JP3446176B2 - Improvement of asymmetric synthesis method of (-)-vindolines - Google Patents
Improvement of asymmetric synthesis method of (-)-vindolinesInfo
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Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、前記一般式Ａの化
合物から一般式Ｂの化合物を得る効率的な製造方法、特
にタベルソニンおよびその誘導体からビンドリンおよび
その誘導体を製造する方法における中間工程をなす前記
一般式Ａの化合物から一般式Ｂの化合物を合成するため
の緩やかな条件で、効率的に進行する製造方法に関す
る。なお、本発明におけるアスピドスペルマ化合物の命
名は、図１に示すＭｅｎ等の提唱した方法による（Men.
J.L;Taylor.W.I.Experientia,1965,21,508.）。TECHNICAL FIELD The present invention forms an intermediate step in an efficient method for producing a compound of the general formula B from a compound of the general formula A, particularly in a method of producing vindoline and its derivative from tabersonin and its derivative. The present invention relates to a production method which proceeds efficiently under mild conditions for synthesizing a compound of the general formula B from a compound of the general formula A. The name of the aspidosperma compound in the present invention is according to the method proposed by Men et al. In FIG. 1 (Men.
JL; Taylor.WIExperientia, 1965,21,508.).
【０００２】[0002]
【従来の技術】キョウチクトウ科の植物から抽出される
天然物ビンブラスチン（1）は現在臨床おいて利用され
ている抗腫瘍剤である。しかしながら、比較的強い副作
用も示すため、新規類縁体の開発が国内外で広く行われ
ている。2. Description of the Related Art Vinblastine (1), a natural product extracted from plants of the oleander family, is an antitumor agent currently clinically used. However, since it also has relatively strong side effects, the development of new analogs is widely carried out in Japan and overseas.
【０００３】[0003]
【化２】 [Chemical 2]
【０００４】誘導体の開発が大きく立ち遅れている大き
な要因の一つとしては、化学合成が極めて困難である点
が挙げられる。すなわち、誘導体のほとんどは天然物と
して供給される前記ビンブラスチン（1）の化学変換に
よるもののみであり、天然物の化学変換には限界があ
り、幅広い系統的な構造活性相関を調べることはできな
い。ビンブラスチン（1）は、ビンドリン（前記一般式
ＢにおいてR1 = R2= CH3,R3 = CH2CH3, R4 = R5 = H）
とカルボメトキシベルバナミン（2）の２つのインドー
ル部分が結合したビスインドール化合物である。幅広い
構造活性相関を調べるためには、それぞれの部分を誘導
体を含めて幅広く化学合成し、それらをつなぎあわせて
ビンブラスチン（1）の誘導体を合成する必要がある。One of the major causes of the delay in the development of derivatives is that chemical synthesis is extremely difficult. That is, most of the derivatives are only by chemical conversion of the above-mentioned vinblastine (1) supplied as a natural product, there is a limit to the chemical conversion of the natural product, and it is not possible to investigate a wide systematic structure-activity relationship. Vinblastine (1) is a vindoline (R 1 = R 2 = CH 3 , R 3 = CH 2 CH 3 , R 4 = R 5 = H in the general formula B).
Is a bisindole compound in which two indole moieties of carbomethoxybervanamine (2) are linked. In order to investigate a wide range of structure-activity relationships, it is necessary to chemically synthesize each part in a wide range including derivatives, and combine them to synthesize a vinblastine (1) derivative.
【０００５】[0005]
【化３】 [Chemical 3]
【０００６】一方、ビンブラスチン（1）の半分の部分
を構成しているビンドリンの合成に関しては、これまで
多くの化学合成が達成されているが、効率性、再現性の
点で問題があり、化合物供給のための手段として用いる
のには極めて困難が伴う。それら既存の化学合成法の中
で最も効率的なのが、ビンドリンを11-トメトキシタベ
ルソニン（3）を経て合成する方法であり、これまで２
つのグループが合成法を発表している（論文1：Bruno D
anieli,etc.,J.CHEM.SOC.,CHEM.COMMUN.909-911,(198
4)、論文２：Martin E. Kuehne,etc.,J.Org.Chem.,198
7,52,347-353）。今までに、天然化合物である、11-メ
トキシタベルソニン（3）からビンドリン（4）を得る方
法として、DanieliやKuehne等の報告がある。On the other hand, with respect to the synthesis of vindoline, which constitutes half of vinblastine (1), many chemical syntheses have been achieved so far, but there are problems in efficiency and reproducibility. It is extremely difficult to use as a means for supply. The most efficient of these existing chemical synthesis methods is the method of synthesizing vindoline via 11-tomethoxytabersonine (3).
Groups have published synthetic methods (Article 1: Bruno D
anieli, etc., J.CHEM.SOC., CHEM.COMMUN.909-911, (198
4), Paper 2: Martin E. Kuehne, etc., J. Org. Chem., 198
7,52,347-353). So far, Danieli and Kuehne have been reported as a method for obtaining vindoline (4) from 11-methoxytabersonine (3), which is a natural compound.
【０００７】[0007]
【化４】 [Chemical 4]
【０００８】前記Danieliの報告
Danieli等は天然物である（−）−タベルソニン〔化合
物（3）の１１位のメトキシ基を持たないもの、以下ｔ
ａｂと表現する〕を出発原料として（−）−Vindorosin
e〔ビンドリン（4）の１１位のメトキシ基を持たないも
の、以下rosineと表現する〕の合成を行っている。ベン
ゼンセレニックアンハイドライド〔（ＰｈＳｅＯ）
2Ｏ〕でｔａｂのエナミンのα位を酸化することにより
１７位に立体選択的にβ水酸基を導入し９３％の収率で
アルコール（１７位ＯＨ置換体、以下、１７ＯＨｔａｂ
と表現する。）を得ている（本発明の一般式Ａにおいて
R2= CH3, R 3 = CH2CH3, R4 = R5 = H、かつ１１位のR1O
基を持たないものに相当）。１７ＯＨｔａｂをジクロロ
メタン／水（１／１）の混合液中、氷冷下２．２当量の
メタクロロ過安息香酸（以下、ｍＣＰＢＡ）、２．２当
量の炭酸カリウムによりエナミンの酸化（４位のＮ、す
なわち４位のＮ-オキシド）を行いイミンを７８％の収
率で得た。これを酢酸塩緩衝液中、室温下で、ホルムア
ルデヒド（４０％水溶液）、ＮａＢＨ3ＣＮにより１位
のイミノ基をアミンに還元、引き続き還元的にメチル化
を行い１位のＮをメチル化した化合物（以下、１ＮＭ
ｅ）としている。１ＮＭｅのメタノール溶液中、ラネー
ニッケル（Raney-Ni）（Ｗ−２ Type）により４位のＮ
（Ｎ-オキシド）を還元した化合物デアセチルビンドロ
シン（deacetylvindorosine、）（一般式ＢにおいてR2=
CH3, R3 = CH2CH3, R4 = R5 = H、かつ１１位のR1O基
を持たないものに相当）を８３％の収率で得たと報告さ
れている。デアセチルビンドロシンをＢｕｃｈｉ等の方
法により無水酢酸（acetic anhydride）、酢酸ナトリウ
ムにより１７位の水酸基のみをアセチル化し、ビンドロ
シン（Vindorosine、ビンドリンの１１位のメトキシ基
のないものに相当）の合成を行なっている。また、Dani
eli等は同報文中でPotier等から供給された（−）−１
１−メトキシタベルソニン（3）から前記（−）−ビン
ドロシンの合成と同様の手法により５５％の通算収率で
（−）−ビンドリン（4）の合成についても報告してい
る。更にDanieli等はその後の報告により、（−）−ビ
ンドリン合成の原料として使用される（−）−17-ヒド
ロキシ-11-メトキシタベルソニンの合成の別途合成法に
ついて（−）−タベルソニンから導く方法を報告してい
る。該方法は、ｔａｂ〔（−）−タベルソニン〕あるい
はその誘導体の（−）−１１−メトキシタベルソニン
（3）から５工程でrosine〔（−）−ビンドロシン〕ま
たは（−）−ビンドリン（4）を合成する優れた方法で
あると思われる。しかしながら（−）−ビンドリンを合
成する際、（−）−タベルソニンから（−）−１１−メ
トキシタベルソニンへの合成行程が非常に長いこと、更
に致命的には１９８７年、Kuehne等の追試により前記報
告の合成法ではrosine〔（−）−ビンドロシン〕、およ
び（−）−ビンドリンは得られないと報告されている。Report by Danieli
Danieli et al. Is a natural product (-)-taversone [compound
Those which do not have a methoxy group at the 11-position of the product (3)
a)] as the starting material (-)-Vindorosin
e [has no methoxy group at position 11 of bindrin (4)
Hereafter, referred to as rosine]. Ben
Zen Serenic Unhydride [(PhSeO)
2O] by oxidizing the α-position of the enamine of tab
The β-hydroxyl group was stereoselectively introduced at the 17-position with a yield of 93%.
Alcohol (17-position OH substitution product, hereinafter 17OHtab
Express. (In the general formula A of the present invention)
R2= CH3, R 3 = CH2CH3, RFour = RFive = H and R in 11th place1O
Equivalent to those without a group). 17OHtab dichloro
2.2 equivalents of methane / water (1/1) under ice cooling
Metachloroperbenzoic acid (hereinafter, mCPBA), 2.2 equivalents
Oxidation of enamine by the amount of potassium carbonate (N at the 4th position,
That is, N-oxide at the 4th position) is used to collect imine at 78%.
Got at a rate. This is then stored in acetate buffer at room temperature at room temperature.
Ludehide (40% aqueous solution), NaBH31st place by CN
The imino group of the compound to an amine, followed by reductive methylation
A compound in which N at the 1-position was methylated (hereinafter referred to as 1NM
e). Raney in 1 NMe in methanol
4th place N by nickel (Raney-Ni) (W-2 Type)
Deacetylbindro compound (N-oxide) reduced
Deacetylvindorosine, (R in general formula B2=
CH3, R3 = CH2CH3, RFour = RFive = H and R in 11th place1O group
Corresponding to that of the above) was obtained in a yield of 83%.
Has been. Deacetylvindrosine for Buchi et al.
Acetic anhydride, sodium acetate
Acetylate only the 17-position hydroxyl group,
The methoxy group at the 11th position of sin (Vindorosine)
Corresponding to those without) are being synthesized. Also, Dani
eli and others were supplied by Potier and others in the same report (-)-1
1-Methoxytabersonin (3) to (-)-bin
A total yield of 55% was obtained by the same method as the synthesis of drocine.
We also reported the synthesis of (-)-bindrin (4).
It In addition, Danieli et al.
(−)-17-Hydride used as raw material for ndrin synthesis
A separate synthetic method for the synthesis of Roxy-11-methoxytabersonine
About (-)-Tabelsonin
It The method is tab [(-)-taversonin] or
Is its derivative (-)-11-methoxytaversone
In 5 steps from (3), rosine [(-)-vindrosine]
Or (-)-bindrin (4) by an excellent method
It appears to be. However, the (-)-bindrin
(-)-Taversonin is added to (-)-11-
Due to the very long synthetic process to toxitaversonin,
In 1987, the above-mentioned report was reported by an additional test by Kuehne et al.
In the synthetic method described in the above, rosine [(−)-vindrosine], and
And (-)-bindrin is reportedly not available.
【０００９】Kuehneの報告
（−）−タベルソニンを用いてrosine〔（−）−ビンド
ロシン〕への変換について報告している。同報告中でKu
ehne等はDanieli等の合成法を改良することにより
（−）−ビンドロシンの合成に成功したと報告してい
る。すなわち、Danieli等の方法に従い（−）−タベル
ソニンを（ＰｈＳｅＯ）2Ｏを用いて酸化し、１７位に
β水酸基を導入した化合物１７ＯＨｔａｂとした後，ジ
クロロメタン／飽和重曹水（３／２）溶液中、−16℃で
１．９当量のｍCPBAにより酸化しイミン（5）とする。Kuehne's report (−)-Taversone has been reported to be converted to rosine [(−)-vindrosine]. Ku in the same report
ehne et al. reported that they succeeded in synthesizing (−)-vindrosin by improving the synthesis method of Danieli et al. That is, according to the method of Danieli et al., (−)-Taversone was oxidized using (PhSeO) 2 O to obtain a compound 17OHtab having a β-hydroxyl group introduced at the 17-position, and then in a dichloromethane / saturated sodium hydrogen carbonate solution (3/2) solution. , And oxidize with 1.9 equivalents of mCPBA at -16 ° C to give imine (5).
【００１０】[0010]
【化５】 [Chemical 5]
【００１１】この反応の際、低温下、短時間（２分）で
処理することによってＮ−オキシド（４位のＮの酸化
物）の副生は抑制されることが報告されている。反応終
了後ジクロロメタン層を分取し、減圧下濃縮乾固した
後、ホルムアルデヒド（４０％水溶液）存在下、酢酸塩
緩衝液中で前記イミン（5）をＮａＢＨ3ＣＮで還元し、
続いて得られたアミンのメチル化を行い１７ＯＨｔａｂ
ら３７％の低収率ながら（−）−デアセチルビンドロシ
ンを得ている。最後に１７位の水酸基をアセチルクロラ
イド、トリエチルアミンを用いて選択的にアセチル化す
ることにより（−）−ビンドロシンが得られることを報
告している。Kuehne等は前記報告で別途合成した６−メ
トキシインドールアゼピンおよびラクトールより導かれ
る（−）−11−メトキシタベルソニン（3）から（−）
−ビンドロシンの合成に準じ（−）−ビンドリン（4）
を得ている。しかし、本発明者が（−）−ビンドロシン
の合成の検討においてKuehne等の改良法を追試したとこ
ろ、その温度，試薬量，操作等に非常に不確実な要素が
多く、一般式ＡにおいてR2= CH3, R3 = CH2CH3, R4 = R
5 = H、かつ１１位のR1O基を持たない化合物から一般式
ＢにおいてR2= CH3, R3 = CH2CH3, R4 = R5 = H、およ
び１１位のR1O基を持たない化合物の合成では、収率も
０〜２０％と低く、かつ、再現性良くないことが分かっ
た。In this reaction, it is reported that the by-product of N-oxide (an oxide of N at the 4-position) is suppressed by treating at low temperature for a short time (2 minutes). After completion of the reaction, the dichloromethane layer was separated and concentrated to dryness under reduced pressure, and then the imine (5) was reduced with NaBH 3 CN in an acetate buffer in the presence of formaldehyde (40% aqueous solution),
Subsequent methylation of the resulting amine was carried out with 17OHtab
(-)-Deacetylvindrosine was obtained in a low yield of 37%. Finally, it has been reported that (-)-vindrosine can be obtained by selectively acetylating the hydroxyl group at the 17-position with acetyl chloride and triethylamine. Kuehne et al. Derived from 6-methoxyindoleazepine and lactol, which were separately synthesized in the above report, from (-)-11-methoxytabersonin (3) to (-).
-Similar to the synthesis of vindrosine (-)-Bindrin (4)
Is getting However, the present inventor (-) - in the discussion of the synthesis of Bindoroshin were additional tests improved methods such as Kuehne, temperature, amount of reagent, often very uncertainties in operation and the like, R 2 in the general formula A = CH 3 ,, R 3 = CH 2 CH 3 , R 4 = R
5 = H, and in formula B from position 11 no R 1 O group compound R 2 = CH 3, R 3 = CH 2 CH 3, R 4 = R 5 = H, and 11 of R 1 O It was found that the yield of the compound having no group was as low as 0 to 20% and the reproducibility was not good.
【００１２】[0012]
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、前記
従来例において、再現性および収率の良くない、１１−
メトキシタベルソニン（Mtab）の酸化した化合物（一般
式Ａ）からデアセトキシビンドリン（一般式Ｂ）を合成
する方法として、再現性および収率の良いものを提供す
ることである。本発明者は、種々の反応系を検討する中
で、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）による酸化反
応はジクロロメタン、飽和重曹水溶液の混合溶媒では望
みの化合物はほとん得られなかったが、ジクロロメタ
ン、飽和重曹水溶液にメタノールを添加した混合溶媒系
を用いることにより、一般式Ａの化合物から格段に向上
した収率と再現性をもって、一般式Ｂへの反応が進行す
ることを見いだし本発明の前記課題を解決した。該工程
の確立により、始めの１１−メトキシタベルソニンの
（ＰｈＳｅＯ）2Ｏによる酸化て一般式Ａの化合物を
得、一般式Ｂを得る反応を、３ステップで連続して実施
できる反応系を確立することができた。The problem of the present invention is that the reproducibility and yield in the above-mentioned conventional example are not good.
It is to provide a method of synthesizing deacetoxybindrin (general formula B) from a compound (general formula A) oxidized with methoxytabersonine (Mtab) with good reproducibility and yield. While examining various reaction systems, the present inventor found that the oxidation reaction with metachloroperbenzoic acid (mCPBA) did not yield the desired compound in a mixed solvent of dichloromethane and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, but it did not produce the desired compound. By using a mixed solvent system in which methanol is added to an aqueous solution, it was found that the reaction to the general formula B proceeds from the compound of the general formula A with markedly improved yield and reproducibility. did. With the establishment of the process, a reaction system can be established in which the initial 11-methoxytabersonine is oxidized by (PhSeO) 2 O to obtain the compound of the general formula A and the reaction to obtain the general formula B can be continuously carried out in three steps. We were able to.
【００１３】[0013]
【課題を解決するための手段】本発明は、前記一般式Ａ
（式中のR1、R2、R3は、各々同一または別異に炭化水素
を示す。また、式中のR4、R5は同一または別異に炭化水
素、ハロゲン、アルコキシ、アミノ基を示す）の化合物
およびメタクロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、ペ
ルオキシイミジン類、またはジメチルジオキシランを存
在させたＲＯＨ（Ｒは、メチル、エチルまたはイソプロ
ピル基）およびＣＨ2Ｃｌ2からなる有機溶媒並びに飽和
重曹水からなる反応系を氷冷した状態で撹拌して酸化す
る工程、次いで該反応系にホルムアルデヒド水溶液およ
びナトリウムシアノホウ素水素化物（NaBH3CN）を加
え、更に該反応溶液に塩化水素／ＲＯＨを添加して反応
系をｐＨ１〜４の酸性に調整して室温条件下で撹拌して
酸化する工程、および該反応液に炭酸アルカリを加えて
該反応系を中和し、次いで反応液にＭＨＳＯ3（Ｍは、
Ｎａ又はＫ）、ラネーニッケルまたは亜鉛―酢酸を加え
て還元する工程を含むことを特徴とする前記一般式Ｂ
（式中のR1、R2、R3は、各々同一または別異に炭化水素
を示す。また、式中のR4、R5は同一または別異に炭化水
素、ハロゲン、アルコキシ、アミノ基を示す）の化合物
の合成方法であり、好ましくは反応系におけるＲＯＨが
メタノールであり、メタノール：ジクロロメタンの比が
１：１〜１：１９であり、飽和重曹水の水：有機溶媒の
比が１：４〜４：１であることを特徴とする前記一般式
Ａの化合物から一般式Ｂの化合物を合成する方法であ
り、より好ましくは、反応生成物をジクロロメタンによ
る希釈およびアンモニア水による処理をすることにより
一般式Ｂの化合物を抽出することを特徴とする前記一般
式Ｂの化合物を合成する方法である。The present invention has the general formula A
(In the formula, R 1 , R 2 , and R 3 are the same or different and each represents a hydrocarbon. Further, R 4 and R 5 in the formula are the same or different, and are a hydrocarbon, a halogen, an alkoxy, or an amino group. And a meta-chloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, peroxyimidines, or ROH in the presence of dimethyldioxirane (R is a methyl, ethyl or isopropyl group) and CH 2 Cl 2. A step of oxidizing a reaction system consisting of an organic solvent and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate while stirring in an ice-cooled state, then adding formaldehyde aqueous solution and sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) to the reaction system, and further adding chloride to the reaction solution. Hydrogen / ROH is added to adjust the reaction system to an acidity of pH 1 to 4 and the mixture is stirred at room temperature for oxidation, and alkali carbonate is added to the reaction solution to neutralize the reaction system. MHSO 3 (M to the reaction solution then is
Na or K), Raney nickel or zinc-acetic acid, and the step of reducing the compound is represented by the general formula B
(In the formula, R 1 , R 2 , and R 3 are the same or different and each represents a hydrocarbon. Further, R 4 and R 5 in the formula are the same or different, and are a hydrocarbon, a halogen, an alkoxy, or an amino group. Of ROH in the reaction system, the ratio of methanol: dichloromethane is 1: 1 to 1:19, and the ratio of water: saturated sodium bicarbonate water: organic solvent is 1). : 4 to 4: 1 is a method for synthesizing the compound of the general formula B from the compound of the general formula A, more preferably, the reaction product is diluted with dichloromethane and treated with aqueous ammonia. Thus, the compound of the general formula B is extracted, which is a method for synthesizing the compound of the general formula B.
【００１４】[0014]
【本発明の実施の態様】本発明をより詳細に説明する。
Ａ．本発明の特徴は化合物Ａから化合物Ｂを得る反応系
の媒体として、ＲＯＨ（Ｒは、メチル基、エチル基また
はイソプロピル基）の低級アルコール−ジクロロメタン
−飽和重曹水溶液系を用いたことである。これにより、
３ステップという反応の簡易化および再現性および収率
の向上がもたらされた。該収率の向上は、詳細な反応の
解析は行われてはいないが、各工程において副反応が抑
制された結果であることは推測できる。
Ｂ．生成物である一般式Ｂの化合物は、ジクロロメタン
に抽出された後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒の
減圧下濃縮、残留物の分取用薄層クロマトグラフィーと
展開溶剤クロロホルム／メタノール（９５／５）による
溶出により得られる。
Ｃ．酸化剤ｍＣＰＢＡに代えて過安息香酸、過酢酸、ペ
ルオキシイミジン類、ジメチルジオキシラン等を用いる
ことができる。
Ｄ．還元剤ＮａＨＳＯ3に代えてＮａ2ＳＯ3、ラネーニ
ッケル、亜鉛―酢酸等を用いることができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention will be described in more detail. A. A feature of the present invention is that ROH (R is a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group) lower alcohol-dichloromethane-saturated sodium bicarbonate aqueous solution system is used as a medium of the reaction system for obtaining the compound B from the compound A. This allows
The reaction was simplified and the reproducibility and the yield were improved in three steps. Although the improvement of the yield has not been analyzed in detail, it can be inferred that the side reaction is suppressed in each step. B. The compound of the general formula B, which is a product, is extracted with dichloromethane, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure of the solvent, preparative thin-layer chromatography and a developing solvent chloroform / methanol (95/5). ). C. Instead of the oxidizing agent mCPBA, perbenzoic acid, peracetic acid, peroxyimidines, dimethyldioxirane, etc. can be used. D. Instead of the reducing agent NaHSO 3 , Na 2 SO 3 , Raney nickel, zinc-acetic acid or the like can be used.
【００１５】ここで、１１−メトキシタベルソニンか
ら、本発明の反応原料である一般式ＡにおいてR1 = R2=
CH3, R3 = CH2CH3, R4 = R5 = Hである化合物の製造
法、および一般式ＢにおいてR1 = R2= CH3, R3 = CH2CH
3, R4 = R5 = Hであるである化合物からビンドリンを製
造する方法を説明する。
参考例１
（−）−17-ヒドロキシ-11-メトキシタベルソニン（一
般式ＡにおいてR1 = R2=CH3, R3 = CH2CH3, R4 = R5 =
Hである化合物）の合成。
化合物３（88mg,0.22mmol）のベンゼン溶液（6mL）に室
温でベンゼンセレニックアンハイドライド〔（ＰｈＳｅ
Ｏ）2Ｏ〕／ベンゼン〔135mg(70%含有),0.26mmol〕を添
加した。反応液を８０℃に昇温し３０分撹拌した後、同
温で反応液に水（２ｍＬ）を添加した。同温で３分撹拌
した後、室温まで冷却し、反応液を酢酸エチルエステル
で希釈後飽和重曹水で洗浄した。水層を酢酸エチルエス
テルで３回抽出した後、酢酸エチル層を合致した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン／酢酸エチルエステル（２／３）溶
出部より無色粉末（一般式Ａ、R1 = R2= CH3, R3 = CH2
CH3, R4 = R5 = H）を７３ｍｇ（８８％）得た。Here, R 1 = R 2 = from 11-methoxytabersonine in the general formula A which is the reaction raw material of the present invention.
CH 3 , R 3 = CH 2 CH 3 , R 4 = R 5 = H, a method for producing a compound, and R 1 = R 2 = CH 3 , R 3 = CH 2 CH in the general formula B
A method for producing vindoline from a compound in which 3 , R 4 = R 5 = H will be described. Reference Example 1 (−)-17-Hydroxy-11-methoxytabersonine (in the general formula A, R 1 = R 2 = CH 3 , R 3 = CH 2 CH 3 , R 4 = R 5 =
Synthesis of compounds that are H). To a benzene solution (6 mL) of compound 3 (88 mg, 0.22 mmol) at room temperature, benzene selenic hydride [(PhSe
O) 2 O] / benzene [135 mg (70% content), 0.26 mmol] was added. The reaction solution was heated to 80 ° C. and stirred for 30 minutes, and then water (2 mL) was added to the reaction solution at the same temperature. The mixture was stirred at the same temperature for 3 minutes, cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate and the ethyl acetate layers were combined. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless powder (general formula A, R 1 = R 2 = CH 3 , R 3 = CH 2 was obtained from the elution part of hexane / acetic acid ethyl ester (2/3)).
73 mg (88%) of CH 3 , R 4 = R 5 = H) was obtained.
【００１６】参考例２
ビンドリン（6）の合成
一般式Ｂ（R1 = R2= CH3, R3 = CH2CH3, R4 = R5 = H）
の化合物（12mg,0.03mmol）の無水酢酸（0.3ｍＬ）溶液
に、室温で酢酸ナトリウム（12mg,0.15mmol）を添加し
た。同温で１２０分撹拌した後、反応液をジクロロメタ
ンで希釈し、ついで飽和重曹水でｐＨを１０に調整し
た。ジクロロメタン層を分取した後、水層をジクロロメ
タンで２回抽出した。合致した有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後，溶媒を減圧下濃縮した。残留物を
分取薄層クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルエステ
ルで展開し白色粉末（６）を１３ｍｇ(９１％)得た。Reference Example 2 Synthesis of Bindrin (6) General formula B (R 1 = R 2 = CH 3 , R 3 = CH 2 CH 3 , R 4 = R 5 = H)
To a solution of the compound (12 mg, 0.03 mmol) in acetic anhydride (0.3 mL) was added sodium acetate (12 mg, 0.15 mmol) at room temperature. After stirring at the same temperature for 120 minutes, the reaction solution was diluted with dichloromethane, and then the pH was adjusted to 10 with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. After separating the dichloromethane layer, the aqueous layer was extracted twice with dichloromethane. The combined organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to preparative thin layer chromatography and developed with ethyl acetate to obtain 13 mg (91%) of white powder (6).
【００１７】[0017]
【化６】 [Chemical 6]
【００１８】[0018]
【実施例】実施例１
実施例１
一般式Ａ（R1 = R2= CH3, R3 = CH2CH3, R4 = R5 = H）
の化合物（40mg,0.11mmol）の１０％メタノール／ジク
ロロメタン（2.4mL），飽和重曹水（1.8mL）混合溶液に
氷冷下メタクロロ過安息香酸（36mg，0.21mmol）を添加
し同温で５分撹拌した。この混合液にホルムアルデヒド
（37％水溶液）（300ml,3.70mmol）、ナトリウムシアノ
ホウ素水素化物（NaBH3CN）（26mg,0.42mmol）を添加し
た後、１０％ＨＣｌ／メタノール（発煙塩酸メタノール
溶液、市販品）を添加し反応液のｐＨを３に調整した。
同温で５分撹拌した後、反応液にナトリウムシアノホウ
素水素化物（NaBH3CN）（26mg,0.42mmol）を添加した。
室温で３０分撹拌した後、炭酸ナトリウムを添加し反応
液のｐＨを７に調整した。同温で反応液にソジウムハイ
ドロジェンサルファイト（還元剤）（300mg）を添加し
３０分撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、１
０％アンモニア水にて洗浄した（反応生成物のジクロロ
メタン相への抽出を促進する。）。水層をジクロロメタ
ンで２回抽出した後、有機層を合致し無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮した後、残留物を分
取用薄層クロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メ
タノール（９５／５）にて展開し無色粉末（一般式Ｂに
おいてR1 = R2= CH3, R3 = CH2CH3, R4 = R5 = Hである
化合物）を２８ｍｇ（６４％）得た。EXAMPLES Example 1 Example 1 General formula A (R 1 = R 2 = CH 3 , R 3 = CH 2 CH 3 , R 4 = R 5 = H)
To a mixed solution of the compound (40 mg, 0.11 mmol) in 10% methanol / dichloromethane (2.4 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (1.8 mL) was added metachloroperbenzoic acid (36 mg, 0.21 mmol) under ice cooling, and the mixture was kept at the same temperature for 5 minutes. It was stirred. Formaldehyde (37% aqueous solution) (300 ml, 3.70 mmol) and sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) (26 mg, 0.42 mmol) were added to this mixture, and then 10% HCl / methanol (fuming hydrochloric acid methanol solution, commercially available Was added to adjust the pH of the reaction solution to 3.
After stirring at the same temperature for 5 minutes, sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) (26 mg, 0.42 mmol) was added to the reaction solution.
After stirring at room temperature for 30 minutes, sodium carbonate was added to adjust the pH of the reaction solution to 7. Sodium hydrogen sulfite (reducing agent) (300 mg) was added to the reaction solution at the same temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. Dilute the reaction with dichloromethane and
It was washed with 0% aqueous ammonia (to facilitate the extraction of the reaction product into the dichloromethane phase). The aqueous layer was extracted twice with dichloromethane, and the organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was concentrated under reduced pressure, the residue was subjected to preparative thin layer chromatography and developed with chloroform / methanol (95/5) to give a colorless powder (R 1 = R 2 = CH 3 , 28 mg (64%) of R 3 = CH 2 CH 3 , R 4 = R 5 = H) were obtained.
【００１９】[0019]
【発明の効果】以上述べたように、今回、開発した光学
活性ビンドリンの合成法は、ビンドリンの両鏡像体のみ
ならず、種々の誘導体に関しても合成による供給を初め
て可能とするものであり、今後のビンブラスチンを基本
とした新規抗腫瘍剤開発の基本となる合成手法となるこ
とが十分予想されという優れた効果がもたらされる。INDUSTRIAL APPLICABILITY As described above, the newly developed method for synthesizing optically active bindrin enables not only both enantiomers of bindrin but also various derivatives to be supplied by synthesis for the first time. It is highly expected that it will be a synthetic method that is the basis for the development of new antitumor agents based on vinblastine.
【図１】 Ｍｅｎ等によるアスピドスペルマ化合物の番
号付け法FIG. 1 Numbering method of aspidosperma compounds by Men et al.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/16 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (58) Fields surveyed (Int.Cl. 7 , DB name) C07D 471/16
Claims (3)
一または別異に炭化水素を示す。また、式中のR4、R5は
同一または別異に炭化水素、ハロゲン、アルコキシ、ア
ミノ基を示す）の化合物およびメタクロロ過安息香酸、
過安息香酸、過酢酸、ペルオキシイミジン類、またはジ
メチルジオキシランを存在させたＲＯＨ（Ｒは、メチ
ル、エチルまたはイソプロピル基）およびＣＨ2Ｃｌ2か
らなる有機溶媒並びに飽和重曹水からなる反応系を氷冷
した状態で撹拌して酸化する工程、次いで該反応系にホ
ルムアルデヒド水溶液およびナトリウムシアノホウ素水
素化物（NaBH3CN）を加え、更に該反応溶液に塩化水素
／ＲＯＨを添加して反応系をｐＨ１〜４の酸性に調整し
て室温条件下で撹拌して酸化する工程、および該反応液
に炭酸アルカリを加えて該反応系を中和し、次いで反応
液にＭＨＳＯ3（Ｍは、Ｎａ又はＫ）、ラネーニッケル
または亜鉛―酢酸を加えて還元する工程を含むことを特
徴とする一般式Ｂ（式中のR1、R2、R3は、各々同一また
は別異に炭化水素を示す。また、式中のR4、R5は同一ま
たは別異に炭化水素、ハロゲン、アルコキシ、アミノ基
を示す）の化合物の合成方法。 【化１】 1. A compound represented by the general formula A (wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same or different hydrocarbons respectively, and R 4 and R 5 are the same or different hydrocarbons). A compound of hydrogen, halogen, alkoxy, amino group) and metachloroperbenzoic acid,
A reaction system consisting of an organic solvent consisting of ROH (R is a methyl, ethyl or isopropyl group) and CH 2 Cl 2 in the presence of perbenzoic acid, peracetic acid, peroxyimidines or dimethyldioxirane and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate is used. A step of stirring and oxidizing in an ice-cooled state, then adding an aqueous formaldehyde solution and sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) to the reaction system, and further adding hydrogen chloride / ROH to the reaction solution to bring the reaction system to pH 1 To the acidity of 4 to stir at room temperature to oxidize, and to add alkali carbonate to the reaction solution to neutralize the reaction system, and then add MHSO 3 (M is Na or K) to the reaction solution. ), Raney nickel or zinc-acetic acid is added to perform reduction, wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same or different from each other. Further, in the formula, R 4 and R 5 are the same or different and each independently represent a hydrocarbon, halogen, alkoxy, or amino group). [Chemical 1]
り、メタノール：ジクロロメタンの比が１：１〜１：１
９であり、飽和重曹水の水：有機溶媒の比が１：４〜
４：１であることを特徴とする請求項１に記載の一般式
Ａの化合物から一般式Ｂの化合物を合成する方法。2. ROH in the reaction system is methanol and the ratio of methanol: dichloromethane is 1: 1 to 1: 1.
9, and the ratio of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate water: organic solvent is 1: 4 to
A method for synthesizing a compound of general formula B from a compound of general formula A according to claim 1, characterized in that it is 4: 1.
およびアンモニア水による処理をすることにより一般式
Ｂの化合物を抽出することを特徴とする請求項１または
２に記載の一般式Ｂの化合物を合成する方法。3. The compound of general formula B according to claim 1 or 2, wherein the reaction product is diluted with dichloromethane and treated with aqueous ammonia to extract the compound of general formula B. Method.
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| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８４，ｐｐ９０９−９１１ |
| Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９８７，ｐｐ１５５−１６１ |
| Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．３，１９８７，ｐｐ３４７−３５３ |
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