JP2010519290A - 心血管系障害の治療のための併用療法、組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
MEDICA剤は、血漿リポ蛋白の生成及びクリアランスを調整することに関与する転写制御因子(HNF−4α、FOXO,及びSTAT3)及びタンパク質キナーゼ(AMPK、PKA)を標的とする化学成分からなる。MEDICA剤の代表例であるM16ββは、動物モデルにおいて、及び、ヒトにおいて、HDL−C及び2型糖尿病の回復に伴うインスリンに対する感受性を増加させる間に、血漿トリグリセリドを低下させるのに有効である。MEDICA剤の別の代表例であるM16ααは、動物モデルにおいて、及び、ヒトにおいて、HDL−C及び2型糖尿病の回復に伴うインスリンに対する感受性を増加させる間に、血漿トリグリセリド及びLDL−Cを低下させるのに有効である。
[実験手順]
更なる生成なく、前の記載内容を用いて当該技術分野の当業者が本発明をその最大範囲まで利用できることは分かるであろう。従って以下の好ましい特定の様態は、単なる例示と解釈すべきであり、いずれの方法でも請求項の発明を限定すべきではない。
M16αα(M2001) − 2,2,15,15−テトラメチル−ヘキサデカン二酸:モル重量 − 342、バッチ番号 − 04/00100、純度 − 99.8 %と、M16ββ(M1OOl):モル重量 − 386、バッチ番号 − 04/00200、純度 − 99.3%であり、双方が、SyndromeX社(イスラエル国エルサレム)によって供給された。
*シンバスタチン − Sigma社から購入
*アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン
本発明者によって用いられたCYP阻害キットは、BD Gentest社(米国ウォーバーン市)から入手された。
CYP1A2及びCYP2C19:3−シアノ−7−エトキシクマリン(CEC)
CYP2B6:7−エトキシ−4−トリフルオロメチルクマリン(EFC)
CYP2C8:ジベンジルフルオレセイン(DBF)
CYP2C9:7−メトキシ−4 −トリフルオロメチルクマリン(MFC)
CYP2D6:3[2−(N,N−ジエチル−N−メチルアミノ)エチル]−7−メトキシ−4−メチルクマリン(AMMC)
CYP3A4:(a)7−ベンジルオキシ−トリフルオロメチルクマリン(BFC),(b)7−ベンジルオキシキノリン(BQ),(c)ジベンジルフルオレセイン(DBF)
CYP1A2:フラフィリン
CYP2B6:トラニルシプロミン
CYP2C8:ケルセチン
CYP2C9:スルファフェナゾール
CYP2C19:トラニルシプロミン
CYP2D6:キニジン
CYP3A4:ケトコナゾール
[蛍光原基質]
蛍光原基質用の原液は以下の濃度:CYP1A2及びCYP2C19 − CEC:20mM、CYP2B6 − EFC:25mM、CYP2C8及びCYP3A4 − DBF:2mM、CYP2C9 − MFC:150mM、CYP2D6 − AMMC:10mM、CYP3A4 − BFC:50mM、CYP3A4 − BQ:64mM、でアセトニトリル中に生成された。
1OnM原液のM16αα又はM16ββがメタノール中に溶解することによって調製された。MEDICA剤のスパイキング(spiking)希釈(8のハーフログ(half−log)希釈 − 100、33.3、11.1、3.7、1.23、0.411、0.137及び0.0457μM)がIC50を決めるために用いられた。各ウェルでのメタノールの最終濃度は1%であった。
各標準阻害剤用の第1のストックが、メタノール中で調製された。フラフィリン(CYP1A2)、トラニルシプロミン(CYP2B6)、ケルセチン(CYP2C8)、スルファフェナゾール(CYP2C9)、トラニルシプロミン(CYP2C19)、キニジン(CYP2D6)、及びケトコナゾール(CYP3A4)のスパイキング原液がそれぞれ、5、10、10、0.5、5、0.025、及び0.25mMの濃度でメタノール中に調製された。各ウェルのメタノールの最終濃度は1%であった。
CYP阻害反応は75μL(組成物:72mLのアセトニトリル+18mLの0.5Mトリス基剤)の停止試薬を用いて所定の時点で停止された。DBFが蛍光原基質(CYP3A4及びCYP2C8)として用いられた場合の阻害においては、75μLの2Nの水酸化ナトリウム溶液が停止試薬として用いられた。
モルモット(400−500g)がHarlan社(イスラエル国)又はHarlan社(オランダ国)から入手された。動物は特定の治療期間中1%のCMCで示されるように、Medica 16αα、Medica 16ββ及びシンバスタチンを用いた胃管栄養法によって治療された。治療期間中、動物は毎日計量され、観察された。
非絶食のモルモットは、ケタミン(75mg/kg体重)及びキシラジン(6mg/kg体重)で麻酔され、続いて2%のリドカインの腹部の皮下注射をした。麻酔動物はEDTAを含む管で採血された。血漿カイロミクロンは、遠心分離(20分、30Krpm、TST55.5 rotor)によって除去された。血漿TGはRoche社/Hitachi社のキットによってアッセイされた。血漿コレステロールは血漿コレステロールはRoche Diagnostic社のキットによってアッセイされた。
カイロミクロンのない血漿が連続的なKBr勾配の遠心分離(24時間、40Krpm、SW41 rotor)を受け、続いて0.5mlの割合で勾配管を分割した。各分画のTG、コレステロール、及び蛋白が上述のように測定された。
阻害アッセイは96ウェルのプレートで行われた。各アイソザイムのために、96ウェルのプレート内で10分間37℃で、Cofactor Mix[NADPH再生系(NRS)]を用いて、異なる濃度(ハーフログ希釈)でプレインキュベートされた。反応は適した酵素−基質混合物を添加することによって開始された。蛍光代謝物の生成は(異なるアイソザイムに対して異なる)所定の時点で停止試薬を用いた反応の停止後に測定された。CYP3A4について、3の異なる蛍光発生的な基質が阻害アッセイで試験された。各実験は二組(N=2)で行われた。最終インキュベーションの組成物及び酵素−基質の調製は、表1及び2に示す。
X=濃度の対数、Y=反応(阻害率)
Bottom及びtopはそれぞれ0及び100に設定された。
[臨床上の安全性及び臨床パラメータの評価]
25ないし52歳の15人の健康な男性ボランティアは、M16ββの用量を変えて、1ないし4週の期間、治療された。総ての対象において、薬剤関連の変化は、治療の過程並びに治療の終了後1月の間に検査された、臨床上の安全性(体重、血圧、脈拍、ECG)及び臨床(血液学、血液化学的性質、尿分析)パラメータのいずれにおいても検出されなかった。
8人の異脂肪血症の非糖尿病患者はプラシーボで4ないし5週の維持期間に供し、その後200mg/日ないし800mg/日の範囲でM16ββ用量を増加させ、3ないし5週の期間の経口治療に供した。MEDICA治療は血漿トリグリセリドの有意な(平均55%)の低下、HDL−Cの13%の増加、及び血漿フィブリノーゲンの低下を生じた。脂質低下性の効果は治療中に1月未満で観察され、治療期間にわたり維持された。血漿LDL−CはM16ββ治療により影響を受けないままであった。薬剤は総ての用量において良い耐容性を示した。
5人の肥満で異脂肪血症の、インスリン抵抗性の非糖尿病患者は、プラシーボで4週の維持期間に供し、その後4週の期間、用量につきM16ββを30ないし600mgの範囲で増加させ、経口治療に供した。M16ββ治療はHOMA(恒常性モデル評価、インスリン抵抗性を評価するための方法)での低下によって反映されるようなインスリンに対する感作の増加、血漿インスリンクリアランスの増加、及び血漿インスリン濃度の低下に対するグルコース取り込みの増加を生じる。研究は更に、200mg未満の一日量で実質的な脂質低下性の効力を示す場合の、M16ββのトリグリセリド低下活性を確認した。トリグリセリド低下活性はLDL−Cの変化を伴わないVLDL−Cの頑強な低下によって得られた。薬剤は総ての用量において良い耐容性を示した。
ラット及びマウスにおける脂質低下性のペルオキシソーム増殖因子(HPP)の脂質低下活性は、肝のPPARα活性によって媒介される[Hertz,Biochem.Pharmacol.61:1057−62(2001)]。ラット及びマウスと対照的に、ヒトの肝はhPPARαに対して非応答性であり[Hertz Toxicol.Lett.102−103,85−90(1998);Cattley Regul.Toxicol Pharmacol.27:47−60(1988)]、ヒトにおけるHPPの脂質低下活性はHNF−4α活性の抑制によって媒介される[Hertz(2001)ibid.]。このように、ヒト用の脂質低下性薬剤を開発する目的でラット及びマウスのHPPをスクリーニングすることは疑わしい。ラット及びマウスと対照的に、及び、ヒトと同様に、モルモットは肝のPPARαに対して非応答性である[Choudhung,Mat.Res.448:201−12(2000)]。肝のPPARαに対する非応答性が部分的であるハムスターと対照的に、肝のPPARαに対するモルモットの非応答性は決定的である。更に、モルモットの血漿リポ蛋白の特性はヒトのものと似ており、すなわち、多くの血漿コレステロールがLDL−Cからなる。そのことは、HDL−Cが血漿コレステロールのほとんどである一方、LDL−Cがない、ラット及びマウスと対照的である(PPARαに対する肝の応答性、及びリポ蛋白特性は所定の化学種内で相関づけられるであろう)。更に、スタチンはヒトにおけるそれらの効力に似た範囲で、モルモットに有効であると分かった[Berglund J.Lipid Res.30:1591−1600(1989);Conde J.Lipid Res.37:2372−2382(1996)]。従って、モルモットがM16αα、M16ββ並びにスタチン及びその組合せの脂質低下性の効果を推定するのに好ましいモデルとして、本研究で用いられた。
[メタボリックシンドローム患者]
M16ββ単独、及び異なる用量でのM16ββ/スタチンの組合せの脂質低下効果を上昇させるために、30ないし70歳の100人の肥満で異脂肪血症の非糖尿病の男性及び100人の閉経後の女性が、20の実験群(各群に10人の対象)に分けられる。包含及び除外の判断基準は下に記載される(表7)。異なる実験群はスタチンと共に、又はスタチンなしで、異なるM16ββ濃度(0、50、100、200、又は400mgのM16ββ)で治療される。コントロール群はプラシーボを受ける。実験群は表6に列挙した。総ての群がM16ββを用いて、又は、スタチン/M16ββの組合せを用いてのいずれかで、12週の間経口治療され、絶食時の血漿トリグリセリド及びコレステロール(total、LDL−C、HDL−C、VLDL−C)について研究にわたって隔週で測定される。
発明者によって、及び他によって前に示されたように、スタチンの他の薬剤又は化学物質、特にフィブラートとの投与は、シトクロムP450酵素によるスタチン分解の阻害を生じさせ、これによって、濃度の有害濃度までの上昇が筋疾患を導く。
Claims (40)
- 少なくとも1の選択的に長鎖置換された両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも1のHMG−CoA還元酵素阻害剤との組合せを含み、選択的に少なくとも1の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び/又は添加剤を更に含むことを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記HMG−CoA還元酵素阻害剤がロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン(rivastatin)、セリバスタチン、フルインドスタチン(fluindostatin)、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、及びその薬学的に許容可能な活性塩からなる群から選択されることを特徴とする組成物。
- 請求項3に記載の組成物において、前記ヘテロ原子がN、P、O及びSから選択されることを特徴とする組成物。
- 請求項3又は4に記載の組成物において、前記塩が無機又は有機カチオンを有する塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及び置換アンモニウム塩であり、前記エステルが低級アルキルエステルであり、前記アミドが一及び二置換型であり、前記無水物が低級アルカンの酸を有する無水物であり、及び/又は、前記ラクトンが式(I)の分子中での一方又は双方のカルボキシル基の、1の遊離ヒドロキシ置換基(又は複数の置換基)との環化反応によって形成されることを特徴とする組成物。
- 請求項3ないし5のいずれか1項に記載の組成物において、前記ヒドロカルビルが選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、選択的に置換されたアリル、又は選択的に置換されたアラルキルであることを特徴とする組成物。
- 請求項3ないし6のいずれか1項に記載の組成物において、R1ないしR12の各々が低級アルキルであり、Qが2ないし14の炭素原子の直鎖状ポリメチレン鎖であることを特徴とする組成物。
- 請求項8に記載の組成物において、前記化合物が4,4,15,15−テトラメチルオクタデカン−1,18−二酸であることを特徴とする組成物。
- 請求項10に記載の組成物において、前記化合物が2,2,15,15−テトラメチルヘキサデカン−1,16−二酸であることを特徴とする組成物。
- 請求項11に記載の組成物、方法、キット及び/又は剤単位形において、前記化合物が3,3,14,14−テトラメチルヘキサデカン−1,16−二酸であることを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物において、前記少なくとも1の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、及び、少なくとも1のHMG−CoA還元酵素阻害剤が、1:0.1ないし1:1000の定量比で含まれることを特徴とする組成物。
- 請求項14に記載の組成物において、当該組成物が少なくとも1の追加の治療薬を更に含むことを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物が、シンドロームX/メタボリックシンドロームのいずれか1つ、あるいは同様のもの及び動脈硬化性疾患を含む状態のいずれかの治療に用いるためのものであることを特徴とする組成物。
- 請求項16に記載の組成物がシンドロームX/メタボリックシンドロームの治療用であり、同様のものを含む状態が、異常リポ蛋白血症(高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール)、肥満症、NIDDM(インスリン非依存性糖尿病)、IGT(耐糖能障害)、血液凝固能/血中線維素溶解欠損症、及び高血圧症のうちの少なくとも1つであることを特徴とする組成物。
- 請求項16に記載の組成物が動脈硬化性疾患の治療用であり、前記動脈硬化性疾患が心血管系疾患、脳血管性疾患、及び末梢性血管疾患のうちのいずれか1つであることを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物が、それを必要とする対象内のHDLコレステロールの血漿中濃度を上昇させるためのものであることを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物が、それを必要とする対象内のLDLコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物が、それを必要とする対象内の非HDLコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物が、それを必要とする対象内のトリグリセリドの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
- 請求項1に記載の組成物が、それを必要とする対象内のインスリン抵抗性を低下させるためのものであることを特徴とする組成物。
- 治療上有効な量の少なくとも1の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも1のHMG−CoA還元酵素阻害剤と、選択的に少なくとも1の追加の治療薬とを、薬学的に許容可能な担体と結合することによって生成されることを特徴とする経口医薬品の組成物。
- シンドロームX/メタボリックシンドロームのいずれか1つ、あるいは同様のもの及び動脈硬化性疾患を含む状態のいずれかの治療及び予防の方法であって、当該方法が、少なくとも1の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも1のHMG−CoA還元酵素阻害剤との組合せを含む治療上有効な量の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記組成物が選択的に少なくとも1の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、及び/又は添加剤を更に含むことを特徴とする方法。
- 請求項25に記載の方法において、前記HMG−CoA還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、セリバスタチン、フルインドスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、コンパクチン、及びその薬学的に許容可能な活性塩からなる群から選択されることを特徴とする方法。
- 請求項23に記載の方法において、前記少なくとも1の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミドが、請求項3ないし12のいずれか1項に記載のものであることを特徴とする方法。
- 請求項25に記載の方法において、前記少なくとも1の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、及び、少なくとも1のHMG−CoA還元酵素阻害剤が1:0.1ないし1:1000の定量比で投与され、あるいは前記組成物中に含まれることを特徴とする方法。
- 請求項25に記載の方法がシンドロームX/メタボリックシンドロームの治療のためのものであり、同様のものを含む状態が、異常リポ蛋白血症(高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLコレステロール)、肥満症、NIDDM(インスリン非依存性糖尿病)、IGT(耐糖能障害)、血液凝固能/血中線維素溶解欠損症、及び高血圧症のうちの少なくとも1つであることを特徴とする方法。
- 請求項25に記載の方法が動脈硬化性疾患の治療のためのものであり、前記動脈硬化性疾患が心血管系疾患、脳血管性疾患、及び末梢性血管疾患のうちのいずれか1つであることを特徴とする方法。
- 請求項25に記載の方法が、それを必要とする対象内のHDLコレステロールの血漿中濃度を上昇させるためのものであることを特徴とする方法。
- 請求項25に記載の方法が、それを必要とする対象内のLDLコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする方法。
- 請求項25に記載の方法が、それを必要とする対象内の非HDLコレステロールの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする方法。
- 請求項25に記載の方法が、それを必要とする対象内のトリグリセリドの血漿中濃度を低下させるためのものであることを特徴とする方法。
- 請求項25に記載の方法において、前記投与ステップが経口、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、非経口、経皮、腟内、鼻腔内、粘膜、舌下、局所、直腸、又は皮下投与、あるいはそのいずれかの組合せを含むことを特徴とする方法。
- 動脈硬化性疾患及びシンドロームXのいずれか1つ、又は同様のものを含む状態のうちのいずれかの治療用の薬剤の調製における、少なくとも1の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物と、少なくとも1のHMG−CoA還元酵素阻害剤との治療上有効な量の組合せの使用。
- 請求項36に記載の使用において、前記組成物が請求項1ないし23のいずれか1項に記載のものであることを特徴とする使用。
- 少なくとも1の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物、あるいはその薬学的に許容可能な誘導体と、少なくとも1のHMG−CoA還元酵素阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含むことを特徴とする医薬品単位剤形。
- 治療効果を必要とする対象において当該効果を得るためのキットであって、
a.第1の単位剤形中の、少なくとも1の長鎖置換型で両親媒性のカルボン酸塩、あるいはそのいずれかの塩、エステル又はアミド、あるいはそのいずれかの組合せ又は混合物、あるいはその薬学的に許容可能な誘導体と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、
b.第2の単位剤形中の、少なくとも1のHMG−CoA還元酵素阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と、
c.前記第1及び第2の剤形を収容するための格納手段と、
を含むことを特徴とするキット。 - 請求項38に記載のキットにおいて、前記対象が動脈硬化性疾患及びシンドロームXのいずれか1つ、又は同様のものを含む状態のいずれかに罹患していることを特徴とするキット。
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