JP7369709B2 - クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤 - Google Patents
クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7369709B2 JP7369709B2 JP2020551101A JP2020551101A JP7369709B2 JP 7369709 B2 JP7369709 B2 JP 7369709B2 JP 2020551101 A JP2020551101 A JP 2020551101A JP 2020551101 A JP2020551101 A JP 2020551101A JP 7369709 B2 JP7369709 B2 JP 7369709B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- clostridium difficile
- difficile infection
- bacteria
- day
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000037384 Clostridium Infections Diseases 0.000 title claims description 64
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 70
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 claims description 63
- 206010054236 Clostridium difficile infection Diseases 0.000 claims description 63
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 34
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 22
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 21
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 17
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 14
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 35
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 23
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 18
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 9
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 8
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 206010035039 Piloerection Diseases 0.000 description 6
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 6
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 230000005371 pilomotor reflex Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 4
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 1
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XUCIJNAGGSZNQT-JHSLDZJXSA-N (R)-amygdalin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H](C#N)C=2C=CC=CC=2)O1 XUCIJNAGGSZNQT-JHSLDZJXSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 101000957724 Catostomus commersonii Corticoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241001468179 Enterococcus avium Species 0.000 description 1
- 241001522957 Enterococcus casseliflavus Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000194030 Enterococcus gallinarum Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000003332 Ilex aquifolium Nutrition 0.000 description 1
- 241000209027 Ilex aquifolium Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 240000004584 Tamarindus indica Species 0.000 description 1
- 235000004298 Tamarindus indica Nutrition 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(1s,2s)-2-chloro-1-[[(2s,4r)-1-methyl-4-propylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]propyl]-4,5-dihydroxy-2-methylsulfanyloxan-3-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](SC)O1 UFUVLHLTWXBHGZ-MGZQPHGTSA-N 0.000 description 1
- CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N [Cl].Cl Chemical compound [Cl].Cl CBWUNQZJGJFJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940089837 amygdalin Drugs 0.000 description 1
- YZLOSXFCSIDECK-UHFFFAOYSA-N amygdalin Natural products OCC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC(C#N)c3ccccc3 YZLOSXFCSIDECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- YGHHWSRCTPQFFC-UHFFFAOYSA-N eucalyptosin A Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(OC(C#N)C=2C=CC=CC=2)OC(CO)C(O)C1O YGHHWSRCTPQFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000006799 invasive growth in response to glucose limitation Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- -1 meletitose Chemical compound 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021049 nutrient content Nutrition 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010491 tara gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000213 tara gum Substances 0.000 description 1
- SITVSCPRJNYAGV-UHFFFAOYSA-L tellurite Chemical compound [O-][Te]([O-])=O SITVSCPRJNYAGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000002516 toxic megacolon Diseases 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
Description
本発明は、クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤に関する。
クロストリジウム・ディフィシル感染症（Clostridium difficile infection, CDI）は、抗菌薬使用などによる消化管細菌叢の破綻により発症することが多い。その殆どは、抗菌薬を使用していることが多く、さらに、加齢や基礎疾患の有無等が罹患因子となる。
CDIのほとんどが消化管感染症であり、症状は下痢や腹痛が多いが、発熱や白血球増多を伴うこともあり、重篤になれば中毒性巨大結腸、イレウス、消化管穿孔により死に至る場合もある。
クロストリジウム・ディフィシルは消化管に保有しているが症状を呈しない「キャリア」が認められ、抗菌薬がよく使用される入院患者ではこの「キャリア」が多くみられる。クロストリジウム・ディフィシルは、CDI患者および無症候キャリアの糞便とともに***され、医療従事者の手指を含めた環境を汚染し、医療関連感染として問題となる。したがって、オムツ交換のような***ケアが必要な高齢者が多く入院し、抗菌薬適正使用を含めた感染管理が充分に行われていない医療現場では、よく認められる感染症である。しかし抗菌薬の乱用や感染管理が充分でない医療機関では、CDIに対する関心および知識が低いため、本疾患が適切に診断されずに、発生率が表面上低いことが多く問題視されている。
このように医療機関や高齢者施設では、CDIが慢性化しやすい環境にあり、感染予防策を講じる必要性が議論されている。
このように医療機関や高齢者施設では、CDIが慢性化しやすい環境にあり、感染予防策を講じる必要性が議論されている。
ディフィシル菌感染症の基礎と臨床，モダンメディア56巻10号,2010 www.eiken.co.jp/modern_media/backnumber/pdf/MM1010_01.pdf
本発明は、新たなクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意努力した結果、エンテロコッカス属に属する乳酸菌がクロストリジウム・ディフィシル菌感染を予防及び／又は治療できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）エンテロコッカス属に属する菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（２）エンテロコッカス属に属する菌が乳酸球菌である（１）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（３）乳酸球菌がエンテロコッカス・フェカリスである（２）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（４）エンテロコッカス・フェカリスがEF-2001株である（３）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（５）エンテロコッカス属に属する菌が死菌である（１）～（４）のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（６）エンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（１）～（５）のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（７）１回あたり1億～1,000億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（６）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（８）１日に１回以上、１回あたり1億～1,000億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（７）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（９）１日に１回以上５回以下の回数で、１回あたり1億～1,000億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（８）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１０）１回あたり10～500億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（６）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１１）１日に１回以上、１回あたり10～500億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（１０）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１２）１日に１回以上５回以下の回数で、１回あたり10～500億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（１１）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１３）１回あたり120億 CFU/kg体重以上のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（６）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１４）１日に１回以上、１回あたり120億 CFU/kg体重以上のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（１３）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１５）１日に１回以上５回以下の回数で、１回あたり120億 CFU/kg体重以上のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（１４）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１６）エンテロコッカス属に属する菌が7日以上経口投与されるように用いられる（６）～（１５）のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１７）クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防に用いられる（１）～（１６）のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１８）クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の治療に用いられる（１）～（１６）のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１９）エンテロコッカス属に属する菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療用医薬品。
（２０）エンテロコッカス属に属する菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療用食品。
（２１）エンテロコッカス属に属する菌を医薬的に有効な量で被験者に投与することを含む、クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療方法。
（２２）クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療のための、エンテロコッカス属に属する菌の使用。
（２３）クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療方法に使用するための、エンテロコッカス属に属する菌。
（１）エンテロコッカス属に属する菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（２）エンテロコッカス属に属する菌が乳酸球菌である（１）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（３）乳酸球菌がエンテロコッカス・フェカリスである（２）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（４）エンテロコッカス・フェカリスがEF-2001株である（３）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（５）エンテロコッカス属に属する菌が死菌である（１）～（４）のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（６）エンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（１）～（５）のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
（７）１回あたり1億～1,000億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（６）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（８）１日に１回以上、１回あたり1億～1,000億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（７）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（９）１日に１回以上５回以下の回数で、１回あたり1億～1,000億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（８）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１０）１回あたり10～500億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（６）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１１）１日に１回以上、１回あたり10～500億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（１０）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１２）１日に１回以上５回以下の回数で、１回あたり10～500億 CFU/kg体重のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（１１）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１３）１回あたり120億 CFU/kg体重以上のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（６）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１４）１日に１回以上、１回あたり120億 CFU/kg体重以上のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（１３）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１５）１日に１回以上５回以下の回数で、１回あたり120億 CFU/kg体重以上のエンテロコッカス属に属する菌が経口投与されるように用いられる（１４）記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１６）エンテロコッカス属に属する菌が7日以上経口投与されるように用いられる（６）～（１５）のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１７）クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防に用いられる（１）～（１６）のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１８）クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の治療に用いられる（１）～（１６）のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
（１９）エンテロコッカス属に属する菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療用医薬品。
（２０）エンテロコッカス属に属する菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療用食品。
（２１）エンテロコッカス属に属する菌を医薬的に有効な量で被験者に投与することを含む、クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療方法。
（２２）クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療のための、エンテロコッカス属に属する菌の使用。
（２３）クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療方法に使用するための、エンテロコッカス属に属する菌。
本発明により、クロストリジウム・ディフィシル菌感染を予防及び／又は治療できる。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2018‐191488の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2018‐191488の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。
本発明は、エンテロコッカス属に属する菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤を提供する。
エンテロコッカス属に属する菌は、乳酸球菌であるとよく（例えば、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エンテロコッカス・アビウム（Enterococcus avium）、エンテロコッカス・ガリナルム（Enterococcus gallinarum）、エンテロコッカス・カセリフラブス（Enterococcus casseliflavus）など）、生体応答調節物質（Biological Response Modifier, BRM）活性（薬学誌 112:919-925 1992；薬学誌 113:396-399 1992；動物臨床医学 3:11-20 1994 ）を有するものが好ましい。エンテロコッカス・フェカリスは、BRM活性を有する乳酸球菌として知られている。エンテロコッカス・フェカリスEF-2001株は日本ベルム株式会社（東京都千代田区永田町2-14-3）から入手できる。
Enterococcus Faecalis-2001株は、正常の人の糞便から採取することができ、下記の性質を有している。
グラム陽性球菌である。コロニーの形(トリプトソーヤ寒天培地、２４時間培養)：直径1．0ｍｍ，スムーズ、正円形、白色コロニー菌形態：球から卵円形(１．０×１．５μｍ)液体培地でよく連鎖する。芽胞非形成。通性嫌気性。グルコースを発酵し乳酸産生(最終pH４．３)。ガス非産生。カタラーゼ 陰性。１０～４５℃で増殖(最適は３７℃)。pH９．６、６．５％NaCl、４０％bileに増殖。０．０４％亜テルルサンカリウム 陽性。０．０１％テトラゾリウム 陽性。０．１％メチレンブルーミルク 陽性。アルギニンを加水分解。アミグダリン、セロビオース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グリセロール、ラクトース、マルトース、マンノース、マンニトール、リボース、サリシン、シュークロース、メレチトース、ソルビトールを発酵して酸産生。６０℃、３０分 耐性。カゼイン、ゲラチンを消化。チロシンを脱炭酸しチラミンに。Lancefield抗原グループ Ｄ。ＧＣ％ ３５．０±１．０％
エンテロコッカス属に属する菌は、生菌であっても、死菌であってもよく、菌体には、破壊処理（ホモジナイズ処理、酵素処理、超音波処理など）、加熱、乾燥（凍結乾燥、噴霧乾燥など）等の処理が施されてもよい。加熱処理により、生菌が死菌となりうる。生菌には乳酸発酵による作用が期待でき、死菌には腸管免疫賦活作用が期待できる。菌体の粒径は、0.05μm～50μmであるとよく、好ましくは、0.08～20μmであり、より好ましくは、0.1～10μmである。菌体は、希釈剤と混合した後、糊料を添加して、顆粒状としてもよい。希釈剤や糊料は、食品や医薬品に添加するものとして許可されている材料から選択するとよい。
エンテロコッカス属に属する菌は、生菌であっても、死菌であってもよく、菌体には、破壊処理（ホモジナイズ処理、酵素処理、超音波処理など）、加熱、乾燥（凍結乾燥、噴霧乾燥など）等の処理が施されてもよい。加熱処理により、生菌が死菌となりうる。生菌には乳酸発酵による作用が期待でき、死菌には腸管免疫賦活作用が期待できる。菌体の粒径は、0.05μm～50μmであるとよく、好ましくは、0.08～20μmであり、より好ましくは、0.1～10μmである。菌体は、希釈剤と混合した後、糊料を添加して、顆粒状としてもよい。希釈剤や糊料は、食品や医薬品に添加するものとして許可されている材料から選択するとよい。
本発明のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤は、クロストリジウム・ディフィシル菌感染防御に用いることができる。本明細書において、「感染防御」とは、感染の予防のみならず、治療も含む概念である。本発明のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤は、医薬品として、あるいは、食品添加物として、使用することができる。クロストリジウム・ディフィシル菌は、多剤耐性クロストリジウム・ディフィシル菌であってもよい。
本発明は、エンテロコッカス属に属する菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療用医薬品を提供する。
医薬として用いる場合には、エンテロコッカス属に属する菌を単独で、あるいは賦形剤または担体と混合し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、シロップ、エアロゾル、坐剤、注射剤等に製剤化するとよい。賦形剤または担体は、当分野で常套的に使用され、医薬的に許容されるものであればよく、その種類及び組成は適宜選択される。例えば、液状担体としては水、植物油などが用いられる。固体担体としては、乳糖、白糖、ブドウ糖などの糖類、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなどのデンプン、結晶セルロースなどのセルロース誘導体などが使用される。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤等を添加してもよい。その他、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤等を添加してもよい。また、凍結乾燥製剤として用いたりすることもできる。
エンテロコッカス属に属する菌は、経口、経鼻、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内などの種々の経路によって投与できる。
エンテロコッカス属に属する菌の製剤中における含量は、製剤の種類により異なるが、通常0.001～100質量％、好ましくは0.01～100質量％である。
エンテロコッカス属に属する菌の投与量は、医薬的に有効な量、すなわち、クロストリジウム・ディフィシル菌感染の予防及び／又は治療効果が確認できる量であればよく、剤型、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の重篤度などにより異なるが、例えば1回当たりの投与量は成人の場合、エンテロコッカス属に属する菌の量に換算して、1億～1,000億 CFU/kg体重程度、好ましくは10億～500億 CFU/kg体重程度、より好ましくは60億～120億 CFU/kg体重程度とし、１日に１回から数回（例えば、２回、３回、４回、５回程度）投与するとよい。投与期間は、特に限定されないが、例えば、７日以上、１０日以上、１７日以上である。
エンテロコッカス属に属する菌は、食品に添加してもよい。本発明は、エンテロコッカス属に属する菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療用食品を提供する。
本発明の食品には、たんぱく質、脂質、炭水化物、ナトリウムなどの一般成分、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リンなどのミネラル類、鉄、亜鉛、銅、セレン、クロムなどの微量元素、ビタミンＡ、β－カロテン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ナイアシン、葉酸、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、ビオチン、パントテン酸などのビタミン類、コエンザイムQ10、α－リポ酸、ガラクトオリゴ糖、食物繊維、賦形剤（水、カルボキシメチルセルロース、乳糖など）、甘味料、矯味剤（リンゴ酸、クエン酸、アミノ酸など）、香料などを添加してもよい。本発明の食品を液剤とする場合、食品成分を分散または溶解する液体として、水、生理食塩水、果汁等を用いることができ、経口投与における味覚向上の目的では、果汁を用いるとよい。
本発明の食品は、粉末、顆粒、錠剤、液剤などのいかなる形状としてもよいが、病人や高齢者が容易に摂取可能とするためには、ゼリーなどのゲル状製品とすることが好ましい。
ゲル化剤としては、デキストリン、寒天、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、ペクチンなどの増粘多糖類、ジェランガム、サイリュームシードガム、タラガム、グアガム、グルコマンナンアルギン酸、タマリンドシードガム、セルロースなどを用いることができ、１種又は２種以上の増粘多糖類を用いることが好ましい。ゲル状製品のゲル強度は、5℃におけるゲル強度が7,000±2,000 N/m2であることが好ましく、また、ゲル強度が7,000±2,000 N/m2のとき、付着エネルギーが60±40 J/m3であり、凝集性が0.7±0.1 J/m3であることがより好ましい。このように付着性が低く、凝集性が高いゲルは優れた嚥下適性を有する。
ゲル強度は、以下のようにして測定することができる。ゲル強度測定機器としては、山電テクスチュロメーター及びφ16ｍｍのプランジャーを用い、測定温度25℃、圧縮速度（プランジャーを押し込む速度）10ｍｍ/s、測定歪率（試料の厚みに対する押し込み率）40.00%、プランジャーを押し込む距離10.00mm、プランジャーを押し込む回数2回にて測定を行う。
付着エネルギーは上記ゲル強度測定において、1回押し込んだ後、プランジャーを引き抜くときの負のエネルギーとして測定する。
凝集性は上記ゲル強度測定において、2回押し込んだ時に1回目と2回目のエネルギーの比率として測定する。
エンテロコッカス属に属する菌の摂取量は、クロストリジウム・ディフィシル菌感染の予防及び／又は治療効果が確認できる量であればよく、剤型、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の重篤度などにより異なるが、例えば1回当たりの摂取量は成人の場合、エンテロコッカス属に属する菌の量に換算して、1億～1,000億 CFU/kg体重程度、好ましくは10億～500億 CFU/kg体重程度、より好ましくは60億～120億 CFU/kg体重程度とし、１日に１回から数回（例えば、２回、３回、４回、５回程度）摂取するとよい。
以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕乳酸菌EF-2001株のクロストリジウム・ディフィシル菌感染防御試験
クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染モデルを用いて、乳酸菌含有飲料を経口投与し、クロストリジウム・ディフィシルの感染防御効果について生存率等を指標として評価した。
〔実施例１〕乳酸菌EF-2001株のクロストリジウム・ディフィシル菌感染防御試験
クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染モデルを用いて、乳酸菌含有飲料を経口投与し、クロストリジウム・ディフィシルの感染防御効果について生存率等を指標として評価した。
（材料及び方法）
被験物質及び媒体
・被験物質
名称：乳酸菌粉末EF-2001（日本ベルム株式会社）（加熱殺菌したE. faecalis、径は500 nm＝0.5μm）
性状：黄褐色の粉末
保管条件：室温、遮光、防湿
管理温度：18.0～28.0°C
被験物質及び媒体
・被験物質
名称：乳酸菌粉末EF-2001（日本ベルム株式会社）（加熱殺菌したE. faecalis、径は500 nm＝0.5μm）
性状：黄褐色の粉末
保管条件：室温、遮光、防湿
管理温度：18.0～28.0°C
・媒体
名称：注射用水
保管条件：室温
管理温度：18.0～28.0°C
製造元：株式会社大塚製薬工場
名称：注射用水
保管条件：室温
管理温度：18.0～28.0°C
製造元：株式会社大塚製薬工場
投与検体
・被験物質
調製方法
乳酸菌粉末EF-2001を20 mg秤量（電子天秤：XP205DR、メトラー・トレド株式会社）し、注射用水に懸濁後、全量を125 mLにし、0.16 mg/mLとした。乳酸菌粉末は沈殿するため、良く撹拌し、懸濁した。用時調製とした。
・被験物質
調製方法
乳酸菌粉末EF-2001を20 mg秤量（電子天秤：XP205DR、メトラー・トレド株式会社）し、注射用水に懸濁後、全量を125 mLにし、0.16 mg/mLとした。乳酸菌粉末は沈殿するため、良く撹拌し、懸濁した。用時調製とした。
病原微生物
・使用菌株
Clostridium difficile（ATCC43255、以下C. difficile）
・使用菌株
Clostridium difficile（ATCC43255、以下C. difficile）
・保存条件
超低温フリーザー（管理温度：-90 ～ -70°C、MDF-394AT、三洋電機株式会社）で使用時まで凍結保存した。
超低温フリーザー（管理温度：-90 ～ -70°C、MDF-394AT、三洋電機株式会社）で使用時まで凍結保存した。
・試薬
(1) GAM寒天培地（日水製薬株式会社）
(2) GAMブイヨン培地（日水製薬株式会社）
(3) 生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）
(1) GAM寒天培地（日水製薬株式会社）
(2) GAMブイヨン培地（日水製薬株式会社）
(3) 生理食塩液（株式会社大塚製薬工場）
・前培養
C. difficileの保存菌株を解凍し、GAM寒天培地に接種し、脱酸素剤を充填した嫌気ジャーに入れ、37°C設定の恒温器（ILE800、ヤマト科学株式会社）で5日間培養した。培養後、コロニーを釣菌し、GAMブイヨン培地に加え、脱酸素剤を充填した嫌気ジャーに入れ、37°C設定の恒温器で2日間培養した。培養後の培養液を接種菌原液とした。
C. difficileの保存菌株を解凍し、GAM寒天培地に接種し、脱酸素剤を充填した嫌気ジャーに入れ、37°C設定の恒温器（ILE800、ヤマト科学株式会社）で5日間培養した。培養後、コロニーを釣菌し、GAMブイヨン培地に加え、脱酸素剤を充填した嫌気ジャーに入れ、37°C設定の恒温器で2日間培養した。培養後の培養液を接種菌原液とした。
・接種菌液の調製及び生菌数確認
接種菌原液を生理食塩液で10倍希釈したものを接種菌液とした。
生菌数確認は、接種菌液の一部を採取し、生理食塩液で適宜希釈し、GAM寒天培地に塗沫後、脱酸素剤を充填した嫌気ジャーに入れ、37°C設定の恒温器で5日培養した。培養後のコロニー数をハンディコロニーカウンター（CC-1、アズワン株式会社）で計測し、接種菌液1 mL中に含まれる生菌数を算出した。その結果、接種菌液の生菌数は、3.5×105 CFU/ mLであった。
接種菌原液を生理食塩液で10倍希釈したものを接種菌液とした。
生菌数確認は、接種菌液の一部を採取し、生理食塩液で適宜希釈し、GAM寒天培地に塗沫後、脱酸素剤を充填した嫌気ジャーに入れ、37°C設定の恒温器で5日培養した。培養後のコロニー数をハンディコロニーカウンター（CC-1、アズワン株式会社）で計測し、接種菌液1 mL中に含まれる生菌数を算出した。その結果、接種菌液の生菌数は、3.5×105 CFU/ mLであった。
試験系
・動物種、系統
動物種：ハムスター（SPF）
系統：Slc:syrian
・動物種、系統
動物種：ハムスター（SPF）
系統：Slc:syrian
・動物の性別、週齢、入手匹数
雄、3週齢、33匹
雄、3週齢、33匹
・入手後1日の体重範囲
40.8 ～ 58.0 g
40.8 ～ 58.0 g
・供給源
日本エスエルシー株式会社
日本エスエルシー株式会社
・予備飼育
入手した動物は5日間の予備飼育期間を設けた。この間に一般状態の観察を1日1回行い、電子天秤（MS3002S/02、メトラー・トレド株式会社）で体重を2回（動物入手の翌日及び予備飼育期間終了日）測定し、体重推移及び一般状態に異常の認められない動物を群分けに用いた。
入手した動物は5日間の予備飼育期間を設けた。この間に一般状態の観察を1日1回行い、電子天秤（MS3002S/02、メトラー・トレド株式会社）で体重を2回（動物入手の翌日及び予備飼育期間終了日）測定し、体重推移及び一般状態に異常の認められない動物を群分けに用いた。
・群分け方法
群分けはコンピュータプログラム（IBUKI、株式会社日本バイオリサーチセンター）を用いて、体重を層別に分けたのち、無作為抽出法により各群の平均体重及び分散がほぼ等しくなるように群分け日に行った。
群分けはコンピュータプログラム（IBUKI、株式会社日本バイオリサーチセンター）を用いて、体重を層別に分けたのち、無作為抽出法により各群の平均体重及び分散がほぼ等しくなるように群分け日に行った。
・個体識別法
動物は入手日に油性インクによる背部及び四肢への色素塗布法を併用して識別をした。群分け後には、ラベルと同色の油性インクを用いて背部及び四肢への色素塗布法により識別した。各ケージには、予備飼育期間中は試験番号、入手年月日、予備飼育動物番号を記入したラベルを、群分け後は試験番号、群名称及び動物番号を記入し、群ごとに色分けしたラベルを取り付けた。
動物は入手日に油性インクによる背部及び四肢への色素塗布法を併用して識別をした。群分け後には、ラベルと同色の油性インクを用いて背部及び四肢への色素塗布法により識別した。各ケージには、予備飼育期間中は試験番号、入手年月日、予備飼育動物番号を記入したラベルを、群分け後は試験番号、群名称及び動物番号を記入し、群ごとに色分けしたラベルを取り付けた。
・環境条件及び飼育管理
管理温度：18 ～ 28°C（実測値：19～25°C）、管理湿度：30 ～ 80%（実測値：47～65%）、明暗各12 時間（照明：午前6時 ～ 午後6時）に維持された飼育室（木曽三川分室 飼育室 2号室）で動物を飼育した。動物は予備飼育期間中及び群分け後とも、プラスチック製ケージ（W：175 × D：245 × H：125 mm）に金網製スノコを敷き、個別飼育とした。
ケージ、給餌器及び金網製スノコの交換は1 週間に1回以上、給水瓶の交換は1週間に2回以上行った。動物飼育室の清掃は、消毒液を浸したモップによる床の拭き消毒を毎日実施した。なお、飼育終了後に動物飼育室をアクトリル（Minntech Corporation）を用いて噴霧消毒を行った。
管理温度：18 ～ 28°C（実測値：19～25°C）、管理湿度：30 ～ 80%（実測値：47～65%）、明暗各12 時間（照明：午前6時 ～ 午後6時）に維持された飼育室（木曽三川分室 飼育室 2号室）で動物を飼育した。動物は予備飼育期間中及び群分け後とも、プラスチック製ケージ（W：175 × D：245 × H：125 mm）に金網製スノコを敷き、個別飼育とした。
ケージ、給餌器及び金網製スノコの交換は1 週間に1回以上、給水瓶の交換は1週間に2回以上行った。動物飼育室の清掃は、消毒液を浸したモップによる床の拭き消毒を毎日実施した。なお、飼育終了後に動物飼育室をアクトリル（Minntech Corporation）を用いて噴霧消毒を行った。
・飼料
製造後5ヵ月以内のγ線照射飼料（30kGy照射CRF-1、オリエンタル酵母工業株式会社）を給餌器に入れて自由に摂取させた。ただし、菌液接種後20時間絶食した。
使用した飼料のロットについて、γ線照射前の飼料中の汚染物質濃度、細菌数及び栄養成分含量が試験施設の許容基準に適合していることを確認した。
製造後5ヵ月以内のγ線照射飼料（30kGy照射CRF-1、オリエンタル酵母工業株式会社）を給餌器に入れて自由に摂取させた。ただし、菌液接種後20時間絶食した。
使用した飼料のロットについて、γ線照射前の飼料中の汚染物質濃度、細菌数及び栄養成分含量が試験施設の許容基準に適合していることを確認した。
・飲料水
塩素塩酸水［オートクレーブ処理（121°C、15分間）した水道水1 Lに対して5%次亜塩素酸ナトリウム（バイゲンラックス、株式会社カズサ）1 mL、塩酸（1N、富士フィルム和光純薬株式会社）7 mL添加］を給水瓶に入れて、自由に摂取させた。水道水中の汚染物質濃度をほぼ6カ月ごとに分析し、分析値が試験施設の許容基準に適合していることを確認した。
塩素塩酸水［オートクレーブ処理（121°C、15分間）した水道水1 Lに対して5%次亜塩素酸ナトリウム（バイゲンラックス、株式会社カズサ）1 mL、塩酸（1N、富士フィルム和光純薬株式会社）7 mL添加］を給水瓶に入れて、自由に摂取させた。水道水中の汚染物質濃度をほぼ6カ月ごとに分析し、分析値が試験施設の許容基準に適合していることを確認した。
投与
・投与経路：経口
・投与経路：経口
・投与方法
ラット用ゾンデ（有限会社 フチガミ器械）を装着した1 mL容及び2.5 mL容ディスポーザブルシリンジ（テルモ株式会社）を用いて、強制的に経口投与した。なお、投与時には検体を攪拌して必要量を採取した。
ラット用ゾンデ（有限会社 フチガミ器械）を装着した1 mL容及び2.5 mL容ディスポーザブルシリンジ（テルモ株式会社）を用いて、強制的に経口投与した。なお、投与時には検体を攪拌して必要量を採取した。
・投与液量、投与時刻、投与回数及び投与期間
投与液量：投与日の体重値を基に10 mL/kgで算出した。
投与時刻：午前11時に第1群から順次行った。
投与回数：1日1回とした。
投与期間：投与開始日を1日と起算した。被験物質の投与は第1群及び第2群では菌液接種前7日間、菌液接種日から22日間投与した（第1群では注射用水）。第3群では菌液接種日から22日間投与した。ただし、第3群では菌液接種前7日間は注射用水を投与した。
投与液量：投与日の体重値を基に10 mL/kgで算出した。
投与時刻：午前11時に第1群から順次行った。
投与回数：1日1回とした。
投与期間：投与開始日を1日と起算した。被験物質の投与は第1群及び第2群では菌液接種前7日間、菌液接種日から22日間投与した（第1群では注射用水）。第3群では菌液接種日から22日間投与した。ただし、第3群では菌液接種前7日間は注射用水を投与した。
・群構成
動物数及び群構成を下表に示した。
*：媒体である注射用水を投与した。
**：菌接種前7日間は注射用水を1日1回投与した。
乳酸菌粉末EF-2001を 80 mg/125mLの量で1日1回マウスに投与することは、120 億CFU/kg/日の投与量に相当する。
動物数及び群構成を下表に示した。
*：媒体である注射用水を投与した。
**：菌接種前7日間は注射用水を1日1回投与した。
乳酸菌粉末EF-2001を 80 mg/125mLの量で1日1回マウスに投与することは、120 億CFU/kg/日の投与量に相当する。
クリンダマイシン投与方法及び菌液接種方法
菌液接種3日前の投与後に、クリンダマイシン（ダラシン（登録商標）S注射液300 mg、ファイザー株式会社）100 mg/kgを1回/日を3日間連続で腹腔内投与（液量：10 mL/kg）した。クリンダマイシン最終投与翌日に接種菌液1 mLを経口接種した。なお、接種ごとに接種菌液を攪拌して用いた。菌液は、被験物質投与の2時間前に接種した。
菌液接種3日前の投与後に、クリンダマイシン（ダラシン（登録商標）S注射液300 mg、ファイザー株式会社）100 mg/kgを1回/日を3日間連続で腹腔内投与（液量：10 mL/kg）した。クリンダマイシン最終投与翌日に接種菌液1 mLを経口接種した。なお、接種ごとに接種菌液を攪拌して用いた。菌液は、被験物質投与の2時間前に接種した。
観察及び検査
・一般状態の観察
群分け日から菌液接種前日までは、1日1回投与前に、菌液接種日から接種後10日までは1日4回（午前2回、午後2回）に、接種後11日以降は午前午後に1回の計2回観察した。なお、菌液接種日は、菌液の接種前に午前1回目を行った。
・一般状態の観察
群分け日から菌液接種前日までは、1日1回投与前に、菌液接種日から接種後10日までは1日4回（午前2回、午後2回）に、接種後11日以降は午前午後に1回の計2回観察した。なお、菌液接種日は、菌液の接種前に午前1回目を行った。
・体重測定
投与開始日以降は毎日体重を測定（電子天秤：MS3002S/02、ME3002、メトラー・トレド株式会社）した。
投与開始日以降は毎日体重を測定（電子天秤：MS3002S/02、ME3002、メトラー・トレド株式会社）した。
・摂餌量及び摂水量の測定
群分け日以降、毎日給餌器及び給水瓶ごと給餌量及び給水量を測定（電子天秤：MS3002S/02、ME3002、メトラー・トレド株式会社）し、翌日に残量を測定した。給餌量及び給水量とそれぞれの残量の差から、1日あたりの摂餌量及び摂水量を算出した。
群分け日以降、毎日給餌器及び給水瓶ごと給餌量及び給水量を測定（電子天秤：MS3002S/02、ME3002、メトラー・トレド株式会社）し、翌日に残量を測定した。給餌量及び給水量とそれぞれの残量の差から、1日あたりの摂餌量及び摂水量を算出した。
・人道的エンドポイント
接種4日後にM01101及びM01106で一般状態で重篤な所見（横臥位及び体温低下）が認められたため、イソフルラン麻酔下で安楽死させた。
接種4日後にM01101及びM01106で一般状態で重篤な所見（横臥位及び体温低下）が認められたため、イソフルラン麻酔下で安楽死させた。
・糞便採取及び糞便中の菌数測定
接種前日、接種後1日、4日及び観察終了日に生存全例の糞便を遠心管に採取した。採取後、糞便の重量を測定（電子天秤：ME204、メトラー・トレド株式会社）した。糞便にPBSを2 mL加え懸濁した。この懸濁液を原液とし、PBS で102、104倍の希釈溶液を調製した。原液及び希釈溶液の100 μLをCCFA培地（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）上に塗抹し、脱酸素剤を充填した嫌気ジャーに入れ、37°C設定の恒温器で5日間培養した。培養後のコロニー数をハンディコロニーカウンター（CC-1、アズワン株式会社）で計測した。コロニー数が計測可能な最大希釈倍率から算出されるコロニー数を採用した。
接種前日、接種後1日、4日及び観察終了日に生存全例の糞便を遠心管に採取した。採取後、糞便の重量を測定（電子天秤：ME204、メトラー・トレド株式会社）した。糞便にPBSを2 mL加え懸濁した。この懸濁液を原液とし、PBS で102、104倍の希釈溶液を調製した。原液及び希釈溶液の100 μLをCCFA培地（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）上に塗抹し、脱酸素剤を充填した嫌気ジャーに入れ、37°C設定の恒温器で5日間培養した。培養後のコロニー数をハンディコロニーカウンター（CC-1、アズワン株式会社）で計測した。コロニー数が計測可能な最大希釈倍率から算出されるコロニー数を採用した。
統計学的方法
各群で生存率を算出した。体重、摂餌量、摂水量及び糞便中の菌数は各群の平均値及び標準誤差を算出した。
有意差検定は生存率では、観察日ごとに対照群と各群間でFisher正確確率検定を用いた。観察期間全体についてはKaplan-Meier plotを実施しLogrank test検定を行い、群間比較については多重性の調整をするためHolm補正をした。
体重、摂餌量、摂水量及び糞便中の菌数の有意差検定は、多重比較検定を用いた。すなわち、Bartlett法による等分散性の検定を行い、等分散の場合にはTukey検定を用いて行った。一方、等分散と認められなかった場合は、Steel-Dwass検定を用いて行った。
危険率は5%とし、それぞれ5%未満及び1%未満に分けて表示した。
なお、統計解析は市販の統計プログラム（SASシステム：SASインスティチュートジャパン）を用いた。
各群で生存率を算出した。体重、摂餌量、摂水量及び糞便中の菌数は各群の平均値及び標準誤差を算出した。
有意差検定は生存率では、観察日ごとに対照群と各群間でFisher正確確率検定を用いた。観察期間全体についてはKaplan-Meier plotを実施しLogrank test検定を行い、群間比較については多重性の調整をするためHolm補正をした。
体重、摂餌量、摂水量及び糞便中の菌数の有意差検定は、多重比較検定を用いた。すなわち、Bartlett法による等分散性の検定を行い、等分散の場合にはTukey検定を用いて行った。一方、等分散と認められなかった場合は、Steel-Dwass検定を用いて行った。
危険率は5%とし、それぞれ5%未満及び1%未満に分けて表示した。
なお、統計解析は市販の統計プログラム（SASシステム：SASインスティチュートジャパン）を用いた。
（試験成績）
一般状態
観察結果を表１に示した。生存率については、Kaplan-Meier plotを図1に示した。
対照群では、接種1日後から軟便が、接種3日後から立毛がみられた。接種4日後に2例が瀕死を呈したため安楽死した。死亡は、接種6日後に4例、接種7日後に2例みられた。接種22日後の生存率は20%であった。
全期間投与群では、対照群と同様に軟便と立毛がみられたが、立毛の発現例数は少なかった。接種7日後に1例が死亡した。接種22日後の生存率は90%であり、対照群と比較して、接種6日後以降に有意な高値（Fisher正確確率検定）がみられ、観察期間全体（Logrank test検定）にも有意な高値がみられた。
菌接種後投与群では、対照群と同様に軟便と立毛がみられたが、立毛の発現例数は少なかった。接種7日後に2例が死亡した。接種22日後の生存率は80%であり、対照群と比較して、接種6日後以降に有意な高値（Fisher正確確率検定）がみられ、観察期間全体（Logrank test検定）にも有意な高値がみられた。
（表１）
一般状態
観察結果を表１に示した。生存率については、Kaplan-Meier plotを図1に示した。
対照群では、接種1日後から軟便が、接種3日後から立毛がみられた。接種4日後に2例が瀕死を呈したため安楽死した。死亡は、接種6日後に4例、接種7日後に2例みられた。接種22日後の生存率は20%であった。
全期間投与群では、対照群と同様に軟便と立毛がみられたが、立毛の発現例数は少なかった。接種7日後に1例が死亡した。接種22日後の生存率は90%であり、対照群と比較して、接種6日後以降に有意な高値（Fisher正確確率検定）がみられ、観察期間全体（Logrank test検定）にも有意な高値がみられた。
菌接種後投与群では、対照群と同様に軟便と立毛がみられたが、立毛の発現例数は少なかった。接種7日後に2例が死亡した。接種22日後の生存率は80%であり、対照群と比較して、接種6日後以降に有意な高値（Fisher正確確率検定）がみられ、観察期間全体（Logrank test検定）にも有意な高値がみられた。
（表１）
体重
体重を図2に示した。
対照群では、平均体重が接種1日後に減少したが、その後は順調に推移した。
全期間投与群及び菌接種後投与群とも、対照群と同様に推移した。
体重を図2に示した。
対照群では、平均体重が接種1日後に減少したが、その後は順調に推移した。
全期間投与群及び菌接種後投与群とも、対照群と同様に推移した。
摂餌量
測定結果を図3に示した。
対照群では、平均摂餌量が接種2日前（クリンダマイシン初回投与翌日）に一過性に減少したが、その後は回復した。
全期間投与群では、対照群と同様に摂取した。
菌接種後投与群では、対照群と同様に摂取した。対照群と比較して、接種5日後に有意な高値が認められた。
測定結果を図3に示した。
対照群では、平均摂餌量が接種2日前（クリンダマイシン初回投与翌日）に一過性に減少したが、その後は回復した。
全期間投与群では、対照群と同様に摂取した。
菌接種後投与群では、対照群と同様に摂取した。対照群と比較して、接種5日後に有意な高値が認められた。
摂水量
測定結果を図4に示した。
対照群では、平均摂水量が接種2日前（クリンダマイシン初回投与翌日）に一過性に減少した。その後、変動はみられるものの、クリンダマイシン投与前の摂水量と変わらない推移を示した。
全期間投与群及び菌接種後投与群とも、平均摂水量が対照群とほぼ同様であった。
測定結果を図4に示した。
対照群では、平均摂水量が接種2日前（クリンダマイシン初回投与翌日）に一過性に減少した。その後、変動はみられるものの、クリンダマイシン投与前の摂水量と変わらない推移を示した。
全期間投与群及び菌接種後投与群とも、平均摂水量が対照群とほぼ同様であった。
糞便中の生菌数
測定結果を図5-1～5-4に示した。
接種前日の糞便中では、全群とも生菌は検出されなかった（図5-1）。
接種1日後の糞便中では、対照群で53.6 ± 6.4×103CFU/mL、全期間投与群で21.6 ± 1.6×103CFU/mL、菌接種後投与群で39.3 ± 3.3×103CFU/mLであった（図5-2）。全期間投与群で対照群と比較して有意な低値が、菌接種後投与群で全期間投与群と比較して、有意な高値が認められた。
接種4日後の糞便中では、対照群で397.4 ± 50.6×103CFU/mL、全期間投与群で16.0 ± 4.9×103CFU/mL、菌接種後投与群で19.7 ± 4.5×103CFU/mLであった（図5-3）。全期間投与群及び菌接種後投与群で、対照群と比較して、有意な低値が認められた。
接種22日後の糞便中では、対照群で2.1×103CFU/mL、全期間投与群で0.4 ± 0.3×103CFU/mL、菌接種後投与群で0.7 ± 0.3×103CFU/mLであった（図5-4）。
測定結果を図5-1～5-4に示した。
接種前日の糞便中では、全群とも生菌は検出されなかった（図5-1）。
接種1日後の糞便中では、対照群で53.6 ± 6.4×103CFU/mL、全期間投与群で21.6 ± 1.6×103CFU/mL、菌接種後投与群で39.3 ± 3.3×103CFU/mLであった（図5-2）。全期間投与群で対照群と比較して有意な低値が、菌接種後投与群で全期間投与群と比較して、有意な高値が認められた。
接種4日後の糞便中では、対照群で397.4 ± 50.6×103CFU/mL、全期間投与群で16.0 ± 4.9×103CFU/mL、菌接種後投与群で19.7 ± 4.5×103CFU/mLであった（図5-3）。全期間投与群及び菌接種後投与群で、対照群と比較して、有意な低値が認められた。
接種22日後の糞便中では、対照群で2.1×103CFU/mL、全期間投与群で0.4 ± 0.3×103CFU/mL、菌接種後投与群で0.7 ± 0.3×103CFU/mLであった（図5-4）。
（考察）
クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染モデルを用いて、乳酸菌含有飲料を経口投与し、クロストリジウム・ディフィシルの感染と投与開始時期のタイミングが感染防御に及ぼす影響を生存率等の指標にて評価し、最も効果的な摂取条件を検討した。
軟便は全例で認められたが、立毛は対照群で全例にみられたのに対し、乳酸菌粉末を投与した場合、1/10例あるいは2/10例とごく少数例の発現であった。
生存率は、対照群が20%（8/10例死亡）に対し、全期間投与群が90%（1/10例死亡）、菌接種後投与群が80%（2/10例死亡）であり、乳酸菌粉末の投与により、有意な上昇がみられた。
糞便中の生菌数は、接種1日後で全期間投与群、菌接種後投与群、対照群の順に低値であり、乳酸菌粉末群間で差異が認められた。接種4日後及び22日後とも乳酸菌粉末群で対照群より低値であったが、乳酸菌粉末群間で差異は認められなかった。
体重、摂餌量及び摂水量の変化は、乳酸菌粉末群で対照群と同様な推移であり、乳酸菌粉末群間に差異はなかった。
以上から、乳酸菌含有飲料の成分である乳酸菌粉末EF-2001の摂取は、クロストリジウム・ディフィシルの接種前から開始し、接種後も継続することが感染防御に効果的であることが示された。他方、クロストリジウム・ディフィシルは接種後の摂取でも、感染防御に及ぼす効果が認められた。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染モデルを用いて、乳酸菌含有飲料を経口投与し、クロストリジウム・ディフィシルの感染と投与開始時期のタイミングが感染防御に及ぼす影響を生存率等の指標にて評価し、最も効果的な摂取条件を検討した。
軟便は全例で認められたが、立毛は対照群で全例にみられたのに対し、乳酸菌粉末を投与した場合、1/10例あるいは2/10例とごく少数例の発現であった。
生存率は、対照群が20%（8/10例死亡）に対し、全期間投与群が90%（1/10例死亡）、菌接種後投与群が80%（2/10例死亡）であり、乳酸菌粉末の投与により、有意な上昇がみられた。
糞便中の生菌数は、接種1日後で全期間投与群、菌接種後投与群、対照群の順に低値であり、乳酸菌粉末群間で差異が認められた。接種4日後及び22日後とも乳酸菌粉末群で対照群より低値であったが、乳酸菌粉末群間で差異は認められなかった。
体重、摂餌量及び摂水量の変化は、乳酸菌粉末群で対照群と同様な推移であり、乳酸菌粉末群間に差異はなかった。
以上から、乳酸菌含有飲料の成分である乳酸菌粉末EF-2001の摂取は、クロストリジウム・ディフィシルの接種前から開始し、接種後も継続することが感染防御に効果的であることが示された。他方、クロストリジウム・ディフィシルは接種後の摂取でも、感染防御に及ぼす効果が認められた。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
本発明は、クロストリジウム・ディフィシル菌の感染の予防及び／又は治療に利用できる。
Claims (17)
- エンテロコッカス・フェカリスの死菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
- エンテロコッカス・フェカリスがEF-2001株である請求項１記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
- エンテロコッカス・フェカリスの死菌が経口投与されるように用いられる請求項１又は２に記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤。
- １回あたり1億～1,000億 CFU/kg体重のエンテロコッカス・フェカリスの死菌が経口投与されるように用いられる請求項３記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- １日に１回以上、１回あたり1億～1,000億 CFU/kg体重のエンテロコッカス・フェカリスの死菌が経口投与されるように用いられる請求項４記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- １日に１回以上５回以下の回数で、１回あたり1億～1,000億 CFU/kg体重のエンテロコッカス・フェカリスの死菌が経口投与されるように用いられる請求項５記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- １回あたり10～500億 CFU/kg体重のエンテロコッカス・フェカリスの死菌が経口投与されるように用いられる請求項３記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- １日に１回以上、１回あたり10～500億 CFU/kg体重のエンテロコッカス・フェカリスの死菌が経口投与されるように用いられる請求項７記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- １日に１回以上５回以下の回数で、１回あたり10～500億 CFU/kg体重のエンテロコッカス・フェカリスの死菌が経口投与されるように用いられる請求項８記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- １回あたり120億 CFU/kg体重以上のエンテロコッカス・フェカリスの死菌が経口投与されるように用いられる請求項３記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- １日に１回以上、１回あたり120億 CFU/kg体重以上のエンテロコッカス・フェカリスの死菌が経口投与されるように用いられる請求項１０記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- １日に１回以上５回以下の回数で、１回あたり120億 CFU/kg体重以上のエンテロコッカス・フェカリスの死菌が経口投与されるように用いられる請求項１１記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- エンテロコッカス・フェカリスの死菌が7日以上経口投与されるように用いられる請求項３～１２のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防に用いられる請求項１～１３のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の治療に用いられる請求項１～１３のいずれかに記載のクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び/又は治療剤。
- エンテロコッカス・フェカリスの死菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療用医薬品。
- エンテロコッカス・フェカリスの死菌を含有するクロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療用食品。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018191488 | 2018-10-10 | ||
| JP2018191488 | 2018-10-10 | ||
| PCT/JP2019/039254 WO2020075637A1 (ja) | 2018-10-10 | 2019-10-04 | クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2020075637A1 JPWO2020075637A1 (ja) | 2021-09-16 |
| JP7369709B2 true JP7369709B2 (ja) | 2023-10-26 |
Family
ID=70163989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020551101A Active JP7369709B2 (ja) | 2018-10-10 | 2019-10-04 | クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11730776B2 (ja) |
| EP (1) | EP3865140A4 (ja) |
| JP (1) | JP7369709B2 (ja) |
| KR (1) | KR20210073531A (ja) |
| CN (1) | CN112823014A (ja) |
| AU (1) | AU2019358838A1 (ja) |
| CA (1) | CA3113221A1 (ja) |
| SG (1) | SG11202103058PA (ja) |
| WO (1) | WO2020075637A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102399450B1 (ko) * | 2017-01-30 | 2022-05-19 | 누트리 컴퍼니 리미티드 | Mrsa 감염 방어제 |
| US20230144328A1 (en) * | 2020-03-13 | 2023-05-11 | Nutri Co., Ltd. | Clostridiodes Difficile Growth Inhibitor |
| KR102617297B1 (ko) * | 2020-08-21 | 2023-12-27 | 서울대학교산학협력단 | 클로스트리디움 디피실리 감염의 치료 또는 예방용 조성물 |
| CA3229107A1 (en) * | 2021-08-27 | 2023-03-02 | Nutri Co., Ltd. | Agent for prevention and/or treatment of porphyromonas gingivalis infection |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002179580A (ja) | 2000-12-13 | 2002-06-26 | Zenwa Gu | プロポリス抽出物、ロイヤルゼリー、及びエンテロコッカス・フェカリス死菌体を含んでなる医薬 |
| JP2003261453A (ja) | 2002-03-11 | 2003-09-16 | Nippon Berumu Kk | Ｅ．フェカリスからなる抗腫瘍剤及び放射線防護剤 |
| JP2007320946A (ja) | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Advance Co Ltd | 腸内菌叢改善組成物 |
| WO2018139503A1 (ja) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | ニュートリー株式会社 | Ｍｒｓａ感染防御剤 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050266069A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-12-01 | Simmons Donald L | Stable probiotic microsphere compositions and their methods of preparation |
| EP3904502A3 (en) | 2013-02-04 | 2022-02-23 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods |
| US20170304374A1 (en) * | 2014-10-23 | 2017-10-26 | Symbiotic Health Inc. | Capsule for the oral administration of biopharmaceuticals |
| US20170319603A1 (en) * | 2016-03-24 | 2017-11-09 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating and preventing c. difficile infection |
| JP6383458B1 (ja) | 2017-05-11 | 2018-08-29 | 西芝電機株式会社 | 回転電機 |
| IT201700101704A1 (it) * | 2017-09-12 | 2019-03-12 | Sofar Spa | Nuovo uso per trattamento delle infezioni da clostridium difficile |
-
2019
- 2019-10-04 AU AU2019358838A patent/AU2019358838A1/en active Pending
- 2019-10-04 CA CA3113221A patent/CA3113221A1/en active Pending
- 2019-10-04 JP JP2020551101A patent/JP7369709B2/ja active Active
- 2019-10-04 KR KR1020217010608A patent/KR20210073531A/ko active Search and Examination
- 2019-10-04 US US17/279,084 patent/US11730776B2/en active Active
- 2019-10-04 EP EP19870609.5A patent/EP3865140A4/en active Pending
- 2019-10-04 WO PCT/JP2019/039254 patent/WO2020075637A1/ja unknown
- 2019-10-04 SG SG11202103058PA patent/SG11202103058PA/en unknown
- 2019-10-04 CN CN201980066108.1A patent/CN112823014A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002179580A (ja) | 2000-12-13 | 2002-06-26 | Zenwa Gu | プロポリス抽出物、ロイヤルゼリー、及びエンテロコッカス・フェカリス死菌体を含んでなる医薬 |
| JP2003261453A (ja) | 2002-03-11 | 2003-09-16 | Nippon Berumu Kk | Ｅ．フェカリスからなる抗腫瘍剤及び放射線防護剤 |
| JP2007320946A (ja) | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Advance Co Ltd | 腸内菌叢改善組成物 |
| WO2018139503A1 (ja) | 2017-01-30 | 2018-08-02 | ニュートリー株式会社 | Ｍｒｓａ感染防御剤 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J Med Microbiol，1994年，Vol.40，p.179-187 |
| 業界ルポ企業，食品工業，Vol.44, No.1，2000年，p.20-29 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3113221A1 (en) | 2020-04-16 |
| US11730776B2 (en) | 2023-08-22 |
| EP3865140A8 (en) | 2022-05-18 |
| EP3865140A4 (en) | 2022-11-09 |
| KR20210073531A (ko) | 2021-06-18 |
| CN112823014A (zh) | 2021-05-18 |
| AU2019358838A1 (en) | 2021-04-15 |
| EP3865140A1 (en) | 2021-08-18 |
| WO2020075637A1 (ja) | 2020-04-16 |
| JPWO2020075637A1 (ja) | 2021-09-16 |
| US20210386797A1 (en) | 2021-12-16 |
| SG11202103058PA (en) | 2021-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7369709B2 (ja) | クロストリジウム・ディフィシル菌感染症の予防及び／又は治療剤 | |
| ES2324532T3 (es) | Bacteria probiotica: lactobacillus fermentum. | |
| Gaon et al. | Effect of lactobacillus strains (L. casei, L. acidophillus strains CERELA) on bacterial overgrowth-related chronic diarrhea | |
| CN110791452A (zh) | 一株改善口腔健康的唾液乳杆菌jyls-372及产品和制备方法 | |
| CN112980725B (zh) | 一种乳双歧杆菌及其在促进儿童青少年生长发育中的用途 | |
| WO2019203260A1 (ja) | 緑膿菌感染症の予防及び／又は治療剤 | |
| JP7289798B2 (ja) | 肺炎球菌感染症の予防及び／又は治療剤 | |
| US10960034B2 (en) | MRSA infection protective agent | |
| CN114468306B (zh) | 凝结芽孢杆菌bc99在制备缓解结肠炎制品或免疫调节制品方面的用途 | |
| CN115704002B (zh) | 一种丁酸梭菌cc02001及其应用 | |
| CN116790402B (zh) | 一株具有抗炎特性的单形拟杆菌菌株、培养方法及应用 | |
| CN116904341A (zh) | 一株可改善口腔健康的鼠李糖乳杆菌及其益生菌组合物 | |
| CN116790402A (zh) | 一株具有抗炎特性的单形拟杆菌菌株、培养方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220706 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230510 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230703 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231004 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231016 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7369709 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |