ES2324532T3 - Bacteria probiotica: lactobacillus fermentum. - Google Patents
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Abstract
Variante de Lactobacillus fermentum aislada que tiene las siguientes características: (a) es grampositiva, facultativamente un bacilo, (b) fermenta ribosa, galactosa, glucosa, fructosa, manosa, maltosa, lactosa, melibiosa, sacarosa, trehalosa, rafinosa, L-arabinosa y manitol, (c) sobrevive a pH 1,5 durante hasta 4 horas con una pérdida de crecimiento no mayor de 3 unidades logarítmicas, (d) se propaga en presencia de sal biliar al 0,5% a 37ºC, dando como resultado un aumento de densidad óptica de 0,5 a 0,8, (e) es estable cuando se almacena en cápsulas de gelatina a 25ºC, (f) se adhiere a placas de Peyer a más de 5 ufc por mg de tejido, inhibiendo patógenos tanto mediante un efecto antagonista directo como desencadenando una modulación inmunitaria; en la que dicha variante es VRI 003 (número de acceso NM02/31074).
Description
Bacteria probiótica: Lactobacillus
fermentum.
La presente invención se refiere a variantes de
la bacteria Lactobacillus fermentum, a formulaciones de la
variante y a componentes de la misma y a su uso para prevenir y/o
tratar enfermedades en mamíferos y para promover la salud de
mamíferos.
Cualquier reflexión de la técnica anterior a lo
largo de la memoria descriptiva no debe considerarse en modo alguno
como admisión de que dicha técnica anterior es ampliamente conocida
o forma parte del conocimiento general común en el campo.
Las bacterias nativas desempeñan un papel
importante en la prevención de ciertas enfermedades bacterianas y
fúngicas. Lo hacen mediante un proceso de antagonismo bacteriano,
previniendo que otros microbios establezcan una presencia en el
cuerpo. Los mecanismos implicados en esta actividad incluyen la
competición directa por nutrientes, las alteraciones de la acidez
de una zona, haciéndola hostil para otros microbios, producir
metabolitos inhibidores y productos químicos antimicrobianos y
previniendo que otros microbios se fijen a superficies del
hospedador.
La flora nativa influye también en el sistema
inmunitario. Los animales criados en entornos exentos de gérmenes
exhiben tejidos linfoides subdesarrollados y relativamente
indiferenciados, bajos niveles de proteínas inmunitarias y una
respuesta primaria a la infección en lugar de una respuesta
secundaria pronunciada.
Estos microbios desempeñan un papel importante
en la salud del hospedador, produciendo vitaminas y nutrientes
esenciales necesarios para los colonocitos, ayudando a la
degradación de los nutrientes complejos, protegiendo al hospedador
de la invasión por patógenos y estimulando el sistema inmunitario.
Además, se ha propuesto que los microbios del intestino contribuyen
a la absorción mineral y al metabolismo lipídico debido al pH
reducido como resultado de los ácidos grasos de cadena corta
producidos por los microbios. Estos ácidos grasos de cadena corta
son reguladores de la fisiología del colon y desempeñan un papel
importante en el mantenimiento de la función intestinal normal.
El tracto gastrointestinal superior contiene
sólo bacterias tragadas con la saliva y el alimento. Como resultado
de la alta acidez de los jugos gástricos, pueden cultivarse pocos
organismos, en su mayoría lactobacilos, a partir de estómago
normal. El intestino delgado superior contiene números relativamente
escasos de lactobacilos y enterococos. La flora del tracto
gastrointestinal cambia gradualmente hasta que se vuelve similar a
la encontrada en el colon, predominantemente Bacteroides,
Bifidobacterium, Fusobacterium, Lactobacillus y
Eubacterium.
Esta flora normal del cuerpo es un ecosistema
complejo, que se regula mediante la dieta, las interacciones
microbianas y factores del hospedador tales como la motilidad del
intestino y las secreciones intestinales. Los factores externos
tales como estrés, cambios de dieta y medicaciones pueden afectar a
la flora normal y alterar los tipos de organismos presentes en su
metabolismo. Si se rompe el equilibrio, puede ser perjudicial para
el hospedador y puede causar enfermedades.
Sin embargo, a veces se pierde el equilibrio y
los patógenos invasores consiguen penetrar las defensas del cuerpo,
causando infecciones o desencadenando respuestas inmunitarias
inapropiadas. De forma similar, el equilibrio entre hospedador y
flora nativa puede comprometerse, conduciendo a una infección por
organismos normalmente durmientes, por ejemplos, episodios de
estomatomicosis (infección por Candida albicans) o infección
por Clostridium difficile después del uso de
antibióticos.
De forma decepcionante, las "balas mágicas"
que aparentemente ofrecen los antibióticos han perdido parte de su
impacto. En los últimos 30 años, un creciente problema de
resistencia a antibióticos se ha convertido en un asunto de salud
pública importante. Hoy en día, algunos antibióticos son inútiles
contra ciertos microbios, mientras que algunas bacterias son
resistentes a casi todas las medicaciones antibióticas
conocidas.
Además, se acumulan evidencias de que los
microbios nativos del intestino grueso pueden estar implicados en
el síndrome del intestino irritable (SII), una afección
caracterizada por cambios en el tránsito intestinal, defecación
alterada y distensión.
Se da a conocer una cepa KLD de Lactobacillus
fermentum que se une con preferencia al epitelio asociado a
folículo de las placas de Peyer en el intestino delgado de ratón en
Plant et al., Immunology 2001,
320-324.
Son claramente necesarios métodos de tratamiento
alternativos y quizás complementarios.
Es un objeto de la presente invención superar o
mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o
proporcionar una alternativa útil.
El documento WO 02/34273 da a conocer la VRI 002
para la inhibición de la secreción de IL-4 asociada
a una respuesta de Th2.
Se ha aislado una nueva variante bacteriana
probiótica de Lactobacillus fermentum que tiene rasgos
ventajosos sorprendentes frente a cepas preexistentes de esta
bacteria así como otros microorganismos probióticos. Es
particularmente útil en la prevención y/o el tratamiento de
trastornos gastrointestinales debido a su ventajosa capacidad de
colonizar el tracto gastrointestinal. Además, esta variante tiene
efectos inmunomoduladores ventajosos, que aparecen tanto localmente
en el intestino como en sitios mucosos por todo el cuerpo mediante
el sistema inmunitario mucoso común. Como resultado de la
uniformidad del sistema mucoso, la variante puede usarse también en
la prevención y/o el tratamiento de otros trastornos de superficies
mucosas y afecciones resultantes de alteraciones de la superficie
mucosa o alteraciones del sistema inmunitario o del estado de un
sujeto.
Según un primer aspecto, se proporciona una
variante de Lactobacillus fermentum aislada novedosa que
tiene las siguientes características:
- (a)
- es grampositiva, facultativamente un bacilo,
- (b)
- fermenta ribosa, galactosa, glucosa, fructosa, manosa, maltosa, lactosa, melibiosa, sacarosa, trehalosa, rafinosa, L-arabinosa y manitol,
- (c)
- sobrevive a pH 1,5 durante hasta 4 horas con una pérdida de crecimiento no mayor de 3 unidades logarítmicas,
- (d)
- se propaga en presencia de sales biliares al 0,5% a 37ºC, dando como resultado un aumento de densidad óptica de 0,5 a 0,8,
- (e)
- es estable cuando se almacena en cápsulas de gelatina a 25ºC,
- (f)
- se adhiere a placas de Peyer a más de 5 ufc por mg de tejido, inhibiendo patógenos tanto mediante un efecto antagonista directo como desencadenando una modulación inmunitaria;
en la que dicha variante es VRI 003 (número de
acceso NM02/31074).
Según un segundo aspecto de la invención, se
proporciona una composición que comprende una variante de
Lactobacillus fermentum según el primer aspecto y un
portador farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, la composición
comprende células vivas de la variante de Lactobacillus
fermentum. Sin embargo, resultará evidente para el experto
destinatario que la composición puede contener también células
muertas de la variante de Lactobacillus.
Preferiblemente, se combina el Lactobacillus
fermentum con otros compuestos tales como prebióticos,
componentes dietéticos no digeribles, fibra dietética o compuestos
farmacéuticamente activos. Más preferiblemente, el prebiótico
comprende o consiste en inulina, un almidón resistente, un
oligosacárido, una goma o un beta-glucano. Aún más
preferiblemente, el prebiótico es un almidón de maíz rico en amilosa
no modificado o un beta-glucano.
La composición puede prepararse en forma de
comprimido, cápsula, polvo, gel, pasta, formulación líquida,
suplemento dietético o producto alimentario y similar.
Preferiblemente, la composición se prepara en forma de comprimido o
cápsula.
Según un tercer aspecto, la invención
proporciona el uso de la variante de Lactobacillus fermentum
VRI 003 o una composición que comprende la variante y un compuesto
farmacéuticamente activo para la fabricación de un medicamento para
la prevención y/o el tratamiento de un trastorno gastrointestinal o
un síntoma del mismo. El tratamiento comprende la etapa de
administrar una variante de Lactobacillus fermentum según el
primer aspecto, o una composición según el segundo aspecto, a un
sujeto necesitado de dicho tratamiento.
Los términos "sujeto" e "individuo" se
usan intercambiablemente en esta memoria descriptiva y en el
contexto de la presente invención incluyen en su alcance cualquier
mamífero que pueda desarrollar, o tenga ya, un trastorno
gastrointestinal y/o trastornos de las superficies mucosas y/o
afecciones resultantes de alteraciones de la superficie mucosa o
alteraciones del sistema inmunitario de cualquier causa. Los sujetos
preferidos para la administración del tratamiento de la presente
invención son seres humanos, mascotas domésticas y animales de
granja.
Preferiblemente, el trastorno gastrointestinal
es el síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad
inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn y/o síntomas de los
mismos tales como, por ejemplo, diarrea, meteorismo, flatulencia,
cólico, dolor abdominal o estreñimiento. El trastorno
gastrointestinal puede estar causado por organismos patogénicos que
pueden ser bacterianos, víricos o protozoarios. Sin embargo, puede
estar causado también simplemente por la colonización del tracto
gastrointestinal con organismos inapropiados o por mecanismos
inflamatorios y/o
\hbox{autoinmunitarios.}
Preferiblemente, la alteración o trastorno es el
resultado de la colonización del tracto gastrointestinal del sujeto
por un patógeno. Preferiblemente, la alteración o trastorno es el
resultado de una carga patogénica alta como se define en la
presente memoria. Más preferiblemente, el patógeno es una bacteria,
virus o protozoo. Lo más preferiblemente, el patógeno es
Salmonella, E. coli, Helicobacter, Vibrio, Pseudomonas,
Clostridium, Bacteroides o un virus tal como Norwalk o
rotavirus, o un protozoo tal como Cryptosporidium, Entamoeba,
Giardia y Dientamoeba.
En el contexto de la presente invención, puede
aparecer una "carga patogénica alta" cuando un sujeto (a) se
ha sometido al ataque de un patógeno en una cantidad fuera del
intervalo normal de su exposición diaria; (b) se ha sometido al
ataque de un patógeno virulento; (c) se ha sometido al ataque de un
patógeno en un momento en que la resistencia del sujeto está
reducida, por ejemplo, en un momento en el que el sistema
inmunitario está agotado y/o cuando otros mecanismos de defensa
naturales del sujeto no funcionan normalmente. La resistencia del
sujeto puede ser baja debido, por ejemplo, al estrés o a tratamiento
con antibiótico.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona
el uso de la variante de Lactobacillus fermentum VRI 003 o
una composición que comprende la variante y un compuesto
farmacéuticamente activo para la fabricación de un medicamento para
la prevención y/o el tratamiento de un trastorno de una superficie
mucosa o un síntoma del mismo. El tratamiento comprende la etapa de
administrar una variante de Lactobacillus fermentum según el
primer aspecto, o una composición según el segundo aspecto, a un
sujeto que requiera dicho tratamiento.
Preferiblemente, el trastorno de la superficie
mucosa es eccema, rosácea o dermatitis atópica.
En un quinto aspecto, la invención proporciona
el uso de la variante de Lactobacillus fermentum VRI 003 o
una composición que comprende la variante y un compuesto
farmacéuticamente activo para la fabricación de un medicamento para
estimular la producción de IL-12 en un sujeto. El
tratamiento comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz
de una variante de Lactobacillus fermentum según el primer
aspecto, o una composición según el segundo aspecto, a un sujeto
necesitado de dicho tratamiento.
En un sexto aspecto, la invención proporciona el
uso de la variante de Lactobacillus fermentum VRI 003 o una
composición que comprende la variante y un compuesto
farmacéuticamente activo para la fabricación de un medicamento para
regular positivamente el IFN-\gamma. El
tratamiento comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz
de una variante de Lactobacillus fermentum según el primer
aspecto, o una composición según el segundo aspecto, a un sujeto
necesitado de dicho tratamiento.
En un séptimo aspecto, la invención proporciona
el uso de la variante de Lactobacillus fermentum VRI 003 o
una composición que comprende la variante y un compuesto
farmacéuticamente activo para la fabricación de un medicamento para
inducir una respuesta de tipo Th 1 en un sujeto. El tratamiento
comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de una
variante de Lactobacillus fermentum según el primer aspecto,
o una composición según el segundo aspecto, a un sujeto necesitado
de dicho tratamiento.
En un octavo aspecto, la invención proporciona
el uso de la variante de Lactobacillus fermentum VRI 003 o
una composición que comprende la variante y un compuesto
farmacéuticamente activo para la fabricación de un medicamento para
inhibir el crecimiento de un patógeno. El tratamiento comprende la
etapa de administrar una cantidad eficaz de una variante de
Lactobacillus fermentum según el primer aspecto, o una
composición según el segundo aspecto, a un sujeto necesitado de
dicho tratamiento.
En un noveno aspecto, la invención proporciona
el uso de la variante de Lactobacillus fermentum VRI 003 o
una composición que comprende la variante y un compuesto
farmacéuticamente activo para la fabricación de un medicamento para
modular microbios nativos del tracto gastrointestinal. El
tratamiento comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz
de una variante de Lactobacillus fermentum según el primer
aspecto, o una composición según el segundo aspecto, a un sujeto
necesitado de dicho tratamiento.
La cantidad de dosificación necesaria variará
según la gravedad de la afección a tratar, la causa de la afección,
la edad del sujeto y otros parámetros clínicos estándar que pueden
determinarse fácilmente mediante procedimientos rutinarios al
alcance de los expertos en la técnica.
La variante de Lactobacillus fermentum, o
la composición que comprende dicha variante, puede administrarse
mediante cualquier medio conocido, pero preferiblemente se
administra por vía local.
La variante de Lactobacillus fermentum, o
la composición que comprende dicha variante, puede administrarse
junto con uno o más agentes farmacéuticamente activos. La variante,
o la composición que comprende dicha variante, puede administrarse
simultáneamente (coadministrarse) con otros tratamientos o puede
administrarse secuencialmente en cualquier orden.
Se prefiere administrar la variante de
Lactobacillus fermentum, o una composición que la comprende,
diariamente. Puede administrarse varias veces al día, o puede
administrarse infrecuentemente (por ejemplo, cada dos o tres días),
dependiendo de la progresión del tratamiento de la afección en
cuestión, su causa y su gravedad. Estos parámetros pueden
determinarse también fácilmente por los expertos en la técnica.
En el contexto de la presente invención, el
término "estable" incluye dentro de su alcance una pérdida de
viabilidad de hasta un 25% durante seis meses de almacenamiento a
25ºC.
A menos que el contexto requiera claramente otra
cosa, a lo largo de la descripción y en las reivindicaciones, las
palabras "comprende", "comprendiendo" y similares han de
considerarse en el sentido inclusivo en oposición a un sentido
exclusivo o exhaustivo, es decir, en el sentido de "incluye pero
sin limitación".
Figura 1. Efecto de diferentes concentraciones
de sales biliares sobre el crecimiento y la viabilidad de VRI 003
de L. fermentum.
Figura 2. Efecto del pH bajo sobre la viabilidad
del cultivo de VRI 003 in vitro.
Figura 3. Adhesión de Lactobacillus spp.
a placas de Peyer de ratón.
Figuras 4 y 5. El análisis bidimensional de las
proteínas de pared celular extraídas de células de VRI 003 de L.
fermentum en comparación con las paredes celulares de LMG de
L. fermentum, que se ha mostrado anteriormente que no se
adhieren a placas de Peyer, muestra que la VRI 003 regula
positivamente dos proteínas de pared celular y regula negativamente
la expresión de una serie de otras proteínas de pared celular
(Figura 4) cuando se compara con LMG de L. fermentum (Figura
5).
Figura 6. Efecto de la estimulación de VRI 003
de L. fermentum sobre la producción de citocina por
macrófagos.
Figura 7. Potenciación de los niveles de
citocina en las placas de Peyer después de la dosificación oral de
VRI 003 de L. fermentum.
Figura 8. Efecto de la administración oral de
VRI 003 de L. fermentum sobre los niveles de citocina en el
bazo después de la dosificación oral de VRI 003 de L.
fermentum.
Figura 9. Estabilidad de VRI 003 de L.
fermentum en cápsulas de gelatina de tamaño 1 combinada con
almidón resistente de baja actividad acuosa y almacenado en
paquetes blíster bilaminados a 4ºC, 25ºC y 30ºC.
Figura 10. Cambios en las bacterias de material
fecal del sujeto con SII nº 4 durante un ensayo de 8 semanas.
Perfiles microbianos monitorizados durante los periodos de valores
iniciales, placebo y tratamiento sinbiótico. Resultados expresados
como unidades formadoras de colonias (ufc) por ml.
Figura 11. Cambios en las bacterias de material
fecal del sujeto con SII nº 5 durante un ensayo de 8 semanas.
Perfiles microbianos monitorizados durante los periodos de valores
iniciales, placebo y tratamiento sinbiótico. Resultados expresados
como unidades formadoras de colonias (ufc) por ml.
Figura 12. Cambios en las bacterias de material
fecal del sujeto con SII nº 9 durante un ensayo de 8 semanas.
Perfiles microbianos monitorizados durante los periodos de valores
iniciales, placebo y tratamiento sinbiótico. Resultados expresados
como unidades formadoras de colonias (ufc) por ml.
Figura 13. Cambios en las bacterias de material
fecal del sujeto con SII nº 2 durante un ensayo de 8 semanas.
Perfiles microbianos monitorizados durante los periodos de valores
iniciales, placebo y tratamiento sinbiótico. Resultados expresados
como unidades formadoras de colonias (ufc) por ml.
Figura 14. Cambios en las bacterias de material
fecal del sujeto con SII nº 3 durante un ensayo de 8 semanas.
Perfiles microbianos monitorizados durante los periodos de valores
iniciales, placebo y tratamiento sinbiótico. Resultados expresados
como unidades formadoras de colonias (ufc) por ml.
Figura 15. Cambios en las bacterias de material
fecal del sujeto con SII nº 7 durante un ensayo de 8 semanas.
Perfiles microbianos monitorizados durante los periodos de valores
iniciales, placebo y tratamiento sinbiótico. Resultados expresados
como unidades formadoras de colonias (ufc) por ml.
Figura 16. Cambios en las bacterias de material
fecal del sujeto con SII nº 6 durante un ensayo de 8 semanas.
Perfiles microbianos monitorizados durante los periodos de valores
iniciales, placebo y tratamiento sinbiótico. Resultados expresados
como unidades formadoras de colonias (ufc) por ml.
Aunque ha habido diversos intentos de usar
probióticos en la prevención y el tratamiento de muchas
enfermedades, la evidencia del uso de probióticos en el tratamiento
de trastornos gastrointestinales ha sido muy variable. Se ha
encontrado ahora que la variante de Lactobacillus fermentum
VRI 003 que tiene las siguientes características:
- (a)
- es grampositiva, facultativamente un bacilo,
- (b)
- fermenta ribosa, galactosa, glucosa, fructosa, manosa, maltosa, lactosa, melibiosa, sacarosa, trehalosa, rafinosa, L-arabinosa y manitol,
- (c)
- sobrevive a pH 1,5 durante al menos 4 horas con una pérdida de crecimiento no mayor de 3 unidades logarítmicas,
- (d)
- se propaga en presencia de sales biliares al 0,5% a 37ºC, dando como resultado un aumento de densidad óptica de 0,5 a 0,8,
- (e)
- es estable cuando se almacena en cápsulas de gelatina a 25ºC,
- (f)
- se adhiere a placas de Peyer a más de 5 ufc por mg de tejido, inhibiendo patógenos tanto mediante un efecto antagonista directo como desencadenando una modulación inmunitaria;
es altamente eficaz en la prevención y/o el
tratamiento de un trastorno gastrointestinal y/o síntomas del
mismo. Preferiblemente, la variante es VRI 003 de Lactobacillus
fermentum. La presente invención proporciona también el uso de
la variante o una composición que comprende la variante para la
preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento
de un trastorno gastrointestinal, comprendiendo el tratamiento la
administración de una variante de Lactobacillus fermentum o
una composición que comprende la variante a un sujeto. La variante
puede combinarse con otros agentes, por ejemplo, un prebiótico, un
componente dietético no digerible, fibra dietética o un compuesto
farmacéuticamente activo tal como aspirina y estatinas.
Los métodos y composiciones de la presente
invención se han desarrollado para aplicaciones humanas y
veterinarias en el tratamiento de trastornos gastrointestinales,
pero como resultado de la uniformidad del sistema mucoso, los
tratamientos pueden aplicarse a otros trastornos de superficies
mucosas y afecciones resultantes de alteraciones de la superficie
mucosa o alteraciones del sistema inmunitario o del estado de un
sujeto. Se use tanto para el tratamiento de seres humanos como de
animales domésticos, los principios subyacentes son los mismos y los
tratamientos de la presente invención pueden usarse ventajosamente
independientemente de la causa de las afecciones descritas
anteriormente.
Típicamente, la dosificación diaria eficaz está
en el intervalo de aproximadamente
10^{8}-10^{12} bacterias y la frecuencia de
administración es de una o dos veces al día. Para ingesta a largo
plazo, la cantidad puede ser, por ejemplo, menor que el intervalo
anteriormente mencionado, y en otras circunstancias puede usarse a
una cantidad por encima del intervalo.
La variante de Lactobacillus fermentum
puede formularse mediante medios conocidos, usando portadores,
excipientes, disolventes o coadyuvantes farmacéuticamente aceptables
convencionales. Dichos procedimientos e ingredientes son bien
conocidos y se describen ampliamente en textos y manuales estándar,
por ejemplo "Remington: The Science and Practice of Pharmacy",
1995, Mack Publishing Co. Easton, PA 18042, EE.UU., que se incorpora
a la presente como referencia.
La variante de Lactobacillus fermentum
puede formularse también en un producto alimentario mediante los
medios bien conocidos habituales.
La composición que comprende la bacteria incluye
bacterias viables, bacterias húmedas, bacterias secas o componentes
de la bacteria incluyendo, pero sin limitación, fragmentos
celulares, extractos, secreciones y componentes purificados.
El producto alimentario o bebida de la invención
contiene al menos uno de la bacteria, un material que contiene la
misma y un producto procesado de la misma como ingrediente
eficaz.
Puede formularse una composición para ser
adecuada para administración oral en una variedad de modos, por
ejemplo, en forma de un comprimido, una cápsula, un líquido, un
suplemento dietético, una pasta, un gel, un producto alimentario y
similares. Otras formulaciones resultarán fácilmente evidentes para
un experto en la técnica.
La bacteria puede usarse en productos
alimentarios o bebidas o puede usarse en combinación con otros
materiales alimentarios y componentes alimentarios apropiadamente
de maneras convencionales.
Preferiblemente, la composición se prepara en
forma de un producto alimentario lácteo o basado en lácteos con o
sin otros componentes que se usan rutinariamente en la producción de
dichos productos lácteos.
Las composiciones de la presente invención
pueden incluir también antioxidantes, agentes de tamponación y
otros agentes conocidos tales como agentes colorantes,
aromatizantes, vitaminas o minerales. Pueden añadirse agentes
espesantes a las composiciones tales como almidón de maíz, goma
guar, goma xantana y similares. Los componentes adicionales
preferidos de una composición terapéutica de esta invención pueden
incluir prebióticos tales como inulina, componentes dietéticos no
digeribles, fibra dietética, compuestos farmacéuticamente aceptables
y otros nutrientes. Pueden incluirse también enzimas dietéticas o
suplementarias tales como lactasa, amilasa, glucanasa, catalasa y
enzimas similares. Los prebióticos preferidos incluyen almidón de
maíz rico en amilosa no modificado o
beta-glucano.
Se combina la bacteria con un portador que sea
fisiológicamente compatible con el tejido gastrointestinal o la
superficie mucosa de la especie a la que se administra. Los
portadores pueden consistir en materiales secos basados en sólido
para formulación en forma de comprimido, cápsula o polvo; o el
portador puede consistir en materiales líquidos o basados en gel
para formulaciones en forma de líquido o gel. El tipo específico de
portador, así como la formulación final, dependen en parte de
la(s) vía(s) de administración
seleccionada(s).
Los portadores típicos para formulaciones secas
incluyen, pero sin limitación: trehalosa, maltodextrina, harina de
arroz, celulosa microcristalina (CMC), estearato de magnesio,
inositol, FOS, GOS, dextrosa, sacarosa y portadores similares.
Pueden añadirse formulaciones secas (por ejemplo, polvos) a
suplementos alimentarios comercialmente disponibles (por ejemplo,
fórmulas líquidas, productos lácteos o agua). De forma similar, el
tipo específico de formulación depende de la vía de
administración.
Los portadores líquidos o basados en gel
adecuados incluyen, pero sin limitación: agua y disoluciones salinas
fisiológicas, urea, alcoholes y derivados (por ejemplo, metanol,
etanol, propanol, butanol), glicoles (por ejemplo, etilenglicol,
propilenglicol y similares). Preferiblemente, los portadores basados
en agua poseen un valor de pH neutro (concretamente, pH 7,0).
Pueden incluirse también conservantes en el
portador, incluyendo metilparabeno, propilparabeno, alcohol
bencílico y sal tetraacetato de etilendiamina. La composición del
portador puede variar a condición de que no interfiera
significativamente con la actividad farmacológica de los
ingredientes activos.
Los tratamientos en los que se usa el
medicamento que comprende la variante comprenden la administración
de la variante de Lactobacillus fermentum o componentes de
la misma, o una composición que comprende la variante o componentes
de la misma, a un ser humano o animal para tratar y/o prevenir un
trastorno gastrointestinal o un trastorno de la superficie mucosa y
afecciones resultantes de alteraciones de la superficie mucosa o
alteraciones del sistema inmunitario o del estado de un sujeto y/o
los síntomas asociados a dichos trastornos, por ejemplo, síndrome
del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal
y/o síntomas de los mismos tales como, por ejemplo, diarrea,
meteorismo, flatulencia, cólico, dolor abdominal o estreñimiento y
eccema o rosácea. Este tratamiento puede dar como resultado la
modulación de los microbios nativos del tracto gastrointestinal. La
administración se lleva a cabo preferiblemente usando un comprimido,
una cápsula, un gel, una formulación líquida, un polvo, una pasta,
un suplemento dietético o un producto alimentario y formulaciones
similares, todos formulados para contener una composición
terapéutica de la presente invención mediante el uso de métodos
bien conocidos en la técnica.
Se describirán ahora realizaciones preferidas de
la invención sólo a modo de ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aisló la variante VRI 003 de un sujeto sano.
En una serie de experimentos de laboratorio, se encontró que la
variante VRI 003 se adhiere al tejido epitelial gastrointestinal. Se
mostró también que tiene un efecto demostrable sobre patógenos
gastrointestinales humanos y que era resistente a ácidos biliares.
La variante VRI 003 sobrevivía también en un entorno de bajo pH y
era resistente a pepsina y a condiciones limitadas de
nutrientes.
La variante bacteriana VRI 003 puede cultivarse
en agar Rogosa (Oxoid). Se incubaron placas a 37ºC en una cámara
anaeróbica durante 24 horas. Se purificó la cepa mediante
transferencias sucesivas en placas de agar MRS (Oxoid) incubadas a
37ºC en una cámara anaeróbica durante 24 horas, y se almacenó el
cultivo final a -70ºC en glicerol al 20% subcultivando en caldo MRS
a 37ºC durante 24 horas en condiciones anaeróbicas antes de la
adición de glicerol al caldo de cultivo.
La variante VRI 003 era un bacilo grampositivo
negativo de catalasa que producía gas cuando crecía anaeróbicamente
en caldo de infusión de cerebro-corazón (BHI)
(Oxoid) que contenía glucosa. Por lo tanto, se identificó
ampliamente como un lactobacilo heterofermentativo y se confirmó
que era la cepa de L. fermentum según el kit de carbohidrato
API (kit 50 CHL, Biomerieux, base de datos del suministrador y base
de datos) con una certeza del 99,9%. En particular, se utilizan los
azúcares 5, 10, 11, 12, 13, 25, 28, 29, 30, 31, 32 y 25 por la cepa
VRI 003. La célula es un bacilo corto, grampositivo y consistente
con la descripción de la morfología de Lactobacillus
fermentum.
Se depositó la cepa de Lactobacillus
fermentum VRI 003 según las disposiciones del Tratado de
Budapest, en los Australian Government Analytical Laboratories, PO
BOX 385 Pymble 2073, NSW, Australia, el 27 de Agosto de 2002, y se
asignó al depósito el número de acceso NM02/31074.
Cuando se cultiva en agar MRS (Oxoid) en una
cámara anaeróbica a 37ºC, las colonias son de aproximadamente 1 mm
de diámetro, lustrosas, abombadas, opacas y cuando se tocan con un
asa muestran pegajosidad. Esta pegajosidad puede ser debida a la
presencia de un polímero extracelular. La incubación de placas
similares en condiciones aeróbicas a 37ºC proporciona algunas
colonias de apariencia rugosa y borde irregular. El subcultivo de
estas colonias rugosas en agar MRS y la incubación a 37ºC en la
cámara anaeróbica proporciona colonias lustrosas opacas abombadas
que son pegajosas al tacto.
\vskip1.000000\baselineskip
El cultivo de la variante VRI 003 en caldo MRS
(Oxoid), o en diversos otros caldos, da como resultado un caldo
viscoso cuando se cultiva a 37ºC en condiciones anaeróbicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Figura 1, la cepa VRI 003
crece en presencia de sales biliares al 0,5% y 0,15% cuando se
añaden ácidos al caldo MRS (Oxoid) y se incuba la cepa
anaeróbicamente a 37ºC durante 8 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hicieron dos veces pasadas de VRI 003 en
disolución madre de glicerol por caldo MRS antes de usar para el
ensayo. El día del ensayo, se recogieron los cultivos del caldo MRS
mediante centrifugación a 4000 x g y se diluyó el sedimento en
tampón de Clark y Lubs ajustado a pH 1,5 y 2,0, respectivamente,
dando una densidad óptica de 0,4 (correspondiente a 1 x 10^{8}
ufc/ml). Se determinó la supervivencia del organismo diluyendo en
serie alícuotas tomadas cada hora durante 4 horas y dispersando
alícuotas de 100 \mul en placas de agar MRS, que se incubaron
después anaeróbicamente a 37ºC durante 24 h. Como se muestra en la
Figura 2, la cepa VRI 003 de L. fermentum mostró mejor
supervivencia que la cepa VRI 002 de L. fermentum, que se
reducía de 8,75 ufc/ml a pH 1,5 a 4,93 ufc/ml al cabo de 4
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando los kits de utilización de carbohidrato
API 50CHL para estudiar cuáles carbohidratos podría utilizar la VRI
003 de L. fermentum, se observaron algunas diferencias con la
cepa VRI 002 de L. fermentum con el tiempo de incubación.
Después de 6 horas de incubación, la VRI 003 era capaz de utilizar
los siguientes azúcares, como se define por volver amarillo el
medio:
Ribosa
Galactosa
Glucosa
Fructosa
Manosa
Maltosa
Lactosa
Melibiosa
Sacarosa
Trehalosa
Rafinosa
La VRI 002 era capaz de utilizar todos los
anteriores en este momento, excepto la manosa.
Después de 6 horas de incubación, ambas cepas
eran capaces de utilizar ligeramente gluconato.
Mediante una incubación de 18 horas, se observó
un cambio en el área que contiene manosa de la tira, de lo que se
dedujo que la VRI 002 estaba utilizando manosa, pero de forma
relativamente lenta.
Mediante una incubación de 24 horas, resultó
evidente que la VRI 003 estaba utilizando los azúcares
L-arabinosa y manitol. La VRI 002, además de estos
dos, empezó a utilizar azúcares extra, a saber, ramnosa y
N-acetilglucosamina.
Después de una incubación de 48 horas, la cepa
VRI 003 había utilizado todo el gluconato, mientras que la cepa VRI
002 tenía sólo una muy ligera utilización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubó VRI 003 de L. fermentum marcado
radiactivamente durante 30 min con placas de Peyer in vitro
y se cuantificó el nivel de adhesión. Como se muestra en la Figura
3, la VRI 003 exhibía una unión potenciada a células de placa de
Peyer en comparación con otras cepas encontradas en el laboratorio
(LA 1-L. acidophilus 1, LA 2-L. acidophilus 2, L.
casei y VRI 002), ya que las placas de Peyer actúan como sitio
de muestreo para el sistema inmunitario en el intestino. Esta
adhesión potenciada de la cepa VRI 003 de L. fermentum a
placas de Peyer conducirá a un efecto inmunoestimulante potenciado
de esta cepa.
Para caracterizar el mecanismo de fijación a las
placas de Peyer, se pretrataron células de L. fermentum
antes del ensayo de adhesión con enzimas proteinasa y metaperyodato
para determinar si los polisacáridos o proteínas estaban implicados
en la adhesión. Se mostró que el tratamiento con metaperyodato
aumentaba la adhesión, y por lo tanto sin estar ligado a teoría
alguna, puede concluirse que los polisacáridos extracelulares no
estaban implicados en la adhesión y, de hecho, reducían la fijación.
El tratamiento de células de L. fermentum con enzimas
proteinasa reducía drásticamente la fijación, implicando así a las
proteínas de pared celular en la fijación a placas de Peyer.
Además, los extractos de superficie celular podían bloquear
significativamente la unión cuando se añadían al tejido antes de la
adición de las células de L. fermentum enteras, confirmando
la presencia de un resto con afinidad por las placas de Peyer en la
superficie de la pared celular de VRI 003 de L.
fermentum.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos se expresan como medias \pm errores
estándar medios. Se pretrataron la VRI 003 de L. fermentum o
las placas de Peyer con los diversos tratamientos antes de incluirse
en el ensayo de adhesión.
Un análisis bidimensional de las proteínas de
pared celular extraídas de células VRI 003 de L. fermentum,
y comparadas con las paredes celulares de LMG de L.
fermentum, que se ha mostrado anteriormente que no se adhieren
a placas de Peyer, muestra que la VRI 003 regula positivamente dos
proteínas de pared celular y regula negativamente la expresión de
una serie de otras proteínas de pared celular (Figura 4) en
comparación con LMG de L. fermentum (Figura 5).
Se sometieron a endoscopia sujetos que tomaban
L. fermentum en forma de un polvo liofilizado en una cápsula
de gelatina (10-11 unidades logarítmicas al día
durante 14 días) y se tomó una biopsia de la pared del intestino
delgado. Se lavó la biopsia y se homogeneizó antes de diluir en
serie y sembrar en agar MRS para aislamiento de los lactobacilos
adherentes. Se purificaron los lactobacilos adherentes y se probó
que eran VRI 003 de L. fermentum usando anticuerpos
específicos de VRI 003.
\vskip1.000000\baselineskip
Se generaron macrófagos derivados de médula ósea
y se estimularon con diferentes concentraciones de VRI 003 de L.
fermentum durante 4 horas. Se administró VRI 003 de L.
fermentum a alta concentración (multiplicidad de infección
(MOI)-260, conc. 1) o a baja concentración
(MOI-26, conc. 2).
Como puede observarse en la Figura 6, hay una
respuesta de liberación de citocina dependiente de la concentración
por los macrófagos. El día 1 después de la estimulación, los
macrófagos que se estimularon con la concentración mayor de VRI 002
de L. fermentum o VRI 003 de L. fermentum produjeron
significativamente más IL-12 en comparación con los
macrófagos que habían recibido la concentración menor. Los niveles
de IL-10 producidos por los macrófagos en respuesta
a la estimulación por VRI 003 de L. fermentum eran muy bajos
en comparación con los niveles de IL-12
producidos.
Esto es como se esperaba, ya que
IL-12 e IL-10 se producen de forma
mutuamente excluyente entre sí por macrófagos. Se cree que el nivel
de IL-12 producido por macrófagos desempeña un papel
significativo en la determinación de la respuesta inmunitaria
dirigida contra un antígeno. La presencia de IL-12
en el entorno local de células dendríticas del tracto
gastrointestinal ceba a linfocitos T hacia una respuesta de tipo
Th1. Estos datos sugieren que la dosis mayor de VRI 003 de L.
fermentum tiene la capacidad de sesgar al sistema inmunitario
hacia una respuesta de Th1, y que esto se hace más eficazmente que
por VRI 002 de L. fermentum.
Se administró a ratones BALB/c por vía oral 1 x
10^{9} ufc/ratón/día de VRI 003 de L. fermentum. Se
sacrificaron los ratones en diferentes puntos temporales. Se
extrajeron los bazos y placas de Peyer y se midieron los parámetros
inmunitarios.
Se administró a ratones BALB/c por vía oral 1 x
10^{9} ufc/ratón/día de VRI 003 de L. fermentum durante 5
días. Los ratones de control recibieron PBS. Se sacrificaron los
ratones el día 6. Se extrajeron bazos y placas de Peyer y se
midieron los parámetros inmunitarios.
Como se muestra en la Figura 7, la alimentación
oral con VRI 003 de L. fermentum durante 5 días conduce a la
producción significativamente potenciada de
IFN-\gamma e IL-12 por las placas
de Peyer en comparación con el grupo de control y con la otra cepa
de laboratorio usada en el experimento (otra cepa de L.
fermentum, LF1). La Figura 8 muestra que la alimentación con
VRI 003 de L. fermentum no parecía afectar a los niveles de
citocina del bazo. Los niveles de IL-12 e
IFN-\gamma de ratones alimentados con VRI 003 de
L. fermentum eran comparables con los ratones de control
(que se habían alimentando con PBS). Por lo tanto, la alimentación
oral con VRI 003 de L. fermentum en ratones normales en
ausencia de una infección activa estimula la inmunidad mucosa, y
ceba para causar respuestas óptimas contra patógenos
intestinales.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 9 muestra que la VIR 003 es
particularmente estable en cápsulas de gelatina cuando se combina
con almidón resistente de baja actividad acuosa y se almacena a
25ºC y 30ºC.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Aunque la capacidad de colonizar el tracto
gastrointestinal humano no es un prerrequisito para la función
activa de una cepa probiótica en el tracto digestivo, es una
característica deseable. Si la cepa probiótica puede adherirse al
epitelio del tracto gastrointestinal, puede colonizarlo,
concretamente establecerse y crecer en el tracto, y producir
continuamente metabolitos que pueden mediar el efecto beneficioso.
La variante VRI 003 coloniza el tracto digestivo humano cuando se
administra por vía oral a una serie de seres humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de estudios de inhibición patogénica
in vitro, resultó evidente que la cepa produce metabolitos
que inhiben el crecimiento de una serie de patógenos potenciales,
tanto especies gramnegativas como grampositivas, incluyendo
numerosas cepas de Escherichia coli, Salmonella typhimurium,
Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Enterococcus
faecium, Enterococcus faecalis, Candida albicans y
Staphylococcus aureus.
Sin desear ligarse a mecanismo de acción alguno,
para que una cepa probiótica proteja eficazmente al sujeto de
patógenos del tracto gastrointestinal, puede necesitar producir
algunos metabolitos inhibidores del crecimiento del patógeno. Este
efecto inhibidor sobre el crecimiento se designa como un efecto
antagonista y los metabolitos antagonistas pueden clasificarse como
compuestos de bajo o alto peso molecular. Se han usado tres métodos
diferentes para evaluar la capacidad antagonista de la cepa VRI 003
frente a una serie de patógenos humanos, a saber, un ensayo de
cocul-
tivo en placa directo, cultivo en caldo de fluido de cultivo agotado de Lactobacillus y un modelo de exposición animal.
tivo en placa directo, cultivo en caldo de fluido de cultivo agotado de Lactobacillus y un modelo de exposición animal.
El método de placa directo se usó para examinar
un gran número de patógenos usando inóculos puntuales de
Lactobacillus superpuestos con los patógenos y midiendo el
tamaño de la zona de inhibición del crecimiento del patógeno
después de la incubación. Para cuantificar adicionalmente el efecto
antagonista detectado usando este método, se cocultivó la VRI 003
con el patógeno en medio líquido y se contó el número de células
patogénicas viables después de 24 horas. Se usó el tamaño de la
zona para cuantificar la extensión de la inhibición.
Se examinó también la actividad inhibidora de la
cepa VRI 003 para determinar si los metabolitos de bajo y alto peso
molecular del lactobacilo mediaban los efectos inhibidores del
crecimiento detectados. Se recogió el fluido de cultivo agotado
bacteriano de VRI 003 y se dializó una parte para retener sólo los
compuestos con un peso molecular mayor de 8.000. Se estudió el
crecimiento de patógenos humanos seleccionados en ausencia y
presencia de los retenidos de diálisis y los fluidos de cultivo
agotado no dializado. Aunque el fluido de cultivo agotado
esterilizado por filtración no
dializado prevenía el crecimiento de patógenos, los dializados exhibían efectos bacteriostáticos así como bactericidas.
dializado prevenía el crecimiento de patógenos, los dializados exhibían efectos bacteriostáticos así como bactericidas.
A partir de estudios de inhibición patogénica
in vitro, resultó evidente que la cepa produce metabolitos
que inhiben el crecimiento de una serie de patógenos potenciales,
tanto especies gramnegativas como grampositivas. La variante VRI
003 producía tanto metabolitos de bajo como de alto peso molecular
que podían inhibir los patógenos y proteger en estudios de
exposición en animales. La administración oral de la cepa a ratones
expuestos a Salmonella previene la pérdida de peso observada
que ocurre en ratones de control que reciben sólo Salmonella
y no Lactobacillus.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultiva la variante VRI 003 de
Lactobacillus fermentum en un recipiente de fermentación a
37ºC. Se enfría después el recipiente y se concentra el caldo de
fermentación, preferiblemente mediante centrifugación. Se seca el
cultivo recogido, preferiblemente mediante liofilización y
posteriormente se muele. Se combina después el material molido con
el excipiente mayoritario para dar el nivel deseado de microbios por
gramo de material seco. El nivel a usar depende de la aplicación
(intervalo de hasta 11 unidades logarítmicas por gramo). Se usa
entonces material estan-
darizado en la formulación mezclando todos los ingredientes en un mezclador (preferiblemente, un mezclador en V).
darizado en la formulación mezclando todos los ingredientes en un mezclador (preferiblemente, un mezclador en V).
\vskip1.000000\baselineskip
- (a)
- Formulación A: Basada en maíz rico en amilosa (formulación sinbiótica)
- VRI 003 de Lactobacillus fermentum
- 100 mg
- Maíz Hi 958 (o 1043)
- 170 mg
- Ácido esteárico
- hasta 4,5 mg
- Dióxido de silicio
- hasta 4,5 mg
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (b)
- Formulación B: Basada en celulosa microcristalina (CMC)
- VRI-003 de Lactobacillus fermentum
- 100 mg
- Avicell Ph 112 (o equivalente)
- 170 mg
- Ácido esteárico
- hasta 4,5 mg
- Dióxido de silicio
- hasta 4,5 mg
- (c)
- Formulación C: Basada en maíz rico en amilosa o basada en CMC como se describen en A y B, con sílice coloidal (hasta 4,5 mg) en lugar de dióxido de sílice o con dióxido de sílice también (hasta 4,5 mg).
Una de las características deseadas de la VRI
003 es que permanece viable y tiene la capacidad de crecer en el
tracto gastrointestinal humano después de la dosificación. Como se
expone anteriormente, esta característica era uno de los criterios
de selección de una cepa deseable. Sin embargo, esto no es
necesariamente esencial para los efectos beneficiosos deseados.
Un factor importante adicional a este respecto
es que, aunque la cepa tenga la capacidad de sobrevivir en diversas
condiciones en el tracto, la cepa debe retener la viabilidad y las
características de cepa deseadas cuando se cultiva a gran escala y
se dispensa en forma de producto. Todos los resultados presentados
anteriormente se basaron en células VRI 003 recogidas directamente
de cultivos de laboratorio en crecimiento activo. El siguiente es
un análisis de la viabilidad y características de cepa de VRI 003
después de cultivo a gran escala y liofilización, así como después
de encapsulación en cápsulas de gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la viabilidad de VRI 003 después de
producción a gran escala y liofilización analizando las unidades
formadoras de colonia por gramo (ufc/g) de material seco. Se examinó
el polvo seco tanto antes como después de la encapsulación en
cápsulas de gelatina. Se determinó el número de células viables para
10 muestras individuales de
1 g de polvo. Se analizaron también individualmente los contenidos de 10 cápsulas.
1 g de polvo. Se analizaron también individualmente los contenidos de 10 cápsulas.
La VRI 003 mantenía altos niveles de viabilidad
a lo largo de la producción y encapsulación. El polvo seco contenía
5,6 x 10^{10} ufc/g y los contenidos de las cápsulas contenían
4,15 x 10^{10} ufc/g, los resultados se expresan como media en la
que n = 10.
Cuando se almacenaron las cápsulas en un envase
bilaminado, se observó una pérdida de 1,5 unidades logarítmicas, o
menos, de viabilidad con almacenamiento a 40ºC y 25ºC durante 6
meses.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron el polvo seco y los contenidos
de cápsula en disolución salina tamponada con fosfato (0,1 M, pH
7,2), proporcionando una dilución de 100 veces. Se ensayaron en esta
suspensión bacteriana las características de la variante expuestas
anteriormente. Para todos los ensayos, se incluyó un cultivo en
crecimiento activo de VRI 003 como control interno. Como se detalla
a continuación, no se observó una pérdida marcada de las
características de la variante para el polvo liofilizado o para los
contenidos de cápsula.
Además, el polvo y los contenidos de cápsula
mostraron características de adhesión similares a las de cultivos
de control cultivados en laboratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Participaron en el estudio 7 pacientes con SII
(2 hombres y 5 mujeres) después de dar su consentimiento informado
por escrito (HREC 99264). Ninguno de los pacientes había tomado
antibióticos desde tres meses antes del inicio del estudio. Se
examinaron todos los pacientes por un médico antes de la
participación en el ensayo para la presentación de los criterios de
diagnóstico de SII y la ausencia de enfermedad orgánica. Todos los
pacientes eran sintomáticos en el momento del estudio.
El ensayo con placebo con enmascaramiento único
se extendió durante 8 semanas, consistente en 3 semanas de
tratamiento con placebo seguido de 2 semanas de descanso (sin
tratamiento) y concluyendo con 3 semanas de tratamiento sinbiótico,
concretamente, tratamiento con una formulación que contiene la
variante VRI 003 y un prebiótico. Se trató un grupo menor de
pacientes con una formulación que contenía VRI 003 sola.
Las dietas de los pacientes no estaban
controladas en el estudio, sin embargo se les recomendó que se
abstuvieran de consumir productos lácteos fermentados (por ejemplo,
yogur y crema agria). Se solicitaron muestras fecales recientes de
los pacientes el día 1 del ensayo para formar el valor de
referencia, y después los días 21, 35 y 56 (antes y después de cada
periodo de tratamiento). Los pacientes completaron un cuestionario
inicial el primer día del ensayo y, después de ello, los pacientes
completaron cuestionarios semanales para cada semana del ensayo.
El protocolo de tratamiento típico fue el
siguiente (en caso de una formulación sinbiótica, pero se usó un
protocolo similar para una formulación con VRI 003 sola).
\vskip1.000000\baselineskip
Se rellenaron manualmente cápsulas vacías. Se
efectuó el ensamblaje de cápsulas en una campana de flujo laminar y
se esterilizaron los materiales durante 15 min bajo UV antes del
uso. Las cápsulas de placebo contenían celulosa microcristalina NF
XVIII (Mingtai Chemical Company Ltd., Taiwán), mientras que las
cápsulas probióticas consistían en Lactobacillus fermentum
(VRI 003) en forma de polvo liofilizado (1,67 x 10^{10} ufc/g,
DSM Moorebank, Sydney). Se dispusieron las cápsulas ensambladas en
recipientes de especímenes de 120 ml con dos saquitos de gel de
sílice.
Se utilizaron maltodextrina (Fieldstar^{TM},
Goodman Fielder, Sydney) y almidón resistente (Culture Pro^{TM}
958, Penfold, Australia) como carbohidratos de placebo y prebiótico,
respectivamente. Se dispusieron los carbohidratos bajo UV durante
15 min en una campana de flujo laminar antes de pesar las muestras
(20 g) y disponer en recipientes de especímenes de 70 ml que se
almacenaron en una sala limpia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó un cuestionario inicial para establecer
los síntomas previos y presentes del paciente antes del inicio del
ensayo. Se pidió a los pacientes que evaluaran la gravedad de sus
síntomas, incluyendo diarrea, estreñimiento, diarrea y
estreñimiento alternados, flatulencia, meteorismo y dolor abdominal
de tipo cólico en una escala de 0 (ausente) a 10 (extremo). Se
preguntaron también otras cuestiones respecto a las causas y el
alivio de alteraciones intestinales y alergias alimentarias.
Se solicitó a los pacientes que completaran un
cuestionario semanal al final de cada semana durante el ensayo en
el que de nuevo se les pidió evaluar la gravedad de sus síntomas y
también la naturaleza de cualquier alteración intestinal. Además,
se preguntaron también cuestiones respecto al consumo y los efectos
aparentes de las cápsulas y carbohidratos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió el inóculo fecal de sujetos con SII
que no habían tomados antibióticos desde 3 meses antes del inicio
del ensayo. Se recogieron las heces en un envase de plástico limpio
y se transfirieron a una cámara anaeróbica a su llegada. Se
homogeneizó una parte de heces con tres partes de caldo
Wilkin-Chalgrens (WC) semiconcentrado (Oxoid CM
643) en una bolsa Stomacher Seward.
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectuó una dilución en serie de 10 veces en
caldo Wilkin-Chalgrens (WC) semiconcentrado (Oxoid,
CM643) en tubos de microcentrífuga estériles, después de los cual
se sembraron por goteo por triplicado alícuotas de 10 \mul sobre
diversos medios (Tabla 1) para evaluar el número de grupos
microbianos importantes presentes en las muestras fecales. Se
prepararon los medios según las recomendaciones del fabricante. Se
calentaron en primer lugar a 90ºC durante 10 min muestras sembradas
sobre placas RCA.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración de VRI 003 era eficaz incluso
cuando se administraba sola. Sin embargo, la combinación de VRI 003
con almidón de maíz rico en amilosa elevaba los niveles de bacterias
VRI 003 y reducía los niveles de ciertas bacterias tales como
Salmonella y Clostridium en comparación con el
probiótico solo o el beta-glucano solo.
Se han obtenido resultados de los cambios en las
aeróbicas totales, bacterias entéricas, anaeróbicas totales,
anaeróbicas gramnegativas, lactobacilos, clostridios y
bifidobacterias durante el ensayo. Los puntos temporales exhibidos
en la gráfica son representativos del perfil microbiano fecal al
inicio del ensayo (valor inicial), al final del tratamiento con
placebo, al final del periodo de descanso y al final del tratamiento
sinbiótico. Con respecto a los resultados, se separaron los sujetos
en los subgrupos con predominio de diarrea, estreñimiento y diarrea
y estreñimiento alternados, según los síntomas que experimentan
normalmente con la afección. Este subagrupamiento permite evaluar
apropiadamente a los sujetos debido a la amplia variabilidad de los
síntomas experimentados por los afectados por la condición
(Akehurst y Kaltenhaler, 2001). Sin embargo, un sujeto no se ajustó
a ninguno de los tres subgrupos y se ha dispuesto en un grupo
separado para predominio de flatulencia, meteorismo y dolor
abdominal de tipo cólico.
Se muestran los cambios en el perfil microbiano
fecal de sujetos con predominio de diarrea en la figura 10 (sujeto
4), Figura 11 (sujeto 5) y Figura 12 (sujeto 9).
Sujeto 4 (Figura 10): Las aeróbicas totales
permanecieron a un nivel constante de 1 x 10^{5} ufc/ml, excepto
durante el periodo de descanso, en el que las aeróbicas totales
aumentaron en una unidad logarítmica. Los números de bacterias
entéricas que se detectaron inicialmente a 1 x 10^{5} ufc/ml se
redujeron en 1,5 unidades logarítmicas al final del periodo de
tratamiento sinbiótico, aunque las bacterias entéricas empezaron a
exhibir una disparidad creciente en comparación con los números de
aeróbicas totales al final del periodo de descanso. Tanto las
anaeróbicas totales como las anaeróbicas gramnegativas, que
empezaron a 5 x 10^{8} ufc/ml, exhibieron un aumento de 1 unidad
logarítmica al final del periodo de tratamiento sinbiótico. Los
lactobacilos se detectaron inicialmente a 1 x 10^{7} ufc/ml, y
exhibieron una reducción de 2 unidades logarítmicas al final de los
periodos de tratamiento con placebo y sinbiótico, que repuntaron de
nuevo entremedias, durante el periodo de descanso. Los clostridios
permanecieron indetectables a lo largo del ensayo, mientras que los
números de bifidobacterias, que empezaron a 5 x 10^{7} ufc/ml,
aumentaron en 1 unidad logarítmica durante el periodo de tratamiento
sinbiótico.
Sujeto 5 (Figura 11): Las aeróbicas totales, que
se detectaron inicialmente a 5 x 10^{5} ufc/ml, aumentaron en 1
unidad logarítmica durante los periodos de descanso y tratamiento
sinbiótico. Las bacterias entéricas permanecieron a niveles
similares a los de aeróbicas totales (5 x 10^{5} ufc/ml) durante
todos los puntos temporales, excepto al final del periodo de
tratamiento con placebo, en que los números de bacterias entéricas
se redujeron en 2 unidades logarítmicas. Los números de anaeróbicas
totales y anaeróbicas gramnegativas continuaron a lo largo del
ensayo a un nivel constante de 1 x 10^{9} ufc/ml, aunque se
redujeron en 1 a 1,5 unidades logarítmicas al final del periodo de
tratamiento con placebo. Los lactobacilos, que empezaron a 1 x
10^{6} ufc/ml, se redujeron en 1 unidad logarítmica al final del
periodo de tratamiento con placebo, pero aumentaron en 3 unidades
logarítmicas al final del periodo de descanso, sólo para reducirse
de nuevo en 1 unidad logarítmica al final del periodo de
tratamiento sinbiótico. Se detectaron clostridios al inicio del
ensayo a 1 x 10^{3} ufc/ml y permanecieron indetectables a lo
largo del resto del ensayo. Las bifiodobacterias, que empezaron a 5
x 10^{8} ufc/ml, se redujeron en 1 unidad logarítmica al final del
periodo de tratamiento con placebo y de tratamiento sinbiótico,
pero aumentaron en 1 unidad logarítmica entremedias durante el
periodo de descanso.
Sujeto 9 (Figura 12): Las aeróbicas totales y
bacterias entéricas se detectaron a 1 x 10^{7} ufc/ml en los
valores iniciales y procedieron a reducirse lentamente en 1,5
unidades logarítmicas al final del periodo de tratamiento
sinbiótico. Las anaeróbicas totales y anaeróbicas gramnegativas se
detectaron a 5 x 10^{8} ufc/ml en los valores iniciales,
aumentaron en 1 unidad logarítmica al final del periodo de
tratamiento con placebo y permanecieron a un nivel constante
durante el resto del estudio. Los lactobacilos se detectaron a 5 x
10^{5} ufc/ml en los valores iniciales, sin embargo, se volvieron
indetectables durante el periodo de tratamiento con placebo. Se
detectaron de nuevo los lactobacilos a 5 x 10^{3} ufc/ml al final
del periodo de descanso y aumentaron en 1 unidad logarítmica al
final del periodo de tratamiento sinbiótico. Los clostridios
estuvieron ausentes durante el ensayo. Las bifidobacterias
empezaron a 5 x 10^{7} ufc/ml, se redujeron en 1,5 unidades
logarítmicas al final del periodo de tratamiento con placebo, sin
embargo aumentaron de nuevo a 5 x 10^{8} ufc/ml al final del
periodo de descanso y permanecieron a este nivel hasta el final del
periodo de tratamiento sinbiótico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestran los cambios en los perfiles
microbianos fecales de sujetos con predominio de estreñimiento en
la Figura 13 (sujeto 2) y la Figura 14 (sujeto 3).
Sujeto 2 (Figura 13): Las aeróbicas totales y
bacterias entéricas se detectaron inicialmente a 1 x 10^{7}
ufc/ml y permanecieron a niveles similares a lo largo del ensayo,
excepto al final del periodo de tratamiento con placebo, en que los
números de bacterias entéricas aumentaron en 1 unidad logarítmica.
Los números de anaeróbicas totales y anaeróbicas gramnegativas
permanecieron a niveles similares de 1 x 10^{8} ufc/ml a lo largo
del ensayo, con un aumento de 1 unidad logarítmica al final del
periodo de tratamiento con placebo, que se redujo en 0,5 unidades
logarítmicas al final del periodo de tratamiento sinbiótico. Los
lactobacilos, que empezaron a 1 x 10^{3} ufc/ml, aumentaron en 1
unidad logarítmica al final del periodo de tratamiento con placebo,
pero se volvieron indetectables al final del periodo de descanso y
aumentaron de nuevo en tres unidades logarítmicas al final del
periodo de tratamiento sinbiótico. Los clostridios estaban presentes
sólo al inicio del ensayo a 1 x 10^{3} ufc/ml y permanecieron
indetectables a lo largo del resto del estudio. Las bifidobacterias
se detectaron inicialmente a 1 x 10^{7} ufc/ml y se redujeron en
1,5 unidades logarítmicas al final del periodo de tratamiento con
placebo, y se volvieron entonces indetectables durante el resto del
ensayo.
Sujeto 3 (Figura 14): Las aeróbicas totales y
bacterias entéricas permanecieron a niveles similares de 5 x
10^{-4} ufc/ml durante el ensayo y aumentaron en 2 unidades
logarítmicas al final del periodo de tratamiento con placebo,
aunque se redujeron en 1 unidad logarítmica al final del periodo de
tratamiento sinbiótico. Las anaeróbicas totales y anaeróbicas
gramnegativas empezaron a 1 x 10^{4} ufc/ml y siguió un aumento
constante de 2 unidades logarítmicas al final del periodo de
tratamiento sinbiótico. Los lactobacilos se detectaron al inicio
del ensayo a 1 x 10^{4} ufc/ml, pero se volvieron después
indetectables al final del periodo de tratamiento con placebo. Sin
embargo, se mostró que los lactobacilos aumentaban en 4,5 unidades
logarítmicas al final del periodo de descanso y se reducían de
nuevo en 0,5 unidades logarítmicas al final del periodo de
tratamiento sinbiótico. Los clostridios se detectaron sólo al final
del periodo de tratamiento con placebo a 1 x 10^{4} ufc/ml y
permanecieron indetectables durante el resto del ensayo. Las
bifidobacterias, que empezaron a 1 x 10^{7} ufc/ml, no pudieron
detectarse al final del periodo de tratamiento con placebo, aunque
se volvieron detectables de nuevo al final del periodo de descanso y
aumentaron en 4,5 unidades logarítmicas al final del periodo de
tratamiento sinbiótico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestran los cambios en el perfil microbiano
fecal de un sujeto con predominio de diarrea y estreñimiento
alternados en la Figura 15 (sujeto 7).
Sujeto 7 (Figura 15): Las aeróbicas totales y
bacterias anaeróbicas se detectaron inicialmente a 5 x 10^{5}
ufc/ml, aumentaron en 2 unidades logarítmicas al final del periodo
de descanso, sin embargo se redujeron en 1 unidad logarítmica al
final del periodo de tratamiento sinbiótico. Las anaeróbicas totales
y anaeróbicas gramnegativas empezaron a 5 x 10^{8} ufc/ml y
permanecieron a un nivel constante a lo largo del estudio, hasta el
periodo de tratamiento sinbiótico, en que las anaeróbicas totales se
redujeron en 1 unidad logarítmica mientras que las anaeróbicas
gramnegativas se redujeron en 2 unidades logarítmicas. Los
lactobacilos no se detectaron durante la mayor parte del estudio,
excepto al final del periodo de tratamiento sinbiótico a 5 a
10^{3} ufc/ml. En contraposición, los clostridios se detectaron
sólo al inicio del ensayo a 1 x 10^{3} ufc/ml. Las
bifidobacterias se detectaron inicialmente a 5 x 10^{6} ufc/ml,
sin embargo se volvieron indetectables durante el periodo de
tratamiento con placebo, sólo para detectarse de nuevo durante el
periodo de descanso a 5 x 10^{7} ufc/ml, y aumentaron en 0,5
unidades logarítmicas al final del periodo de tratamiento
sinbiótico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se muestran los cambios en el perfil microbiano
fecal de un sujeto con predominio de flatulencia, meteorismo y
dolor abdominal de tipo cólico en la Figura 16 (sujeto 6).
Sujeto 6 (Figura 16): Las aeróbicas totales y
bacterias entéricas se detectaron inicialmente a 5 x 10^{5}
ufc/ml y permanecieron constantes hasta el periodo de tratamiento
sinbiótico, que observó un aumento de 2 unidades logarítmicas de
aeróbicas totales y bacterias entéricas. Las anaeróbicas totales y
anaeróbicas gramnegativas se detectaron a 1 x 10^{8} ufc/ml en
los valores iniciales y aumentaron en 1 unidad logarítmica al final
del periodo de tratamiento con placebo, después de lo cual
permanecieron a este nivel durante el resto del estudio. Los
lactobacilos permanecieron a un nivel relativamente estable de 1 x
10^{4} ufc/ml durante el estudio. Los clostridios no se
detectaron durante el estudio, excepto al final del periodo de
tratamiento sinbiótico a 5 x 10^{3} ufc/ml. Las bifidobacterias
empezaron a 1 x 10^{7} ufc/ml y se redujeron en 3 unidades
logarítmicas al final del periodo de tratamiento con placebo, sólo
para aumentar de nuevo a 1 x 10^{7} ufc/ml durante el periodo de
descanso y se redujeron finalmente en 3 unidades logarítmicas al
final del periodo de tratamiento sinbiótico.
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Se han obtenido resultados de los cambios en la
gravedad de los síntomas incluyendo diarrea, estreñimiento, diarrea
y estreñimiento alternados, flatulencia, meteorismo y dolor
abdominal de tipo cólico. Cada síntoma se gradúa en una escala de 0
a 10, con 0 indicando ausencia del síntoma y 10 indicando gravedad
extrema del síntoma. Se exhiben los resultados en una escala de 1 a
5, con 1 indicando gravedad leve del síntoma y 5 indicando gravedad
extrema del síntoma. Se monitorizaron los cambios en la gravedad de
los síntomas cada semana en todos los sujetos, sin embargo, los
resultados exhibirán sólo puntos temporales que representan los
valores iniciales (inicio del ensayo), el periodo de tratamiento
con placebo, el periodo de descanso y el periodo de tratamiento
sinbiótico. Se separaron de nuevo los sujetos en subgrupos de
predominio de diarrea, estreñimiento y diarrea y estreñimiento
alternados según los síntomas que experimentan normalmente con la
afección.
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Se muestran los cambios en la gravedad de los
síntomas de sujetos con predominio de diarrea en la Tabla 3 (sujeto
4), Tabla 4 (sujeto 5) y Tabla 5 (sujeto 9).
Sujeto 4 (Tabla 3): La gravedad de la diarrea en
los valores iniciales era extremadamente alta, sin embargo, ésta se
redujo a la mitad de gravedad al final del periodo de tratamiento
con placebo, que se redujo adicionalmente a gravedad baja al final
del periodo de tratamiento sinbiótico. La flatulencia y meteorismo
estaban a una gravedad media (3) en los valores iniciales y
eventualmente se redujeron a una gravedad baja (1) al final del
periodo de tratamiento sinbiótico. El dolor abdominal de tipo cólico
era también bajo (2) al inicio de los valores iniciales y se redujo
adicionalmente de gravedad hasta 1 al final del periodo de
tratamiento sinbiótico.
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Sujeto 5 (Tabla 4): La gravedad de la diarrea en
los valores iniciales era extremadamente alta y se redujo sólo
ligeramente a 4 en el periodo de tratamiento con placebo, después
del cual permaneció con gravedad alta. La flatulencia era baja en
los valores iniciales, ausente durante el periodo de tratamiento con
placebo, pero aumentó de nuevo durante los periodos de descanso y
tratamiento sinbiótico en 1 y 2, respectivamente. La gravedad del
dolor abdominal de tipo cólico permaneció al mismo nivel de 3 a lo
largo del ensayo, pero se redujo un poco en 1 durante el periodo de
descanso. Los síntomas de flatulencia y meteorismo permanecieron
ausentes a lo largo del ensayo.
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Sujeto 9 (Tabla 5): La diarrea empezaba a un
valor medio (3) en los valores iniciales y continuaba a esta
gravedad hasta el periodo de tratamiento sinbiótico, en que se
redujo en 2 hasta gravedad baja. El estreñimiento estaba ausente
durante el ensayo, aparte del periodo de tratamiento con placebo, en
el que aumentó en 1. La flatulencia estaba también ausente durante
el ensayo, sin embargo aumentó en 3 durante el periodo de descanso.
El meteorismo, que era de gravedad media (3) en los valores
iniciales, se redujo en 1 durante el periodo de tratamiento con
placebo. Sin embargo, éste aumentó de nuevo en 1 durante el periodo
de descanso y después cayó a gravedad baja (1) durante el periodo
de tratamiento probiótico. El dolor abdominal de tipo cólico estaba
ausente a lo largo del ensayo.
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Se muestran los cambios en la gravedad de los
síntomas de sujetos con predominio de estreñimiento en la Tabla 6
(sujeto 2) y Tabla 7 (sujeto 3).
Sujeto 2 (Tabla 6): La diarrea, que estaba
ausente en los valores iniciales y durante la mayor parte del
ensayo, aumentó en 1 durante el periodo de tratamiento sinbiótico.
El estreñimiento, flatulencia y meteorismo permanecieron con
gravedad alta (5) en los valores iniciales y durante los periodos de
placebo y descanso, aunque se redujeron en 1 durante el periodo de
tratamiento sinbiótico. El dolor abdominal de tipo cólico era de
gravedad alta (4) en los valores iniciales y durante el periodo de
tratamiento con placebo, sin embargo, se redujo en 3 hasta gravedad
baja durante el descanso y el periodo de tratamiento sinbiótico.
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\vskip1.000000\baselineskip
Sujeto 3 (Tabla 7): El estreñimiento empezó con
gravedad baja (2) en los valores iniciales y continuó a este nivel
durante el periodo de tratamiento con placebo, sin embargo,
desapareció durante los periodos de descanso y tratamiento
sinbiótico. La flatulencia empezó con una gravedad muy alta (5) en
los valores iniciales, se redujo a 3 durante el periodo de
tratamiento con placebo y se redujo adicionalmente hasta gravedad
baja (2) durante los periodos de descanso y tratamiento sinbiótico.
El meteorismo empezó también con muy alta gravedad en los valores
iniciales y pudo reducirse también en gravedad durante los periodos
de placebo, descanso y tratamiento sinbiótico a 4, 3 y 3
respectivamente. El dolor abdominal de tipo cólico empezó con
gravedad alta (4) en los valores iniciales y se redujo a gravedad
baja (1) durante el periodo de tratamiento con placebo, después de
lo cual desapareció durante el resto del ensayo. La diarrea estuvo
ausente durante el ensayo.
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Se muestran los cambios en la gravedad de los
síntomas de un sujeto con predominio de diarrea y estreñimiento en
la Tabla 8 (sujeto 7).
Sujeto 7 (Tabla 8): La diarrea empezó con
gravedad baja (1) en los valores iniciales pero aumentó a 2 durante
los periodos de descanso y tratamiento sinbiótico. El estreñimiento,
que era de gravedad baja (2) en los valores iniciales, se redujo en
1 durante los periodos de placebo y descanso, pero aumentó a 3
durante el periodo de tratamiento sinbiótico. La flatulencia empezó
con gravedad baja (1) en los valores iniciales y permaneció baja
durante la mayor parte del ensayo, sin embargo aumentó a 3 durante
el periodo de tratamiento sinbiótico. El meteorismo empezó con
gravedad baja (2) y se redujo a 1 durante el periodo de tratamiento
con placebo, sin embargo siguió aumentando durante los periodos de
descanso y tratamiento sinbiótico a 3 y 4, respectivamente. El
dolor abdominal de tipo cólico estaba ausente durante el ensayo,
excepto durante el periodo de tratamiento sinbiótico, cuando
aumentó a una gravedad media (3).
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Se muestran los cambios en la gravedad de los
síntomas de un sujeto con predominio de flatulencia, meteorismo y
dolor abdominal de tipo cólico en la Tabla 9 (sujeto 6).
Sujeto 6 (Tabla 9): La diarrea estaba ausente
durante la mayoría del ensayo, excepto durante el periodo de
tratamiento sinbiótico, en el que aumentó en 1 a gravedad baja. La
flatulencia empezó con gravedad media (3) en los valores iniciales
y se redujo a gravedad baja (1) durante los periodos de placebo y
descanso, sin embargo aumentó hasta gravedad media (3) de nuevo
durante el periodo de tratamiento sinbiótico. El meteorismo empezó
también con gravedad media (3) en los valores iniciales y
desapareció durante el periodo de tratamiento con placebo, sin
embargo, aumentó de nuevo durante los periodos de descanso y
tratamiento sinbiótico a 1 y 3, respectivamente. El dolor abdominal
de tipo cólico empezó con gravedad baja (2) en los valores
iniciales, desapareció durante el periodo de tratamiento con
placebo, pero aumentó en 1 y 3 durante los periodos de descanso y
tratamiento sinbiótico, respectivamente. El estreñimiento permaneció
ausente durante el ensayo.
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\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo clínico duró un total de 8 semanas,
implicando las 3 primeras semanas el tratamiento con placebo
consistente en cápsulas de maltodextrina y celulosa. Este fue
seguido por un periodo de descanso de 2 semanas en el que no se
tomó tratamiento. Las últimas 3 semanas implicaban un tratamiento
sinbiótico consistente en cápsulas de VRI 003 y AR. Se recogieron
muestras fecales al inicio del ensayo para establecer unos valores
iniciales, después de los cuales se tomaron muestras adicionales
antes y después de cada periodo de tratamiento. Además, cada
paciente completó también cuestionarios semanales para monitorizar
los cambios en la gravedad de sus síntomas mediante un sistema de
puntuación graduado de 0 a 10, siendo 0 la ausencia del síntoma y
siendo 10 la más grave. Se convirtieron después los resultados a
una escala de 1 a 5 por conveniencia y se muestran para los
periodos de valores iniciales, placebo, descanso y tratamiento
sinbiótico.
Se agruparon los pacientes en 3 subgrupos según
la predominancia de sus síntomas, como se muestra por Akehurst
et al. y Weston et al. (Akehurst y Kaltenhaler, 2001;
Weston et al., 1993). Separar los pacientes en subgrupos con
predominancia de diarrea, estreñimiento o diarrea y estreñimiento
alternados permite evaluar en consecuencia los cambios en los
síntomas particulares, debido a la amplia variabilidad entre
diferentes pacientes en los síntomas que normalmente experimentan
con la afección. Un sujeto en particular (nº 6) exhibía síntomas
distintos de los experimentados por cualquiera de los demás
pacientes de los 3 subgrupos, y se agrupó por tanto en un grupo de
otros para síntomas predominantes de flatulencia, meteorismo y dolor
abdominal de tipo cólico.
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El sujeto 4 exhibía una reducción general de la
gravedad de todos los síntomas (Tabla 3) al final del periodo de
tratamiento sinbiótico, en particular de diarrea, que empezó con
gravedad alta en los valores iniciales y prosiguió después a
gravedad baja al final del periodo de tratamiento sinbiótico. Puede
observarse una posible correlación con este síntoma en la lenta
reducción de bacterias entéricas (Figura 10) desde 1 x 10^{5}
ufc/ml en los valores iniciales hasta 5 x 10^{3} ufc/ml al final
del periodo de tratamiento sinbiótico. Los números de lactobacilos
no parecen correlacionarse con ninguno de los síntomas exhibidos por
el sujeto 4, sin embargo, se observó que las bifidobacterias
aumentaban en 1 unidad logarítmica durante el periodo de tratamiento
sinbiótico, lo que se correlaciona con la exposición anterior de
que las bifidobacterias son capaces de utilizar AR. Sin embargo, es
improbable que el aumento en bifidobacterias diera como resultado la
reducción de la diarrea, ya que la reducción en la gravedad de este
síntoma empezó durante el periodo de placebo, así que puede ser que
en este sujeto las bacterias entéricas puedan tener más efecto sobre
la gravedad de la diarrea.
El sujeto 5 no parecía exhibir una reducción
global de la gravedad de ningún síntoma (Tabla 4) durante el
ensayo. Sin embargo, puede observarse que durante el periodo de
tratamiento con placebo se observó ausencia de flatulencia, lo que
puede relacionarse con una reducción de 2 unidades logarítmicas en
los números de bacterias entéricas (Figura 11). La visión general
de este sujeto indicaría que el tratamiento sinbiótico no parecía
promover ningún efecto beneficioso sobre el individuo, sino que en
lugar de ello el tratamiento con placebo puede haber tenido cierto
efecto beneficioso sobre la gravedad de los síntomas. Los números de
lactobacilos aumentaron en 3 unidades logarítmicas durante el
periodo de descanso, aunque se redujeron en 1 unidad logarítmica al
final del periodo de tratamiento sinbiótico. El gran aumento de
lactobacilos durante el periodo de descanso puede relacionarse
también con la reducción de dolor abdominal de tipo cólico exhibida
por el sujeto durante este tiempo, que aumentó después en gravedad
al final del periodo de tratamiento sinbiótico, junto con un
aumento menor de los lactobacilos durante este periodo. La
observación de un aumento de lactobacilos asociado a una reducción
del dolor abdominal de tipo cólico puede relacionarse también con el
descubrimiento de Nobaek et al., que observaron que la
administración de Lactobacillus plantarum reducía el dolor y
la flatulencia en pacientes con SII (Nobaek et al., 2000).
Se observó también 1 unidad logarítmica de aumento de
bifidobacterias durante el periodo de descanso, que se correlaciona
también con un aumento de lactobacilos, ya que se establece la
hipótesis de que las bifidobacterias promueven indirectamente el
crecimiento de lactobacilos. Aunque los síntomas no parecían
mejorar durante el periodo de tratamiento sinbiótico en este sujeto,
los comentarios en los cuestionarios semanales indican que los
síntomas permanecieron iguales durante el tratamiento, en lugar de
aumentar de gravedad.
El sujeto 9 exhibía una mejora global de la
gravedad de todos los síntomas (Tabla 5) al final del ensayo,
particularmente de diarrea y meteorismo, que se había reducido desde
gravedad media hasta gravedad baja al final del periodo de
tratamiento sinbiótico. La reducción de estos síntomas puede estar
relacionada con una reducción de 2 unidades logarítmicas de
bacterias entéricas desde los valores iniciales hasta el final del
periodo de tratamiento sinbiótico. Se observó también que las
bifidobacterias aumentaban en 3 unidades logarítmicas después del
periodo de tratamiento con placebo. Sin embargo, este aumento empezó
durante el periodo de descanso cuando los síntomas seguían a
gravedad media, de modo que los números de bifidobacterias pueden no
haber tenido efecto sobre la reducción de los síntomas durante el
periodo de tratamiento sinbiótico. Se observó también que los
números de lactobacilos aumentaban (1 unidad logarítmica) al final
del periodo de tratamiento sinbiótico, lo que puede correlacionarse
con la reducción de la gravedad de los síntomas. El aumento de
bifidobacterias y lactobacilos puede asociarse también con la
administración de AR, que se ha mostrado que promueve el crecimiento
de bifidobacterias y por tanto lactobacilos (Brown et al.,
2000).
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El sujeto 2 no parecía exhibir una mejora de la
mayoría de los síntomas (Tabla 6), aparte del dolor abdominal de
tipo cólico, que se redujo en gran medida durante el periodo de
descanso y de tratamiento sinbiótico. Los resultados del perfil
microbiano fecal (Figura 13) muestran que, durante el periodo de
tratamiento sinbiótico, las bifidobacterias no pudieron detectarse
y se observó una reducción (1 unidad logarítmica) de aeróbicas
totales y bacterias entéricas durante este tiempo. Esto indicaría
que la reducción de bacterias entéricas puede reducir los síntomas
de dolor abdominal de tipo cólico, sin embargo puede especularse
sólo que la ausencia de bifidobacterias pueda estar relacionada
también con una reducción del síntoma, ya que las bifidobacterias
se percibe que son beneficiosas en el intestino humano. El perfil
microbiano fecal del sujeto 2 muestra también que los lactobacilos
no se promovieron a altos números durante el periodo de tratamiento
sinbiótico. Esto puede ser debido a los bajos números de partida de
los lactobacilos en el intestino del sujeto, que pueden requerir un
periodo de tiempo más largo para estimular números mayores. Aunque
el sujeto no mostraba una mejora global de los síntomas, los
cuestionarios semanales indican que los síntomas que se
experimentaron durante el ensayo permanecieron constantes y no
aumentaron en gravedad.
El sujeto 3 exhibía una mejora general global en
la gravedad de los síntomas (Tabla 7), particularmente de
estreñimiento y dolor abdominal de tipo cólico, que remitieron al
final del periodo de descanso y tratamiento sinbiótico. La mejora
de estos síntomas puede estar correlacionada con el gran aumento (4
unidades logarítmicas) del número de bifidobacterias (Figura 5) al
final del periodo de tratamiento sinbiótico. El aumento de
bifidobacterias indica que la administración de AR durante el
periodo de tratamiento sinbiótico ha estimulado el crecimiento de
bifidobacterias. Se ha mostrado también que la administración de
fibra dietética (por ejemplo, AR) reduce los síntomas de
estreñimiento mediante voluminización fecal (Lambert, et al.,
1991; Phillips, et al., 1995). Aunque los números de
lactobacilos permanecían bajos en comparación con las
bifidobacterias durante el ensayo, es posible que si el ensayo se
extendiera durante un periodo de tiempo más largo, los lactobacilos
podrían aumentar en número en mayor medida. Las bacterias entéricas
se redujeron también (1 unidad logarítmica) al final del periodo de
tratamiento sinbiótico y, aunque sólo es una reducción menor, puede
haber contribuido también a la reducción de la gravedad de los
síntomas.
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El sujeto 7 exhibe una mejora de todos los
síntomas (Tabla 6) durante el periodo de tratamiento con placebo,
mientras que exhibe un aumento de la gravedad de los síntomas
durante el periodo de tratamiento sinbiótico. Se observó un aumento
gradual del número de bacterias entéricas (Figura 15) durante el
ensayo, lo que sugiere que un aumento de las bacterias entéricas
puede estar relacionado con un aumento de síntomas tales como
meteorismo y diarrea. Sin embargo, es una nota importante a
considerar que la administración de prebióticos, tales como AR, es
probable que aumente los síntomas de meteorismo y flatulencia,
incluso en pacientes sanos (Cummings et al., 2001; Munster
et al., 1994), de modo que no es improbable un aumento de
estos síntomas experimentados por un sujeto con SII. Se observó
también un aumento en el número de bifidobacterias durante el
periodo de descanso, aunque no se pudieron detectar durante el
periodo de tratamiento con placebo, implicando que un aumento de
las bifidobacterias puede estar quizás relacionado con un aumento de
la gravedad de estos síntomas. Se observó también que las
bifidobacterias se detectaban en muy altos números en medios RB y se
ha observado que pueden detectarse otras especies de bacterias
aparte de bifidobacterias en estas placas, tales como especies de
lactobacilos (Hartemink et al., 1996). Por tanto, pueden
tener que efectuarse ensayos bioquímicos en las colonias que crecen
en medio RB para confirmar que eran todas especies de
bifidobacterias.
Aunque los síntomas parecían aumentar en
gravedad durante el periodo de tratamiento sinbiótico, los
comentarios en los cuestionarios semanales indican que la
experiencia de estos síntomas fue normal con respecto a los valores
iniciales.
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Los cambios en la gravedad de los síntomas
observados para el sujeto 6 (Tabla 9) muestran que este sujeto
experimentó una reducción de la gravedad de los síntomas durante el
periodo de tratamiento con placebo, mientras que el periodo de
tratamiento sinbiótico parecía tener un efecto adverso sobre los
síntomas. Se observó que los números de bifidobacterias, y en una
menor medida de lactobacilos, se redujeron (figura 16) durante el
periodo de tratamiento con placebo. Las bifidobacterias se redujeron
en número en 3 unidades logarítmicas durante el periodo de
tratamiento con placebo, correspondiente a una reducción de
flatulencia y ausencia de meteorismo y dolor abdominal de tipo
cólico. Sin embargo, sólo puede sugerirse que las bifidobacterias
pueden estar relacionadas con un aumento de estos síntomas, ya que
se considera que son bacterias beneficiosas. Debe tomarse también
en cuenta que la administración de prebióticos, particularmente AR,
se ha mostrado que aumenta los síntomas de meteorismo y flatulencia
(Cummings et al., 2001; Munster et al., 1994), que
eran síntomas exhibidos por el sujeto 6 durante la administración
de AR durante el periodo de tratamiento sinbiótico. La mejora
general de la gravedad de los síntomas durante el periodo de
tratamiento con placebo puede atribuirse también al posible efecto
voluminizador causado por la celulosa y por tanto la facilidad de
defecación. Los cuestionarios semanales indican también que el
sujeto consumió una pequeña cantidad de alcohol durante el periodo
de descanso, lo que puede haber agravado un aumento de los síntomas.
Además, se observó que este sujeto experimentaba estrés durante el
periodo de tratamiento sinbiótico, lo que puede haber aumentado
también la gravedad de los síntomas, como se observa en otros
(Lidbeck y Nord, 1994; Longstreth y
Wolde-Tsadik,
1993).
1993).
Los resultados del ensayo de perfiles
microbianos fecales indican una reducción general del número de
bacterias entéricas correlacionada con una reducción de la gravedad
de los síntomas. Un aumento del número de lactobacilos se ha
asociado también con una mejora de algunos síntomas, tales como una
reducción de la flatulencia (sujeto nº 5). Sin embargo, los
lactobacilos no parecen ejercer un efecto muy destacado en términos
de mejora de los síntomas. En comparación, los aumentos de
bifidobacterias puede parecer que tienen cierta correlación con la
gravedad de los síntomas, aunque puede ser mixta. Puede observarse
que un aumento de bifidobacterias está relacionado con una
reducción del estreñimiento y el dolor abdominal de tipo cólico
(sujeto nº 3), sin embargo, los aumentos de bifidobacterias pueden
estar también asociados a un aumento de la flatulencia y el dolor
abdominal de tipo cólico (sujeto nº 7). Quizás, diferentes especies
de bifidobacterias puedan estar implicadas en los aumentos o
reducciones de la gravedad de los síntomas, o puede ser que
diferentes pacientes estén afectados por la colonización de
diferentes microorganismos intestinales, lo que afecta a los niveles
de bifidobacterias en el tracto gastrointestinal.
El ensayo ha proporcionado resultados
preliminares que demuestran cambios favorables en los perfiles
microbianos fecales y en la gravedad de los síntomas de pacientes
con SII cuando se les administra una formulación sinbiótica que
contiene VRI 003 y AR, o VRI 003 sola.
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Una paciente de 21 años presentaba eccema grave
diagnosticado clínicamente manifestado por un sarpullido extendido
por todo el cuerpo y capilares dilatados en las mejillas. La piel es
muy seca y se siente tirante debido a la sequedad. El tratamiento
en la presentación incluía cremas con cortisona e hidratante
diariamente.
El tratamiento con VRI 003 de L.
fermentum empezó con 3 cápsulas por la mañana con las comidas y
3 cápsulas por la tarde con comida diariamente, cada cápsula
contenía 4,2 x 10^{10} ufc. Se aplicaron hidratantes y cremas de
cortisona como de costumbre. Después de 2 semanas de administración
oral de L. fermentum, se redujo la gravedad del eccema en 2
unidades usando una escala analógica visual (VAS, escala
1-10 con 1 = bajo y 10 = grave), se redujo el
enrojecimiento de la piel, se redujo la alergia en 2 unidades usando
VAS y la textura de la piel mejoró ligeramente. Se redujo también
el prurito y se observó menos descamación. Globalmente, hubo una
mejora de la calidad de vida de la paciente.
Un paciente de 33 años presentaba eccema
diagnosticado clínicamente en forma de piel inflamada, con prurito
y seca y con llagas abiertas. El tratamiento previo incluía
ungüentos de esteroides. Después de una apendectomía, el sujeto
experimentó también problemas intestinales.
El tratamiento con VRI 003 de L.
fermentum comenzó con 3 cápsulas por la mañana con las comidas y
3 cápsulas por la tarde con comida diariamente, cada cápsula
contenía 4,2 x 10^{10} ufc. Después de 2 semanas de tomar VRI 003
de L. fermentum, el sujeto reseñó reducción del prurito
asociado a su eccema. Igualmente, experimentó una mejora de su
salud gastrointestinal, concretamente, las visitas al baño se
redujeron considerablemente.
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Una mujer de 35-40 años con
enfermedad de Crohn durante más de 10 años consumió 3 cápsulas cada
mañana y noche con comida (cada cápsula contenía 4 x 10^{10} ufc
de VRI 003 de L. fermentum) y después de una semana los
síntomas de diarrea, cólico, dolor abdominal, fatiga constante y
retención de líquidos se redujeron drásticamente. Las heces se
volvieron formadas. Los niveles de hierro y vitamina B12 eran
excelentes, confirmando así que la presencia de VRI 003 de L.
fermentum en el intestino mejoraba la absorción y/o
biodisponibilidad de hierro y vitamina B12.
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Se realizó un ensayo aleatorizado multicéntrico
cruzado en pacientes de SII para ver los efectos de VRI 003 de
L. fermentum probiótico en la reducción de la gravedad de las
alteraciones gastrointestinales observadas en SII. Se llevó a cabo
el estudio durante un total de 18 semanas (2 semanas de seguimiento
después de la terminación del estudio) en las que los sujetos
recibieron un tratamiento activo y con placebo. Los detalles del
esquema de tratamiento probiótico son los siguientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio se orientó a sujetos que
pertenecían al grupo de edad de 17-74 años de edad
que satisfacían los criterios IBS Rome, verificados por un
asistente médico. Sin embargo, el estudio excluyó a pacientes que
experimentaban infecciones gastrointestinales y cualquier otro tipo
de enfermedad orgánica (por ejemplo, enfermedad hepática, etc.). Se
aconsejó también vivamente a los voluntarios que no tomaran ninguna
otra clase de probióticos durante la participación en el
estudio.
Historial del paciente: Una mujer blanca
de 54 años que tenía SII desde su adolescencia. Los síntomas de SII
activos incluyen diarrea y meteorismo, especialmente por la tarde.
Los síntomas del sujeto 1 se agravan cuando come alimentos ricos en
contenido de azúcar tales como tartas, pastas y chocolate.
Tratamiento: Se tomó 1 cápsula de VRI 003
de L. fermentum por la mañana y por la tarde con comida.
Cada cápsula contenía 3 x 10^{10} VRI 003/cápsula.
Evaluación de los síntomas: Tomar 1
cápsula de VRI 003 de L. fermentum por la mañana y por la
tarde dio como resultado un movimiento intestinal regular. Las
heces se volvieron más firmes y consistentes y hubo una reducción
de la intensidad del meteorismo. Sin embargo, la VRI 003 de L.
fermentum no minimizaba los síntomas cuando se tomaba comida
rica en azúcar en la dieta ni empeoró los síntomas.
Un hombre de 45-55 años de edad
con SII activo y rosácea en la cara se había tratado durante años
por su dermatólogo por el enrojecimiento y lesiones que son
manifestaciones de la afección rosácea. Mientras se trataba por SII
con VRI 003 de L. fermentum (10-11 unidades
logarítmicas de ufc al día en una cápsula de gelatina), el paciente
experimentó una reducción extrema del enrojecimiento y las lesiones
de su cara debidas a rosácea y pudo dejar de usar cremas
antibióticas y cremas con esteroides. La afección de su cara se
mantuvo en remisión mientras tomaba VRI 003 de L.
fermentum.
Aunque la invención se ha descrito con
referencia a estos ejemplos específicos, se apreciará por los
expertos en la técnica que la invención puede realizarse de muchas
otras formas.
Claims (25)
1. Variante de Lactobacillus fermentum
aislada que tiene las siguientes características:
- (a)
- es grampositiva, facultativamente un bacilo,
- (b)
- fermenta ribosa, galactosa, glucosa, fructosa, manosa, maltosa, lactosa, melibiosa, sacarosa, trehalosa, rafinosa, L-arabinosa y manitol,
- (c)
- sobrevive a pH 1,5 durante hasta 4 horas con una pérdida de crecimiento no mayor de 3 unidades logarítmicas,
- (d)
- se propaga en presencia de sal biliar al 0,5% a 37ºC, dando como resultado un aumento de densidad óptica de 0,5 a 0,8,
- (e)
- es estable cuando se almacena en cápsulas de gelatina a 25ºC,
- (f)
- se adhiere a placas de Peyer a más de 5 ufc por mg de tejido, inhibiendo patógenos tanto mediante un efecto antagonista directo como desencadenando una modulación inmunitaria;
en la que dicha variante es VRI 003 (número de
acceso NM02/31074).
2. Composición que comprende una variante de
Lactobacillus fermentum según la reivindicación 1 y un
portador farmacéuticamente aceptable.
3. Composición según la reivindicación 2, que
comprende adicionalmente un prebiótico, un componente dietético no
digerible, fibra dietética o un compuesto farmacéuticamente
activo.
4. Composición según la reivindicación 3, en la
que el prebiótico es inulina, un almidón resistente, un
oligosacárido, una goma o un beta-glucano.
5. Composición según la reivindicación 4, en la
que dicho prebiótico es almidón rico en amilosa no modificado o
beta-glucano.
6. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en la que dicha composición comprende
células vivas de la variante de Lactobacillus fermentum.
7. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en la que dicha composición comprende
células muertas de la variante de Lactobacillus
fermentum.
8. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, en forma de un comprimido, cápsula, polvo,
pasta, gel, formulación líquida, suplemento dietético o producto
alimentario.
9. Composición según la reivindicación 8, en la
que dicha composición está en forma de un comprimido.
10. Composición según la reivindicación 8, en la
que dicha composición está en forma de un producto alimentario.
11. Composición según la reivindicación 10, en
la que dicho producto alimentario es un producto alimentario lácteo
o basado en lácteos.
12. Composición según la reivindicación 8, en la
que dicha composición está en forma de una formulación líquida.
13. Composición según la reivindicación 8, en la
que dicha composición está en forma de un suplemento dietético.
14. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 13 en forma de un medicamento.
15. Uso de una variante de Lactobacillus
fermentum según la reivindicación 1 o una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13 para la fabricación de un
medicamento para prevenir y/o tratar un trastorno gastrointestinal
o síntomas del mismo.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que
dicho medicamento se administra por vía oral.
17. Uso según la reivindicación 15 ó 16, en el
que dicho trastorno gastrointestinal es síndrome del intestino
irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, diarrea, meteorismo,
flatulencia, cólicos, dolor abdominal, estreñimiento o enfermedad
de Crohn.
\newpage
18. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, en el que dicho trastorno gastrointestinal
está causado por un patógeno.
19. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, en el que dicho trastorno gastrointestinal
está causado por una bacteria, virus o protozoo.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que
dicha bacteria es Salmonella, Escherichia coli, Helicobacter,
Vibrio, Pseudomonas, Clostridium o Bacteroides.
21. Uso según la reivindicación 19, en el que
dicho virus es un Norwalk o rotavirus.
22. Uso según la reivindicación 19, en el que
dicho protozoo es Cryptosporidium, Entamoeba, Giardia o
Dientamoeba.
23. Uso de una variante de Lactobacillus
fermentum según la reivindicación 1 o una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13 para la fabricación de un
medicamento para prevenir y/o tratar un trastorno de una superficie
mucosa y/o síntomas del mismo.
24. Uso según la reivindicación 23, en el que
dicho trastorno es eccema, dermatitis atópica o rosácea.
25. Uso de una variante de Lactobacillus
fermentum según la reivindicación 1 o una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13 para la fabricación de un
medicamento para estimular la producción de IL-12,
regular positivamente IFN-\gamma, inducir una
respuesta de tipo Th1, inhibir el crecimiento de un patógeno o
modular microbios nativos del tracto gastrointestinal de un
sujeto.
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