JP2022520629A - 固体形態のfgfr阻害剤化合物およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)式(I)で示される化合物をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒に加えるステップと、
(b)30~50℃で40~55時間撹拌するステップと、
(c)式(I)で示される化合物のA結晶形を分離するステップと、を含む、上記の式(I)で示される化合物のA結晶形の製造方法を提供する。
(a)式(I)で示される化合物のA結晶形をアルコール系溶剤またはアルコール系溶剤と水の混合溶剤に加えるステップと、
(b)30~50℃で5~30時間撹拌するステップと、
(c)10~20℃で3~10時間放置するステップと、
(d)式(I)で示される化合物のB結晶形を分離するステップと、を含む、上記の式(I)で示される化合物のB結晶形の製造方法を提供する。
定義及び説明
機器モデル:Bruker D8 advance シリーズのX線回折装置
測定方法:約10~20mgのサンプルをXRPD測定に用いる。
詳細なXRPDパラメータは次のとおりである:
ライトパイプ:Cu,kα,(λ=1.54056A).
イトパイプ電圧:40kV、ライトパイプ電流:40mA
発散スリット:0.60mm
検出器スリット:10.50mm
発散防止スリット:7.10mm
走査範囲:3-40deg
ステップ直径:0.02deg
ステップサイズ:0.12秒
サンプルトレイの回転速度:15rpm。
機器モデル:TA Q2000型示差走査熱量計
測定方法:サンプル(0.5~1mg)をDSCアルミニウム鉢に置いて測定を行い、方法は、25℃~300℃、10℃/分であり、m-DSC加熱速度を2℃/分とした。
機器モデル:TA Q5000熱重量分析装置
測定方法:サンプル(2~5mg)をTGA白金鉢内に置いて測定を行い、25mL/minN2の条件下で、10℃/minの加熱速度で、サンプルを室温から350℃まで、或いは20%の重量減少があるまで、加熱する。
ステップ2:化合物A1-2の合成
ステップ3:化合物A1の合成
実施例1 式(I)で示される化合物の合成
ステップ2:化合物WX001-2の合成
ステップ3:式(I)で示される化合物の合成
実施例2:A結晶形の製造
実施例3:B結晶形の製造
実施例4:式(I)で示される化合物のB結晶形の吸湿性についての調査
SMS DVS Advantage動的蒸気吸着装置
10~15mgの式(I)で示される化合物のB結晶形を取り、DVSサンプルトレイで測定した。
式(I)で示される化合物のB結晶形のDVSパターンは、図7に示され、25℃、80%湿度における重量増加が△W=0.1928%であった。
式(I)で示される化合物のB結晶形は、25℃および80%RH下での吸湿による重量増加が0.1928%であり、吸湿性がないかほとんどなかった。
実験例1:野生型キナーゼのin vitro阻害活性の評価
実験例2:変異型キナーゼのinvitro阻害活性の評価
ビーグル犬体内における化合物の薬物動態を測定した。
ビーグル犬(雄性)
2匹の溶出ビーグル犬を選択して一つのグループにした。化合物を指定された製剤に調製した。静注用ビヒクルは、DMSO:ポリエチレングリコール400(PEG400):生理食塩水=10:40:50(体積比)または10%DMSO/10%solutol/80%水を使用し、経口投与用ビヒクルは、0.5%メチルセルロース(MC)+0.2%Tweenを使用した。製剤を所定の投与量で動物に強制経口投与した。
データ処理:
消失相半減期(T1/2)、体内における薬物の0時点から最終測定時点までの平均滞留時間(MRT0-last)、体内における薬物の0時点から無限大時間までの平均滞留時間(MRT0-inf)、0時点から最終測定時点までの時間―血漿中濃度曲線下面積(AUC0-last)、0時点から無限大時間までの時間―血漿中濃度曲線下面積(AUC0-inf)
受試化合物の実験結果は、表7に示される。
式(I)で示される化合物はイヌの薬物動態指数が良好であった。
Claims (24)
- 結晶形態である、請求項1に記載の固体形態の式(I)で示される化合物。
- 上記の式(I)で示される化合物のA結晶形であり、
X線粉末回折パターンにおいては、6.37±0.2°、9.90±0.2°、19.07±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項1または2に記載の固体形態の式(I)で示される化合物。 - X線粉末回折パターンにおいては、6.37±0.2°、9.90±0.2°、12.74±0.2°、13.35±0.2°、14.26±0.2°、16.31±0.2°、19.07±0.2°、21.83±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項3に記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
- XRPDパターンが図1に示される、請求項4に記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
- 示差走査熱量曲線においては、141.05℃±5℃で吸熱ピークを有する、請求項3ないし5のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
- DSC曲線が図2に示される、請求項6に記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
- 熱重量解析曲線においては、124.65±3℃で重量減少が1.232%となる、請求項3ないし7のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
- TGAパターンが図3に示される、請求項8に記載の式(I)で示される化合物のA結晶形。
- (a)式(I)で示される化合物をニトリル系溶媒またはエステル系溶媒に加えるステップと、
(b)30~50℃で40~55時間撹拌するステップと、
(c)式(I)で示される化合物のA結晶形を分離するステップと、
を含む、請求項3ないし9のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のA結晶形の製造方法。 - 前記ニトリル系溶剤は、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびブチロニトリルから選ばれる、請求項10に記載の製造方法。
- 前記エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル及びギ酸エチルから選ばれる、請求項10に記載の製造方法。
- 式(I)で示される化合物のB結晶形であり、
X線粉末回折パターンにおいて、9.14±0.2°、15.07±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項1または2に記載の式(I)で示される固体形態の化合物。 - X線粉末回折パターンにおいては、9.14±0.2°、11.05±0.2°、13.25±0.2°、15.07±0.2°、16.47±0.2°、18.31±0.2°、22.29±0.2°の2θに回折ピークを有する、請求項13に記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
- XRPDパターンが図4に示される、請求項14に記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
- 示差走査熱量曲線においては、174.09℃±5℃に吸熱ピークの開始点を有する、請求項13ないし15のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
- DSC曲線が図5に示される、請求項16に記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
- 熱重量解析曲線においては、169.70±3℃で重量減少が0.432%となる、請求項13~17のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
- TGAパターンが図6に示される、請求項18に記載の式(I)で示される化合物のB結晶形。
- (a)式(I)で示される化合物のA結晶形をアルコール系溶剤またはアルコール系溶剤と水の混合溶剤に加えるステップと、
(b)30~50℃で5~30時間撹拌するステップと、
(c)10~20℃で3~10時間放置するステップと、
(d)式(I)で示される化合物のB結晶形を分離するステップと、を含む、請求項13~19のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のB結晶形の製造方法。 - 前記アルコール系溶剤は、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選ばれる、請求項20に記載の製造方法。
- 前記アルコール系溶剤と水の混合溶剤は、メタノールと水の混合溶剤、エタノールと水の混合溶剤およびイソプロパノールと水の混合溶剤から選ばれる、請求項20に記載の製造方法。
- 請求項1に記載の固体形態の式(I)で示される化合物、請求項2に記載の結晶形態的式(I)で示される化合物、請求項3~9のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のA結晶形、および請求項13~19のいずれかに記載の式(I)で示される化合物のB結晶形のFGFRに関する疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
- FGFRに関する疾患は固形腫瘍である、請求項23に記載の使用。
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