JP7388674B2 - 14-Method for producing bromo anthracycline - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
Description
本発明は、１３－メチルアンスラサイクリンから１４－ブロモアンスラサイクリンの製造方法に関し、より具体的には、１３－ケタール－１３－メチルアンスラサイクリンのメチル基のブロモ化を介する１４－ブロモアンスラサイクリンの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing 14-bromo anthracycline from 13-methyl anthracycline, and more specifically, the production of 14-bromo anthracycline via bromination of the methyl group of 13-ketal-13-methyl anthracycline. Regarding the method.
１４－ブロモアンスラサイクリンは、式（１）： 14-bromoanthracycline has the formula (1):
で一般的に表される化合物（式中、Ｒ1～Ｒ21については後述する。以下、「化合物（１）」（本発明における式Ｉの化合物に相当する。）ともいう。）であり、アンスラサイクリン系抗がん剤であるドキソルビシン、ピラルビシンおよびエピルビシンなどの１４－ヒドロキシアンスラサイクリンの合成中間体である。例えば、これらの典型的な化合物としては、式（２）で表される１４－ブロモダウノルビシン（以下、「化合物（２）」ともいう。）、式（３）で表される１４－ブロモピラルビシン、および１４－ブロモエピルビシンを挙げることができる。 A compound generally represented by It is a synthetic intermediate for 14-hydroxy anthracyclines such as the anthracycline anticancer drugs doxorubicin, pirarubicin, and epirubicin. For example, these typical compounds include 14-bromodaunorubicin represented by formula (2) (hereinafter also referred to as "compound (2)"), 14-bromopirarubicin represented by formula (3), and 14-bromoepirubicin.
さらに、１４－ブロモアンスラサイクリンは、アンスラサイクリンとペプチドやタンパク質などの生体高分子から構成されるコンジュゲートを合成するための重要な中間体としても使用される（特許文献１参照）。 Furthermore, 14-bromo anthracycline is also used as an important intermediate for synthesizing conjugates composed of anthracycline and biopolymers such as peptides and proteins (see Patent Document 1).
化合物（１）の特定の化合物の製造方法は梅澤らにより報告（非特許文献１、特許文献２）されており、例えば化合物（２）は下記反応スキーム１に示すようにダウノルビシン（以下「化合物（５）」ともいう。）の塩酸塩から１４－ブロモダウノルビシン－１３－ジメチルアセタール（以下、「化合物（６）」ともいう。）を経て２段階で製造される。 A method for producing a specific compound (1) has been reported by Umezawa et al. (Non-Patent Document 1, Patent Document 2). It is produced in two steps from the hydrochloride of 14-bromodaunorubicin-13-dimethylacetal (hereinafter also referred to as "compound (6)").
反応スキーム１：１４―ブロモアンスラサイクリンの合成 Reaction scheme 1: Synthesis of 14-bromoanthracycline
まず化合物（５）の塩酸塩を無水メタノールに溶解し、オルトギ酸トリメチルおよびジオキサンを加える。次いで、臭素の塩化メチレン溶液を添加して２５℃で反応する。反応液を乾燥エーテル中にあけ、生じた沈殿を遠心分離器により圧縮し、上澄みを捨てる。沈殿を乾燥エーテルで２回洗い、さらにアセトンを加えて２５℃で１時間かきまぜる。反応液を再度遠沈処理し、沈殿物をエーテルで２回洗い、次いで乾燥すると、化合物（２）の塩酸塩が得られる。 First, the hydrochloride of compound (5) is dissolved in anhydrous methanol, and trimethyl orthoformate and dioxane are added. Then, a solution of bromine in methylene chloride is added and reacted at 25°C. Pour the reaction solution into dry ether, compress the resulting precipitate using a centrifuge, and discard the supernatant. Wash the precipitate twice with dry ether, add acetone, and stir at 25°C for 1 hour. The reaction solution is centrifuged again, and the precipitate is washed twice with ether and then dried to obtain the hydrochloride of compound (2).
上述の１４－ブロモアンスラサイクリンの製造方法は、主として、次の（ア）および（イ）の点で必ずしも満足できる方法ではなかった。（ア）取扱いに注意を要する臭素を用いる。（イ）変異原性を有するまたはその可能性のあるアンスラサイクリン化合物をろ過で精製することから、当該化合物を粉体として取り扱う必要があった。したがって、本発明の目的は、取扱いに注意を要する臭素を用いることなく、また粉体取扱い工程を経ずに１４－ブロモアンスラサイクリンを製造することである。 The above-mentioned method for producing 14-bromoanthracycline was not necessarily satisfactory mainly in the following points (a) and (b). (a) Using bromine, which requires careful handling. (b) Since anthracycline compounds that are or have the potential to be mutagenic are purified by filtration, it was necessary to handle the compounds as a powder. Therefore, an object of the present invention is to produce 14-bromoanthracycline without using bromine, which requires careful handling, and without going through a powder handling process.
上記課題を解決すべく、本発明者らは従来の１４－ブロモアンスラサイクリン製造方法について多面的に検討してきた。その結果、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を、上述した従来の製造方法の臭素に代えて用い、かつ、反応処理条件に一定の改変を加えることにより、出発原料たる式ＩＩで表される化合物から最終目的化合物たる式Ｉで表される化合物を高い収率で得ることができ、各工程の目的生成物を溶液状態で取り扱うことができることを見出した。また、ＮＢＳは、同様な臭素化作用を有することが知られているＮ－ブロモ化合物に代替できることも見出した。 In order to solve the above problems, the present inventors have investigated the conventional method for producing 14-bromoanthracycline from various angles. As a result, by using N-bromosuccinimide (NBS) in place of bromine in the conventional production method described above and by making certain modifications to the reaction treatment conditions, the starting material, the compound represented by formula II, was It has been found that the final target compound, a compound represented by formula I, can be obtained in high yield, and that the target products of each step can be handled in solution. It has also been found that NBS can be replaced with an N-bromo compound known to have a similar brominating effect.
したがって、本明細書は、下記の主たる技術的特徴または態様の発明を開示する。
態様１： 式Ｉ：
Accordingly, this specification discloses the invention with the following main technical features or aspects.
Embodiment 1: Formula I:
で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
A method for producing a compound represented by, or a pharmacologically acceptable salt thereof or a solvate thereof, comprising:
(a) Formula II:
で表される化合物を、式ＣＲ23（ＯＲ22）3で表されるオルトエステルと、式Ｒ22ＯＨで表されるアルカノールとを混合することにより、
式ＩＩＩ：
By mixing the compound represented by the orthoester represented by the formula CR 23 (OR 22 ) 3 and the alkanol represented by the formula R 22 OH,
Formula III:
で表されるケタールを生成する工程、
（ｂ）工程（ａ）で生成した式ＩＩＩのケタールを含む反応混合物と、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）およびジブロモイソシアヌル酸（ＤＢＩ）から選ばれるＮ－ブロモ化合物とを混合することにより、式ＩＶ：
A process of producing a ketal represented by
(b) A reaction mixture containing the ketal of formula III produced in step (a) and N-bromosuccinimide (NBS), N-bromoacetamide (NBA), 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (DBH) ) and an N-bromo compound selected from dibromoisocyanuric acid (DBI), formula IV:
で表されるブロモ化ケタールを生成する工程、
（ｃ）工程（ｂ）で生成した式ＩＶで表される化合物を含む反応混合物と酸と水とを混合することにより、式ＩＶで表される化合物を式Ｉで表される化合物に変換する工程、
（ｄ）工程（ｃ）の脱ケタール化反応混合物と、前記式Ｉの化合物を溶解できる抽出有機溶媒とを混合して得られる混合物から式Ｉで表される化合物を含有する有機層を分離する工程、かつ
（ｅ）工程（ｄ）で分離された有機層から式Ｉで表される化合物を有機溶液の状態で取得する工程、
を含む、前記方法。
A step of producing a brominated ketal represented by
(c) converting the compound of formula IV into a compound of formula I by mixing the reaction mixture containing the compound of formula IV produced in step (b) with acid and water; process,
(d) separating the organic layer containing the compound represented by formula I from the mixture obtained by mixing the deketalization reaction mixture of step (c) and an extraction organic solvent capable of dissolving the compound represented by formula I; and (e) obtaining a compound of formula I from the organic layer separated in step (d) in the form of an organic solution;
The method described above.
上記各式中の変動可能なＲ1～Ｒ23基は次に定義されるとおりである。 The variable R 1 to R 23 groups in each of the above formulas are as defined below.
上記表中、
置換基であるＲ14～Ｒ19は、炭素数３から６のシクロアルキル基でもよく、
シクロアルキル基のＣＨ基はＮに置換されてもよく、
第２級炭素はＮＨ、Ｏ、Ｓに置換されてもよく、
シクロアルキル基の水素のうちの１つは、メトキシ基に置換されてもよく、
また、置換基Ｒ16またはＲ17と置換基Ｒ18およびＲ19から選ばれるいずれかが１つまたは２つの炭素を介して結合してもよい。
態様２： 態様１に記載の製造方法であって、Ｎ－ブロモ化合物がＮＢＳであることを特徴とする、方法。
態様３： 態様１または２に記載の製造方法であって、工程（ａ）におけるアルカノールを含む溶媒が、有機スルホン酸をさらに含むことを特徴とする、製造方法。
態様４： 態様３に記載の製造方法であって、有機スルホン酸がパラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルから選ばれることを特徴とする、製造方法。
態様５： 態様３または４に記載の製造方法であって、工程（ｂ）を実施する前に、工程（ａ）に由来する反応混合物を有機アルカリで中和する工程をさらに含むことを特徴とする、製造方法。
態様６： 態様５に記載の製造方法であって、有機アルカリがトリ－Ｃ1～Ｃ3－アルキルアミン、アミジン、グアニジン、アニリンおよびピリジンから選ばれることを特徴とする、製造方法。
態様７： 態様１ないし６のいずれかに記載の製造方法であって、工程（ｂ）を非プロトン性極性有機溶媒を含む溶媒中で実施することを特徴とする、製造方法。
態様８： 態様７に記載の製造方法であって、非プロトン性有機溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびジメトキシエタンから選ばれることを特徴とする、製造方法。
態様９： 態様１ないし７のいずれかに記載の製造方法であって、工程（ｃ）における酸が臭化水素酸であることを特徴とする、製造方法。
態様１０： 態様９に記載の製造方法であって、臭化水素酸が臭化水素酸のアルカリ金属塩含有水溶液に含まれる溶液として加えられることを特徴とする、製造方法。
態様１１： 態様１０に記載の製造方法であって、前記アルカリ金属塩が臭化水素酸カリウムまたは臭化水素酸ナトリウムであることを特徴とする、製造方法。
態様１２： 態様１ないし１０のいずれかに記載の製造方法であって、工程（ｄ）を実施する前に、工程（ｃ）に由来する反応混合物に塩基を加えることをさらに含むことを特徴とする、製造方法。
態様１３： 態様１２に記載の製造方法であって、前記塩基が炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリ－Ｃ1～Ｃ3アルキル－アミン、アミジン、グアニジン、アニリンおよびピリジンから選ばれることを特徴とする、製造方法。
態様１４： 態様１ないし１０のいずれかに記載の製造方法であって、工程（ｄ）における前記抽出有機溶媒がＣ4～Ｃ6－アルキルケトンであることを特徴とする、製造方法。
態様１５： 態様１４に記載の製造方法であって、前記Ｃ4～Ｃ6－アルキルケトンがメチルエチルケトン、メチルブチルケトン、エチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびエチルイソブチルケトンから選ばれることを特徴とする、製造方法。
態様１６： 態様１ないし１４のいずれかに記載の製造方法であって、式Ｉで表される化合物がＣ4～Ｃ6－アルキルケトンの溶液状態で提供される、製造方法。
In the table above,
The substituents R 14 to R 19 may be a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms,
The CH group of the cycloalkyl group may be substituted with N,
Secondary carbon may be substituted with NH, O, S,
One of the hydrogens of the cycloalkyl group may be substituted with a methoxy group,
Further, substituent R 16 or R 17 and any one selected from substituents R 18 and R 19 may be bonded via one or two carbon atoms.
Aspect 2: The production method according to Aspect 1, characterized in that the N-bromo compound is NBS.
Aspect 3: The production method according to Aspect 1 or 2, wherein the alkanol-containing solvent in step (a) further contains an organic sulfonic acid.
Aspect 4: The production method according to Aspect 3, characterized in that the organic sulfonic acid is selected from para-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, methanesulfonic acid, and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate.
Aspect 5: The production method according to Aspect 3 or 4, further comprising the step of neutralizing the reaction mixture derived from step (a) with an organic alkali before performing step (b). manufacturing method.
Embodiment 6: The production method according to embodiment 5, characterized in that the organic alkali is selected from tri-C 1 -C 3 -alkylamines, amidine, guanidine, aniline and pyridine.
Aspect 7: The production method according to any one of Aspects 1 to 6, characterized in that step (b) is carried out in a solvent containing an aprotic polar organic solvent.
Aspect 8: The manufacturing method according to aspect 7, characterized in that the aprotic organic solvent is selected from tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane.
Aspect 9: The production method according to any one of Aspects 1 to 7, characterized in that the acid in step (c) is hydrobromic acid.
Aspect 10: The production method according to Aspect 9, characterized in that hydrobromic acid is added as a solution contained in an aqueous solution containing an alkali metal salt of hydrobromic acid.
Aspect 11: The production method according to Aspect 10, wherein the alkali metal salt is potassium hydrobromide or sodium hydrobromide.
Aspect 12: The production method according to any one of Aspects 1 to 10, further comprising adding a base to the reaction mixture derived from step (c) before carrying out step (d). manufacturing method.
Embodiment 13: The production method according to embodiment 12, characterized in that the base is selected from sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tri-C 1 -C 3 alkyl-amines, amidine, guanidine, aniline and pyridine. manufacturing method.
Aspect 14: The production method according to any one of Aspects 1 to 10, characterized in that the extraction organic solvent in step (d) is a C 4 -C 6 -alkyl ketone.
Aspect 15: The production method according to aspect 14, characterized in that the C 4 -C 6 -alkyl ketone is selected from methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, ethyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone and ethyl isobutyl ketone. Production method.
Aspect 16: A process according to any of aspects 1 to 14, wherein the compound of formula I is provided in a solution of a C 4 -C 6 -alkyl ketone.
本明細書において使用される技術用語等は、別に定義しない限り当該技術分野において慣用されている意味内容を有するものとして使用されている。 Unless otherwise defined, technical terms used in this specification have the meanings commonly used in the technical field.
上記の各式中の変動可能なＲ1～Ｒ23基の定義において、置換基それ自体またはその一部を構成する、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ、Ｈ、ＯおよびＮは、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、水素原子、酸素原子および窒素原子を意味し、また、置換基それ自体もしくは基の一部を構成するＣnＨ2n+1および、これらの基に続く、例えば、ｎ＝１～５は、炭素原子数１～５を有するアルキル基を意味する。また、かようなアルキル基は、鎖状または分岐鎖状であることができ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ヘプチル、４－メチルブチル、３－メチルブチル、２－エチルプロピル等を例示することができる。ｎ＝１～３は、上記の具体的な基の中、炭素原子数１～３の基である。限定されるものでないが、これらの基の中、炭素原子数１または２であり、鎖状のアルキル基であるものが、本明細書に開示される製造方法において、都合よく用いられる。さらに、本製造方法で用いられる化合物の一部を構成するＣ1～Ｃ3－アルキルやＣ4～Ｃ6－アルキルケトンにいうＣn（ｎは各正数を意味する。）はそれぞれ、炭素数ｎ
の上記に例示したアルキルであることができる。これらの基を一部に有するトリ－Ｃ1～Ｃ3－アルキルやＣ4～Ｃ6－アルキルケトンにおける各アルキル基は同一または異なっていることができる。なお、ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5はベンジルオキシを意味する。
In the definition of the variable R 1 to R 23 groups in each of the above formulas, OH, NH 2 , NH, H, O and N, which constitute the substituent itself or a part thereof, represent a hydroxyl group, an amino group , means an imino group, a hydrogen atom, an oxygen atom and a nitrogen atom, and also C n H 2n+1 which constitutes the substituent itself or a part of the group, and following these groups, for example, n=1 to 5 means an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Such alkyl groups can also be linear or branched, and include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-heptyl, 4-methylbutyl. , 3-methylbutyl, 2-ethylpropyl and the like. n=1 to 3 is a group having 1 to 3 carbon atoms among the above specific groups. Although not limited to these groups, those having 1 or 2 carbon atoms and being chain alkyl groups are conveniently used in the manufacturing methods disclosed herein. Furthermore, C n (n means each positive number) in the C 1 -C 3 -alkyl and C 4 -C 6 -alkyl ketones that constitute a part of the compound used in the present production method are carbon atoms. number n
can be the alkyl exemplified above. Each alkyl group in the tri-C 1 -C 3 -alkyl or C 4 -C 6 -alkyl ketone having these groups as a part thereof can be the same or different. Note that OCH 2 C 6 H 5 means benzyloxy.
本明細書に開示される方法は、限定されるものでないが、概括的には次の反応スキーム２のように表すことができる。なお、以下の説明または記述中、各式中の変動可能なＲ1～Ｒ23基は、別に定義しないかぎり、上記に定義したとおりである。 Although the method disclosed herein is not limited, it can be generally expressed as the following Reaction Scheme 2. In the following explanation or description, the variable R 1 to R 23 groups in each formula are as defined above unless otherwise defined.
反応スキーム２ Reaction scheme 2
［各工程について］
上記の反応スキーム２における、処理（ｉ）および（ｉｉ）は態様１における、工程（ａ）に、処理（ｉｉｉ）は同工程（ｂ）に、処理（ｉｖ）は同工程（ｃ）に対応する。
[About each process]
In the above reaction scheme 2, treatments (i) and (ii) correspond to step (a), treatment (iii) to the same step (b), and treatment (iv) to the same step (c) in Aspect 1. do.
特許文献１や特許文献２に記載の従来の１４－ブロモアンスラサイクリンの製造方法では、臭素を用いる臭素化とアンスラサイクリンにおける１３－ケトン官能基のケタール化が同時に起こる。一方、一般的に臭素に代わるより安全な臭素化試薬としてＮＢＳが一般的な有機合成の技術分野で周知である（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ７０（２４０）３９４９－３９６１）。 In the conventional method for producing 14-bromo anthracycline described in Patent Document 1 and Patent Document 2, bromination using bromine and ketalization of the 13-ketone functional group in anthracycline occur simultaneously. On the other hand, NBS is generally well known in the general organic synthesis art as a safer brominating reagent to replace bromine (eg, Tetrahedron 70(240) 3949-3961).
しかし上述の従来方法において、単に臭素に代えＮＢＳを用いた場合、上記反応スキーム１における化合物（６）の生成は確認できたものの、化合物（５）からの変換率は臭素を用いる場合に比べ著しく低い。そこで、反応スキーム１における各反応について考察し、検討を行った結果、化合物（５）に対応する式ＩＩの化合物をまず、アルカノールＲ22ＯＨ、特に、メタノール中で有機スルホン酸、特に、パラトルエンスルホン酸（またはトシル酸）の存在下でオルトエステルＣＲ23（ＯＲ22）3、特に、オルトギ酸トリメチルと反応させ、反応スキーム２における式（７）（または式ＩＩとも表示する。）の化合物に対応する１３－ジメチルケタール体（式ＩＩＩ参照）、特に、ダウノルビシン－１３－ジメチルケタールを反応中間体として生成させた後に、Ｎ－ブロモ化合物を加える臭素化反応を行うと、式（ＩＶ）で表される化合物、特に、化合物（６）の収率が増加することが確認できた。さらに臭素化の前に酸を有機アルカリ、特に、トリエチルアミンで中和して、また臭素化反応をテトラヒドロフラン、ジオキサン、およびジメトキシエタンなどの非プロトン性極性溶媒を含む混合溶媒中で行うと、収率がさらに向上し、臭素の場合に匹敵する収率で化合物（６）が得られることが確認できた。 However, in the conventional method described above, when NBS was simply used instead of bromine, although the production of compound (6) in the above reaction scheme 1 was confirmed, the conversion rate from compound (5) was significantly higher than when bromine was used. low. Therefore, as a result of considering and investigating each reaction in Reaction Scheme 1, we found that the compound of formula II corresponding to compound (5) was first treated with an organic sulfonic acid, especially para-toluene, in an alkanol R 22 OH, especially methanol. Reaction with orthoester CR 23 (OR 22 ) 3 , in particular trimethyl orthoformate, in the presence of sulfonic acid (or tosylic acid) to give a compound of formula (7) (also designated as formula II) in Reaction Scheme 2. When the corresponding 13-dimethyl ketal (see formula III), especially daunorubicin-13-dimethyl ketal, is produced as a reaction intermediate and then the bromination reaction is performed by adding an N-bromo compound, the compound represented by formula (IV) is produced. It was confirmed that the yield of the compound, especially compound (6), increased. Furthermore, if the acid is neutralized with an organic alkali, especially triethylamine, before bromination, and the bromination reaction is carried out in a mixed solvent containing aprotic polar solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, and dimethoxyethane, the yield can be improved. It was confirmed that the yield was further improved and compound (6) was obtained in a yield comparable to that obtained using bromine.
こうして、本明細書が開示する方法では、工程（ａ）と工程（ｂ）は独立して、工程（ａ）に次いで工程（ｂ）が行われる。 Thus, in the method disclosed herein, step (a) and step (b) are performed independently, with step (b) following step (a).
本明細書の開示方法では、上記において「特に」として挙げた化合物等に限定されることなく、前述の態様に概括的に記載された範囲内の化合物を用い、各反応体および／または溶媒を混合し、所期の反応を進行することができる。かような混合また、他の工程で混合という場合は、これらの処理は、別に特記しない限り、混合される反応体および／または溶媒等は添加の順に制限されることなく実施できる。当該方法では、仮に反応混合物に固体等が含まれるとしても、目的のケタール体（式ＩＩＩで表される。）を、固体等として単離することなく、溶液状態のままで次のブロモ化を行うことができる。さらに、前記有機スルホン酸としては、限定されるものでないが、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等の有機スルホン酸を挙げることができる。また、ブロモ化は、限定されるものでないが、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）およびジブロモイソシアヌル酸（ＤＢＩ）から選ばれるＮ－ブロモ化合物を単独または組み合わせて用いることにより実施できる。 In the method disclosed herein, compounds within the range generally described in the above embodiments are used, without being limited to the compounds listed as "particularly" above, and each reactant and/or solvent is They can be mixed and the desired reaction can proceed. When such mixing or mixing is performed in other steps, these treatments can be carried out without any restriction on the order of addition of the reactants and/or solvents to be mixed, unless otherwise specified. In this method, even if the reaction mixture contains solids, etc., the target ketal (represented by formula III) is not isolated as a solid, etc., and the next bromination is carried out in a solution state. It can be carried out. Further, the organic sulfonic acids include, but are not limited to, organic sulfonic acids such as para-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, methanesulfonic acid, and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate. In addition, bromination includes, but is not limited to, N-bromosuccinimide (NBS), N-bromoacetamide (NBA), 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin (DBH), and dibromoisocyanuric acid (DBI). ) can be carried out by using N-bromo compounds selected from ) alone or in combination.
工程（ａ）において、式ＩＩの化合物と式ＣＲ23（ＯＲ22）3のオルトエステルと式Ｒ22ＯＨで表されるアルカノールとを混合反応させるが、式ＩＩの化合物とオルトエステルの使用割合は、モル比で、１対１ないし８、好ましくは１対２ないし６、より好ましくは１対３ないし５であり、式ＩＩの化合物と有機スルホン酸の使用割合は、モル比で、１対０．０１ないし１、好ましくは１対０．０５ないし０．５、より好ましくは１対０．１ないし０．３であり、反応温度は０ないし３０℃、好ましくは５ないし１５℃、より好ましくは８ないし１２℃であり、反応時間は、０．５ないし２４時間、好ましくは１ないし１２時間、より好ましくは２ないし６時間を選ぶことができる。オルトエステルの使用割合、有機スルホン酸の使用割合、反応時間に関して、より好ましいとして挙げた条件下では収率が向上するという利点がある。 In step (a), the compound of formula II, the orthoester of formula CR 23 (OR 22 ) 3 and the alkanol represented by formula R 22 OH are mixed and reacted, and the ratio of the compound of formula II and orthoester to be used is , in a molar ratio of 1:1 to 8, preferably 1:2 to 6, more preferably 1:3 to 5, and the proportion of the compound of formula II and the organic sulfonic acid used is 1:0 in molar ratio. .01 to 1, preferably 1:0.05 to 0.5, more preferably 1:0.1 to 0.3, and the reaction temperature is 0 to 30°C, preferably 5 to 15°C, more preferably The temperature is 8 to 12°C, and the reaction time can be selected to be 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours, and more preferably 2 to 6 hours. With regard to the proportion of orthoester used, the proportion of organic sulfonic acid used, and the reaction time, there is an advantage that the yield improves under the conditions listed as more preferable.
工程（ａ）の後、工程（ｂ）に先立って、工程（ａ）の反応液中の有機スルホン酸を塩基で中和すると、工程（ｂ）における臭素化物の収率を高めることができる。かような塩基としては有機塩基、例えば、トリ－Ｃ1～Ｃ3－アルキルアミン（ここで、トリ－Ｃ1～Ｃ3－アルキルは同一または異なっていてもよく、例えば、トリエチルアミン、イソプロピルエチルアミン等であることができる。）、ピリジン、グアニジン、アミジンおよびアニリン等を挙げることができ、これらは、単独または２種以上を組み合わせて用いることができる。 After step (a) and prior to step (b), if the organic sulfonic acid in the reaction solution of step (a) is neutralized with a base, the yield of the bromide in step (b) can be increased. Such bases include organic bases, such as tri-C 1 -C 3 -alkylamines, where the tri-C 1 -C 3 -alkyls may be the same or different, such as triethylamine, isopropylethylamine, etc. ), pyridine, guanidine, amidine, aniline, etc., and these can be used alone or in combination of two or more.
工程（ｂ）において、上記のように調製された反応液にＮ－ブロモ化合物、限定されるものでないが、例えばＮＢＳを加える。これにより、工程（ａ）と工程（ｂ）における、それぞれ目的の生成物（式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物）を溶液状態のまま取り扱うことが容易になり、これらの工程をワンポットで実施することが容易になる。式ＩＩまたはＩＩＩに対してＮ－ブロモ化合物は、モル比で、１対１ないし６、好ましくは１対１ないし４、より好ましくは１対１ないし２である。また工程（ｂ）を行う溶媒は、工程（ａ）のアルカノールと、テトラヒドロフラン、ジオキサン、もしくはジメトキシエタンなどの溶媒から成る混合溶媒を挙げることができる。本溶媒は、工程（ａ）のアルカノールに対して、容積比で、１対０．２ないし４、好ましくは１対０．５ないし３、より好ましくは１対１ないし２とすることができる。なお、これらの非プロトン性有機溶媒を加えた後にＮ－ブロモ化合物を加えてもよく、Ｎ－ブロモ化合物をこれらの非プロトン性有機溶媒に溶かして、溶液として加えてもよい。反応温度は０ないし５０℃、好ましくは、１０ないし４０℃、より好ましくは２０ないし３０℃であり、反応時間は０．５ないし２４時間、好ましくは１ないし１２時間、より好ましくは２ないし６時間を選ぶことができる。Ｎ－ブロモ化合物のモル比、反応温度、および反応時間に関して、より好ましい条件下で行うと収率が向上する利点がある。 In step (b), an N-bromo compound, such as, but not limited to, NBS, is added to the reaction solution prepared as described above. This makes it easy to handle the desired products (compounds of formula II and formula III) in step (a) and step (b), respectively, in a solution state, and these steps can be carried out in one pot. becomes easier. The molar ratio of the N-bromo compound to formula II or III is from 1:1 to 6, preferably from 1:1 to 4, more preferably from 1:1 to 2. Further, the solvent for carrying out step (b) may be a mixed solvent consisting of the alkanol of step (a) and a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxyethane. The volume ratio of the solvent to the alkanol in step (a) can be 1:0.2 to 4, preferably 1:0.5 to 3, more preferably 1:1 to 2. Note that the N-bromo compound may be added after adding these aprotic organic solvents, or the N-bromo compound may be dissolved in these aprotic organic solvents and added as a solution. The reaction temperature is 0 to 50°C, preferably 10 to 40°C, more preferably 20 to 30°C, and the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours, more preferably 2 to 6 hours. You can choose. Concerning the molar ratio of the N-bromo compound, the reaction temperature, and the reaction time, carrying out the reaction under more preferable conditions has the advantage of improving the yield.
工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られる式ＩＶの化合物の脱ケタール化反応であり、一般的に、この反応は常法にしたがって、酸触媒の存在下で水とケタールを反応させることにより実施できる。しかし、工程（ｂ）の反応後の反応液に、特許文献２のように、アセトンと臭化水素酸水溶液を加えて脱ケタール化を試みたところ、反応スキーム１の化合物（６）から化合物（２）への添加では、化合物（２）の１４－ブロモが１４－クロロに転化した副生成物が得られ、目的の化合物（２）を、必ずしも高収率で得ることはできなかった。そこで本発明者らは研究を重ね、このような短所は、工程（ｂ）で得られる臭素化反応溶液に臭化水素酸と臭化水素酸金属塩を加えて反応を行うことで解消でき、高収率で式（Ｉ）の化合物を得ることができることを見出した。さらに臭化水素酸金属塩が存在すると、反応後に有機溶媒を加えるだけで、反応液が１４－ブロモ体を含む有機層と水層の２層に分離し、１４－ブロモ体の有機溶媒抽出（工程（ｄ））が可能となり粉体取扱い工程を回避できることも見出した。かような金属塩としては、アルカリ金属塩、例えば、臭化水素酸カリウム、臭化水素酸ナトリウム等がある。したがって、本明細書に開示する方法では、当該脱ケタール化反応は、酸として臭化水素酸を含む臭化ナトリウム水溶液を使用して行うのが望ましい。この工程（ｃ）も、工程（ａ）および工程（ｂ）とともにワンポットで実施することができる。 Step (c) is a deketalization reaction of the compound of formula IV obtained in step (b), and this reaction generally involves reacting the ketal with water in the presence of an acid catalyst according to a conventional method. It can be implemented by However, when deketalization was attempted by adding acetone and an aqueous solution of hydrobromic acid to the reaction solution after the reaction in step (b) as in Patent Document 2, compound (6) of reaction scheme 1 was converted to compound ( In addition to 2), a by-product in which 14-bromo of compound (2) was converted to 14-chloro was obtained, and the desired compound (2) could not necessarily be obtained in a high yield. Therefore, the present inventors have conducted extensive research, and found that such disadvantages can be overcome by adding hydrobromic acid and a metal hydrobromide salt to the bromination reaction solution obtained in step (b) and carrying out the reaction. It has been found that compounds of formula (I) can be obtained in high yields. Furthermore, if a metal hydrobromide salt is present, simply adding an organic solvent after the reaction separates the reaction solution into two layers, an organic layer containing the 14-bromo compound and an aqueous layer, and the organic solvent extraction of the 14-bromo compound ( It has also been found that step (d)) becomes possible and the powder handling step can be avoided. Such metal salts include alkali metal salts such as potassium hydrobromide, sodium hydrobromide, and the like. Therefore, in the method disclosed herein, the deketalization reaction is preferably performed using an aqueous sodium bromide solution containing hydrobromic acid as the acid. This step (c) can also be carried out in one pot together with step (a) and step (b).
式ＩＩの化合物と臭化水素酸の使用割合は、モル比で、１対０．０１ないし１００、好ましくは１対０．１ないし５０、より好ましくは１対１ないし１０であり、式ＩＩの化合物と臭化水素酸金属塩の使用割合は、モル比で、１対２０ないし１５０、好ましくは１対５０ないし１３０、より好ましくは１対７０ないし１２０である。臭化水素酸金属塩を溶かす水の量は、臭化水素酸金属塩１ｇに対して０．１ないし１０ｍＬ、好ましくは０．５ないし５ｍＬ、より好ましは１ないし３ｍＬであり、反応温度は、－１０ないし５０℃、好ましくは０ないし４０℃、より好ましくは１０ないし３０℃であり、反応時間は、０．２ないし４８時間、好ましくは０．５ないし２４時間、より好ましくは１ないし１２時間である。臭化水素酸のモル比、臭化水素酸金属塩のモル比、反応温度、反応時間に関して、より好ましい条件下では反応の収率が向上するという利点がある。 The molar ratio of the compound of formula II to hydrobromic acid is from 1:0.01 to 100, preferably from 1:0.1 to 50, more preferably from 1:1 to 10. The molar ratio of the compound to the metal salt of hydrobromide is 1:20 to 150, preferably 1:50 to 130, more preferably 1:70 to 120. The amount of water in which the metal hydrobromide is dissolved is 0.1 to 10 mL, preferably 0.5 to 5 mL, more preferably 1 to 3 mL per 1 g of the metal hydrobromide, and the reaction temperature is , -10 to 50°C, preferably 0 to 40°C, more preferably 10 to 30°C, and the reaction time is 0.2 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours. It's time. With regard to the molar ratio of hydrobromic acid, the molar ratio of hydrobromic acid metal salt, reaction temperature, and reaction time, there is an advantage that the reaction yield is improved under more preferable conditions.
工程（ｄ）において、工程（ｃ）で最終的に得られる反応混合物に、式Ｉの化合物を溶解でき、水に非混和性の抽出有機溶媒を混合して得られる混合物を、必要があれば１０℃程度に冷やすかまたは室温で、式Ｉの化合物を含有する有機層を、場合により固形物を含む水性層から分離する。本来ならば１４－ブロモアンスラサイクリンの塩は、上記の水に非混和性の有機溶媒に溶けにくいが、工程（ａ）および工程（ｂ）で使用する溶媒との混合溶媒中では溶けて、分液抽出が可能となり粉体取扱いを回避できることを見出した。この工程ではより具体的には、塩基、特に、炭酸水素ナトリウムの水溶液を反応混合物に加えて撹拌し、次いで前記有機溶媒を加えてさらに撹拌し、静置して有機層と水性層を分液した後、有機層を分離する。同様な分液、分離操作を水性層に対して数回行ってもよい。適量の塩基を加えることにより、１４－ブロモアンスラサイクリンの収率が向上するという利点がある。臭化水素酸と塩基の使用割合は、モル比で１対０．０１ないし１０、好ましくは１対０．０５ないし５、より好ましくは１対０．１ないし２である。前記有機溶媒は、当該分液を可能にするものであれば限定されないが、Ｃ4～Ｃ6－アルキルケトン、例えば、メチルエチルケトン、メチルブチルケトン、エチルブチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびエチルイソブチルケトン等であることができる。その使用量は、式Ｉの化合物の溶解性や反応混合物中の水の量等を考慮し、最適量を決定すればよい。この工程は、工程（ａ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）とともにワンポットで実施することができるが、必要に応じて、分液専用の処理層に反応混合物を移して行ってもよい。 In step (d), the reaction mixture finally obtained in step (c) is optionally mixed with a water-immiscible extraction organic solvent in which the compound of formula I can be dissolved. Upon cooling to around 10° C. or at room temperature, the organic layer containing the compound of formula I is separated from the aqueous layer optionally containing solids. Normally, the salt of 14-bromoanthracycline is difficult to dissolve in the water-immiscible organic solvent mentioned above, but it dissolves in the mixed solvent with the solvent used in step (a) and step (b), and is separated. It was discovered that liquid extraction became possible and the handling of powder could be avoided. More specifically, this step involves adding an aqueous solution of a base, particularly sodium bicarbonate, to the reaction mixture and stirring, then adding the organic solvent, further stirring, and standing to separate the organic and aqueous layers. After that, the organic layer is separated. Similar liquid separation and separation operations may be performed on the aqueous layer several times. Adding an appropriate amount of base has the advantage of improving the yield of 14-bromoanthracycline. The molar ratio of hydrobromic acid to base is 1:0.01 to 10, preferably 1:0.05 to 5, more preferably 1:0.1 to 2. The organic solvent is not limited as long as it enables the liquid separation, but C 4 -C 6 -alkyl ketones such as methyl ethyl ketone, methyl butyl ketone, ethyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, and ethyl isobutyl ketone can be used. Something can happen. The optimum amount to be used may be determined by considering the solubility of the compound of formula I, the amount of water in the reaction mixture, etc. This step can be carried out in one pot along with steps (a), (b), and (c), but if necessary, the reaction mixture may be transferred to a treatment layer exclusively for liquid separation.
工程（ｅ）において、工程（ｄ）で分液された式Ｉの化合物を含有する有機層を分離または取得する。この取得操作は、デカンターまたは当該技術分野で常用されている適当な溶液吸引ポンプを用いて実施できる。 In step (e), the organic layer containing the compound of formula I separated in step (d) is separated or obtained. This acquisition operation can be carried out using a decanter or a suitable solution suction pump commonly used in the art.
こうして得られる有機層は、適当であるならそのまま、また、必要に応じて濃縮および／または別の有機溶媒を加え、溶液中に含有されている式Ｉの化合物を次の反応に供することができる。上記工程を経ることにより、式Ｉの化合物は臭化水素酸塩の形態で得られる。 The organic layer thus obtained can be subjected, if appropriate, as is or, if necessary, to concentration and/or addition of another organic solvent to subject the compound of formula I contained in solution to the next reaction. . By going through the above steps, the compound of formula I is obtained in the form of the hydrobromide salt.
実施例１．１４－ブロモダウノルビシンの合成
ダウノルビシン塩酸塩７．９ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を室温にてメタノール ６３ｍＬを加えて溶解し、溶液を１０℃でオルトギ酸トリメチル ６．２ｍＬ（５６．７ｍｍｏｌ）を加えた後に、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物 ５９９ｍｇを加え、３時間溶液を攪拌した。反応溶液にトリエチルアミン ０．４４ｍＬとジオキサン ４ｍＬの混合液を加えた後、２２℃まで加熱した。
Example 1.1 Synthesis of 4-bromodaunorubicin 7.9 g (14.0 mmol) of daunorubicin hydrochloride was dissolved at room temperature by adding 63 mL of methanol, and the solution was heated to 10°C with 6.2 mL (56.7 mmol) of trimethyl orthoformate. After the addition, 599 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added and the solution was stirred for 3 hours. A mixed solution of 0.44 mL of triethylamine and 4 mL of dioxane was added to the reaction solution, and then heated to 22°C.
次いでＮＢＳ ３ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）をジオキサン １０８ｍＬに溶かして得られるＮＢＳ－ジオキサン溶液を加えて９０分攪拌した後、溶液の温度を１０℃まで冷却した。 Next, an NBS-dioxane solution obtained by dissolving 3 g (16.9 mmol) of NBS in 108 mL of dioxane was added and stirred for 90 minutes, and then the temperature of the solution was cooled to 10°C.
臭化ナトリウム ７２．３ｇを水 １１２ｍＬに溶解させて得られる水溶液に臭化水素酸７．２ｍＬを加え攪拌し、反応液と混合して約１６時間攪拌した。 To an aqueous solution obtained by dissolving 72.3 g of sodium bromide in 112 mL of water, 7.2 mL of hydrobromic acid was added and stirred, and the mixture was mixed with the reaction solution and stirred for about 16 hours.
反応後、炭酸水素ナトリウム ５．８ｇを水 ９０ｍＬに溶解させて得られる水溶液と反応液を混合して、２５℃まで昇温した後、メチルエチルケトン ８００ｍＬにて有機層と水層を分離し、１４－ブロモダウノルビシン臭化水素酸塩メチルエチルケトン溶液を得た（１０．１ｍｍｏｌ、収率７２％）。 After the reaction, the reaction solution was mixed with an aqueous solution obtained by dissolving 5.8 g of sodium hydrogen carbonate in 90 mL of water, and the temperature was raised to 25°C. The organic layer and the aqueous layer were separated using 800 mL of methyl ethyl ketone. A solution of bromodaunorubicin hydrobromide in methyl ethyl ketone was obtained (10.1 mmol, yield 72%).
比較例：
公知の条件下で臭素に代えＮＢＳを用いた例
ダウノルビシン塩酸塩 ０．７９ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）をメタノール ６．３ｍＬとジオキサン １１ｍＬを加え攪拌し、溶解を確認した後に溶液を９℃まで冷却した。オルトギ酸トリメチル０．４ｍＬを加えた後に、ＮＢＳ ２９９ｍｇを加え、９℃で溶液を攪拌したところ、１０５分後に１４－ブロモダウノルビシン－１３－ジメチルケタールの変換率は４．６％であった。
Comparative example:
Example using NBS instead of bromine under known conditions
0.79 g (1.40 mmol) of daunorubicin hydrochloride was added to 6.3 mL of methanol and 11 mL of dioxane and stirred. After confirming dissolution, the solution was cooled to 9°C. After adding 0.4 mL of trimethyl orthoformate, 299 mg of NBS was added and the solution was stirred at 9° C. After 105 minutes, the conversion rate of 14-bromodaunorubicin-13-dimethyl ketal was 4.6%.
Claims (15)
（ａ）式ＩＩ：
式ＩＩＩ：
（ｂ）工程（ａ）で生成した式ＩＩＩで表されるケタールを含む溶液状態の反応混合物と、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ブロモアセトアミド（ＮＢＡ）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）及びジブロモイソシアヌル酸（ＤＢＩ）から選ばれるＮ－ブロモ化合物とを混合することにより、式ＩＶ：
（ｃ）工程（ｂ）で生成した式ＩＶで表されるブロモ化ケタールを含む溶液状態の反応混合物と酸と水とを混合することにより、式ＩＶで表される化合物を式Ｉで表される化合物に変換する工程、
（ｄ）工程（ｃ）で得られる溶液状態の反応混合物と、前記式Ｉで表される化合物を溶解できる抽出有機溶媒とを混合して得られる混合物から式Ｉで表される化合物を含有する有機層を分離する工程、かつ
（ｅ）工程（ｄ）で分離された有機層から式Ｉで表される化合物を有機溶液の状態で取得する工程、
を含む、前記方法。
上記各式中の変動可能なＲ1～Ｒ23基は次に定義されるとおりである。
置換基であるＲ14～Ｒ19は、炭素数３から６のシクロアルキル基でもよく、
シクロアルキル基のＣＨ基はＮに置換されてもよく、
第２級炭素はＮＨ、Ｏ、Ｓに置換されてもよく、
シクロアルキル基の水素のうちの１つは、メトキシ基に置換されてもよく、
また、置換基Ｒ16またはＲ17と置換基Ｒ18およびＲ19から選ばれるいずれかが１つまたは２つの炭素を介して結合してもよい。 Formula I:
(a) Formula II:
Formula III:
(b) A reaction mixture in a solution state containing the ketal represented by formula III produced in step (a) and N-bromosuccinimide (NBS), N-bromoacetamide (NBA), 1,3-dibromo-5, By mixing with an N-bromo compound selected from 5-dimethylhydantoin (DBH) and dibromoisocyanuric acid (DBI), formula IV:
(c) The compound represented by formula IV is prepared by mixing the reaction mixture in solution containing the brominated ketal represented by formula IV produced in step (b) with an acid and water. a step of converting the compound into a compound;
(d) containing a compound represented by formula I from a mixture obtained by mixing the reaction mixture in a solution state obtained in step (c) and an extraction organic solvent capable of dissolving the compound represented by formula I; separating the organic layer; and (e) obtaining the compound represented by formula I from the organic layer separated in step (d) in the form of an organic solution;
The method described above.
The variable R 1 to R 23 groups in each of the above formulas are as defined below.
The substituents R 14 to R 19 may be a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms,
The CH group of the cycloalkyl group may be substituted with N,
Secondary carbon may be substituted with NH, O, S,
One of the hydrogens of the cycloalkyl group may be substituted with a methoxy group,
Further, substituent R 16 or R 17 and any one selected from substituents R 18 and R 19 may be bonded via one or two carbon atoms.
2. The method according to claim 1 , wherein the extraction organic solvent in step (d) is a C 4 -C 6 -alkyl ketone, and the compound of formula I is a C 4 -C 6 -alkyl ketone. A manufacturing method provided in a solution state.
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