JP7342167B2 - 腫瘍を治療するための抗b7-h1抗体 - Google Patents
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Description
本発明はまた、以下に関する。
[項目1]
MEDI4736またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてB7-H1発現腫瘍を治療する方法であって、前記投与が、腫瘍サイズを減少させる、方法。
[項目2]
MEDI4736またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、B7-H1発現腫瘍があるヒト患者によって産生される抗薬剤抗体を最小化する方法であって、前記患者が、抗B7-H1抗体またはその抗原結合断片で治療される、方法。
[項目3]
MEDI4736またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてB7-H1発現腫瘍を治療する方法であって、前記投与が、約100~約2,500d・μg/mLのAUC(τ)を生じる、方法。
[項目4]
MEDI4736またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてB7-H1発現腫瘍を治療する方法であって、前記投与が、約15~約350μg/mLのCmaxを生じる、方法。
[項目5]
MEDI4736またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてB7-H1発現腫瘍を治療する方法であって、前記MEDI4736または前記その抗原結合断片の半減期が、約5~約25日間である、方法。
[項目6]
MEDI4736またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてB7-H1発現腫瘍を治療する方法であって、前記MEDI4736または前記その抗原結合断片のクリアランスが、約1~10ml/日/kgである、方法。
[項目7]
約3mg/kgの用量のMEDI4736またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてB7-H1発現腫瘍を治療する方法。
[項目8]
約15mg/kgの用量のMEDI4736またはその抗原結合断片を患者に投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてB7-H1発現腫瘍を治療する方法。
[項目9]
MEDI4736またはその抗原結合断片を投与するステップを含んでなる、ヒト患者においてB7-H1発現腫瘍を治療する方法であって、1mg/kgの前記MEDI4736またはその抗原結合断片の投与が、腫瘍サイズを減少させるのに十分である、方法。[項目10]
少なくとも2用量の前記MEDI4736または前記その抗原結合断片が投与される、項目1~9のいずれか一項に記載の方法。
[項目11]
少なくとも3用量の前記MEDI4736または前記その抗原結合断片が投与される、項目10に記載の方法。
[項目12]
少なくとも5用量の前記MEDI4736または前記その抗原結合断片が投与される、項目11に記載の方法。
[項目13]
前記投与が腫瘍成長を低下させる、項目2~12のいずれか一項に記載の方法。
[項目14]
前記投与が腫瘍サイズを減少させる、項目2~12のいずれか一項に記載の方法。
[項目15]
前記投与が腫瘍サイズを少なくとも25%減少させる、項目1または14に記載の方法。
[項目16]
前記投与が、前記患者によって抗薬剤抗体が産生される可能性を最小化する、項目1または2~15のいずれか一項に記載の方法。
[項目17]
前記投与が、約100~約2,500d・μg/mLのAUC(τ)を生じる、項目1、2、または4~16のいずれか一項に記載の方法。
[項目18]
前記投与が、約15~約350μg/mLのCmaxを生じる、項目1~3または5~17のいずれか一項に記載の方法。
[項目19]
前記MEDI4736または前記その抗原結合断片の半減期が、約5~約25日間である、項目1~4または6~18のいずれか一項に記載の方法。
[項目20]
前記MEDI4736または前記その抗原結合断片のクリアランスが、約1~10ml/日/kgである、項目1~5または7~19のいずれか一項に記載の方法。
[項目21]
約0.1、約0.3、約1、約3、約10、または約15mg/kgのMEDI4736またはその抗原結合断片が投与される、項目1~6および9~20のいずれか一項に記載の方法。
[項目22]
約1mg/kgのMEDI4736またはその抗原結合断片が投与される、項目21に記載の方法。
[項目23]
約3mg/kgのMEDI4736またはその抗原結合断片が投与される、項目21に記載の方法。
[項目24]
約10mg/kgのMEDI4736またはその抗原結合断片が投与される、項目21に記載の方法。
[項目25]
約15mg/kgのMEDI4736またはその抗原結合断片が投与される、項目21に記載の方法。
[項目26]
前記投与が、約14~21日間毎に反復される、項目1~25のいずれか一項に記載の方法。
[項目27]
前記投与が、約14日間毎に反復される、項目26に記載の方法。
[項目28]
前記投与が、約21日間毎に反復される、項目26に記載の方法。
[項目29]
前記腫瘍サイズが減少しまたは腫瘍成長が低下して、MEDI4736またはその抗原結合断片が、引き続いて約2ヶ月毎に維持療法として投与される、項目1~28のいずれか一項に記載の方法。
[項目30]
前記腫瘍サイズが、約6週間以内に少なくとも25%減少する、項目15に記載の方法。
[項目31]
前記投与が、腫瘍サイズを少なくとも50%減少させる、項目1~30のいずれか一項に記載の方法。
[項目32]
前記腫瘍サイズが、約10週間以内に少なくとも50%減少する、項目31に記載の方法。
[項目33]
前記投与が、腫瘍サイズを少なくとも75%減少させる、項目1~32のいずれか一項に記載の方法。
[項目34]
前記腫瘍サイズが、約10週間以内に少なくとも75%減少する、項目33に記載の方法。
[項目35]
前記投与が、部分寛解をもたらす、項目1~34のいずれか一項に記載の方法。
[項目36]
前記投与が、完全寛解をもたらす、項目1~34のいずれか一項に記載の方法。
[項目37]
前記投与が、無進行生存(PFS)を増加させる、項目1~36のいずれか一項に記載の方法。
[項目38]
前記投与が全生存(OS)を増加させる、項目1~37のいずれか一項に記載の方法。[項目39]
前記投与が、遊離B7-H1レベルを少なくとも80%低下させる、項目1~38のいずれか一項に記載の方法。
[項目40]
前記投与が、遊離B7-H1レベルを少なくとも90%低下させる、項目39に記載の方法。
[項目41]
前記投与が、遊離B7-H1レベルを少なくとも95%低下させる、項目40に記載の方法。
[項目42]
前記投与が、遊離B7-H1レベルを少なくとも99%低下させる、項目41に記載の方法。
[項目43]
前記投与が、B7-H1レベルの増大速度を低下させる、項目1~42のいずれか一項に記載の方法。
[項目44]
前記腫瘍が、固形腫瘍である、項目1~43のいずれか一項に記載の方法。
[項目45]
前記固形腫瘍が、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん、または結腸直腸がんである、項目44に記載の方法。
[項目46]
前記腫瘍が、少なくとも1つの化学療法剤に対して難治性である、項目1~45のいずれか一項に記載の方法。
[項目47]
前記化学療法剤が、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、またはペメトレキセドである、項目46に記載の方法。
[項目48]
前記患者が、0または1の米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)活動指標を有する、項目1~47のいずれか一項に記載の方法。
[項目49]
前記投与が、静脈内点滴による、項目1~48のいずれか一項に記載の方法。
[項目50]
前記投与が、約1時間かけて行われる、項目1~49のいずれか一項に記載の方法。
[項目51]
前記腫瘍が、メラノーマである、項目45に記載の方法。
[項目52]
前記腫瘍が、腎細胞がんである、項目45に記載の方法。
[項目53]
前記腫瘍が、非小細胞肺がんである、項目45に記載の方法。
[項目54]
前記腫瘍が、結腸直腸がんである、項目45に記載の方法。
[項目55]
前記腫瘍が、扁平上皮がんである非小細胞肺がんである、項目1~50のいずれか一項に記載の方法。
[項目56]
前記腫瘍が、非扁平上皮がんである非小細胞肺がんである、項目1~50のいずれか一項に記載の方法。
[項目57]
前記腫瘍が、肝細胞がん(HCC)腫瘍である、項目1~50のいずれか一項に記載の方法。
[項目58]
前記腫瘍が、三種陰性乳がん(TNBC)腫瘍である、項目1~50のいずれか一項に記載の方法。
[項目59]
前記腫瘍が、膵臓がん腫瘍である、項目1~50のいずれか一項に記載の方法。
[項目60]
前記腫瘍が、GIがん腫瘍である、項目1~50のいずれか一項に記載の方法。
[項目61]
前記腫瘍が、ぶどう膜黒色腫である、項目1~50のいずれか一項に記載の方法。
[項目62]
前記腫瘍が、頭頸部扁平上皮がん(SCCHN)腫瘍である、項目1~50のいずれか一項に記載の方法。
[項目63]
MEDI4736またはその抗原結合断片をヒト患者に投与するステップを含んでなる、B7-H1発現腫瘍を有すると同定された患者を治療する方法であって、前記患者が、1つまたは複数の腫瘍細胞内におけるB7-H1発現の検出によって同定される、方法。[項目64]
MEDI4736を、B7-H1を発現する腫瘍細胞を有すると同定されたヒト患者に投与するステップを含んでなる、MEDI4736がん療法の有効性を増大させる方法。[項目65]
B7-H1が、免疫組織化学的検査を使用して検出される、項目63または64に記載の方法。
[項目66]
前記腫瘍細胞の少なくとも25%が、B7-H1膜染色を含んでなる、項目63または64に記載の方法。
[項目67]
B7-H1発現腫瘍を有すると同定された患者において、約40%または50%の客観的奏効率がある、項目63または64に記載の方法。
[項目68]
前記腫瘍が、メラノーマ、腎細胞がん、非小細胞肺がん、膵臓腺がん、胃食道がん、ぶどう膜黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、肝細胞がん、扁平上皮がん、または結腸直腸がんである、項目63または64に記載の方法。
[項目69]
前記腫瘍が、非小細胞肺がんである、項目68に記載の方法。
[項目70]
前記腫瘍が、扁平上皮がんまたは非扁平上皮がんである非小細胞肺がんである、項目69に記載の方法。
[項目71]
前記腫瘍が、頭頸部扁平上皮がんである、項目68に記載の方法。
[項目72]
約0.1、約0.3、約1、約3、約10、または約15mg/kgのMEDI4736またはその抗原結合断片が投与される、項目63または64に記載の方法。
[項目73]
約1mg/kgのMEDI4736またはその抗原結合断片が投与される、項目72に記載の方法。
[項目74]
約3mg/kgのMEDI4736またはその抗原結合断片が投与される、項目72に記載の方法。
[項目75]
約10mg/kgのMEDI4736またはその抗原結合断片が投与される、項目72に記載の方法。
[項目76]
約15mg/kgのMEDI4736またはその抗原結合断片が投与される、項目72に記載の方法。
[項目77]
前記投与が、約14または21日間毎に反復される、項目63または64に記載の方法。
[項目78]
少なくとも2用量が投与される、項目63または64に記載の方法。
[項目79]
少なくとも3用量が投与される、項目63または64に記載の方法。
[項目80]
少なくとも5用量が投与される、項目63または64に記載の方法。
(a)被験者
この試験では、被験者は、標準的治療に対して難治性である、またはそれに対する標準的治療が存在しない、進行した悪性黒色腫、腎細胞がん(RCC)、非小細胞肺がん(NSCLC)、または結腸直腸がん(CRC)がある、18才以上であることが要求された。試験の用量拡大期における被験者は、標準的治療に対して難治性である、またはそれに対して標準的治療が存在しない、進行した悪性黒色腫、NSCLC、またはCRCがある成人である。用量拡大期の追加的な被験者は、NSCLC(扁平上皮がん)、肝細胞がん(HCC)、三種陰性乳がん(TNBC)、膵臓がん、GIがん、メラノーマ、ぶどう膜黒色腫、または頭頸部扁平上皮がん(SCCHN)を有した。がんは、組織学的または細胞学的に、確認されなくてはならない。被験者は、米国東海岸がん臨床試験グループ(ECOG)指標が0または1であり、ならびに適切な臓器および骨髄機能を有することが要求される。適切な臓器および骨髄機能は、次のように定義された:ヘモグロビン≧9g/dL;絶対好中球数≧1,500/mm3;リンパ球数≧800/mm3;血小板数≧100,000/mm3;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)およびアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)≦2.5×施設正常上限(ULN);ジルベール病が実証されているまたは疑われる被験者(この場合は、ビリルビン≦5×ULNでなくてはならない)を除き、ビリルビン≦1.5×ULN;コッククロフト・ゴールト式による、またはクレアチニンクリアランス測定のための24時間蓄尿による判定で、クレアチニンクリアランス≧50mL/分。
試験は、複数用量のMEDI4736が静脈内(IV)点滴を通じてがん患者に投与される、多施設、非盲検、第一相、ファースト・イン・ヒューマン、用量漸増および用量拡大試験である。MEDI4736は、0.1、0.3、1、3、10、および15mg/kg用量で投与された。試験の流れ図は、図1に示される。投薬初日が1日目と見なされ、疾患評価は、6、12、および16週間後、次に8週間毎に行われる。
用量漸増期では、MEDI4736の第1の用量が、4時間かけて投与される0.1mg/kgの点滴として、第1のコホートの全被験者に投与された。第1のコホートのための後続の点滴(第2および第3の用量など)は、60分間かけてQ2Wで投与された。後続のコホートのための用量は、60分間のIV点滴としてQ2Wで投与される、0.3、1.0、3.0、または10mg/kgであった。初期用量漸増のための用量コホート概要を下の表1に提供する。15mg/kgの追加用量もまた、Q3Wで投与された。
Q2WおよびQ3Wでの用量漸増の完了に続いて、拡大期のための投与計画が選択される。用量拡大コホートに登録された被験者は、最大耐容量(MTD)、最適生物学的用量(OBD)、またはMTDまたはOBDが判定されない場合は用量漸増中に評価された最大用量で、選択された用量および頻度でIV点滴として投与されるMEDI4736を投与される。疾患制御(DC)を達成した被験者は、治療を継続して、次に維持期間に移行する。維持期間中の任意の時点で、進行性疾患(PD)の形跡があれば、MEDI4736は、PD確認、またはMEDI4736を中断するその他の理由があるまで、IV点滴として再投与される。
漸増または拡大相において疾患制御(DC)を達成した被験者は、DCが確認された日から6ヶ月間過ぎるまで、治療が継続され得る維持期間に移行する。
血清中のMEDI4736濃度の測定は、検証済みの免疫測定法を使用して、Q2W用量漸増相において実施された。薬物動態評価のための、ならびに可溶性B7-H1(sB7-H1)濃度のための血液サンプルは、以下のスケジュールに従って、Q2W用量漸増相において収集された:
●初回投与:1日目投与前、点滴終了時(EOI)、およびEOIの3時間後、および2、3、5、および10日目(+/-1日)。点滴開始の2時間後における追加的なサンプルは、最初の試験において、被験者の最初の4時間の点滴中に採取された。
●2回目投与:投与前、EOI、EOIの3時間後、および8日目。
●引き続く偶数回投与のみ:投与前およびEOI。
●中断または最終投与に際して、薬物動態(PK)サンプルは、最終投与の14日、30日、2および3ヶ月後に採取すべきである。
(a)登録者およびベースライン特性
Q2W用量漸増相において、0.1、0.3、または1mg/kgのMEDI4736を投与された被験者のベースライン特性は、下の表2に提供される。さらに、245人の患者は10mg/kg Q2Wで治療され、6人の患者は15mg/kg Q3Wで治療された。
Q2W用量漸増相において0.1および0.3mg/kgのMEDI4736の投与から得られた薬物動態データは、図4に要約される。MEDI4736は、より低い用量では非線形PKを示したが、≧1.0mg/kg Q2Wの用量では線形PKを示した。図5を参照されたい。MEDI4736はまた、MEDI4736とB7-H1の結合に一致する、標的結合の用量依存的増大を示した(図6)。pKデータを使用した計算および可溶性B7-H1の測定に基づいて、≧0.3mg/kg Q2Wの用量で顕著な標的占有が達成され、≧3mg/kg Q2Wの用量ではほぼ完全な飽和が予測された。図6を参照されたい。
腫瘍の縮小は、多大な前治療を受けた患者および大きな腫瘍量がある患者を含めて、全ての用量レベルで観察された。活性は、迅速に(6週間)識別でき、持続した。部分寛解(PR)および安定性疾患(SD)は、0.1mg/kg Q2W程度の小量を投与された患者で観察された。下の図7および表3を参照されたい。
PD-L1染色
MEDI4736は、通常、良好に耐えられた。間質性肺炎、大腸炎(あらゆる等級の)、または高血糖症は、観察されなかった。さらに0.1~3mg/kgのコホートにおいて、グレード3以上の治療関連事象は、観察されなかった。用量制限毒性は、観察されなかった。6つのコホートの有害事象の要約は、下の表6に示される:
この試験は、MEDI4736が好ましいpK特性を有して、通常、良好に耐えられることを実証する。さらに、MEDI4736は、(メラノーマ、非小細胞肺がん、膵臓腺がん、ぶどう膜黒色腫、頭頸部扁平上皮がん、胃食道がん、および肝細胞がんをはじめとするが、これに限定されるものではない)固形腫瘍の治療に効果的である一方で、ADAの発生率が低い。臨床上の便益は、試験された全ての用量レベルで観察され、活性は、早くも6週間で報告された。
電気化学発光(ECL)ベースのアッセイを使用して、(MED4736と結合していない)可溶性B7-H1を測定した。ヒト血清中の可溶性B7-H1のアッセイで使用された特定手順は、下に示される。
I-ブロック緩衝液(IBB)(MedImmune)は室温(RT)に平衡化して、試薬リザバー(Fisher Scientific#07-200-127)に移し入れた。ストレプトアビジン被覆プレート(Meso Scale Discovery(「MSD」)カタログ番号L11SA/L15SA)の各プレートウェルに、150μlのIBBをピペットで移し入れた。プレートをカバーして、軌道プレート振盪機上でおよそ450rpmで振盪しながら、最低限1時間(4時間以下)室温でインキュベートした。
試験されるヒト血清サンプルは室温で解凍し、均一になるまで穏やかに混合した。これらのサンプルを希釈せずに使用した。
調製されたプレートは、300μLの1×ELISA洗浄緩衝液で3回洗浄し、ブロット乾燥した。試験サンプル、標準試料、品質対照、およびアッセイ基材単独を、プレート上の二連のウェル(それぞれ35μl)に移し入れた。プレートを密封し、軌道プレート振盪機上でおよそ450rpmで振盪しながら、室温で30時間インキュベートした。
解析のために、データをSoftMax(登録商標)Pro GxP v.5.2ソフトウェア(Molecular Devices)に転送し、1/y2重み付け4パラメータ)ロジスティック曲線適合モデルを使用して、ECLシグナル値に対して標準試料濃度をプロットした。
1-標準試料レベルS2~S7の平均%回復率が、名目上の濃度の±25%以内であり、レベルS8では±30%以内であった;
2-標準試料レベルS2~S7の各逆算濃度の%CVが≦25%であり、レベルS8では≦30%であった;
3-各QCレベルの平均%回復率が、名目上の濃度の±25%以内であった;そして
4-3QCレベルの内少なくとも2つの逆算濃度の%CVが、≦25%であった。
1-双方の反復試験の逆算濃度がアッセイ動作範囲内に入った;
2-試験サンプルの平均逆算濃度の%CVが≦25%であった。
-平均逆算濃度%CVが>25%であれば、試験サンプルは無効と見なされた。
-平均逆算濃度%CVが≦25%であり、平均逆算濃度がアッセイ動作範囲内であれば、試験サンプルは有効と見なされ、試験サンプルの平均逆算濃度が報告された。
-平均逆算濃度%CVが≦25%であれば、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界未満、または定量限界を超えると報告された。
-範囲外の反復試験のECL値が、アッセイの平均LLOQ ECL未満であれば、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界未満として報告された。
-範囲外の反復試験のECL値が、アッセイの平均ULOQ ECLを上回れば、試験サンプルは無効と見なされた。
-範囲外の反復試験のECL値が、アッセイの平均ULOQ ECLを超えた場合、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界を超えると報告された。
-範囲外の反復試験のECL値が、アッセイの平均LLOQ ECL未満であれば、試験サンプルは無効と見なされた。
-双方のECL値がアッセイの平均LLOQ ECL未満であれば、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界未満として報告された。
-双方のECL値がアッセイの平均ULOQ ECLを超えた場合、試験サンプルは有効と見なされ、定量限界を超えると報告された。
-1反復試験のECL値がアッセイの平均LLOQECL未満であり、もう一方の反復試験のECL値がULOQ ECLを超えた場合、試験サンプルは無効と見なされた。
ホルマリン固定およびパラフィン包埋組織サンプル中の免疫組織化学的検査によって、NSCLC患者の対象組織をPDL1発現について特性解析した。サンプルが、PDL1膜染色された25%以上の腫瘍細胞を含有すれば、サンプルは「PD-L1陽性」と判定された。PDL1アッセイを用いた、NSCLC母集団内のこのようなサンプルの有病率は、20~40%であった。
Claims (8)
- 頭頸部扁平上皮がん(SCCHN)腫瘍を有すると同定されたヒト患者を治療するための医薬であって、前記患者は10mg/kgのMEDI4736又はその抗原結合断片を投与され、かつ腫瘍細胞の少なくとも25%はPD-L1陽性染色である、前記医薬。
- 頭頸部扁平上皮がん(SCCHN)腫瘍を有すると同定されたヒト患者を治療するための医薬であって、前記患者は15mg/kgのMEDI4736又はその抗原結合断片を投与され、かつ腫瘍細胞の少なくとも25%はPD-L1陽性染色である、前記医薬。
- 頭頸部扁平上皮がん(SCCHN)腫瘍を有すると同定されたヒト患者を治療するための医薬であって、前記患者は1500mgのMEDI4736又はその抗原結合断片を投与され、かつ腫瘍細胞の少なくとも25%はPD-L1陽性染色である、前記医薬。
- B7-H1陽性細胞が免疫組織化学を使用して検出される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記医薬が約14日~21日毎に繰り返し投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬。
- 腫瘍が少なくとも1つの化学療法剤に対して抵抗性である、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬。
- 化学療法剤が、ベムラフェニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、又はペメトレキセドである、請求項5に記載の医薬。
- 少なくとも2用量が投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬。
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