CN111328281A - 用于预防和治疗神经障碍的聚酮化合物及其衍生物 - Google Patents
用于预防和治疗神经障碍的聚酮化合物及其衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111328281A CN111328281A CN201880072960.5A CN201880072960A CN111328281A CN 111328281 A CN111328281 A CN 111328281A CN 201880072960 A CN201880072960 A CN 201880072960A CN 111328281 A CN111328281 A CN 111328281A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- preventing
- compounds
- individual
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 title abstract description 25
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 title abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 36
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 16
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 7
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 claims description 4
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000006386 memory function Effects 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 52
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 abstract description 26
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 abstract description 26
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 26
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 18
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 9
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 7
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 4
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 3
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000998969 Homo sapiens Inositol-3-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000002177 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Human genes 0.000 description 2
- 108050009527 Hypoxia-inducible factor-1 alpha Proteins 0.000 description 2
- DGUVEDGWGJXFCX-METZQCMUSA-N N-Acetylneuraminlactose sulfate Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(=O)C)[C@@H](O)C[C@@]1(C(O)=O)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O DGUVEDGWGJXFCX-METZQCMUSA-N 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 2
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001896 rotating frame Overhauser effect spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000012573 2D experiment Methods 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000022316 Arachnoid cyst Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021034 Hypometabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 108010073450 Lactate 2-monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000562 Monocarboxylic Acid Transporters Human genes 0.000 description 1
- 108010041817 Monocarboxylic Acid Transporters Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 206010028570 Myelopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036995 brain health Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000003100 counter screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001052 heteronuclear multiple bond coherence spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000008449 language Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229940127285 new chemical entity Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000238 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002436 one-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- -1 polyketide compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002495 two-dimensional nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/92—Unsaturated compounds containing keto groups containing —CHO groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
本发明涉及化合物,尤其是聚酮化合物及其衍生物,其用于预防和/或治疗个体的神经障碍。本发明的化合物可促进乳酸分泌。还提供了包含本发明的化合物的组合物,以及富含所述化合物或组合物的食物或食物提取物。
Description
背景技术
大脑是一个能量要求高的器官,因为许多与神经元和胶质细胞功能相关的过程需要大量的以ATP形式的能量。在神经元中,电活动、跨质膜的离子梯度的恢复以及突触传导是需要高水平能量供应的生物过程的示例。因此,大脑强烈依赖于葡萄糖的连续提供,因为神经元不储存糖原并且不能氧化脂肪作为替代燃料源。
葡萄糖代谢在形成ATP、NADH以及丙酮酸或乳酸两种终产物中的任一种的糖酵解途径中引发。在第二步中,需要线粒体基质中氧化的丙酮酸引发大部分ATP分子的合成以保持能量稳态。中枢神经***的细胞生成足够量的能量的能力对于大脑功能是必不可少的。在老化的大脑中,葡萄糖代谢降低,这可解释随着我们变老,认知功能下降。早在检测到临床症状之前,在有可能出现阿尔茨海默病风险的个体中也观察到葡萄糖代谢减退。改善脑能量代谢的干预可用作预防正常老化或神经疾病期间的认知下降的方法。
除了葡萄糖之外,神经元还能够氧化其它燃料,诸如氨基酸(主要是谷氨酸和谷氨酰胺)、酮体、乳酸和丙酮酸。例如,在空腹期间,酮体充当在从空腹至饥饿的过渡期间逐渐取代葡萄糖的重要燃料源。乳酸是尤其重要的线粒体底物。将其脱氢成丙酮酸,其随后可被线粒体完全氧化以形成CO2。丙酮酸的氧化代谢与线粒体电子转运和呼吸结合,导致ATP合成。在中枢神经***中,乳酸还具有信号传导功能,刺激例如缺氧诱导因子1α和下行信号传导,从而引起脑细胞中的转录变化。
乳酸的来源可以是多方面的。当神经元为电活性时,它们加速它们的糖酵解途径至线粒体不再能够与丙酮酸氧化保持同步的程度。相反,丙酮酸在已被称为有氧糖酵解的过程中瞬时转化成乳酸。在这种情况下,积聚的乳酸可在神经元中发挥其信号传导作用,以稳定例如缺氧诱导因子1α或诱导大脑衍生的神经营养因子的表达,这对于神经元存活和长期记忆是重要的。第二甚至更重要的乳酸来源是星形胶质细胞。这种细胞类型在代谢上与神经元和脑血管毛细血管密切相关。星形胶质细胞的主要功能是感测突触活性并调节营养物质从血流向神经元的摄取以及转移。星形胶质细胞是高度糖酵解的。因此,它们的葡萄糖代谢主要结束于乳酸的形成,其中仅有一部分丙酮酸进入线粒体用于氧化。由星形胶质细胞合成的乳酸通过单羧酸酯转运蛋白被相邻神经元输出和吸收。这里,乳酸用作神经元线粒体的燃料。这种代谢连接被称为星形胶质细胞神经元乳酸穿梭(ANLS)。
用于大脑的乳酸的第三来源是从周边直接摄取。在运动过程中,乳酸的全身性血液浓度升高并越过血脑屏障以被神经元代谢。这样,周围产生的乳酸有助于脑能量代谢。已显示运动改善记忆功能。乳酸可以是解释这种运动对学习的影响的重要代谢物。
乳酸对学习的重要性在研究ANLS时令人信服地证明。降低特定的单羧酸转运蛋白的表达会损害乳酸从星形胶质细胞向神经元的转移,从而损害长期的记忆形成。
因此,调节脑中的乳酸水平具有改善认知功能的潜力。同时,乳酸作为信号传导分子或线粒体的燃料,可能影响需要纠正慢性或急性能量不足的神经疾病。
阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆原因。目前,AD没有治愈方法。仅存在症状治疗,并且这些治疗主要通过恢复降低的神经递质水平而发挥其有益效果。葡萄糖的代谢减退是可能在AD发展的早期发生的代谢改变。大脑代谢的校正是延缓疾病进展的一种有希望的方法。还发现脑能量稳态的恢复会恢复老年人的轻度认知损伤。
癫痫是第四常见的神经障碍。尽管进行了抗惊厥治疗,但多达30%的患有癫痫的儿童仍有癫痫发作。生酮饮食成功地降低了患有顽固性癫痫的儿童的癫痫发作频率。然而,这些饮食的脂肪非常高,因此是高度不可食用的。
在癫痫中,局部过度的电活动可导致神经元无法应付其能量负荷,并且线粒体燃料的快速提供可能是有益的。周围乳酸的瞬时形成或通过ANLS的增强提供可在从癫痫发作恢复过程中保护神经元。
中风是造成残疾的最常见原因,也是全世界成年人死亡的第三大原因。组织纤溶酶原激活因子(tPA)是联邦药物管理局批准的针对缺血性中风的唯一治疗。该治疗的缺点是,其仅在局部缺血后的短时窗口(3小时内)期间施用时才有效。血管内手术可用于移除阻塞动脉的凝块,但仅在tPA处理之后和局部缺血6小时内移除。严格的标准决定患者是否有资格接受此手术。考虑到仅存在非常有限的治疗选择,因此需要新的中风治疗。
当神经元瞬时被剥夺氧气和营养物质时,靶向脑代谢可证明在中风中可用于快速恢复能量供应。在中风(短暂性大脑中动脉栓塞)的临床前模型中,已成功地测试了乳酸的预防神经元损失的能力。
结合起来,调节代谢以增强神经元的乳酸可用性可对老化期间的轻度认知损伤或神经元中疑似能量不足的神经疾病具有有益效果。
本专利申请的发明人已鉴定了不饱和聚酮化合物和大环内酯作为促进乳酸从星形胶质细胞分泌的生物活性物质。这些活性化合物影响星形胶质细胞神经元乳酸穿梭或刺激乳酸从其它组织释放,从而可通过抵消代谢受损的负面效应而有利于大脑能量的稳态和神经元健康。
具体实施方式
定义
如在本公开和所附权利要求中所用,单数形式“a,”“an”和“the”(“一个”、“一种”和“所述(该)”)包括复数指代物,除非上下文另外明确规定。因此,例如,提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。
如本文所用,术语“类似物”应理解为是指具有类似于另一种结构的结构,但在某些组分方面与之不同的化合物。“衍生物”是通过用另一个原子或原子基团取代一个或多个原子而可想象产生或实际上由母体化合物合成的化合物。
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计,除非另有表示。如本文所用,“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字,例如该所提及数字的-10%至+10%的范围内,优选该所提及数字的-5%至+5%,更优选该所提及数字的-1%至+1%,最优选该所提及数字的-0.1%至+0.1%。本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外,这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如,1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
本文所述的化学结构的组分可定义如下:如本文所用,术语“不饱和的”是指其在碳原子之间包含至少一个,最多八个双键。“修饰的聚酮化合物”链指初始聚酮化合物主链已被进一步生物合成地和/或化学地修饰。此类修饰可例如但不排他地包括羰基还原为羟基基团、脱水、双键还原、甲基氧化成羧酸、以及环化成大环内酯。“脱水”是指两个相邻碳之间的水损失,一个碳带有羟基,另一个碳带有至少一个氢,从而导致双键的形成。“还原”是指将氢加成至双键,从而导致形成单键,通常将羰基还原为醇,或将不饱和链还原为饱和链。碳氧化可逐步从甲基氧化成醇,成醛,并且最终成羧酸。“环化链”是指具有以环或闭链式结构排列的原子的链。“开放的链”是具有线性结构的链,即其结构中不具有环。
词语“包括”(“comprise,”“comprises”and“comprising”)都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地,术语“包含”和“或”(“include,”“including”和“or”)都应当视为包含性的,除非上下文明确禁止这一解释。然而,本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此,使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。“基本上由......组成”的组合物包含至少85重量%的参考组分,最优选地至少95重量%的参考组分。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。在本文中使用的情况下,术语“示例”和“诸如”(尤其是当随后是术语列表时)仅仅是示例性和说明性的,并且不应被视为是排他性或全面性的。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”或“饮食产品”意指旨在供个体(诸如,人)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成:本文所公开的要素,以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。
认知功能负责大脑功能,包括信息处理、记忆能力、依赖于情况的判断、学习能力和记忆。
如本文所用,术语“老化期间的记忆功能受损”和“老化期间的认知损伤”是指与使用认知测试时的对照健康个体相比,与大脑功能相关的任何亚类别的认知功能降低或损伤。此类认知测试通常包括记忆、语言、取向能力和注意力范围的量度。
术语“聚酮化合物”是指由细菌、真菌和植物产生的一类天然产物。聚酮化合物由增量剂分子逐步加成至起始剂分子直至获得适当长度的链而产生。增量剂通常为丙二酸酯、甲基丙二酸酯或乙基丙二酸酯。所述起始剂通常为乙酸盐,但是许多其它有机酸可用作起始剂。例如,这些可包括直链和支链脂族酸如丙酸盐、琥珀酸盐、异丁酸盐,或芳族酸如苯甲酸盐和肉桂酸盐。初始聚酮化合物链可进一步进行还原、脱水、氧化和内部酯化(内酯化)修饰。
如本文所用,术语“神经障碍”是指神经***,具体地讲中枢神经***的任何障碍。此类障碍可能是老化期间的疾病和大脑功能加速丧失的结果,但也可能是由于遗传变异或营养不良引起的。
“预防”包括降低病症或障碍的风险和/或严重程度。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或减缓目标病理学病症或障碍的发展)也包括治愈性、治疗性或疾病修饰治疗,包括治愈、减慢、减轻诊断的确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施;和包括治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者,以及治疗有病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。这些术语也指在未患有疾病但可能易于发展不健康的状况的个体中进行的健康维持和/或促进。这些术语还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的防止性或治疗性措施。
术语“治疗”、“减轻”和“缓解”进一步旨在包括疾病或病症的膳食管理或者防止或预防疾病或病症的膳食管理,例如通过饮食产品。治疗可为患者相关的或医生相关的。
术语“个体”是指可能患有神经障碍并因此受益于本文所公开的方法、化合物或组合物中的一种或多种的任何动物,包括人类。一般来讲,个体是人类或鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、狼类动物、鼠科动物、绵羊类动物和猪类动物。“伴侣动物”是任何驯养的动物,并且包括但不限于猫、狗、兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、小鼠、沙鼠、马、牛、山羊、绵羊、驴、猪等。优选,个体是人类或伴侣动物,诸如狗或猫。本发明的方法、化合物或组合物可用于预防或治疗与脑健康、尤其是神经障碍相关的障碍。
为中老年人的人类个体可受益于本文所公开的方法、化合物或组合物中的一种或多种。在人类的上下文中,术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁,优选50岁以上,更优选55岁以上。
为老年人的人类个体也可受益于本文所公开的方法、化合物或组合物中的一种或多种。在人类的上下文中,术语“老年”是指自出生起年龄为至少60岁,更优选64岁以上,并且最优选68岁以上。
为婴儿的人类个体也可从中受益。在人类的上下文中,术语“婴儿”是指从出生起年龄小于5岁。
如本文所用,“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量,或更一般地说,是降低症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学有益效果的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指本文所公开的组合物相对于缺乏一种或多种成分和/或具有不同量的一种或多种成分但以其他方式相同的组合物的效应。
术语“营养品”将词语“营养”和“药物”结合在一起。它是一种提供健康和医疗益处(包括预防和治疗疾病)的食物或食物产品。营养品是从一般以通常不与食物相关联的药物形式销售的食物中分离或纯化的产品。证实营养品具有生理有益效果或提供对慢性疾病的预防。此类产品可在从分离的营养物质、饮食补充剂和特定饮食到经基因工程化的食物、草药产品和加工食品诸如谷物、汤和饮料的范围内。
如本文所用,术语“营养品”表示在营养和药物应用领域中的有用性。因此,新型营养组合物可用作食品和饮料的补充剂,并且可用作肠道或肠胃外施用的药物制剂,其可为固体制剂诸如胶囊或片剂,或液体制剂诸如溶液或悬浮液。
本发明的化合物
已证实本发明的化合物促进乳酸分泌。
本发明涉及结构通式(Ia)的化合物或其盐,
其中R1至R9独立地选自H和CH3;并且
R10至R17独立地选自H、C=O和OH;
其用于促进乳酸分泌。
在一个实施方案中,结构通式(Ia)的化合物进一步进行将羰基还原为羟基基团修饰。
在一个实施方案中,结构通式(Ia)的化合物进一步进行脱水修饰。
在一个实施方案中,结构通式(Ia)的化合物进一步进行至少一个双键还原修饰。
在一个实施方案中,结构通式(Ia)的化合物进一步进行根据以下事件序列的双键还原修饰:
甲基氧化成羧酸,并且环化成大环内酯是进一步潜在的修饰。
链的结构可变性也可由掺入各种起始单元如异丁酸酯和/或各种增量单元如丙二酸酯或甲基丙二酸酯而引起。
在一个实施方案中,修饰结构式(Ia)的化合物以形成以下结构:
在一个实施方案中,化合物为聚酮化合物,尤其是不饱和聚酮化合物。在一个实施方案中,化合物具有分子式C26H44O7。在一个实施方案中,化合物具有约468g/mol的分子量。
在另一个实施方案中,结构式(Ia)的化合物在位置19处的羧酸基团和位置3处的醇基团之间进行内酯化,从而形成18原子环以形成化合物A,如下所示:
在另一个实施方案中,结构式(Ia)的化合物在位置19处的羧酸基团和位置11处的醇基团之间进行内酯化,从而形成10原子环以形成化合物B,如下所示:
在另一个实施方案中,结构式(Ia)的化合物在位置1处的羧酸基团和位置11处的醇基团之间进行内酯化,从而形成12原子环以形成化合物C,如下所示:
在一个实施方案中,内酯化化合物具有分子式C26H42O6。在一个实施方案中,内酯化化合物具有约450g/mol的分子量。
根据本发明的所有化合物可用于促进乳酸分泌。
在一个实施方案中,所述化合物用于预防和/或治疗个体的神经障碍,其中乳酸分泌被促进。
在一个实施方案中,所述化合物用于预防和/或治疗个体的神经障碍,其中乳酸从星形胶质细胞的分泌被促进。
在一个实施方案中,所述化合物用于预防和/或治疗个体的神经障碍,其中乳酸从周边组织的分泌被促进。
在一个实施方案中,该化合物用于预防个体的认知下降,其中乳酸分泌被促进,尤其是从星形胶质细胞。
在一个实施方案中,个体是人。在一个实施方案中,个体是中老年人。在一个实施方案中,个体是老年人。在一个实施方案中,个体是婴儿。
在一个实施方案中,个体是伴侣动物。
在一个实施方案中,化合物为不饱和聚酮化合物或大环内酯。在一个实施方案中,化合物可存在于自然界中。在一个实施方案中,化合物一般被认为对人或伴侣动物是安全的(GRAS)并且无毒的。
还提供了包含有效量的本发明化合物的组合物,尤其是改善的组合物,用于促进乳酸分泌。
还提供了包含有效量的本发明化合物的组合物,尤其是改善的组合物,用于促进个体中的乳酸分泌。
还提供了包含有效量的本发明化合物的组合物,尤其是改善的组合物,用于促进个体中的乳酸分泌,从而预防或治疗神经障碍。
在一个实施方案中,所述组合物为药物组合物或营养组合物。
还提供了富含本发明的化合物或组合物的食物或食物提取物。
化合物用于预防或治疗神经障碍和其它障碍的用途
本发明的化合物可用于预防或治疗个体的神经障碍、记忆功能障碍或轻度认知损伤。在一个实施方案中,本发明的化合物可用于预防或治疗个体中的记忆功能障碍。在一个实施方案中,本发明的化合物可用于预防或治疗个体中的轻度认知损伤。
神经障碍的示例包括中枢神经***的障碍,诸如成瘾;蛛网膜囊肿;注意力不足/多动症(ADHD);自闭症;双相性精神障碍;强直性昏厥;抑郁;脑炎;癫痫/痉挛;感染;闭锁综合征;脑膜炎;偏头痛;多发性硬化症;脊髓病。神经障碍还可包括神经退化性障碍,诸如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和图雷特综合征。本发明的化合物可用于预防或治疗这些神经障碍中的一者或多者。
在一些实施方案中,本发明的化合物还可用于预防或治疗糖尿病和/或糖尿病相关的障碍,尤其是II型糖尿病,对抗胰岛素抗性,糖尿病并发症,保护胰腺郎格罕氏岛β-细胞,抗糖尿病疗法,治疗综合征X,糖尿病性神经官能症,糖尿病性肾病,糖尿病视网膜病变,以及用于个人的生活方式相关疾病。
在一些实施方案中,本发明的化合物还可用于预防或治疗与脂质代谢相关的障碍,尤其是类视色素X受体的配体,核受体的配体,PPAR激动剂,PPAR拮抗剂,配体活化核受体超家族,以及个体中脂质代谢和抗血脂疾病的改善。
在一些实施方案中,本发明的化合物还可用于预防或治疗与血管并发症相关的障碍,尤其是个体中的动脉硬化、高血压、脑血管疾病、低血压、高血压和脑血管障碍。
在一些实施方案中,本发明的化合物还可用于预防或治疗癌症,尤其是用于控制个体的肿瘤和消化道癌症。
在一些实施方案中,本发明的化合物还可用于预防或治疗个体中的炎性疾病,尤其是类风湿性关节炎,慢性炎症,血管慢性炎症等。
在一些实施方案中,本发明的化合物还可用作个体中AMPK活性的刺激剂。
在一些实施方案中,本发明的化合物还可用于预防或治疗个体中的一系列其它障碍,包括自身免疫性疾病、厌食、再狭窄、黏液腺瘤和恶病质。
本发明还涉及本发明化合物在制备用于预防或治疗个体的神经障碍的产品中的用途。
本发明还涉及本发明化合物在制备饮食产品中的用途。
本发明还涉及用于预防或治疗神经障碍的方法,所述方法包括向个体施用本发明的化合物。
实施例
可通过以下实施例举例说明本发明,这些实施例不应被视为限制本发明的范围。
实施例1
乳酸释放-筛选测定法
图1示出了乳酸筛选策略和通过星形胶质细胞药物发现筛选进行乳酸释放的一般工作流程。
在补充有10%(v/v)热灭活胎牛血清,50μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI-1640培养基中,在37℃下在潮湿气氛(5%CO2)中培养人星形细胞瘤细胞系CCF-STTG1。
将CCF-STTG1接种在384孔板中。两天后,将细胞洗涤3次,并且在包含(以mM计):140NaCl,3.6KCl,0.5NaH2PO4,0.5MgSO4,1.5CaCl2,10HEPES,5NaHCO3(pH7.4),补充有2.5mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氢盐HEPES(KRBH)缓冲液中温育30分钟。然后,在测试化合物的存在下将细胞保持在缓冲液中。在2小时后收集上清液,并评估乳酸浓度。通过荧光酶测定法测定上清液中的乳酸浓度。样品在含有(以mM或U/ml计):100磷酸钠(pH7.5),0.1EDTA,0.05 Amplex UltraRed,0.1乳酸氧化酶,1.5辣根过氧化物酶的测定试剂中稀释。
在室温下,在免于直接光照30分钟后,使用Bioteck Synergie Neo多模读出器在500nm处激发后,在600nm处测量荧光发射。
实施例2
乳酸释放-计数器筛选测定
还使用前述相同的荧光酶测定法在不存在细胞的情况下测试化合物,以评估它们的自动荧光或它们与酶测定法的相互作用。在室温下,并且在免于直接光照30分钟后,使用Bioteck Synergie Neo多模读出器在500nm处激发后,在600nm处测量荧光发射。然后将荧光与在基础细胞和受激细胞中获得的对照荧光进行比较。
对于药物发现计数器筛选,评估在KRBH中稀释的化合物的乳酸释放。所鉴定的不饱和聚酮化合物或大环内酯化合物在不存在细胞的情况下对酶法测定没有影响。
实施例3
乳酸释放-正交测定
将CCF-STTG1接种在384孔板中。两天后,将细胞洗涤3次,并且在包含(以mM计):140NaCl,3.6KCl,0.5NaH2PO4,0.5MgSO4,1.5CaCl2,10HEPES,5NaHCO3(pH7.4),补充有2.5mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氢盐HEPES(KRBH)缓冲液中温育30分钟。在测试化合物的存在下将细胞保持在缓冲液中。在2小时后收集上清液,并评估乳酸浓度。通过分光光度酶测定法(乳酸比色测定试剂盒II编号K627;BioVision,Milpitas,CA.USA)测定上清液中的乳酸浓度。在该试剂盒中,乳酸被乳酸脱氢酶氧化以产生与探针相互作用以产生颜色(λmax=450nm)的产物。
使用Bioteck Synergie Neo多模读出器在450nm下30分钟后测量吸光度。从每个值中减去在不存在试剂盒的情况下获得的背景吸光度。
在基于另一种酶来测量乳酸的正交测定中确认了用不饱和聚酮化合物/大环内酯化合物处理后乳酸分泌的刺激。对每种化合物在药物发现筛选期间的乳酸释放测量结果以及通过正交测定的乳酸释放测量结果进行了关联。
针对在筛选中鉴定的用于刺激乳酸分泌的化合物建立剂量响应曲线。使用原代人IPS细胞衍生的星形胶质细胞来测定针对刺激乳酸分泌的EC50值。
分化的人iPSC(iCell星形胶质细胞和iCell心肌细胞)得自Cellular DynamicsInternational(CDI,Madison,WI,USA)。iCell星形胶质细胞在补充有10%胎牛血清和N2补体的DMEM中培养。iCell心肌细胞维持在由CDI提供的培养基中。将细胞培养物保持在37℃的潮湿气氛(5%CO2)中。
图2示出了乳酸释放。化合物对来源于人iPSc的乳酸释放的剂量响应导出到配有对数(激动剂)对响应可变斜率的星形胶质细胞以提取功效(EC50)。平均值±SEM,一式两份。
实施例4
毒性-ATP含量
iCell心肌细胞接种在384孔板中。八天后,用化合物处理细胞24小时。细胞活力通过细胞裂解后细胞内ATP的定量来测定。ATP用作代谢活性细胞的指示。使用发光细胞活力测定法(CellTiter-BioRad,Hercules,CA,USA)测量ATP。使用Bioteck SynergieNeo多模读出器在20分钟后测量发光。
通过测量细胞裂解物中的总ATP,在人类IPS细胞衍生的心肌细胞中评估了不饱和聚酮化合物/大环内酯化合物的毒性。剂量响应实验显示,不饱和聚酮化合物/大环内酯化合物以低于它们在心肌细胞中造成毒性的浓度若干数量级的浓度刺激乳酸从星形胶质细胞分泌。
图3示出了毒性。化合物对人iPSc的剂量响应导入到心肌细胞,使用细胞滴度辉光评估ATP水平。将结果在未处理的细胞(100%)和阳性对照(0%)之间进行归一化。
实施例5
鉴定–MS和NMR
不饱和聚酮化合物/大环内酯的MS和MS/MS数据的采集使用具有加热的电喷雾电离(HESI)源的Q-Exactive质谱仪(Thermo Scientific,Bremen,Germany)以正电离模式和负电离模式进行。电离源参数如下:分别在正和负模式下的毛细管电压4.3kV和4.0kV;毛细管和探针加热器温度:350℃;屏蔽气体(N2):45.0单位;辅助气体:15.0单位;备用气体:1.0;S-透镜RF水平:50.0。使用包含m/z 451.30(正电离模式)和449.29(负电离模式)的包括列表进行数据依赖性分析,否则,对在全扫描MS中检测到的5个最强离子以1.0s的动态排除时间进行数据依赖性MS/MS事件。全MS实验的设置如下:MS分辨率:70000;最大注射时间数:100ms;扫描范围为100至1000m/z,而数据依赖性分析设置设置如下:MS分辨率:17500;最大注射时间数:50ms;隔离窗口:4.0m/z;阶跃归一化碰撞能量(NCE):10、20、30单位。以质心模式采集数据。
图4A、B、C和D示出以正电离模式和负电离模式的MS和MS/MS数据
表1和表2分别示出在正电离模式和负电离模式下相对于不饱和聚酮化合物/大环内酯的片段化的20种最强MS/MS信号。
表1
表2
NMR实验在配备有QCI 5mm Cryoprobe和SampleJet自动化样品更换器的BrukerAvance III HD 600MHz NMR光谱仪(Bruker BioSpin,Rheinstetten,Germany)上记录。光谱在CDCl3和DMSO-d6中记录。对于1H和13C NMR,分别使用7.26和77.16(或2.50和39.52)处的残余信号溶剂以百万分率(δ)记录化学位移,并且以Hz记录耦合常数(J)。基于2D实验(COSY、编辑的HSQC、HMBC和ROESY)执行完整分配。
图5A、B、C、D、E、F、G、H、I和J示出氘代氯仿(CDCl3)和/或氘代DMSO(DMSO-d6)中不饱和聚酮化合物/大环内酯的1D和2D NMR光谱。
表3示出CDCl3中不饱和聚酮化合物/大环内酯的1H(600Mhz)和13C NMR(151MHz)光谱数据。
表3
在分析所有COSY、HSQC和HMBC相关性(图5C至E)之后,阐明了第一线性结构。1H和13C化学位移以及2D相关性描述于表3中。
为了配合450g/mol的分子量,需要环化。两个羟基和两个酸可用于形成酯。由于其低场化学位移,δH 5.11处的羟甲基H-3相较于δH 4.58(H-11)处的羟甲基H-3是优选的。C-1和H-3之间的酯的形成是不太可能的,因为其将产生四元环。因此提出了H-3和C-19中的酸之间的环化,在本文中以化合物A示出。预期H-3和C-19之间的HMBC相关性,但即使在记录具有64次扫描的较长HMBC谱(图5G)之后,也未观察到串扰。
为了观察羟基基团,将化合物干燥并溶解于60uL的DMSO-d6中。然后,在1.7mm管中测量NMR光谱(图5H至J)。遗憾的是,与CDCl3中记录的光谱相比,未观察到活动质子并且未观察到另外的HMBC相关性。
在CH3-10a与H-8、H-9和H-11之间、CH3-16a与H-14、H-15和H-17之间观察到的NOESY相关性(图5F)表明双键的构型为E。
其它立构中心的构型未测定。
实施例6
命中评估
表4和表5示出了所关注化合物
表4:
表5:
在整个实施例部分提及的不饱和聚酮化合物/大环内酯化合物旨在具有与本文所述化合物A相对应的结构。将以log IC50表达的毒性(将对人iPSc进行24小时化合物处理后的ATP含量导入到心肌细胞)与以log EC50表达的乳酸释放进行比较(将在人iPSc中进行2小时化合物处理后的乳酸分泌导入到星形胶质细胞)。
受试的不饱和聚酮化合物/大环内酯化合物表现出一定的浓度范围,其中它们对通过星形胶质细胞的乳酸分泌物是活性的,并且对心肌细胞不具有毒性。
附图说明
图1示出了乳酸筛选策略
图2示出了乳酸释放。Y轴:相对荧光单位,X轴:化合物的对数浓度,对于级分以mg/ml表示,并且对于纯化合物,以摩尔表示。A.包含不饱和聚酮化合物/大环内酯的级分8;B.包含不饱和聚酮化合物/大环内酯的级分8(第二批);C.包含不饱和聚酮化合物/大环内酯的级分9;D.包含不饱和聚酮化合物/大环内酯C26H42O6的级分10;E.纯不饱和聚酮化合物/大环内酯,无CAS号归属(新化学实体),提出具有与本文所述化合物A相对应的结构。
图3示出毒性。Y轴:相对荧光单位,以百分比表示,X轴:化合物的对数浓度,对于级分以mg/ml表示,并且对于纯化合物,以摩尔表示。A.包含不饱和聚酮化合物/大环内酯C26H42O6的级分8;B.纯不饱和聚酮化合物/大环内酯。
图4示出MS和MS/MS数据。Y轴:离子强度,X轴:质荷比(m/z)。A.正电离模式下不饱和聚酮化合物/大环内酯的MS光谱(m/z 451.30);B.正电离模式下不饱和聚酮化合物/大环内酯的MS/MS光谱;C.负电离模式下不饱和聚酮化合物/大环内酯的MS光谱(m/z 449.29);D.负电离模式下不饱和聚酮化合物/大环内酯的MS/MS光谱
图5示出不饱和聚酮化合物/大环内酯的氘代氯仿(CDCl3)和/或氘代DMSO(DMSO-d6)中的1D和2D NMR数据。A.用64次扫描,CDCl3中不饱和聚酮化合物/大环内酯的1H NMR光谱;B.用16次扫描,CDCl3中不饱和聚酮化合物/大环内酯的1H NMR光谱的缩放;C.用8次扫描,CDCl3中不饱和聚酮化合物/大环内酯的COSY NMR光谱;D.用16次扫描,CDCl3中不饱和聚酮化合物/大环内酯的编辑-HSQC NMR光谱;E.用64次扫描,CDCl3中不饱和聚酮化合物/大环内酯的HMBC NMR光谱;F.用8次扫描,CDCl3中不饱和聚酮化合物/大环内酯的ROESY NMR光谱;G.用64次扫描,CDCl3中不饱和聚酮化合物/大环内酯的HMBC NMR光谱;H.用64次扫描,DMSO-d6中不饱和聚酮化合物/大环内酯的1H NMR光谱;I.用8次扫描,DMSO-d6中不饱和聚酮化合物/大环内酯的编辑-HSQC NMR光谱;J.用256次扫描,DMSO-d6中不饱和聚酮化合物/大环内酯的HMBC NMR光谱。
Claims (12)
2.根据权利要求1所述的化合物,其用于促进个体中的乳酸分泌,从而预防和/或治疗个体中的神经障碍。
3.根据任一前述权利要求所述的化合物,其用于促进自星形胶质细胞的乳酸分泌,从而预防和/或治疗个体中的神经障碍。
4.根据任一前述权利要求所述的化合物,其中所述化合物为大环内酯类。
5.根据任一前述权利要求所述的化合物,其中所述化合物进一步进行以下一种或多种修饰:
a.羰基还原为羟基
b.脱水
c.双键还原。
7.组合物,所述组合物包含有效量的根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其用于在中老年成人个体或老年成人个体中预防或治疗神经障碍或防止认知损伤。
8.根据任一前述权利要求所述的组合物,其中所述组合物为药物组合物或营养品组合物。
9.富含根据任一前述权利要求所述的化合物或组合物的食物或食物提取物。
10.根据权利要求1至6所述的化合物在制备用于预防或治疗个体的神经障碍和/或改善老化期间记忆功能的产品中的用途。
11.根据权利要求1至6所述的化合物在制备饮食产品中的用途。
12.用于预防或治疗神经障碍和/或改善记忆功能的方法,所述方法包括将根据权利要求1至6所述的化合物施用给个体。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17204659 | 2017-11-30 | ||
EP17204659.1 | 2017-11-30 | ||
PCT/EP2018/082629 WO2019105905A1 (en) | 2017-11-30 | 2018-11-27 | Polyketide compound and derivatives thereof for use in the prevention and treatment of a neurological disorder |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111328281A true CN111328281A (zh) | 2020-06-23 |
CN111328281B CN111328281B (zh) | 2024-01-30 |
Family
ID=60569677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880072960.5A Active CN111328281B (zh) | 2017-11-30 | 2018-11-27 | 用于预防和治疗神经障碍的聚酮化合物及其衍生物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11339111B2 (zh) |
EP (1) | EP3716965A1 (zh) |
JP (1) | JP7359358B2 (zh) |
CN (1) | CN111328281B (zh) |
WO (1) | WO2019105905A1 (zh) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0689839A2 (en) * | 1994-06-30 | 1996-01-03 | Eli Lilly And Company | Use of inhibitors of adenosine triphosphatase for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders anociated with beta-amyloid peptide |
WO2007064784A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | The University Of Maryland, Baltimore | Inhibitors of kynurenine aminotransferase and uses therefor |
WO2008104976A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Syndromex Ltd. | Amphipathic carboxylates for the treatment of immune-related disorders |
WO2011061667A1 (en) * | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Piramal Life Sciences Limited | Use of macrocyclic lactone derivatives for the treatment of inflammatory disorders |
WO2013040206A1 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Lewis Thomas J | Novel formulations comprising macrolide and tetracycline and their uses |
CN105377884A (zh) * | 2013-07-04 | 2016-03-02 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1样肽的衍生物和其用途 |
CN105683234A (zh) * | 2013-10-22 | 2016-06-15 | 埃莱万斯可再生能源科学股份有限公司 | 聚酯多元醇及其制造和使用方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140051780A1 (en) | 2012-08-16 | 2014-02-20 | Synthezyme Llc | COPOLYESTERS HAVING REPEAT UNITS DERIVED FROM w-HYDROXY FATTY ACIDS |
-
2018
- 2018-11-27 US US16/767,735 patent/US11339111B2/en active Active
- 2018-11-27 EP EP18811486.2A patent/EP3716965A1/en active Pending
- 2018-11-27 CN CN201880072960.5A patent/CN111328281B/zh active Active
- 2018-11-27 WO PCT/EP2018/082629 patent/WO2019105905A1/en unknown
- 2018-11-27 JP JP2020529299A patent/JP7359358B2/ja active Active
-
2022
- 2022-04-25 US US17/727,988 patent/US20230002303A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0689839A2 (en) * | 1994-06-30 | 1996-01-03 | Eli Lilly And Company | Use of inhibitors of adenosine triphosphatase for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders anociated with beta-amyloid peptide |
WO2007064784A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | The University Of Maryland, Baltimore | Inhibitors of kynurenine aminotransferase and uses therefor |
WO2008104976A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Syndromex Ltd. | Amphipathic carboxylates for the treatment of immune-related disorders |
WO2011061667A1 (en) * | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Piramal Life Sciences Limited | Use of macrocyclic lactone derivatives for the treatment of inflammatory disorders |
WO2013040206A1 (en) * | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Lewis Thomas J | Novel formulations comprising macrolide and tetracycline and their uses |
CN105377884A (zh) * | 2013-07-04 | 2016-03-02 | 诺和诺德股份有限公司 | Glp-1样肽的衍生物和其用途 |
CN105683234A (zh) * | 2013-10-22 | 2016-06-15 | 埃莱万斯可再生能源科学股份有限公司 | 聚酯多元醇及其制造和使用方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
M D KANE 等: "Inhibitors of V-type ATPases, bafilomycin A1 and concanamycin A, protect against beta-amyloid-mediated effects on 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) reduction", 《J NEUROCHEM》 * |
RALF MUELLER 等: "Long hydrocarbon chain keto diols and diacids that favorably alter lipid disorders in vivo", 《J MED CHEM》 * |
王珍珍: "《STN-CAS号160467-85-6》", 27 January 1995 * |
王珍珍: "《STN-CAS号86491-62-5》", 16 November 1984 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3716965A1 (en) | 2020-10-07 |
WO2019105905A1 (en) | 2019-06-06 |
US20230002303A1 (en) | 2023-01-05 |
CN111328281B (zh) | 2024-01-30 |
US20200361848A1 (en) | 2020-11-19 |
US11339111B2 (en) | 2022-05-24 |
JP7359358B2 (ja) | 2023-10-11 |
JP2021504397A (ja) | 2021-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6871304B2 (ja) | ミトコンドリア機能向上と、神経変性疾患および認知障害治療とのための組成物および方法 | |
Rodriguez-Mateos et al. | Bioavailability, bioactivity and impact on health of dietary flavonoids and related compounds: an update | |
Peake et al. | The influence of antioxidant supplementation on markers of inflammation and the relationship to oxidative stress after exercise | |
Dantzer et al. | Inflammation-associated depression: from serotonin to kynurenine | |
Jiang et al. | The influence of orally administered docosahexaenoic acid on cognitive ability in aged mice | |
Jiang et al. | Cyanidin-3-O-β-glucoside combined with its metabolite protocatechuic acid attenuated the activation of mice hepatic stellate cells | |
Kim et al. | Kimchi intake alleviates obesity-induced neuroinflammation by modulating the gut-brain axis | |
Cui et al. | Gut microbiota mediated inflammation, neuroendocrine and neurotrophic functions involved in the antidepressant-like effects of diosgenin in chronic restraint stress | |
Aveseh et al. | Endurance training increases brain lactate uptake during hypoglycemia by up regulation of brain lactate transporters | |
Li et al. | Glucose metabolic alterations in hippocampus of diabetes mellitus rats and the regulation of aerobic exercise | |
Bunbupha et al. | Imperatorin alleviates metabolic and vascular alterations in high-fat/high-fructose diet-fed rats by modulating adiponectin receptor 1, eNOS, and p47phox expression | |
Ueda et al. | Effects of Pediococcus acidilactici R037 on serum triglyceride levels in mice and rats after oral administration | |
CN111328281B (zh) | 用于预防和治疗神经障碍的聚酮化合物及其衍生物 | |
JP6941625B2 (ja) | 組成物の筋損傷および筋疲労を予防する能力を評価する方法;食品補助剤および医薬品 | |
US20230095374A1 (en) | Meroterpenoid compounds for use in the prevention and treatment of a neurological disorder | |
Kim et al. | Prunus mume extract ameliorates exercise-induced fatigue in trained rats | |
WO2011150229A2 (en) | Dietary supplements containing extracts of cinnamon and methods of using same to promote enhanced sirtuin, cell and telomere integrity | |
Li et al. | Mixed nuts with high nutrient density improve insulin resistance in mice by gut microbiota remodeling | |
Meng et al. | Punicalagin protects against impaired skeletal muscle function in high-fat-diet-induced obese mice by regulating TET2 | |
JP7038424B2 (ja) | 生活習慣病の改善又は予防用食品組成物 | |
JP7467819B2 (ja) | 炎症性疾患およびアレルギー性疾患の治療、予防または改善剤 | |
KR20100059050A (ko) | 리그난 유도체를 함유하는 세라마이드 대사관련 효소에 의해 매개되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
Rahman et al. | Effects of Canarium indicum oil in enhancing brain-derived neurotrophic factor in rats | |
Su | Effects of Fisetin on Fat Accumulation in Caenorhabditis elegans | |
Pathade et al. | Antioxidants Therapy in Cognitive Dysfunction Associated with Diabetes Mellitus: An Overview |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20230628 Address after: Geneva, Switzerland Applicant after: Gelia Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Vevey Applicant before: Societe des Produits Nestle S.A. |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |