチドのポリペプチド鎖の内部に含まれ得る。
適切なエピトープタグとしては、限定されないが、ヘマグルチニン(HA;例えば、YPYDVPDYA(配列番号20);FLAG(例えば、DYKDDDDK(配列番号21);c-myc(例えば、EQKLISEEDL;配列番号22)などが挙げられる。
親和性ドメインは、特定または精製に有用な結合パートナー、例えば固体支持体に固定化されたものなどと相互作用することができるペプチド配列を含む。複数の連続した単一アミノ酸、例えばヒスチジンをコードするDNA配列は、発現タンパク質に融合している場合に、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高親和性結合による組換えタンパク質のワンステップ精製に使用することができる。例示的親和性ドメインとしては、His5(HHHHH)(配列番号23)、HisX6(HHHHHH)(配列番号24)、C-myc(EQKLISEEDL)(配列番号22)、Flag(DYKDDDDK)(配列番号21)、StrepTag(WSHPQFEK)(配列番号25)、ヘマグルチニン、例えば、HAタグ(YPYDVPDYA)(配列番号20)、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、RYIRS(配列番号26)、Phe-His-His-Thr(配列番号88)、キチン結合ドメイン、S-ペプチド、T7ペプチド、SH2ドメイン、C末端RNAタグ、WEAAAREACCRECCARA(配列番号27)、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合ドメイン、例えば、カルシウム結合タンパク質、例えば、カルモジュリン、トロポニンC、カルシニューリンB、ミオシン軽鎖、リカバリン、S-モジュリン、ビジニン、VILIP、ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、S100タンパク質、パルブアルブミン、カルビンディンD9K、カルビンディンD28K及びカルレチニン由来のもの、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、MyoD、Id、ロイシンジッパー配列ならびにマルトース結合タンパク質が挙げられる。
下記のものは、本開示のIL-2/synTac多量体ポリペプチドの非限定的な実施形態である。
本開示は、本開示の変異IL-2ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。本開示は、本開示のIL-2融合ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。上記のように、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖は、別々の核酸にコードされる。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの別々のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列は、転写制御要素、例えば、真核細胞で機能的なプロモーターなどのプロモーターに作動可能に連結され、ここでは、プロモーターは構成的プロモーターでもよいし、誘導性プロモーターでもよい。
本開示は、少なくとも本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドが、第1、第2及び第3のポリペプチドを含む場合は、核酸は、第1、第2及び第3のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列との間に挿入された、タンパク分解により切断可能なリンカーを含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列との間に挿入された配列内リボソーム進入部位(IRES)を含む。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列との間に挿入されたリボソームスキッピングシグナル(またはシス作用性ヒドロラーゼ要素、CHYSEL)を含む。核酸の例は以下に記載され、ここでは、タンパク分解により切断可能なリンカーは、本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチドと第2のポリペプチドとをコードするヌクレオチド配列の間に提供され、これらの実施形態のうちのいずれかでは、タンパク分解により切断可能なリンカーをコードするヌクレオチド配列の代わりに、IRESまたはリボソームスキッピングシグナルを使用することができる。
本開示は、本開示の核酸を含む組換え発現ベクターを提供する。場合によっては、組換え発現ベクターは非ウイルスベクターである。いくつかの実施形態では、組換え発現ベクターはウイルスコンストラクト、例えば、組換えアデノ随伴ウイルスコンストラクト(例えば、米国特許第7,078,387号を参照されたい)、組換えアデノウイルスコンストラクト、組換えレンチウイルスコンストラクト、組換えレトロウイルスコンストラクト、非組込みウイルスベクターなどである。
本開示は、宿主細胞が本開示の核酸で遺伝子改変されている、遺伝子改変宿主細胞を提供する。
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドの生成方法を提供する。この方法は、一般に、多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクターで遺伝子改変されている宿主細胞を培養培地で培養すること、ならびに遺伝子改変宿主細胞及び/または培養培地から多量体ポリペプチドを単離することを含む。多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクターで遺伝子改変されている宿主細胞は、「発現宿主」とも称される。上記のように、場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖は、別々の組換え発現ベクターにコードされる。場合によっては、本開示の多量体ポリペプチドのすべてのポリペプチド鎖は、単一の組換え発現ベクターにコードされる。
本開示は、医薬組成物を含めて、本開示の変異IL-2ポリペプチドを含む組成物を提供する。本開示は、医薬組成物を含めて、本開示の多量体ポリペプチドを含む組成物を提供する。本開示は、医薬組成物を含めて、本開示の核酸または組換え発現ベクターを含む組成物を提供する。
本開示の組成物は、本開示の多量体ポリペプチドに加えて、以下の1つまたは複数を含むことができる。塩、例えば、NaCl、MgCl2 、KCl、MgSO4 など;緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N’-(2-エタンスルホン酸)(HEPES)、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、N-トリス[ヒドロキシメチル]メチル-3-アミノプロパンスルホン酸(TAPS)など;可溶化剤;デタージェント、例えば、非イオン性デタージェント、例えばTween-20など;プロテアーゼ阻害剤;グリセロールなどである。
本開示は、本開示の核酸または組換え発現ベクターを含む組成物、例えば医薬組成物を提供する。多種多様の医薬的に許容可能な賦形剤が当技術分野で既知であり、本明細書で詳細に論じる必要はない。医薬的に許容可能な賦形剤は、例えば、A.Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,20th edition,Lippincott,Williams,& Wilkins、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel et al.,eds 7th ed.,Lippincott,Williams,& Wilkins、及びHandbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe et al.,eds.,3rd ed.Amer.Pharmaceutical Assocを含めた、様々な刊行物に十分に記載されている。
本開示は、エピトープ特異的T細胞の活性を選択的に調節する方法を提供し、この方法は、T細胞を本開示の多量体ポリペプチドと接触させることを含み、ここでは、T細胞を本開示の多量体ポリペプチドと接触させることが、エピトープ特異的T細胞の活性を選択的に調節する。場合によっては、接触はインビトロで起こる。場合によっては、接触はインビボで起こる。場合によっては、接触はエキソビボで起こる。
本開示は、例えば所与のエピトープに特異的なTCRが標的となるような様式で、選択T細胞または選択T細胞集団に対して共刺激ポリペプチド(IL-2など)または天然起源の共刺激ポリペプチドの親和性低下変異体(本明細書に開示のIL-2変異体など)を送達する方法を提供する。本開示は、本開示の多量体ポリペプチドに存在するエピトープに特異的なTCRを有する標的T細胞に対して共刺激ポリペプチド(IL-2など)または天然起源の共刺激ポリペプチドの親和性低下変異体(本明細書に開示のIL-2変異体など)を選択的に送達する方法を提供する。方法は、T細胞集団と、本開示の多量体ポリペプチドとの接触を含む。T細胞集団は、i)標的T細胞と、ii)エピトープに特異的ではない非標的T細胞(例えば、エピトープ特異的T細胞が結合するエピトープ以外のエピトープ(複数可)に特異的なT細胞)とを含む混在集団であり得る。エピトープ特異的T細胞は、多量体ポリペプチドに存在するエピトープ提示ペプチドに特異的であり、多量体ポリペプチドによって提供されるペプチドHLA複合体またはペプチドMHC複合体に結合する。T細胞集団と多量体ポリペプチドとが接触すると、多量体ポリペプチドに存在するエピトープに特異的なT細胞(複数可)に対して、多量体ポリペプチドに存在する共刺激ポリペプチド(例えば、IL-2またはIL-2の親和性低下変異体)が選択的に送達される。
本開示は、個体においてエピトープ特異的T細胞の活性を選択的に調節する方法を提供し、この方法は、個体においてエピトープ特異的T細胞の活性を選択的に調節するために有効な量の本開示の多量体ポリペプチドまたは多量体ポリペプチドをコードする1種または複数の核酸を個体に投与することを含む。場合によっては、本開示の治療方法は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1種または複数の組換え発現ベクターをそれらを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、本開示の治療方法は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1種または複数のmRNA分子をそれらを必要とする個体に投与することを含む。場合によっては、本開示の治療方法は、本開示の多量体ポリペプチドをそれらを必要とする個体に投与することを含む。
適切な製剤はこれまでに記載され、適切な製剤は医薬的に許容可能な賦形剤を含む。場合によっては、適切な製剤は、a)本開示の多量体ポリペプチド、及びb)医薬的に許容可能な賦形剤を含む。場合によっては、適切な製剤は、a)本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、及びb)医薬的に許容可能な賦形剤を含み、ある場合には、核酸はmRNAである。場合によっては、適切な製剤は、a)本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第1の核酸、b)本開示の多量体ポリペプチドの第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第2の核酸、及びc)医薬的に許容可能な賦形剤を含む。場合によっては、適切な製剤は、a)本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクター、及びb)医薬的に許容可能な賦形剤を含む。場合によっては、適切な製剤は、a)本開示の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第1の組換え発現ベクター、b)本開示の多量体ポリペプチドの第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第2の組換え発現ベクター、及びc)医薬的に許容可能な賦形剤を含む。
適切な投薬量は、様々な臨床因子に基づいて、主治医または資格を有する他の医療関係者が決定することができる。医学分野で周知であるように、任意のある患者に対する投薬量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定のポリペプチドまたは核酸、患者の性別、投与の時間及び経路、全体的な健康状態ならびに同時に投与される他の薬物を含めた、多くの因子に依存する。本開示の多量体ポリペプチドは、投与あたり1ng/kg体重~20mg/kg体重、例えば、0.1mg/kg体重~10mg/kg体重、例えば、0.5mg/kg体重~5mg/kg体重の間の量で投与することができるが、特に前述の因子を考慮すれば、この例示的範囲より低いまたは高い用量が想定される。レジメンが持続注入である場合は、これはまた、1μg~10mg/キログラム体重/分の範囲でもよい。本開示の多量体ポリペプチドは、約1mg/kg体重~50mg/kg体重の量で投与することができ、例えば、約1mg/kg体重~約5mg/kg体重、約5mg/kg体重~約10mg/kg体重、約10mg/kg体重~約15mg/kg体重、約15mg/kg体重~約20mg/kg体重、約20mg/kg体重~約25mg/kg体重、約25mg/kg体重~約30mg/kg体重、約30mg/kg体重~約35mg/kg体重、約35mg/kg体重~約40mg/kg体重、または約40mg/kg体重~約50mg/kg体重の量で投与することができる。
活性薬剤(本開示の多量体ポリペプチド、本開示の核酸または本開示の組換え発現ベクター)は、インビボ及びエキソビボの方法を含めた、薬物送達に適した任意の利用可能な方法及び経路、ならびに全身的及び局部的投与経路を使用して、個体に投与される。
本開示の方法による治療に適する対象としては、がんを有すると診断された個体、がんを治療したが、治療に応答することができなかった個体、及びがんを治療し、初期に応答したが、その後に治療に対して抵抗性になった個体を含めた、がんを有する個体が挙げられる。本開示の方法による治療に適する対象としては、感染を有すると診断された個体、及び感染を治療したが、治療に応答することができなかった個体を含めた、感染(例えば、病原体、例えば、細菌、ウイルス、原生動物などによる感染)を有する個体が挙げられる。本開示の方法による治療に適する対象としては、細菌感染を有すると診断された個体、及び細菌感染を治療したが、治療に応答することができなかった個体を含めた、細菌感染を有する個体が挙げられる。本開示の方法による治療に適する対象としては、ウイルス感染を有すると診断された個体、及びウイルス感染を治療したが、治療に応答することができなかった個体を含めた、ウイルス感染を有する個体が挙げられる。本開示の方法による治療に適する対象としては、自己免疫疾患を有すると診断された個体、及び自己免疫疾患を治療したが、治療に応答することができなかった個体を含めた、自己免疫疾患を有する個体が挙げられる。
上記の本発明の対象の態様は、実施形態を含めて、単独で有利であるか、または1つもしくは複数の他の態様もしくは実施形態と組み合わせて有利であり得る。前述の説明を限定するものではないが、本開示のある特定の非限定的な態様が1~132の番号を付けて以下に提供される。本開示を読めば当業者には明らかであろうが、個別に番号付けされた態様のそれぞれを使用するか、または個別に番号付けされた態様のそれぞれを、個別に番号付けされた先行態様もしくは後述態様のいずれかと組み合わせることができる。これは、態様のすべてのそのような組み合わせを支援することが意図されたものであり、以下に明示的に提供される態様の組み合わせに限定されるものではない。
配列番号1に示されるものに対して少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチドであって、前記変異IL-2ポリペプチドが、配列番号1に示されるものと比較して1つまたは複数のアミノ酸置換を有し、前記変異IL-2ポリペプチドが、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列を有するアルファポリペプチド、ベータポリペプチド、及びガンマポリペプチドを含むIL-2受容体(IL-2R)に対する配列番号1に示されるIL-2アミノ酸配列の結合親和性と比較して、前記IL-2Rに対する結合親和性の低下を示す、変異IL-2ポリペプチド。
前記変異体が、E15、H16、D20、F42、Y45、及びQ126のうちの1つまたは複数の置換を含む、態様1に記載の変異IL-2ポリペプチド。
態様3.
前記変異免疫調節ポリペプチドが示す結合親和性は、配列番号1に示されるIL-2アミノ酸配列が前記IL-2Rに対して示す結合親和性の10%未満~50%未満である、態様1または態様2に記載の変異IL-2ポリペプチド。
態様4.
前記変異体が、Ala、Gly、Val、Ile、またはLeuでのF42の置換を含む、態様1~3のいずれか1つに記載の変異IL-2ポリペプチド。
前記変異体が、F42及びD20の置換またはF42及びH16の置換を含む、態様1~3のいずれか1つに記載の変異I
及びY45の置換を含むか、または前記変異体が、F42、H16、及びQ126の置換L-2ポリペプチド。
態様6.
前記変異体が、F42、D20、を含む、態様1~3のいずれか1つに記載の変異IL-2ポリペプチド。
a)
i)エピトープ、及び
ii)第1の主要組織適合抗原複合体(MHC)ポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第1のポリペプチドと、
b)
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択の免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
をN末端からC末端の順序で含む第2のポリペプチドと、
を含む多量体ポリペプチドであって、
前記多量体ポリペプチドが、1つまたは複数の免疫調節ドメインを含み、前記1つまたは複数の免疫調節ドメインが、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記免疫調節ドメインの少なくとも1つが、天然起源の共刺激タンパク質の変異体であり、前記変異体が、その対応共刺激タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質の親和性と比較して、前記対応共刺激タンパク質に対する親和性の低下を示す、多量体ポリペプチド。
a)
i)エピトープ、及び
ii)第1の主要組織適合抗原複合体(MHC)ポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第1のポリペプチドと、
b)
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)任意選択の免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチドまたは非Ig骨格
をN末端からC末端の順序で含む第2のポリペプチドと、
を含む多量体ポリペプチドであって、
前記多量体ポリペプチドが、1つまたは複数の免疫調節ドメインを含み、前記1つまたは複数の免疫調節ドメインが、
A)前記第1のポリペプチドのC末端、
B)前記第2のポリペプチドのN末端、
C)前記第2のポリペプチドのC末端、または
D)前記第1のポリペプチドのC末端及び前記第2のポリペプチドのN末端
に位置し、
前記1つまたは複数の免疫調節ドメインの少なくとも1つが、態様1~6のいずれか1つに記載の変異IL-2ポリペプチドであり、
前記多量体ポリペプチドが、図3A~3Cに示されるアミノ酸配列を有するアルファポリペプチド、ベータポリペプチド、及びガンマポリペプチドを含むIL-2受容体(IL-2R)に対する配列番号1に示されるIL-2アミノ酸配列を含む対照多量体ポリペプチドの結合親和性と比較して、前記IL-2Rポリペプチドに対する結合親和性の低下を示す、多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、
i)前記エピトープ、
ii)前記第1のMHCポリペプチド、及び
iii)前記変異IL-2ポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含み、
b)前記第2のポリペプチドが、
i)前記第2のMHCポリペプチド、及び
ii)前記Ig Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む、
態様8に記載の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含み、
b)前記第2のポリペプチドが、
i)前記変異IL-2ポリペプチド、
ii)前記第2のMHCポリペプチド、及び
iii)前記Ig Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む、
態様8に記載の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含み、
b)前記第2のポリペプチドが、
i)前記第2のMHCポリペプチド、及び
ii)前記変異IL-2ポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む、
態様8に記載の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、
i)前記エピトープ、及び
ii)前記第1のMHCポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含み、
b)第2のポリペプチドが、
i)前記変異IL-2ポリペプチド、及び
ii)前記第2のMHCポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む、
態様8に記載の多量体ポリペプチド。
a)前記第1のポリペプチドが、
i)前記エピトープ、
ii)前記第1のMHCポリペプチド、及び
iii)前記変異IL-2ポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含み、
b)前記第2のポリペプチドが、前記第2のMHCポリペプチドを含む、
態様8に記載の多量体ポリペプチド。
前記非Ig骨格が、XTENポリペプチド、トランスフェリンポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド、シルク様ポリペプチド、またはシルク-エラスチン様ポリペプチドである、態様7または態様8に記載の多量体ポリペプチド。
態様15.
前記第1のMHCポリペプチドが、β2-ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドが、MHCクラスI重鎖ポリペプチドである、態様7~14のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様16.
前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図6に示されるアミノ酸配列のうちの1つに対して少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様15に記載の多量体ポリペプチド。
前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、HLA-A、HLA-B、またはHLA-Cの重鎖である、態様15に記載の多量体ポリペプチド。
態様18.
前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、図5A~5Cのうちの1つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様15に記載の多量体ポリペプチド。
態様19.
前記第1のMHCポリペプチドが、MHCクラスIIアルファ鎖ポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドが、MHCクラスIIベータ鎖ポリペプチドである、態様7~14のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
前記エピトープが、T細胞エピトープである、態様7~19のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様21.
多量体ポリペプチドが、Fcポリペプチドを含み、前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、態様7~13及び態様15~20のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様22.
前記Ig Fcポリペプチドが、図4A~4Cに示されるアミノ酸配列のうちの1つに対して少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様21に記載の多量体ポリペプチド。
前記第1のポリペプチドと前記第2のポリペプチドとが、非共有結合で結合される、態様7~22のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様24.
前記第1のポリペプチドと前記第2のポリペプチドとが、互いに共有結合で連結される、態様7~22のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様25.
前記共有結合が、ジスルフィド結合を介するものである、態様24に記載の多量体ポリペプチド。
前記第1のMHCポリペプチド、または前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間のリンカーが、アミノ酸置換を含むことで第1のCys残基を与え、前記第2のMHCポリペプチドが、アミノ酸置換を含むことで第2のCys残基を与え、前記ジスルフィド結合が、前記第1のCys残基と前記第2のCys残基との間に形成される、態様25に記載の多量体ポリペプチド。
態様27.
前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間に挿入されたリンカーを含む、態様7~26のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様28.
前記MHCポリペプチドと前記免疫調節ポリペプチドとの間に挿入されたリンカーを含む、態様7~26のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
2つの変異IL-2ポリペプチドを含む、態様7~28のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様30.
3つの変異IL-2ポリペプチドを含む、態様8~28のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様31.
前記2つまたは3つの変異IL-2ポリペプチドが直列に存在し、前記多量体ポリペプチドが、前記変異IL-2ポリペプチドの間にリンカーを含む、態様29または態様30に記載の多量体ポリペプチド。
前記変異IL-2が、E15、H16、D20、F42、Y45、及びQ126のうちの1つまたは複数の置換を含む、態様8~31のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様33.
前記変異IL-2が、Ala、Gly、Val、Ile、またはLeuによるF42の置換を含む、態様8~32のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
前記変異IL-2が、F42及びD20の置換またはF42及びH16の置換を含む、態様33に記載の多量体ポリペプチド。
態様35.
前記変異IL-2が、F42、D20、及びY45の置換を含むか、または前記変異IL-2が、F42、H16、及びQ126の置換を含む、態様33に記載の多量体ポリペプチド。
組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、
i)前記組換えポリペプチドが、
a)エピトープ、
b)第1の主要組織適合抗原複合体(MHC)ポリペプチド、
c)免疫調節ポリペプチド、
d)タンパク分解により切断可能なリンカーもしくはリボソームスキッピングシグナル、
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含み、
前記免疫調節ポリペプチドが、天然起源の共刺激タンパク質の変異体であり、前記変異体が、その対応共刺激タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質の親和性と比較して、前記対応共刺激タンパク質に対する親和性の低下を示すか、または
ii)前記組換えポリペプチドが、
a)エピトープ、
b)第1のMHCポリペプチド、
c)タンパク分解により切断可能なリンカーもしくはリボソームスキッピングシグナル、
d)免疫調節ポリペプチド、
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)Ig Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含み、
前記免疫調節ポリペプチドが、天然起源の共刺激タンパク質の変異体であり、前記変異体が、その対応共刺激タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質の親和性と比較して、前記対応共刺激タンパク質に対する親和性の低下を示す、核酸。
組換えポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸であって、
i)前記組換えポリペプチドが、
a)エピトープ、
b)第1の主要組織適合抗原複合体(MHC)ポリペプチド、
c)免疫調節ポリペプチド、
d)タンパク分解により切断可能なリンカーもしくはリボソームスキッピングシグナル、
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含み、
前記免疫調節ポリペプチドが、態様1~6のいずれか1つに記載の変異免疫調節ポリペプチドであるか、または
ii)前記組換えポリペプチドが、
a)エピトープ、
b)第1のMHCポリペプチド、
c)タンパク分解により切断可能なリンカーもしくはリボソームスキッピングシグナル、
d)免疫調節ポリペプチド、
e)第2のMHCポリペプチド、及び
f)Ig Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含み、
前記免疫調節ポリペプチドが、態様1~6のいずれか1つに記載の変異免疫調節ポリペプチドである、核酸。
前記第1のMHCポリペプチドが、β2-ミクログロブリンポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドが、MHCクラスI重鎖ポリペプチドである、態様36または態様37に記載の核酸。
態様39.
前記β2-ミクログロブリンポリペプチドが、図6に示されるアミノ酸配列のうちの1つに対して少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様38に記載の核酸。
態様40.
前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、HLA-A、HLA-B、またはHLA-Cの重鎖である、態様38に記載の核酸。
前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドが、図5A~5Cのいずれか1つに示されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様40に記載の核酸。
態様42.
前記第1のMHCポリペプチドが、MHCクラスIIアルファ鎖ポリペプチドであり、前記第2のMHCポリペプチドが、MHCクラスIIベータ鎖ポリペプチドである、態様36または態様37に記載の核酸。
態様43.
前記エピトープが、T細胞エピトープである、態様36~42のいずれか1つに記載の核酸。
前記Ig Fcポリペプチドが、IgG1 Fcポリペプチド、IgG2 Fcポリペプチド、IgG3 Fcポリペプチド、IgG4 Fcポリペプチド、IgA Fcポリペプチド、またはIgM Fcポリペプチドである、態様36~43のいずれか1つに記載の核酸。
態様45.
前記Ig Fcポリペプチドが、図4A~4Cに示されるアミノ酸配列のうちの1つに対して少なくとも85%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様44に記載の核酸。
前記変異IL-2免疫調節ポリペプチドが、E15、H16、D20、F42、Y45、及びQ126のうちの1つまたは複数の置換を含む、態様37~45のいずれか1つに記載の核酸。
態様47.
前記多量体ポリペプチドが、CD7、CD30L、CD40、CD70、CD83、HLA-G、MICA、MICB、HVEM、リンフォトキシンベータ受容体、3/TR6、ILT3、ILT4、及びHVEMから選択される第2の免疫調節ポリペプチドを含む、態様36~46のいずれか1つに記載の核酸。
前記タンパク分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナルが、
a)LEVLFQGP(配列番号29)、
b)ENLYTQS(配列番号30)、
c)フューリン切断部位、
d)LVPR(配列番号32)、
e)GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP(配列番号33)、
f)GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP(配列番号34)、
g)GSGQCTNYALLKLAGDVESNPGP(配列番号35)、及び
h)GSGVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP(配列番号36)
から選択されるアミノ酸配列を含む、態様36~47のいずれか1つに記載の核酸。
前記組換えポリペプチドが、
a)第1のリーダーペプチド、
b)前記エピトープ、
c)前記第1のMHCポリペプチド、
d)前記免疫調節ポリペプチド、
e)前記タンパク分解により切断可能なリンカーまたはリボソームスキッピングシグナル、
f)第2のリーダーペプチド、
g)前記第2のMHCポリペプチド、及び
h)前記免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む、態様36~48に記載の核酸。
前記第1のリーダーペプチド及び前記第2のリーダーペプチドが、β2-Mリーダーペプチドである、態様49に記載の核酸。
態様51.
前記ヌクレオチド配列が、転写制御要素に機能可能なように連結される、態様36~50のいずれか1つに記載の核酸。
態様52.
前記転写制御要素が、真核細胞において機能するプロモーターである、態様51に記載の核酸。
前記第1のMHCポリペプチド、または前記エピトープと前記第1のMHCポリペプチドとの間のリンカーが、アミノ酸置換を含むことで第1のCys残基を与え、前記第2のMHCポリペプチドが、アミノ酸置換を含むことで第2のCys残基を与え、前記第1のCys残基及び前記第2のCys残基が、前記第1のMHCポリペプチドと前記第2のMHCポリペプチドとの間にジスルフィド結合を生成する、態様36~52のいずれか1つに記載の核酸。
態様36~52のいずれか1つに記載の核酸を含む組換え発現ベクターであって、前記ベクターが、任意選択で、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクターである、組換え発現ベクター。
態様54に記載の組換え発現ベクターで遺伝子改変された、宿主細胞。
態様56.
前記宿主細胞がインビトロのものであり、前記宿主細胞が、前記細胞が内在性のMHCβ2-ミクログロブリンポリペプチドを産生しないように任意選択で遺伝子改変される、態様55に記載の宿主細胞。
a)
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
をN末端からC末端の順序で含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第1の核酸であって、
前記免疫調節ポリペプチドが、天然起源の共刺激タンパク質の変異体であり、前記変異体が、その対応共刺激タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質の親和性と比較して、前記対応共刺激タンパク質に対する親和性の低下を示す第1の核酸と、
b)
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第2の核酸と、
を含む、組成物。
a)
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第1の核酸と、
b)
i)天然起源の共刺激タンパク質の変異体である免疫調節ドメインであって、前記変異体が、その対応共刺激タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質の親和性と比較して、前記対応共刺激タンパク質に対する親和性の低下を示す前記免疫調節ドメイン、
ii)第2のMHCポリペプチド、及び
iii)Ig Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第2の核酸と、
を含む、組成物。
a)
i)エピトープ、
ii)第1のMHCポリペプチド、及び
iii)免疫調節ドメイン
をN末端からC末端の順序で含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第1の核酸であって、
前記免疫調節ドメインが、態様1~6のいずれか1つに記載の変異IL-2ポリペプチドである第1の核酸と、
b)
i)第2のMHCポリペプチド、及び
ii)Ig Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第2の核酸と、
を含む、組成物。
a)
i)エピトープ、及び
ii)第1のMHCポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第1のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第1の核酸と、
b)
i)態様1~6のいずれか1つに記載の変異IL-2ポリペプチドである免疫調節ドメイン、
ii)第2のMHCポリペプチド、及び
iii)Ig Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第2の核酸と、
を含む、組成物。
前記第1の核酸及び/または前記第2の核酸が、組換え発現ベクターに存在する、態様57~60のいずれか1つに記載の組成物。
態様62.
態様57~61のいずれか1つに記載の組成物で遺伝子改変された、宿主細胞。
態様7~36のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドの産生方法であって、
a)態様55、態様56、及び態様62のいずれか1つに記載の宿主細胞が前記多量体ポリペプチドを合成する条件下での、培地における前記宿主細胞のインビトロの培養と、
b)前記宿主細胞及び/または前記培地からの前記多量体ポリペプチドの単離と、
を含む、方法。
前記第2のポリペプチドが、親和性タグを含み、前記単離が、前記細胞によって産生される前記多量体ポリペプチドと、前記親和性タグに対する結合パートナーとの接触を含み、前記結合パートナーが固定化されていることによって前記多量体ポリペプチドが固定化される、態様63に記載の方法。
態様65.
前記固定化された多量体ポリペプチドの溶出を含む、態様64に記載の方法。
態様66.
エピトープ特異的T細胞を選択的に活性化する方法であって、
前記T細胞と、態様7~35のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドと、の接触を含み、前記接触によって前記エピトープ特異的T細胞が選択的に活性化される、方法。
前記接触が、インビトロのものである、態様66に記載の方法。
態様68.
前記接触が、インビボのものである、態様66に記載の方法。
態様69.
前記エピトープが、がん関連エピトープであり、前記投与によって、前記がん関連エピトープに特異的なT細胞の活性が選択的に増加する、態様66に記載の方法。
個体におけるがんの治療方法であって、
a)態様7~35のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、または
b)態様7~35のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つもしくは複数の組換え発現ベクター、または
c)態様7~35のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つもしくは複数のmRNA
を有効量で前記個体に投与することを含み、
前記エピトープが、がん関連エピトープであり、前記投与が、個体におけるがんエピトープ特異的T細胞の選択的活性化に有効である、方法。
前記投与が、皮下投与である、態様70に記載の方法。
態様72.
前記投与が、静脈内投与である、態様70に記載の方法。
態様73.
前記投与が、腫瘍周囲への投与である、態様70に記載の方法。
前記投与が、全身投与である、態様70に記載の方法。
態様75.
前記投与が、治療部位から遠い位置への投与である、態様70に記載の方法。
前記投与が、局所投与である、態様70に記載の方法。
態様77.
前記投与が、治療部位または治療部位付近への投与である、態様70に記載の方法。
a)態様7~35のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、及び
b)医薬的に許容可能な賦形剤
を含む、組成物。
a)態様36~53のいずれか1つに記載の核酸、または態様54に記載の組換え発現ベクター、及び
b)医薬的に許容可能な賦形剤
を含む、組成物。
a)
i)エピトープ、及び
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリン(β2M)ポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第1のポリペプチドと、
b)
i)天然起源の共刺激タンパク質の変異体であって、前記変異体が、その対応共刺激タンパク質に対する前記天然起源の共刺激タンパク質の親和性と比較して、前記対応共刺激タンパク質に対する親和性の低下を示し、前記変異体が、任意選択で、態様1~6のいずれか1つに記載の変異IL-2ポリペプチドであり得る変異体、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合抗原複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、ならびに
iii)N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及びP331S(図33Aに示されるアミノ酸の番号付けに基づくと、それぞれN77A、L14A、L15A、L14F、L15E、及びP111S)から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含むIgG1 Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第2のポリペプチドと、
を含む、多量体ポリペプチド。
前記IgG1 Fcポリペプチドが、N297A置換(図33Aに示されるアミノ酸の番号付けに基づくとN77A)を含む、態様80に記載の多量体ポリペプチド。
態様82.
前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234A置換及びL235A置換(図33Aに示されるアミノ酸の番号付けに基づくとL14A及びL15A)を含む、態様80に記載の多量体ポリペプチド。
態様83.
前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234F置換及びL235E置換(図33Aに示されるアミノ酸の番号付けに基づくとL14F及びL15E)を含む、態様80に記載の多量体ポリペプチド。
前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234F置換、L235E置換、及びP331S(図33Aに示されるアミノ酸の番号付けに基づくとL14F置換、L15E置換、及びP111S置換)を含む、態様80に記載の多量体ポリペプチド。
態様85.
前記第2のポリペプチドが、前記変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含む、態様80~84のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様86.
前記第1のポリペプチドが、前記エピトープと前記β2Mポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む、態様80~85のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
前記第2のポリペプチドが、
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、ならびに
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つまたは複数にペプチドリンカーを含む、態様80~86のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様88.
前記ペプチドリンカーが、(GGGGS)3 、(GGGGS)4 、及びAAAGGから選択される、態様86または態様87に記載の多量体ポリペプチド。
a)
i)エピトープ、及び
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリンポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第1のポリペプチドと、
b)
i)図34Bに示されるアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチド、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合抗原複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、ならびに
iii)N297A、L234A、L235A、L234F、L235E、及びP331S(図33Aに示されるアミノ酸の番号付けに基づくと、それぞれN77A、L14A、L15A、L14F、L15E、及びP111S)から選択される1つまたは複数のアミノ酸置換を含むIgG1 Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第2のポリペプチドと、
を含む、多量体ポリペプチド。
前記IgG1 Fcポリペプチドが、N297A置換(図33Aに示されるアミノ酸の番号付けに基づくとN77A)を含む、態様89に記載の多量体ポリペプチド。
態様91.
前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234A置換及びL235A置換(図33Aに示されるアミノ酸の番号付けに基づくとL14A及びL15A)を含む、態様89に記載の多量体ポリペプチド。
態様92.
前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234F置換及びL235E置換(図33Aに示されるアミノ酸の番号付けに基づくとL14F及びL15E)を含む、態様89に記載の多量体ポリペプチド。
前記IgG1 Fcポリペプチドが、L234F置換、L235E置換、及びP331S置換(図33Aに示されるアミノ酸の番号付けに基づくとL14F、L15E、及びP111S)を含む、態様89に記載の多量体ポリペプチド。
態様94.
前記第2のポリペプチドが、前記変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含む、態様89~93のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様95.
前記第1のポリペプチドが、前記エピトープと前記β2Mポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む、態様89~94のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
前記第2のポリペプチドが、
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、ならびに
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つまたは複数にペプチドリンカーを含む、態様89~95のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様97.
前記ペプチドリンカーが、(GGGGS)3 、(GGGGS)4 、及びAAAGGから選択される、態様95または態様96に記載の多量体ポリペプチド。
a)
i)YMLDLQPETTというアミノ酸配列(配列番号13)を含むエピトープ、及び
ii)図34Aに示されるアミノ酸配列を含むβ2-ミクログロブリンポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第1のポリペプチドと、
b)
i)図34Bに示されるアミノ酸配列を含む変異IL-2ポリペプチド、
ii)図34Cに示されるアミノ酸配列を含む主要組織適合抗原複合体(MHC)重鎖ポリペプチド、及び
iii)図33A、図33B、図33C、または図33Dに示されるアミノ酸配列を含むIgG1 Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含む第2のポリペプチドと、
を含む、多量体ポリペプチド。
前記IgG1 Fcポリペプチドが、図33Bに示されるアミノ酸配列を含む、態様98に記載の多量体ポリペプチド。
態様100.
前記IgG1 Fcポリペプチドが、図33Cに示されるアミノ酸配列を含む、態様98に記載の多量体ポリペプチド。
態様101.
前記IgG1 Fcポリペプチドが、図33Dに示されるアミノ酸配列を含む、態様98に記載の多量体ポリペプチド。
前記第2のポリペプチドが、前記変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含む、態様98~101のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様103.
前記第1のポリペプチドが、前記エピトープと前記β2Mポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含む、態様98~102のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
前記第2のポリペプチドが、
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピーと前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピーとの間、
b)前記変異IL-2ポリペプチドと前記MHC重鎖ポリペプチドとの間、ならびに
c)前記MHC重鎖ポリペプチドと前記IgG1 Fcポリペプチドとの間
のうちの1つまたは複数にペプチドリンカーを含む、態様98~103のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド。
態様105.
前記ペプチドリンカーが、(GGGGS)3 、(GGGGS)4 、及びAAAGGから選択される、態様103または態様104に記載の多量体ポリペプチド。
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び
b)図22に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
態様107.
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び
b)図25に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
a)図31に示されるアミノ酸配列を含む第1のポリペプチド、及び
b)図28に示されるアミノ酸配列を含む第2のポリペプチド
を含む、多量体ポリペプチド。
態様109.
a)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、及び
b)医薬的に許容可能な賦形剤
を含む、医薬組成物。
態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドの第1のポリペプチド及び/または第2のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、1つまたは複数の核酸。
態様111.
前記核酸(複数可)が、組換え発現ベクターに存在する、態様110に記載の1つまたは複数の核酸。
エピトープ特異的T細胞を選択的に活性化する方法であって、
前記T細胞と、態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドとの接触を含み、前記接触によって前記エピトープ特異的T細胞が選択的に活性化される、方法。
態様113.
前記接触が、インビトロのものである、態様112に記載の方法。
態様114.
前記接触が、インビボのものである、態様112に記載の方法。
a)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチド、
b)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つもしくは複数の組換え発現ベクター、または
c)態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む1つもしくは複数のmRNA
を有効量で個体に投与することを含む方法であって、前記投与によって前記個体においてエピトープに対するT細胞応答が誘導される、方法。
前記投与が、皮下投与である、態様115に記載の方法。
態様117.
前記投与が、静脈内投与である、態様115に記載の方法。
態様118.
前記投与が、全身投与である、態様115に記載の方法。
前記投与が、筋肉内投与である、態様115に記載の方法。
態様120.
前記投与が、治療部位から遠い位置への投与である、態様115に記載の方法。
態様121.
前記投与が、局所投与である、態様115に記載の方法。
態様122.
前記投与が、治療部位または治療部位付近への投与である、態様115に記載の方法。
共刺激ポリペプチドを標的T細胞に選択的に送達する方法であって、
混在T細胞集団と、態様7~35及び態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドとの接触を含み、前記混在T細胞集団が、前記標的T細胞及び非標的T細胞を含み、前記標的T細胞が、前記多量体ポリペプチド中に存在する前記エピトープに特異的であり、前記接触によって、前記多量体ポリペプチド中に存在する前記共刺激ポリペプチドが前記標的T細胞に送達される、方法。
IL-2またはIL-2変異体を標的T細胞に選択的に送達する方法であって、
混在T細胞集団と、態様8~35及び態様80~108のいずれか1つに記載の多量体ポリペプチドとの接触を含み、前記混在T細胞集団が、前記標的T細胞及び非標的T細胞を含み、前記標的T細胞が、前記多量体ポリペプチド中に存在する前記エピトープに特異的であり、前記接触によって、前記多量体ポリペプチド中に存在する前記IL-2またはIL-2変異体が前記標的T細胞に送達される、方法。
前記T細胞集団が、インビトロのものである、態様123または態様124に記載の方法。
態様126.
前記T細胞集団が、個体におけるインビボのものである、態様123または態様124に記載の方法。
態様127.
前記多量体ポリペプチドを前記個体に投与することを含む、態様126に記載の方法。
前記標的T細胞が、制御性T細胞である、態様123~127のいずれか1つに記載の方法。
態様129.
前記標的T細胞が、細胞傷害性T細胞である、態様123~127のいずれか1つに記載の方法。
前記混在T細胞集団が、個体から得られたインビトロの混在T細胞集団であり、前記接触の結果、前記標的T細胞が活性化及び/または増殖し、活性化及び/または増殖した標的T細胞集団が生じる、態様123または態様124に記載の方法。
態様131.
前記活性化及び/または増殖した標的T細胞集団を前記個体に投与することをさらに含む、請求項130に記載の方法。
個体から得られた混在T細胞集団において目的エピトープに結合する標的T細胞の存在を検出する方法であって、
a)前記混在T細胞集団と、請求項7~35及び請求項80~108のいずれか1項に記載の多量体ポリペプチドとのインビトロの接触であって、前記多量体ポリペプチドが前記目的エピトープを含む接触と、b)前記接触に応答したT細胞の活性化及び/または増殖の検出であって、T細胞の活性化及び/または増殖が前記標的T細胞の存在を示す検出と、を含む、方法。
一過性に遺伝子導入された哺乳類細胞によるIL-2/synTacの産生を分析した。図7Aに示されるように、細胞に一過性に遺伝子導入してから6~7日後、2つの異なるIL-2/synTacの産生レベル(mg/L培地)は90mg/Lを超えていた。
T細胞受容体を介する標的化の特異性を最大化するためには、共刺激ポリペプチドのそのリガンドに対する親和性は、TCRに対するMHCの親和性と比較して低くあるべきである。TCRに対するペプチド/MHCの親和性は、約10μMであり得る。
IL-2/synTacのインビボの活性を試験した。リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、組換えIL-2(rIL-2)、または本開示のIL-2/synTacを投与した後、抗原特異的CD8+ T細胞のインビボの倍率変化を試験した。データは、図15の左パネルに示される。このデータは、rIL-2と比較してIL-2/synTacが10倍強力であることを示す。
IL-2/synTacの薬物動態(PK)分析を実施した。IL-2/synTac(F42A、D20K、H16A)を10mg/kgで腹腔内投与した。投与後のさまざまな時点で血清試料を採取し、血清試料におけるIL-2/synTacのレベルを測定した。図18に示されるように、IL-2/synTacの血清半減期は、約4時間であった。
IFN-ガンマ酵素免疫スポット(ELISPOT)アッセイを使用し、サイトメガロウイルス(CMV)-ペプチドプールに対する反応性について、ヒトドナーに由来する末梢血単核球(PBMC)をスクリーニングした。スポット形成数(SFC)によって、CMV-前駆体高頻度群、CMV-前駆体中頻度群、CMV-前駆体低頻度群、またはCMV-前駆体群なし群としてPBMCを分類した。それぞれの群のPBMCを30nM~2nMの用量範囲のIL-2/synTac(「CUE:IL-2」(H16A置換及びF42A置換を含む変異IL-2 MODの2つのコピーを含むsynTac))で刺激した。5日目に、条件培地の50パーセントを新鮮な培地と交換した。7日目に、抗体の一団で試料を染色し、フローサイトメトリーによって分析した。CMVペプチドであるNLVPMVATV(配列番号37)を標的とする五量体染色を使用することで抗原特異的CD8+ T細胞の頻度を決定した。データは、図35に示される。IL-2/synTacのEC50は、約1nM~約5nMの範囲内であることが決定された。図35は、非処理対照と比較したときの抗原特異的CD8+ T細胞の増殖倍率を示す。X軸上の数値は、それぞれのドナーPBMCのSFC数を示す。誤差バーは、技術的に反復測定されたそれぞれのデータ点に由来する平均値+/-SD値を示す。
H16に置換を有するIL-2/synTac変異体を生成し、発現レベル及びIL-2Rに対する親和性を決定した。IL-2Rに対する親和性は、BLIを使用して決定した。データは、図36に示される。
変異IL-2/synTacを、ヒト対象に由来する初代CD8+ T細胞と接触させた。この変異IL-2/synTacは、i)エピトープ提示ペプチドとしてのHPV16 E7(11~20)(YMLDLQPETT(配列番号13))と、ii)H16A置換及びF42A置換を含む変異IL-2 MODの2つのコピーと、を含むものである。HPV16 E7(11~20)に特異的なCD8+ T細胞またはバルクのCD8+ T細胞に対する上記の変異IL-2/synTacの結合を評価した。データは、図37に示される。
本出願は、2016年12月22日出願の米国仮特許出願第62/438,272号、2017年3月13日出願の米国仮特許出願第62/470,774号、2017年9月7日出願の米国仮特許出願第62/555,435号、及び2017年11月6日出願の米国仮特許出願第62/582,132号の利益を主張し、これらの出願はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に援用される。
2017年11月14日に作成された、サイズが153KBのテキストファイルである「CUEB-107WO_SEQ_LISTING_171133_ST25.txt」として、本明細書と共に配列表が提供される。このテキストファイルの内容は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
Claims (22)
- 多量体ポリペプチドであって、
i)ヒトパピローマウイルス(HPV)エピトープ、及び
ii)β2-マイクログロブリン(β2M)ポリペプチドである、第1のクラスI 主要組織適合抗原複合体(MHC)ポリペプチド
を含む第1のポリペプチドと、
i)MHCクラスI HLA-A重鎖ポリペプチドである、第2のクラスI MHCポリペプチド、
ii)配列番号44に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも98%のパーセントアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでおり、アミノ酸16はAlaであり、アミノ酸42はAlaであり、パーセント配列同一性はBLASTを用いてなされる配列のアライメントにより決定可能である、少なくとも1つの変異IL-2ポリペプチド、及び
iii)免疫グロブリン(Ig)Fcポリペプチド
を含む第2のポリペプチドと
を含むヘテロ二量体を含んでいる、
多量体ポリペプチド。 - 前記HPVエピトープは、HPV E7エピトープである、請求項1に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記β2Mポリペプチドは、配列番号95のアミノ酸21~119に対して少なくとも95%のパーセントアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記β2Mポリペプチドは、配列番号17に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記HLA-A重鎖ポリペプチドは、配列番号19に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%のパーセントアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでおり、パーセント配列同一性はBLASTを用いてなされる配列のアライメントにより決定可能である、請求項1に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記HLA-A重鎖ポリペプチドは、配列番号19に示される番号付けに基づくと、前記MHCクラスI HLA-A重鎖ポリペプチドの残基236にCysを含む、請求項1に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記Ig Fcポリペプチドは、配列番号57に対して少なくとも95%のパーセントアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでおり、パーセント配列同一性はBLASTを用いてなされる配列のアライメントにより決定可能である、請求項1に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記Ig Fcポリペプチドは、配列番号57に示されるアミノ酸の番号付けに基づいたL14A置換及びLI5A置換を含む、請求項7に記載の多量体ポリペプチド。
- 変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーを含んでおり、各コピーは配列番号84のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記第1のポリペプチドは、前記HPVエピトープと前記β2Mポリペプチドとの間にペプチドリンカーを含んでおり、
前記第2のポリペプチドは、
a)前記変異IL-2ポリペプチドの第1のコピー、及び前記変異IL-2ポリペプチドの第2のコピー、
b)前記変異IL-2ポリペプチドの2つのコピーのうちの1つ、及び前記MHCクラスI重鎖ポリペプチド、並びに、
c)前記MHCクラスI重鎖ポリペプチド、及び前記Ig Fcポリペプチド、
の1つまたは複数の間に独立的に選択されたペプチドリンカーを含む、
請求項9に記載の多量体ポリペプチド。 - 前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドは、前記β2Mポリペプチドのアミノ酸12におけるCys残基と前記MHCクラスI重鎖ポリペプチドのアミノ酸236におけるCys残基との間のジスルフィド結合を介して、互いに共有結合で連結されている、請求項1に記載の多量体ポリペプチド。
- a)前記第1のポリペプチドは、
i)前記HPVエピトープ、
ii)ペプチドリンカー、及び
iii)配列番号95のアミノ酸21~119に対して少なくとも95%のパーセントアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記β2Mポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含んでおり、
b)前記第2のポリペプチドは、
i)前記変異IL-2ポリペプチド、
ii)ペプチドリンカー、
iii)前記変異IL-2ポリペプチド、
iv)任意選択のペプチドリンカー、
v)配列番号19に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%のパーセントアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記HLA-A重鎖ポリペプチド、
vi)任意選択のペプチドリンカー、及び
vii)配列番号57に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%のパーセントアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むIgG1 Fcポリペプチドである、前記Ig Fcポリペプチド
をN末端からC末端の順序で含んでおり、
前記ペプチドリンカーは独立的に選択され、パーセント配列同一性はBLASTを用いてなされる配列のアライメントにより決定可能である、
請求項9に記載の多量体ポリペプチド。 - 前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドは、前記β2Mポリペプチドのアミノ酸12におけるCys残基と前記HLA-Aポリペプチドのアミノ酸236におけるCys残基との間のジスルフィド結合を介して、互いに共有結合で連結されている、請求項12に記載の多量体ポリペプチド。
- 前記HPVエピトープは、HPV E7エピトープである、請求項12に記載の多量体ポリペプチド。
- 請求項1に記載の2つのヘテロ二量体を含む、ホモ二量体。
- 請求項12に記載の2つのヘテロ二量体を含む、ホモ二量体。
- 請求項13に記載の2つのヘテロ二量体を含む、ホモ二量体。
- 請求項14に記載の2つのヘテロ二量体を含む、ホモ二量体。
- 請求項15に記載のホモ二量体を含む、医薬組成物。
- 請求項16に記載のホモ二量体を含む、医薬組成物。
- 請求項17に記載のホモ二量体を含む、医薬組成物。
- 請求項18に記載のホモ二量体を含む、医薬組成物。
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