JP7350854B2 - Ｆｘｒ作動薬の固体形態、結晶形態、結晶体ａ、その調製方法および応用 - Google Patents

Description

(関連出願への相互参照)
本出願は、２０１８年１１月２６日に出願された、出願番号がＣＮ２０１８１１４１８３４６．８である特許出願の優先権を主張する。その中国特許出願全体をここに援用する。

(技術分野)
本発明は、ＦＸＲ受体作動薬である式（Ｉ）で表われる化合物の固体形態、結晶形態、結晶体Ａおよびその調製方法、ならびに、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のための医薬品の調製における式（Ｉ）で表われる化合物の使用に関する。

ファルネソイドＸ受容体（ｆａｒｎｅｓｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＸＲ）は、核内受容体スーパーファミリーの一員であり、ラット肝臓のｃＤＮＡライブラリーで最初にクローン化され、発見された。ＦＸＲは、リガンド非依存性転写活性化ドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジ領域、およびリガンド結合領域からなる典型的な核内受容体構造を持っている。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓および副腎で豊富に発現し、レチノイドＸ受容体（ｒｅｔｉｎｏｉｄ Ｘ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、ＤＮＡと結合して遺伝子の転写を調節する。ＦＸＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は、逆方向反復として組織化され、単一のヌクレオチドで隔てられた共通ＡＧ（Ｇ／Ｔ）ＴＣＡの２つの核内受容体ハーフサイト（ｈａｌｆ ｓｉｔｅ）から構成されるコンポーネント（ＩＲ－１モチーフ）に、優先的に結合する。ＦＸＲは、胆汁酸活性化核受容体として、胆汁酸代謝、脂質代謝、糖代謝、肝臓保護などのプロセスを含む身体のさまざまな生理学的活動の調節に関与し、メタボリックシンドローム、肝・胆道系疾患、２型糖尿病などの疾患と密接に関連している。ＦＸＲの内因性リガンドであるコール酸には、ケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）、デオキシコール酸（ＤＣＡ）、リトコール酸（ＬＣＡ）、およびこれらのコール酸のタウリンおよびグリシンの抱合体が挙げられる。ＰＸ１０４はＦＸＲ受容体作動薬である。

本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物の固体形態を提供する。

本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物の結晶形態を提供する。

本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、３．５４±０．２°、１２．７２±０．２°、２５．２７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａを提供する。

本発明の一部の実施形態において、前記の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａは、Ｘ線粉末回折パターンが、３．５４±０．２°、１１．８６±０．２°、１２．７２±０．２°、１６．１５±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．７２±０．２°、２４．１８±０．２°、２５．２７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。

本発明の一部の実施形態において、前記の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａは、Ｘ線粉末回折パターンが、３．５４±０．２°、１１．８６±０．２°、１２．７２±０．２°、１６．１５±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．７２±０．２°、２０．３８±０．２°、２２．６０±０．２°、２３．８０±０．２°、２４．１８±０．２°、２５．２７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。

本発明の一部の実施形態において、前記の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａは、Ｘ線粉末回折パターンが、３．５４±０．２°、１１．８６±０．２°、１２．７２±０．２°、１３．６７±０．２°、１６．１５±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．７２±０．２°、２０．３８±０．２°、２２．６０±０．２°、２３．８０±０．２°、２４．１８±０．２°、２５．２７±０．２°、２６．５７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する。

本発明の一部の実施形態において、前記の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａは、図１に示すＸＲＰＤパターンを有する。

本発明の一部の実施形態において、前記の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａは、ＸＲＰＤパターンの解析データが表１に示すとおりである。

表１

本発明の一部の実施形態において、前記の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａは、図５に示すＸＲＰＤパターンを有する。

本発明の一部の実施形態において、前記の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａは、示差走査熱量測定曲線が２２３．５８℃±３℃に吸熱ピークの開始点を有する。

本発明の一部の実施形態において、前記の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａは、図２に示すＤＳＣパターンを有する。

本発明の一部の実施形態において、前記の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａは、熱重量分析曲線が１１１．２９℃±３℃で０．７４２７％±０．２％の重量損失を有し、２０２．７９℃±３℃で３．６９７７％±０．２％の重量損失を有する。

本発明の一部の実施形態において、前記の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａは、図３に示すＴＧＡパターンを有する。

また、本発明は、以下の（ａ）～（ｃ）を含む、式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａの調製方法を提供する。
（ａ）式（Ｉ）で表われる化合物を溶媒に加える。
（ｂ）３０～５０℃で４０～５５時間攪拌する。
（ｃ）遠心分離した後、溶媒を揮発させて結晶形Ａを得る。
ここで、前記の溶媒は、アルコール類、テトラヒドロフラン、水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、アルコール類と水の混合溶媒、またはアセトンと水の混合溶媒である。

本発明の一部の実施形態において、前記のアルコール類は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ－プロパノールから選択される。

本発明の一部の実施形態において、前記の溶媒は、アルコール類と水の混合溶媒であり、アルコール類と水との体積比は１：０．６～１．５である。

本発明の一部の実施形態において、前記の溶媒は、アルコール類と水の混合溶媒であり、アルコール類と水との体積比は１：１である。

本発明の一部の実施形態において、前記の溶媒は、アセトンと水の混合溶媒であり、アセトンと水との体積比は１：１．５～２．５である。

本発明の一部の実施形態において、前記の溶媒は、アセトンと水の混合溶媒であり、アセトンと水との体積比は１：２である。

本発明は、以下の工程を含む式（Ｉ）で表われる化合物の調製方法を提供する。

ここで、Ｒ_１はＣ_１－３アルキル基から選択される。

本発明の一部の実施形態において、前記の調製方法は以下の工程を含む。

ここで、
溶媒ＡはＤＭＦであり；
塩基Ｂはリン酸カリウムであり；
溶媒Ｃはトルエンであり；
塩基Ｄは炭酸セシウムであり；
触媒Ｅはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり；
配位子Ｆは２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルであり；
溶媒Ｇはテトラヒドロフランであり；
塩基Ｈは水酸化ナトリウムである。

本発明の一部の実施形態において、前記の調製方法では、溶媒Ｃと中間体ｃとの体積：質量は１０：１であり、塩基Ｄと中間体ｃとのモル比は２：１であり、触媒Ｅと中間体ｃとのモル比は０．０２５：１であり、配位子Ｆと中間体ｃとのモル比は０．０５：１である。

さらに、本発明は、式ｅで表われる化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

ここで、Ｒ_１はＣ_１－３アルキル基から選択される。

本発明の一部の実施形態において、Ｒ_１はＣＨ_３である。

また、本発明は、ＦＸＲ関連疾患の治療のための医薬品の調製における、前記の固体形態の式（Ｉ）で表われる化合物の使用を提供する。

また、本発明は、ＦＸＲ関連疾患の治療のための医薬品の調製における、前記の結晶形態の式（Ｉ）で表われる化合物の使用を提供する。

また、本発明は、ＦＸＲ関連疾患の治療のための医薬品の調製における、前記の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａの使用を提供する。

本発明の一部の実施形態において、前記のＦＸＲ関連疾患は非アルコール性脂肪性肝疾患である。

定義と説明
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有する。特定の用語や語句は、特定の定義がなければ、不明瞭または不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、対応する商品またはその有効成分を指すものである。

本発明の中間化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、それらを他の化学合成方法と組み合わせることにより形成される実施形態、および当業者に周知の同等の代替方法を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができる。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本明細書に開示される特定の実施形態における化学反応は、本発明の化学変化および必要とされる試薬や材料に適する適切な溶媒中で行う。本発明の化合物を得るために、当業者が、既存の実施形態に基づいて合成工程または反応スキームを変更または選択する必要がある場合がある。

特に断らない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル基」は、１～３個の炭素原子からなる直鎖または分岐の飽和炭化水素基を示す。前記のＣ_１－３アルキル基は、Ｃ_１－２およびＣ_２－３のアルキル基などを含み；それは、一価の基（例えばメチル基）、二価の基（例えばメチレン基）または多価の基（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ_１－３アルキル基の例として、メチル基（Ｍｅ）、メチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基およびイソプロピル基を含む）などが挙げられるが、これらに限定されない。

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらの実施例は、本発明を限定するものではない。

本発明で使用されるすべての溶媒は市販されるものであり、さらに精製することなく使用される。

本発明は以下の略語を使用する。ｒ．ｔ．は室温を表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンを表し；ＭｅＳＯ_３Ｈはメタンスルホン酸を表し；ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテルを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；Ｘｐｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’４’６’－トリイソプロピルビフェニルを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ａｃｅｔｏｎｅはアセトンを表し；２－Ｍｅ－ＴＨＦは２－メチルテトラヒドロフランを表し；ＩＰＡはイソプロパノールを表す。

化合物は、人工またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアによって命名される。また、市販の化合物は、メーカのカタログ名を使用する。

本発明における粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，ＸＲＰＤ）法
機器モデル：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線回折計
試験方法：約１０～２０ｍｇのサンプルをＸＲＰＤ分析に使用した。
詳細なＸＲＰＤパラメータは以下の通りである。
ライトチューブ：Ｃｕ、ｋα、（λ＝１．５４０５６Å）
ライトチューブ電圧：４０ｋＶ、ライトチューブ電流：４０ｍＡ
発散スリット：０．６０ｍｍ
検出器スリット：１０．５０ｍｍ
散乱防止スリット：７．１０ｍｍ
走査範囲：３～４０ｄｅｇまたは４～４０ｄｅｇ
ステップサイズ：０．０２ｄｅｇ
ステップ長さ：０．１２秒
サンプルディスクの回転速度：１５ｒｐｍ

本発明における示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ，ＤＳＣ）法
機器モデル：ＴＡ Ｑ２０００示差走査熱量計
試験方法：サンプル（～１ｍｇ）を採取し、ＤＳＣアルミニウムポットに入れて試験を行った。５０ｍＬ／ｍｉｎのＮ_２の条件下、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で３０℃から３００℃（または３５０℃）にサンプルを加熱した。

本発明における熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ，ＴＧＡ）法
機器モデル：ＴＡ Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析器
試験方法：サンプル（２～５ｍｇ）を採取し、ＴＧＡプラチナポットに入れて試験を行った。２５ｍＬ／ｍｉｎのＮ_２の条件下、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３５０℃までまたは２０％の重量損失となるまで、サンプルを加熱した。

本発明における動的蒸気吸着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ， ＤＶＳ）法
機器モデル：ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気吸着測定装置
測定条件：サンプル（１０～１５ｍｇ）をＤＶＳサンプルパンに採取して測定した。
詳細なＤＶＳパラメータは以下の通りである。
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ（最短時間：１０ｍｉｎ，最長時間：１８０ｍｉｎ）
乾燥：０％ＲＨで１２０ｍｉｎ乾燥させた。
ＲＨ（％）測定グラジェント：１０％
ＲＨ（％）測定グラジェントの範囲：０％－９０％－０％
吸湿性評価の分類は以下の通りである。

技術的効果
式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａは、安定であり、わずかな吸湿性を有し、光および熱による影響が少ない。
式（Ｉ）で表われる化合物は、ＮＡＳスコアを著しく低下させることができ；炎症を改善し、一定の用量依存性を示し；肝臓の脂肪化を大幅に改善し、肝機能を著しく改善し、肝障害を軽減し；肝線維症を改善し、一定の用量依存性を示す。

図１は、式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体ＡのＣｕ－Ｋα放射線によるＸＲＰＤパターンである。 図２は、式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体ＡのＤＳＣ曲線である。 図３は、式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体ＡのＴＧＡ曲線である。 図４は、式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体ＡのＤＶＳ曲線である。 図５は、式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体ＡのＣｕ－Ｋα放射線によるＸＲＰＤパターンである。

以下、本発明の内容をよりよく理解するために、特定の実施例によって本発明をさらに説明するが、これらの特定の実施形態は、本発明の内容を限定するものではない。

実施例１：式（Ｉ）で表われる化合物の調製

工程１：中間体ｃの合成
ａ（５００．６２ｇ，１．６５ｍｏｌ）およびｂ（３２３．８４ｇ，１．９８ｍｏｌ）を秤量し、ＤＭＦ（５．０Ｌ）に加え、攪拌して溶解させた後、リン酸カリウム（８７７．１０ｇ，４．１３ｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃に昇温させ、攪拌しながら１６時間反応した。反応液を２０℃に冷却し、反応液を攪拌しながら水（４０Ｌ）にゆっくりと注ぎ、大量の白色固体が析出した。１５分間攪拌した後、濾過し、フィルターケーキを少量の水で濯いだ。フィルターケーキをロータリーエバポレーターに移して乾燥させ、粗生成物ｃ（９２７．６５ｇ）を得た。粗生成物ｃ（９２７．６５ｇ）をエタノール（２．５Ｌ）に加え、１００℃に昇温させ、１時間攪拌した。２０℃までゆっくりと冷却し、さらに１６時間攪拌した。懸濁液を濾過して、白色固体を得た。固体をロータリーエバポレーターに移して乾燥させ、中間体ｃ（５８４．６３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．５４（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｔｔ，Ｊ＝５．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ）．

工程２：中間体ｅの合成
窒素雰囲気下で、１０Ｌの３つ口反応フラスコにトルエン（５．５Ｌ）を加え、２０℃で中間体ｃ（５５１．１２ｇ，１．２８ｍｏｌ）、ｄ（３９６．１２ｇ，１．９２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（８３４．９８ｇ，２．５６ｍｏｌ）を順次に添加し、最後に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２９．４２ｇ，３２．１３ｍｍｏｌ）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（３９．９８ｇ，６４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を温度１１５℃の油浴で加熱し、机械的攪拌して４８時間反応させた。反応液を２０℃まで冷却し、珪藻土（１．０ｋｇ）で濾過し、濾液（約５Ｌ）を酢酸エチル（８Ｌ）で希釈し、水（６Ｌ×２回）、飽和食塩水（６Ｌ×１回）で洗浄した。有機相を回転蒸発により濃縮乾固し、黄色の油（１．１２ｋｇ）を得た。黄色の油（１．１２ｋｇ）をメタノール（１．２Ｌ）に加え、２時間攪拌した。大量の黄色固体は現れた。濾過し、フィルターケーキを少量の冷メタノールで濯いだ。フィルターケーキをロータリーエバポレーターに移して乾燥させ、中間体ｅの粗生成物（４９２ｇ）を得た。
前記の中間体ｅの粗生成物（４９２ｇ，粗生成物）を５．０Ｌの酢酸エチルに懸濁させた。反応系を温度１００℃の油浴で加熱し、２時間攪拌し、系が透明になった。２０℃まで自然冷却し、黄色固体が析出し、さらに１６時間攪拌した。濾過し、フィルターケーキを少量の酢酸エチルですすいだ。固体を回転蒸発により濃縮乾固し、黄色固体１（２２１．５６ｇ）を得た。
前記の黄色固体１（２２１．５６ｇ）を２．５Ｌのテトラヒドロフランに溶解させ、活性炭（１１０．７８ｇ）を添加した。系を５０℃で１６時間攪拌し、２０℃まで冷却し、珪藻土（２５０ｇ）で濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮乾固して、中間体ｅ（２２０．１１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２２Ｃｌ_３Ｎ_３Ｏ_５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５９７．９，５９９．８
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８－７．４０（ｍ，３Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝２．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）６．０３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）２．９５－３．１０（ｍ，２Ｈ）２．７５－２．８５（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｔｔ，Ｊ＝８．４１，５．０２Ｈｚ，１Ｈ）１．６２（ｓ，１Ｈ）１．２２－１．２９（ｍ，２Ｈ）１．０６－１．１８（ｍ，２Ｈ）。

工程３
中間体ｅ（２２０．１１ｇ，３６７．５５ｍｍｏｌ）を２．５Ｌのテトラヒドロフランに溶解させ、溶液を５℃に冷却した。内部温度を４～８℃に維持しながら、水酸化ナトリウム（１３．９７ｇ，３４９．１７ｍｍｏｌ）の水（６５０ｍＬ）溶液を約４０分間にわたってゆっくりと上記の系に滴下した。さらに、攪拌して１時間反応させた。反応液に５Ｌの水を添加し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３Ｌ×３）で抽出し、分液させ、有機相を廃棄した。水相を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ＝３－４に調整し、酢酸エチル（６Ｌ×１次）で抽出し、分液させ、水相を廃棄した。有機相を回転蒸発により濃縮乾固し、２３７．６５ｇの粗生成物を得た。粗生成物を５００ｍＬのアセトニトリルに加え、２０℃で２４時間攪拌した。濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（２００ｍＬ）で濯いだ。フィルターケーキを回転蒸発により濃縮乾固し、式（Ｉ）で表われる化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ｄ_４－ＭｅＯＨ） δ＝９．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，４Ｈ）

実施例２：式（Ｉ）で表われる化合物結晶体Ａの調製

式（Ｉ）で表われる化合物５０ｍｇを、１．５ｍｌの高速液体クロマトグラフィーバイアルに加え、それぞれ５００μＬのメタノールを添加し、超音波で均一に混合した。懸濁液サンプルを恒温振盪機（４０℃）に置き、２日間撹拌した。溶解したサンプルを高速で遠心分離し、上澄みを採取して遠心分離管に加え、管口をアルミホイル紙で包み、アルミホイル紙に小さな穴を開けて、上澄みを揮発させた。式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。

式（Ｉ）で表われる化合物５０ｍｇを、１．５ｍｌの高速液体クロマトグラフィーバイアルに加え、それぞれ５００μＬのエタノールを添加し、超音波で均一に混合した。懸濁液サンプルを恒温振盪機（４０℃）に置き、２日間撹拌した。溶解したサンプルを高速で遠心分離し、上澄みを採取して遠心分離管に加え、管口をアルミホイル紙で包み、アルミホイル紙に小さな穴を開けて、上澄みを揮発させた。式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。

式（Ｉ）で表われる化合物５０ｍｇを、１．５ｍｌの高速液体クロマトグラフィーバイアルに加え、それぞれ５００μＬのアセトンを添加し、超音波で均一に混合した。懸濁液サンプルを恒温振盪機（４０℃）に置き、２日間撹拌した。溶解したサンプルを高速で遠心分離し、上澄みを採取して遠心分離管に加え、管口をアルミホイル紙で包み、アルミホイル紙に小さな穴を開けて、上澄みを揮発させた。式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。

式（Ｉ）で表われる化合物５０ｍｇを、１．５ｍｌの高速液体クロマトグラフィーバイアルに加え、それぞれ５００μＬのアセトニトリルを添加し、超音波で均一に混合した。懸濁液サンプルを恒温振盪機（４０℃）に置き、２日間撹拌した。溶解したサンプルを高速で遠心分離し、上澄みを採取して遠心分離管に加え、管口をアルミホイル紙で包み、アルミホイル紙に小さな穴を開けて、上澄みを揮発させた。式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。

式（Ｉ）で表われる化合物５０ｍｇを、１．５ｍｌの高速液体クロマトグラフィーバイアルに加え、それぞれ５００μＬの酢酸エチルを添加し、超音波で均一に混合した。懸濁液サンプルを恒温振盪機（４０℃）に置き、２日間撹拌した。溶解したサンプルを高速で遠心分離し、上澄みを採取して遠心分離管に加え、管口をアルミホイル紙で包み、アルミホイル紙に小さな穴を開けて、上澄みを揮発させた。式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。

式（Ｉ）で表われる化合物５０ｍｇを、１．５ｍｌの高速液体クロマトグラフィーバイアルに加え、それぞれ２００μＬのテトラヒドロフランを添加し、超音波で溶解させた。懸濁液サンプルを恒温振盪機（４０℃）に置き、２日間撹拌した。溶解したサンプルを高速で遠心分離し、上澄みを採取して遠心分離管に加え、管口をアルミホイル紙で包み、アルミホイル紙に小さな穴を開けて、上澄みを揮発させた。式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。

式（Ｉ）で表われる化合物５０ｍｇを、１．５ｍｌの高速液体クロマトグラフィーバイアルに加え、それぞれ５００μＬの水を添加し、超音波で均一に混合または溶解させた。懸濁液サンプルを恒温振盪機（４０℃）に置き、２日間撹拌した。溶解したサンプルを高速で遠心分離し、上澄みを採取して遠心分離管に加え、管口をアルミホイル紙で包み、アルミホイル紙に小さな穴を開けて、上澄みを揮発させた。式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。

式（Ｉ）で表われる化合物５０ｍｇを、１．５ｍｌの高速液体クロマトグラフィーバイアルに加え、体積比でメタノール：水が１：１である混合溶液（５００μＬ）をそれぞれ添加し、超音波で均一に混合または溶解させた。懸濁液サンプルを恒温振盪機（４０℃）に置き、２日間撹拌した。溶解したサンプルを高速で遠心分離し、上澄みを採取して遠心分離管に加え、管口をアルミホイル紙で包み、アルミホイル紙に小さな穴を開けて、上澄みを揮発させた。式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。

式（Ｉ）で表われる化合物５０ｍｇを、１．５ｍｌの高速液体クロマトグラフィーバイアルに加え、体積比でエタノール：水が１：１である混合溶液（５００μＬ）をそれぞれ添加し、超音波で均一に混合または溶解させた。懸濁液サンプルを恒温振盪機（４０℃）に置き、２日間撹拌した。溶解したサンプルを高速で遠心分離し、上澄みを採取して遠心分離管に加え、管口をアルミホイル紙で包み、アルミホイル紙に小さな穴を開けて、上澄みを揮発させた。式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。

式（Ｉ）で表われる化合物５０ｍｇを、１．５ｍｌの高速液体クロマトグラフィーバイアルに加え、体積比でアセトン：水が１：２である混合溶液（５００μＬ）をそれぞれ添加し、超音波で均一に混合または溶解させた。懸濁液サンプルを恒温振盪機（４０℃）に置き、２日間撹拌した。溶解したサンプルを高速で遠心分離し、上澄みを採取して遠心分離管に加え、管口をアルミホイル紙で包み、アルミホイル紙に小さな穴を開けて、上澄みを揮発させた。式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａを得た。

実施例３：式（Ｉ）で表される化合物結晶体Ａの吸湿性の研究
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気吸着測定装置
実験方法：
式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａ（１０～１５ｍｇ）をＤＶＳサンプルパンに採取して測定した。
実験結果：
式（Ｉ）で表される化合物結晶体ＡのＤＶＳ曲線は、図４に示した。△Ｗ＝０．５８３４％。
実験結論：
式（Ｉ）で表される化合物結晶体Ａは、２５℃および８０％ＲＨでの吸湿による重量増加が０．５８３４％であり、わずかな吸湿性を有する。

実施例４：式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａの固体安定性試験
「原薬および製剤の安定性試験のガイドライン」（中国薬局方２０１５年版四部通則９００１）に準じて、化合物の結晶体Ａの安定性について、高温（６０℃、オープン）、高湿度（室温／相対湿度９２．５％、オープン）、および強光（５０００ｌｘ、密封）でそれぞれ調査した。

式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａ ５ｍｇを秤量し、ガラスサンプルバイアルの底に置いて薄層を形成した。高温および高湿度の条件下に置かれたサンプルについては、バイアル口をアルミホイル紙で密封し、サンプルが環境の空気に十分に接触できるようにアルミホイル紙に小さな穴を開けた。強光の条件下に置かれたサンプルについては、バイアル口をアルミホイル紙で密封した。異なる条件下で配置されたサンプルを、５日目と１０日目に採取してＸＲＰＤを測定し、測定結果を０日目の最初の測定結果と比較した。測定結果を以下の表２に示す。

表２ 化合物の結晶体Ａの固体安定性試験の結果

実施例５：式（Ｉ）で表われる化合物のインビボ有効性実験
１．実験の設計
この実験のモデルの構築には、高脂肪食の給餌とＣＣｌ_４の誘導という２つの工程を含む。まず、非アルコール性脂肪肝を誘発するために、マウスに高脂肪食を与えた。体重が３５ｇを超えるマウスを選択し、２５％ＣＣｌ_４（０．５ｍｇ／ｋｇ）を週２回、４週間腹腔内注射して、高脂肪食を与え続けた。

ＣＣｌ_４の投与を開始した日を０日目、ＣＣｌ_４の投与を開始した時刻を第０時間とした。ＣＣｌ_４の投与を開始した日に、強制経口投与を開始した。健康対照群、１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のモデル群およびＰＸ１０４対照群では、５ｍＬ／ｋｇの投与体積で１日１回、４週間（２８日間）連続投与され、式（Ｉ）で表われる化合物の投与群および対応する溶媒（４０％ＰＥＧ４００／１０％ｓｏｌｕｔｏｌ／５０％水）モデル群では、最初の１３日間（０日目から１２日目）が５ｍＬ／ｋｇの投与体積で１日１回で投与され、次の１５日間（１３日目から２７日目）が１０ｍＬ／ｋｇで１日１回投与された。ＣＣｌ_４の注射の時点は、その日の最初の投与の時点から４時間以上離れている必要がある。

実験は、健康対照群、１％ＨＰＭＣモデル群、参照化合物群（ＰＸ１０４）、試験化合物群（式（Ｉ）で表われる化合物、３つの投与量）および対応する溶媒モデル群の７つの群に分けた。

健康対照群は、６匹の正常なマウスからなり、実験中にＣＣｌ_４を注射せず、通常の食餌を与えた。

モデル群および投与群では、４８匹の肥満マウスを使用した。各群は８匹のマウスで構成された。群分けした後、ＣＣｌ_４を腹腔内注射し、異なる用量の医薬または溶媒をそれぞれ投与した。

試験データはＭｅａｎ±ＳＥＭで示された。分析ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ６を使用してＴ検定分析を選択して、２つの群の間の比較を行った。＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１：健康対照群との比較；＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１：モデル群との比較、ＰＸ－１０４群とモデル（１％ＨＰＭＣ）群との比較、式（Ｉ）で表われる化合物群と溶媒モデル群との比較。

２．式（Ｉ）で表われる化合物によるＮＡＳスコアの改善
非アルコール性脂肪性肝炎の動物モデルにおける肝病理の分析について、ＮＡＦＬＤの臨床病理学的診断および評価基準を参照し、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＦＬＤ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｃｏｒｅ，ＮＡＳ）を使用して、肝細胞の脂肪変性、肝細胞の風船様変性、および肝小葉における炎症蓄積の３つの側面から、ＮＡＦＬＤに対する化合物の治療効果を総合的に評価した。

表３ 非アルコール性脂肪性肝炎の評価基準

健康対照群と比較して、２つのモデル群のＮＡＳスコアは有意に増加した（ｐ＜０．００１）。１５ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００１ ｖｓ １％ＨＰＭＣモデル群）の用量の陽性対照ＰＸ１０４はＮＡＳスコアを顕著に低下させることができた。溶媒モデル群（４０％ＰＥＧ４００／１０％ｓｏｌｕｔｏｌ／５０％ｗａｔｅｒ）と比較して、式（Ｉ）で表われる試験化合物は、いずれも７．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇの試験用量で、ＮＡＳスコアを有意に低下させることができた。結果を表４に示す。

表４ ＮＡＳスコア

健康対照群と比較して、２つのモデル群の炎症スコアは有意に増加した。参照化合物ＰＸ－１０４は、１５ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．００１ ｖｓ １％ＨＰＭＣモデル群）の用量で炎症を有意に改善することができた。溶媒モデル群と比較して、式（Ｉ）で表われる試験化合物は、いずれも７．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇの試験用量で炎症の改善効果を示し、また一定の用量依存性を有した。結果を表５に示す。

表５ 炎症改善実験

健康対照群と比較して、２つのモデル群における脂肪変性の程度は有意に増加した。参照化合物ＰＸ－１０４は、１５ｍｇ／ｋｇの用量で肝臓の脂肪変性に対して有意な改善効果を示した（ｐ＜０．００１ ｖｓ １％ＨＰＭＣモデル群）。溶媒モデル群と比較して、式（Ｉ）で表われる試験化合物は、７．５ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇの試験用量で肝臓の脂肪変性に対して有意な改善効果を示した。結果を表６に示す

表６ 肝臓の脂肪変性実験

実験におけるマウスは、いずれも肝細胞の風船様変性を示さなかった。結果を表７に示す。

表７ 肝臓の風船様変性実験

注：０．０２１^＠の結果は、その群における１匹のマウスの風船様変性データが０．１７であったためである。Ｇ検定によって、この値は異常値と判断された。

３．式（Ｉ）で表われる化合物による肝臓の線維化の改善
Ｄｉｇｉｔａｌ ｐａｔｈｏｓｃｏｐｅ ４Ｓスライドスキャナーによって、シリウスレッドで染色されたすべてのスライスを完全にスキャンした。５倍の視野で２つの視野をランダムに選択し、２つの視野が肝臓組織の面積の８５％をカバーした。次に、Ｉｍａｇｅ ｐｒｏ－ｐｌｕｓ ６．０ソフトウェアで定量分析を行い、スライスにおける線維化沈着面積を算出した。健康対照群と比較して、２つのモデル群の線維化の程度は有意に増加した（ｐ＜０．００１）。参照化合物ＰＸ－１０４は、１５ｍｇ／ｋｇの用量で肝臓の線維化に対して有意な改善効果を示した（ｐ＜０．０５ ｖｓ １％ＨＰＭＣモデル群）。溶媒モデル群と比較して、式（Ｉ）で表われる試験化合物は、１５ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇの試験用量で肝臓の線維化に対して有意な改善効果を示し、また一定の用量依存性を有した。結果を表８に示す。

表８ 肝臓の線維化実験

結論：
本実験は、ＮＡＳスコアが有意に増加したことおよび肝臓が顕著に線維化したことを特徴とする典型的なＮＡＳＨモデルを形成した。
本実験の結果は、式（Ｉ）で表われる化合物がＮＡＳスコアを有意に低下させることができること、炎症を改善し、一定の用量依存性があること、肝臓の脂肪変性を大幅に改善し、肝機能を顕著に改善し、肝障害を軽減すること、肝臓の線維化を改善し、一定の用量依存性があることを示している。

実施例６：式（Ｉ）で表われる化合物のインビトロ生物活性実験
ＦＸＲ生化学実験
実験目的：
増幅発光近接均質アッセイ（ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）によって、化合物によるＦＸＲ結合反応の活性化を検出した。

実験材料：
１．タンパク質：グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ標識ＦＸＲヒトタンパク質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
２．コアクチベーター：ビオチン標識ステロイド受容体コアクチベーター（Ａｎａｓｐｅｃ）
３．検出試薬：増幅発光近接均質アッセイ（ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）用検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）

実験方法：
１．化合物の希釈：試験化合物を４０μＭのＤＭＳＯ溶液として調製し、３倍で希釈して１０個の濃度ポイントにした。参照化合物は４００μＭのＤＭＳＯ溶液として調製し、１．５倍で希釈して１０個の濃度ポイントにした。希釈したＤＭＳＯ溶液を、３８４ウェルプレートのマイクロウェルに、ウェルあたり１５０ｎｌの体積で加えた。
２．グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ標識ＦＸＲヒトタンパク質およびビオチン標識ステロイド受容体コアクチベーターを、それぞれ０．４ｎＭおよび３０ｎＭの濃度の混合溶液に調製した。混合溶液を、ウェルあたり１５μＬの体積で３８４ウェルプレートのマイクロウェルに添加し、室温で１時間インキュベートした。
３．増幅発光近接均質アッセイ（ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）用の検出キット内の受容体ビーズの混合溶液を１２５倍に希釈し、ウェルあたり７．５μＬの体積で３８４ウェルプレートのマイクロウェルに添加した。実験において、操作は遮光で行った。インキュベーションは室温で１時間行った。
４．増幅発光近接均質アッセイ（ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）用の検出キット内のドナービーズの混合溶液を１２５倍に希釈し、ウェルあたり７．５μＬの体積で３８４ウェルプレートのマイクロウェルに添加した。実験において、操作は遮光で行った。インキュベーションは室温で１時間行った。
５．ＥＣ５０アッセイ：Ｅｎｖｉｓｉｏｎを利用して６８０ｎｍの波長で励起し、５２０～６２０ｎｍにおける吸収シグナルを読み取った。
６．データの分析：データをＰｒｉｓｍ ５．０で分析し、化合物の活性化効果のＥＣ_５０値を算出した。

表９ ＦＸＲに対する式（Ｉ）で表われる化合物の活性化効果

結論：
本実験の結果は、式（Ｉ）で表われる化合物がＦＸＲに対して有意なアゴニスト効果を有することを示している。
［請求項１］
［化１］

式（Ｉ）で表われる化合物の固体形態。
［請求項２］
式（Ｉ）で表われる化合物の結晶形態。
［請求項３］
Ｘ線粉末回折パターンが、３．５４±０．２°、１２．７２±０．２°、２５．２７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａ。
［請求項４］
Ｘ線粉末回折パターンが、３．５４±０．２°、１１．８６±０．２°、１２．７２±０．２°、１６．１５±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．７２±０．２°、２４．１８±０．２°、２５．２７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項３に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａ。
［請求項５］
Ｘ線粉末回折パターンが、３．５４±０．２°、１１．８６±０．２°、１２．７２±０．２°、１６．１５±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．７２±０．２°、２０．３８±０．２°、２２．６０±０．２°、２３．８０±０．２°、２４．１８±０．２°、２５．２７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項４に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａ。
［請求項６］
Ｘ線粉末回折パターンが、３．５４±０．２°、１１．８６±０．２°、１２．７２±０．２°、１３．６７±０．２°、１６．１５±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．７２±０．２°、２０．３８±０．２°、２２．６０±０．２°、２３．８０±０．２°、２４．１８±０．２°、２５．２７±０．２°、２６．５７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
請求項５に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａ。
［請求項７］
図１に示すＸＲＰＤパターンを有する、
請求項６に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａ。
［請求項８］
図５に示すＸＲＰＤパターンを有する、
請求項３に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａ。
［請求項９］
示差走査熱量測定曲線が２２３．５８℃±３℃に吸熱ピークの開始点を有する、
請求項２に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶形態、または請求項３～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａ。
［請求項１０］
図２に示すＤＳＣパターンを有する、
請求項７に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａ。
［請求項１１］
熱重量分析曲線が、１１１．２９℃±３℃で０．７４２７％±０．２％の重量損失を有し、２０２．７９℃±３℃で３．６９７７％±０．２％の重量損失を有する、
請求項２～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａ。
［請求項１２］
図３に示すＴＧＡパターンを有する、
請求項１１に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａ。
［請求項１３］
（ａ）式（Ｉ）で表われる化合物を溶媒に加えること、
（ｂ）３０～５０℃で４０～５５時間攪拌すること、および
（ｃ）遠心分離した後、溶媒を揮発させて式（Ｉ）で表われる化合物の結晶形Ａを得ることを含む、式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａの調製方法であって、
ここで、前記の溶媒は、アルコール類、テトラヒドロフラン、水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、アルコール類と水の混合溶媒、またはアセトンと水の混合溶媒である、式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａの調製方法。
［請求項１４］
前記のアルコール類が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ－プロパノールから選択される、
請求項１３に記載の調製方法。
［請求項１５］
前記の溶媒が、アルコール類と水の混合溶媒であり、アルコール類と水との体積比が１：０．６～１．５である、
請求項１３に記載の調製方法。
［請求項１６］
前記の溶媒が、アルコール類と水の混合溶媒であり、アルコール類と水との体積比は１：１である、
請求項１５に記載の調製方法。
［請求項１７］
前記の溶媒が、アセトンと水の混合溶媒であり、アセトンと水との体積比が１：１．５～２．５である、
請求項１３に記載の調製方法。
［請求項１８］
前記の溶媒が、アセトンと水の混合溶媒であり、アセトンと水との体積比が１：２である、
請求項１７に記載の調製方法。
［請求項１９］
以下の工程を含む式（Ｉ）で表われる化合物の調製方法であって、
［化２］

ここで、Ｒ _１ はＣ _１－３ アルキル基から選択される、
式（Ｉ）で表われる化合物の調製方法。
［請求項２０］
以下の工程を含む式（Ｉ）で表われる化合物の調製方法であって、
［化３］

ここで、
溶媒ＡがＤＭＦであり；
塩基Ｂがリン酸カリウムであり；
溶媒Ｃがトルエンであり；
塩基Ｄが炭酸セシウムであり；
触媒Ｅがトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり；
配位子Ｆが２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルであり；
溶媒Ｇがテトラヒドロフランであり；
塩基Ｈが水酸化ナトリウムである、
請求項１９に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の調製方法。
［請求項２１］
溶媒Ｃと中間体ｃとの体積：質量が１０：１であり、塩基Ｄと中間体ｃとのモル比が２：１であり、触媒Ｅと中間体ｃとのモル比が０．０２５：１であり、配位子Ｆと中間体ｃとのモル比が０．０５：１である、
請求項１９または２０に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の調製方法。
［請求項２２］
式ｅで表われる化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
［化４］

ここで、Ｒ _１ はＣ _１－３ アルキル基から選択される、
式ｅで表われる化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２３］
Ｒ _１ がＣＨ _３ である、
請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［請求項２４］
ＦＸＲ関連疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項１に記載の固体形態の式（Ｉ）で表われる化合物の使用。
［請求項２５］
ＦＸＲ関連疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項２に記載の結晶形態の式（Ｉ）で表われる化合物の使用。
［請求項２６］
ＦＸＲ関連疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項３～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表われる化合物の結晶体Ａの使用。
［請求項２７］
前記のＦＸＲ関連疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の使用。

Claims (18)

1. 

   式（Ｉ）で表される化合物の固体。
2. 請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体。
3. Ｘ線粉末回折パターンが、１２．７２±０．２°、および２５．２７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
   請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａ。
4. Ｘ線粉末回折パターンが、１１．８６±０．２°、１２．７２±０．２°、１６．１５±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．７２±０．２°、２４．１８±０．２°、および２５．２７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
   請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａ。
5. Ｘ線粉末回折パターンが、１１．８６±０．２°、１２．７２±０．２°、１６．１５±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．７２±０．２°、２０．３８±０．２°、２２．６０±０．２°、２３．８０±０．２°、２４．１８±０．２°、および２５．２７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
   請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａ。
6. Ｘ線粉末回折パターンが、１１．８６±０．２°、１２．７２±０．２°、１３．６７±０．２°、１６．１５±０．２°、１７．４０±０．２°、１９．７２±０．２°、２０．３８±０．２°、２２．６０±０．２°、２３．８０±０．２°、２４．１８±０．２°、２５．２７±０．２°、および２６．５７±０．２°の２θ角に特徴的回折ピークを有する、
   請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａ。
7. 示差走査熱量測定曲線が２２３．５８℃±３℃に吸熱ピークの開始点を有する、
   請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体、または請求項３～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａ。
8. 熱重量分析曲線が、１１１．２９℃±３℃で０．７４２７％±０．２％の重量損失を有し、２０２．７９℃±３℃で３．６９７７％±０．２％の重量損失を有する、
   請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体または請求項３～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａ。
9. （ａ）式（Ｉ）で表される化合物を溶媒に加えること、
   （ｂ）３０～５０℃で４０～５５時間攪拌すること、および
   （ｃ）遠心分離した後、溶媒を揮発させて式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａを得ることを含み、
   ここで、前記の溶媒は、アルコール類、テトラヒドロフラン、水、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、アルコール類と水の混合溶媒、またはアセトンと水の混合溶媒である、
   請求項３～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａの調製方法。
10. 前記のアルコール類が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびｎ－プロパノールから選択される、
    請求項９に記載の調製方法。
11. 前記の溶媒が、アルコール類と水の混合溶媒であり、アルコール類と水との体積比が１：０．６～１．５であるか；または
    前記の溶媒が、アセトンと水の混合溶媒であり、アセトンと水との体積比が１：１．５～２．５である、
    請求項９に記載の調製方法。
12. 以下の工程を含む式（Ｉ）で表される化合物の調製方法であって、
    

    

    ここで、Ｒ_１はＣ_１－３アルキル基である、
    調製方法。
13. 以下の工程を含み、
    

    

    ここで、
    溶媒ＡがＤＭＦであり；
    塩基Ｂがリン酸カリウムであり；
    溶媒Ｃがトルエンであり；
    塩基Ｄが炭酸セシウムであり；
    触媒Ｅがトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであり；
    配位子Ｆが２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルであり；
    溶媒Ｇがテトラヒドロフランであり；
    塩基Ｈが水酸化ナトリウムである、
    請求項１２に記載の方法。
14. 溶媒Ｃと中間体ｃとの体積：質量が１０：１であり、塩基Ｄと中間体ｃとのモル比が２：１であり、触媒Ｅと中間体ｃとのモル比が０．０２５：１であり、配位子Ｆと中間体ｃとのモル比が０．０５：１である、
    請求項１３に記載の方法。
15. Ｒ _１ がＣ _１－３ アルキル基である、式ｅ：
    

    

    
    で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
16. Ｒ_１がＣＨ_３である、
    請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
17. ＦＸＲ関連疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の固体の使用または請求項２に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体の使用、あるいは請求項３～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の結晶体Ａの使用。
18. 前記のＦＸＲ関連疾患が非アルコール性脂肪性肝疾患である、請求項１７に記載の使用。

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