JP7359358B2 - 神経疾患の予防及び治療に使用するためのポリケチド化合物及びその誘導体 - Google Patents
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Description
ニューロン及び神経膠細胞機能に関連する多くのプロセスが大量のエネルギーをATPの形態で必要とすることから、脳は、エネルギー需要器官である。ニューロンにおける、電気活性、細胞膜を隔てたイオン勾配の回復、並びにシナプス伝達は、高レベルのエネルギー供給を必要とする生物学的プロセスの例である。ニューロンがグリコーゲンを貯蔵せず、かつ代替的な栄養源として脂肪を酸化することができないため、脳はグルコースの持続的な供給に強く依存する。
本開示及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「1つの」(「a」、「an」及び「the」)には、別段の指示がない限り、複数の参照物も含まれる。したがって、例えば、「1つの構成成分(a component)」又は「その構成成分(the component)」についての言及は、2つ以上の構成成分を含む。
本発明の化合物は、乳酸分泌を促進することが実証されている。
[式中、R1~R9は、独立してH及びCH3から選択され;
R10~R17は、独立してH、C=O、及びOHから選択される]の化合物;
又はその塩に関する。
本発明の化合物は、個体における神経疾患の予防若しくは治療、記憶機能障害、又は軽度認知障害のために使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、個体における記憶機能障害の予防又は治療のために使用することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、個体における軽度認知障害の予防又は治療のために使用することができる。
乳酸放出-スクリーニングアッセイ
図1は、乳酸スクリーニング方法、及びアストロサイトから乳酸を放出させる薬物を発見するスクリーニングの一般的なワークフローを示す。
乳酸放出-カウンタースクリーニングアッセイ
化合物を、上記と同じ蛍光酵素アッセイを用いて細胞不含有下でも試験して、酵素アッセイとの相互作用又はその自己蛍光を評価した。蛍光発光は、室温で、直接光から保護して30分後に、Bioteck Synergie Neoマルチモードリーダーを用いて、500nmで励起後、600nmで測定した。次いで、蛍光を、基の細胞及び刺激した細胞で得られた対照蛍光と比較した。
乳酸放出-直交アッセイ
CCF-STTG1を384ウェルプレートに播種した。2日後、細胞を3回洗浄し、2.5mMグルコースを添加した、(mM単位で)140のNaCl、3.6のKCl、0.5のNaH2PO4、0.5のMgSO4、1.5のCaCl2、10のHEPES、5のNaHCO3(pH7.4)を含有するKrebs-Ringer重炭酸HEPES(KRBH)緩衝液中で30分インキュベートした。試験化合物の存在下で、細胞を緩衝液中に維持した。2時間後に上清を回収し、乳酸濃度について評価した。上清中の乳酸濃度は、分光測光酵素アッセイ(乳酸比色分析キットII no.K627;BioVision(Milpitas,CA.USA))により測定した。このキットでは、乳酸が乳酸デヒドロゲナーゼによって酸化され、その生成物は、プローブと相互作用して色(λmax=450nm)を生じる。
毒性-ATP含量
iCell心筋細胞を384ウェルプレートに播種した。8日後、細胞を化合物で24時間処理した。細胞生存率は、細胞溶解後の細胞内ATPの定量によって求めた。ATPを代謝活性細胞の指標として使用した。ATPは、発光細胞生存率アッセイ(CellTiter-Glo(登録商標);BioRad(Hercules,CA,USA))を使用して測定した。蛍光は、20分後にBioteck Synergie Neoマルチモードリーダーを使用して測定した。
同定-MS及びNMR
不飽和ポリケチド/大環状ラクトンのMS及びMS/MSデータの取得は、Q-Exactive質量分析計(Thermo Scientific,Bremen,Germany)を用い、加熱したエレクトロスプレーイオン化(HESI)源を用いて、正イオン化及び負イオン化モードで実施した。イオン化源パラメータは、以下のとおりであった:キャピラリー電圧、正モード及び負モードでそれぞれ4.3kV及び4.0kV;キャピラリー及びプローブヒータ温度:350℃;シースガス(N2):45.0単位;Auxガス:15.0単位;スペアガス:1.0;S-Lens RFレベル:50.0m/z 451.30(陽イオン化モード)及び449.29(負イオン化モード)を含む含有物のリストを使用してデータに依存した解析を実施し、あるいは、動的排除(dynamic exclusion)時間1.0秒のフルスキャンMSにおいて最も強度が高い5つのイオンに対してデータに依存したMS/MS分析を実施した。フルMS実験の設定は以下のとおりとした:MS分解能:70000;注入時間の最大値:100ms;スキャン範囲100~1000m/z、データに依存した分析設定は以下のように設定した:MS分解能:17500;注入時間の最大値:50ms;単離する質量幅:4.0m/z;段階的に正規化した衝突エネルギー(stepped normalized collision energy、NCE):10,20,30単位。データを重心モードで取得した。
ヒット評価
表4及び表5は、対象化合物を示す。
Claims (9)
- ヒト高齢者個体又はヒト老齢者個体における神経疾患の予防若しくは治療、記憶機能障害の予防若しくは治療、又は認知機能障害からの保護に使用するための、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、医薬組成物又は栄養補助組成物である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物で強化した食品又は食品抽出物。
- 個体における老化時の神経疾患の予防若しくは治療及び/又は記憶機能の改善のための製品の調製における、請求項1に定義された化合物Aの使用。
- ダイエット食品の調製における請求項1に定義された化合物Aの使用。
- 前記神経疾患が、嗜癖;くも膜嚢胞;注意欠陥/多動性障害(ADHD);自閉症;双極性障害;強硬症;抑うつ症;脳炎;てんかん/発作;感染症;とじ込め症候群;髄膜炎;片頭痛;多発性硬化症;ミエロパシー;並びに、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、及びトゥレット症候群などの神経変性障害から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記神経疾患が、嗜癖;くも膜嚢胞;注意欠陥/多動性障害(ADHD);自閉症;双極性障害;強硬症;抑うつ症;脳炎;てんかん/発作;感染症;とじ込め症候群;髄膜炎;片頭痛;多発性硬化症;ミエロパシー;並びに、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、及びトゥレット症候群などの神経変性障害から選択される、請求項5に記載の使用。
- ヒト高齢者個体又はヒト老齢者個体におけるアストロサイトからの乳酸分泌を促進するための製品の調製における、請求項1に定義される化合物Aの使用。
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